DE2822832A1

DE2822832A1 - Zusammensetzung zur geregelten freigabe von wiederkaeuern verabreichten mitteln und verfahren sowie apparat zur anwendung dieser zusammensetzung

Info

Publication number: DE2822832A1
Application number: DE19782822832
Authority: DE
Inventors: Ralph Henry Laby
Original assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Current assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Priority date: 1977-05-25
Filing date: 1978-05-24
Publication date: 1978-12-07
Also published as: ZA782897B; GB1603970A; DE2822832C2; AU3590878A; FR2405066A1; CA1107197A; NZ187228A; AU520409B2; FR2405066B1; US4251506A

Description

Henke!, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte

Commonwealth Scientific ,,_,. . „ „_,

Mohlstraße 37

„„„ „„_TT ,» ,. _Ί . . Tel.: 089/982085-87

CAMPBELL (Australien) Telex: 0529802 hnkld

and Industrial Research Organization D-8000 München 80

Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkl< Telegramme: ellipsoid

Mai 1978

Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von Wiederkäuern verabreichten Mitteln und Verfahren sowie Apparat zur Anwendung dieser Zusammensetzung

Die Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von Wiederkäuern verabreichten aktiven Mitteln, ein Verfahren zur Behandlung von Wiederkäuern mit derartigen therapeutischen Zusammensetzungen sowie einen Apparat zur Verabreichung einer therapeutischen Zusammensetzung an Wiederkäuer.

In der AU-PS 449 029 wird eine Depotkapsel beschrieben, die im Hinblick auf Größe und Gestalt geeignet ist, Wiederkäuern per os verabreicht zu werden (z.B. Schafen und Rindern), die sich nach der Verabreichung zu einer Größe und Gestalt öffnen kann, die zu groß zum Erbrechen ist und somit während der gesamten Wirkungsdauer im Pansen zurückgehalten wird. Diese Depotein-

809849/0864 ⁷

richtung kann verwendet werden, um ein System zur geregelten Freisetzung von Antiblähdetergenzien, Magnesium zur Verhinderung der Grastetanie bei Rindern (Australische Patentanmeldung 55556/73) und Jod zur Verhinderung der Hypothyreose bei Schafen und Rindern (Australische Patentanmeldung 69779/74) bereitzustellen.

Die US-PS 3 857 933 beschreibt eine Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von Mitteln, die einen Glykolester einer Wachssäure mit 22 bis 39 Kohlenstoffatomen und eine physiologisch verträgliche oberflächenaktive Substanz in Form eines Öl-in-Wasser-Emulgators enthält, wobei der Glykolester dadurch gekennzeichnet ist, daß er in dem Verdauungssystem geringfügig löslich ist. Die in der ÜS-PS 3 857 933 beschriebenen therapeutischen Zusammensetzungen werden durch Schmelzen der Bestandteile der Zusammensetzung, Mischen derselben und Gießen der Mischung zu kleinen Kügelchen hergestellt. Beim Verabreichen wird das therapeutische Mittel langsam aus den Kügelchen durch Elution extrahiert, wenn die Kügelchen durch das Magen/Darm-System treten, wobei ein intaktes poröses Kügelchen zurückbleibt, das den geringfügig löslichen Glykolester enthält. Derartige Zusammensetzungen zur geregelten Freigabe von therapeutischen Mitteln sind nur für solche geeignet, die entweder wasserlöslich sind oder in der obenflächenaktiven Substanz gelöst werden können. Zusätzlich fällt die Freigabegeschwindigkeit des therapeutischen Mittels aus derartigen Zusammensetzungen im Verlaufe der Zeit ab.

Vorteile würden daher bei einer Zusammensetzung vorzufinden sein, die langsam gänzlich zerfällt, insbesondere wenn sie benutzt wird, um ein wasserunlösliches therapeutisches Mittel zu verabreichen. Zusätzlich wird die Geschwindigkeit, mit der das therapeutische Mittel aus einer derartigen Zusammensetzung bereitgestellt wird, durch die Geschwindigkeit bestimmt, mit

809849/0864 " ⁸

der die Zusammensetzung zerfällt und nicht durch die Geschwindigkeit, mit der das therapeutische Mittel aus einem geringfügig löslichen Träger gelöst wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge eine Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von Wiederkäuern verabreichten aktiven Mitteln, d.h. therapeutisch wirksamen Mitteln, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie, wenn sie mit dem aktiven Mittel eines Schmelzpunktes von mehr als 39⁰C gemischt vorliegt und als Feststoff in den Pansen des Wiederkäuers gelangt ist, zum langsamen Zerfallen an ihrer Grenzschicht zur im Pansen des Wiederkäuers vorhandenen Pansenflüssigkeit fähig ist.

Die Zusammensetzung kann ein biologisch annehmbares festes oberflächen- .bzw. grenzflächenaktives Mittel enthalten, das langsam in der Pansenflüssigkeit dispergiert werden kann, wobei es sich um solche festen oberflächenaktiven Mittel eines HLG-Wertes (Maß für das hydrophil-lipophile Gleichgewicht) von 8,5 oder weniger handeln kann, z.B. Ν,Ν-Dihydroxyäthyloctadecylamin, d.h. mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Stearylamin, z.B. Teric 18M2 (Warenzeichen). Die Geschwindigkeit, mit der das Ν,Ν-Dihydroxyäthyloctadecylamin in der Pansenflüssigkeit dispergiert wird, kann durch Veresterung entweder mit organischen oder anorganischen Säuren verändert werden. Andere brauchbare feste oberflächenaktive Mittel stellen mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxylierter Cetylalkohol, mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxylierter Stearylalkohol, Polyoxyäthylensorbithexastearat und Sorbitanmonostearat dar. Diese oberflächenaktiven Mittel sind im Handel unter den Namen Brij 52, Brij 72, G1050 bzw. Span 60 bekannt. Alle Produkte stammen von ICI (Amerika) Limited.

809849/0864

Ein begrenzter Bereich von biologisch ungefährlichen oberflächenaktiven Mitteln, die zur Anwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind und die von den dafür zuständigen staatlichen Gesundheitsämtern akzeptiert werden, erfassen die gerade beschriebenen oberflächenaktiven Mittel, nämlich Brij 52, Brij 72, Span 60 und G1050, nicht jedoch Teric 18M2. Die ersten vier Materialien sind für die vorliegende Erfindung nicht so gut anwendbar wie Teric 18M2. Sie werden am besten in Mischungen verwendet, die mehr oder weniger die Konsistenz von Teric 18M2 wiedergeben. Im allgemeinen muß ein hartes Material, z.B. Span 6 0 oder Tween, mit mindestens einem der weichen Materialien, z.B. Brij 52, Brij 72 oder Brij 80 (Sorbitanmonooleat, ein biologisch ungefährliches flüssiges oberflächenaktives Mittel) gemischt werden, um die gewünschte Konsistenz zu erhalten, die z.B. durch den Schmelzpunktbereich oder mittels eines Penetrometers oder anderer rheologischer Messungen beurteilt wird.

Beispielsweise sind die folgenden Mischungen bei Versuchen in vivo als zufriedenstellend aufgefunden worden: Brij 72 83%, Span 60 17% und Span 80 40%, Span 6 0 6 0%.

Bei der Auswahl der Bestandteile derartiger Mischungen ist es von Bedeutung, daß ihre HLG-Werte zusätzlich zu ihrer biologischen Ungefährlichkeit nicht beträchtlich voneinander abweichen sollten, weil dieses zu einer möglichen unterschiedlichen Auflösung führen würde, wobei der Bestandteil mit dem höheren HLG-Wert vorzugsweise schneller als der mit dem niedrigeren HLG-Wert diffundieren würde. Dieses kann Anlaß zu Freigabegeschwindigkeiten für den aktiven Bestandteil geben, die nicht gleichmäßig sind. In gewissen Fällen könnte dies zu einer nich-^reproduzierbaren Wirksamkeit führen und sogar die Freigabe vor dem Ausschöpfen vollständig stoppen. Demzufolge soll-

809849/0864 ^Ί°"

ten die HLG-Werte bei Zusammensetzungen mit einem gemischten oberflächenaktiven Mittel ähnlich sein und nicht um mehr als 2 Einheiten voneinander abweichen. In den zitierten Fällen sind die HLG-Werte des Brij 72, Span 6 0 und Span 8 0 4,9/ 4,7 bzw. 4,3.

Die Zusammensetzung kann auch eine feste Zusammensetzung erfassen, die für eine Erosion an der Grenzfläche zwischen der Zusammensetzung und dem Panseninhalt einem Abtragen bzw. Zerfressen zugänglich ist bzw. dafür anfällig ist. Das Abtragen kann durch die direkte Wirkung der Pansenflüssigkeit auf die Zusammensetzung, mechanisches Zerreiben an der Grenzfläche als Ergebnis des normalen Verdauungsvorgangs des Pansens oder infolge einer Kombination beider hervorgerufen werden. Die Zusammensetzungen, die ein wasserunlösliches Wachs und ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel enthalten, sind imstande, in dieser Weise zu wirken.

Demzufolge kann die Zusammensetzung ein biologisch akzeptables wasserunlösliches Wachs und ein biologisch akzeptables nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel enthalten, wobei die Zusammensetzung einem Abtragen in dem Pansen eines Wiederkäuers zugänglich ist. Normalerweise ist die Abtraggeschwindigkeit durch Veränderung des Aufbaus der genannten Zusammensetzung einregulierbar. Das Wachs kann z.B. Stearinsäure, Paraffinwachs, Bienenwachs oder irgendein anderes biologisch akzeptables Wachs sein. Geeignete r.icht-ionische oberflächenaktive Mittel sind äthoxvlierte Alkohole und Polyätherglykole, z.B. Teric PE68, Teric 12A23 oder Teric 16A29. "Teric" ist ein für I.C.I. Australia Ltd. registriertes Warenzeichen. Die Produktziffern beziehen sich jeweils auf ein Blockmischpolymerisat des Polypropylenglykols mit einem Molekulargewicht von 1 750, das bis zu einem Molekulargewicht von 8 750 äthoxyliert worden ist, auf einen synthetischen C-i o_-i [--Alkohol, der mit

809849/0864 ~ ¹¹~

23 Mol Äthylenoxid äthoxiliert worden ist, und einen synthetischen C.,.„-Alkohol, der mit 29 Mol Äthylenoxid äthoxyliert worden ist.

Die binären Zusammenfassungen enthalten ein wasserunlösliches Wachs und ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel. Häufig gibt es einen Bereich der Zusammensetzungen, in dem ein kleiner Anstieg des Gehalts an oberflächenaktivem Mittel drastisch die Löslichkeit der Zusammensetzung anhebt. Jedoch können durch in die Zusammensetzung eingeschlossenenwasserlöslichenPolymerisate derartige drastische Veränderungen vermindert werden. Vorzugsweise werden daher derartige binäre Zusammensetzungen durch den Einschluß eines biologisch akzeptablen, wasserlöslichen Polymerisats, wie Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2 000 oder mehr, modifiziert.

Die Erfindung stellt ebenfalls therapeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Mischung aus einem therapeutischen Mittel und einer die Freigabe im Sinne der Erfindung einregelnde Zusammensetzung enthält. Die therapeutische Zusammensetzung wirkt durch ihren geregelten Zerfall in dem Pansen.

Die Geschwindigkeit der Freigabe des therapeutischen Mittels aus der therapeutischen Zusammensetzung kann mittels einer Vielzahl von Möglichkeiten eingeregelt werden. Zunächst kann die Zerfallsgeschwindigkeit der therapeutischen Zusammensetzung durch Veränderung der Bestandteile der Zusammensetzung angehoben oder herabgesetzt werden. Zweitens kann die Geschwindigkeit der Freigabe des therapeutischen Mittels dadurch verändert werden, daß der Bereich der therapeutischen Zusammensetzung, der dem Pansenmilieu ausgesetzt wird, begrenzt wird. In diesem Fall ist die Geschwindigkeit der Freigabe proportional der Fläche der derartig einer Einwirkung ausgesetzten Zusammensetzung. Drittens kann die Geschwindigkeit der Freigabe

809349/0864

- 12 -

des therapeutischen Mittels aus der Zusammensetzung durch Veränderung der Konzentration des therapeutischen Mittels in der Zusammensetzung verändert werden. Vorzugsweise enthält jedoch die therapeutische Zusammensetzung nicht mehr als 50 Gew.% an therapeutischem Mittel. Das therapeutische Mittel braucht nicht gleichmäßig in der Zusammensetzung verteilt zu sein. Z.B. kann eine Folge von pulsierend wirkenden Dosen bereitgestellt werden, indem die therapeutische Zusammensetzung in einer solchen Weise hergestellt wird, daß sie Schichten der Zusammensetzung aufweist, die das therapeutische Mittel zwischen Schichten, die wenig oder kein therapeutisches Mittel enthalten, verteilt enthält.

Des weiteren befaßt sich die vorliegende Erfindung mit einem Verfahren zur Behandlung von Wiederkäuern mit therapeutischen Zusammensetzungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein therapeutisches Mittel mit einem biologisch akzeptablen Träger zur Bildung einer therapeutischen Zusammensetzung eines Schmelzpunktes von mehr als 39⁰C gemischt wird, wobei diese an ihrer Grenzfläche zu der im Pansen vorliegenden Pansenflüssigkeit langsam zerfällt und die Zusammensetzung den Wiederkäuern in einer solchen Weise verabreicht wird, daß sie nicht erbrochen wird, bevor sie im wesentlichen vollständig zerfallen ist.

Die therapeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können mittels Kapseln veränderbarer Gestalt verabreicht werden, die in der AU-PS 449 029 (insbesondere in den Figuren 1 bis 3) gezeigt werden, deren Inhalt der Offenbarung der vorliegenden Erfindung zuzuordnen ist.

Kurz gesagt enthalten die Kapseln mindestens einen Körperanteil, der diese Zusammensetzung enthält oder erfaßt und zeigen eine erste Gestaltung oder sind geeignet, zu einer ersten Gestaltung angeordnet zu werden, wodurch sie zur Verabreichung

809849/0864

per os geeignet sind, um in den Pansen einzutreten, und sind dann geeignet, in dem Pansen in eine zweite Gestaltung verändert zu werden, die ein Erbrechen dieser Einrichtung verhindert oder zumindest hemmt, wodurch diese Einrichtung in dem Pansen zurückgehalten wird.

In diesem Falle wird die therapeutische Zusammensetzung geschmolzen in die Kapsel gegossen. Nachdem die therapeutische Zusammensetzung erhärtet ist, wird die Kapsel, wie in der obengenannten Patentschrift beschrieben, verabreicht. Wenn sie auf diese Weise verabreicht wird, ist darauf hinzuweisen, daß der Zerfall an den Öffnungen in der Kapsel auftritt, wo die Zusammensetzung der Einwirkung des Pansenmilieus ausgesetzt ist. Die Freigabegeschwindigkeit senkt sich gewöhnlich mit der Zeit, da die zerfallene bzw. aufgelöste Zusammensetzung in der Kapsel durch von dem Pansen herstammende Feststoffe ersetzt wird, die dazu neigen, als Barriere für einen weiteren Zerfall zu wirken. Eine gleichmäßige Freigabe des therapeutischen Mittels kann erreicht werden, wenn dieses Verfahren der Verabreichung angewandt wird, indem die Konzentration des therapeutischen Mittels mit der Tiefe der Zusammensetzung unter den freien Teilen der Kapsel in einer Weise angehoben wird, die den Abfall der Freigabegeschwindigkeit der Zusammensetzung kompensiert.

Normalerweise haben die therapeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung einen Schmelzpunkt von mehr als 39⁰C. Wenn jedoch die Zusammensetzungen mittels der in der obengenannten Patentschrift erläuterten Kapseln veränderbarer Ausmaße verabreicht werden, kann ein niedrigerer Schmelzpunkt toleriert werden, was jedoch nur unter der Voraussetzung gilt, daß die Zusammensetzung bei 39°C keine frei fließende Flüssigkeit ist. Jedoch ist eine Zusammensetzung brauchbar, die bei dieser Temperatur eine gelatinöse Masse ist.

809849/0864 " ^U~

Des weiteren befaßt sich die Erfindung mit einer Einrichtung veränderbarer Ausmaße zur Verabreichung einer festen therapeutischen Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch einen eine Öffnung aufweisenden Hohlkörper,eine Vortriebseinrichtuny zum Drücken einer in der Einrichtung enthaltenen festen therapeutischen Zusammensetzung zur genannten Öffnung hin, eine Rückhalteeinrichtung zur Verhinderung des Ausstoßens der festen therapeutischen Zusammensetzung durch die Vortriebseinrichtung, ein federndes Teil, das eine erste Gestaltung mit dem Körper bildet und das zur federnden Deformation fähig ist, um eine zweite Gestaltung zu schaffen, durch die die Einrichtung einem Wiederkäuer per os verabreicht werden kann, wobei das federnde Teil in die erste Gestaltung zurückkehren kann, wenn die Einrichtung den Pansen nach dem Verabreichen erreicht hat, wobei die erste Gestaltung derartig ist, daß die Möglichkeit des Ausstoßens vom Pansen (durch Erbrechen) im wesentlichen ausgeschlossen ist. Die Einrichtung veränderbarer Ausmaße kann auch eine Einrichtung zum Einsetzen eines vorgefertigten bzw. vorgegossenen Stopfens (precast plug) der therapeutischen Zusammensetzung in den Körper erfassen. Die Vortriebseinrichtung kann ein abgedichteter dehnbarer Körper sein, der mit einer verdampfbaren Flüssigkeit gefüllt ist, deren Dampfdruck bei 39°C mehr als 1 Atmosphäre beträgt. Die Vortriebseinrichtung kann auch einen Preßkolben darstellen, der mittels eines federnden Körpers, wie einer schwachen Spiralfeder, vorgespannt worden ist, wobei es sich z.B. um eine Feder handelt, die bei vollem Zusammendrücken einen Druck in dem Bereich von 50 g/cm² bis 500 g/cm² ausüben kann.

Vorzugsweise erfaßt der Hohlkörperteil ein an einem Ende offenes zylindrisches Rohr, wobei das andere Ende ein Unterteil aufweist, das eine Spiralfeder trägt, an die ein Preßkolben angefügt ist, der mittels der Feder zu der öffnung hin gedrückt werden kann.

309849/0884 - 15 -

Die Vortriebseinrichtung kann auch ein kleines Volumen einer verdampfbaren Flüssigkeit enthalten, die hinter einem satt anliegenden Preßkolben zurückgehalten wird, wobei diese Flüssigkeit bei den normalen Pansentemperaturen einen Dampfdruck von mehr als 1 Atmosphäre hat. So kann z.H. Trichlorfluormethan (Isceon No. 1 von Monsanto) verwendet werden. Diese Verbindung hat einen Siedepunkt von 23,8⁰C und bei der Pansentemperatur von 39°C einen Dampfdruck von 1,65 Atmosphären. Jedoch muß bei der Auswahl des Materials bei dem Aufbau des Körpers sorgsam vorgegangen werden, wenn Trifluorchlormethan verwendet wird. Z.B. diffundiert Trichlorfluormethan durch Polypropylen, was bei diesem eine Volumenzunahme hervorruft. Nylon kann zusammen mit Trichlorfluormethan verwendet werden. Die bevorzugte verdampfbare Flüssigkeit stellt jedoch Methylformiat dar, das sowohl mit Polypropylen als auch mit Nylon verwendet werden kann.

Die Mittel, mit Hilfe derer es möglich ist, den vorgefertigten Stopfen aus der therapeutischen Zusammensetzung in die Einrichtung einzuführen, können dadurch bereitgestellt werden, daß eine abnehmbar befestigte Unterlage in den Körper der Einrichtung vorgesehen ist, wodurch der Stopfen und die Vortriebseinrichtung eingeführt werden können, bevor die Unterlage in Positon befestigt wird. Alternativ kann die Rückhalteinrichtung von einer derartigen Biegsamkeit sein, daß der Stopfen manuell über die Rückhalteeinrichtung hinaus geschoben werden kann, wobei die Rückhalteeinrichtung jedoch eine ausreichende Steifigkeit zeigt, um die durch die Vortriebseinrichtung auf den Stopfen ausgeübten Kräfte zu überwinden, sobald dieser in Position ist.

Vorzugsweise erfaßt das federnde Teil ein oder mehrere Arme, die mit dem Körper in einem federnden Kunststoffmaterial integriert geformt sind.

809849/0864

-16 -

Wenn die therapeutische Zusammensetzung in Position gelangt ist, wird die Einrichtung durch das federnde Teil in der zweiten Gestaltung gehalten und die Einrichtung per os dem Wiederkäuer zugeführt. Beim Erreichen des Pansens kehrt die Nebeneinrichtung wieder in die erste Gestaltung zurück, wodurch ein Ausstoßen der Einrichtung infolge Erbrechens verhindert wird. Die Pansenflüssigkeiten treten an dem offenen Ende ein und wirken dahingehend, daß die in der Einrichtung enthaltende Zusammensetzung langsam zerfällt bzw. sich auflöst. Während die Zusammensetzung fortschreitend zerfällt, hält die Vortriebseinrichtung die Zusammensetzung in Kontakt mit der Rückhalteeinrichtung, wodurch verhindert wird, daß vom Pansen herstammende Feststoffe in die Einrichtung eintreten können und dadurch dazu neigen, als eine Barriere für den weiteren Zerfall zu wirken. In diesem Fall schafft die erfindungsgemäße Einrichtung veränderlicher Ausmaße eine gleichmäßige Zerfallsgeschwindigkeit der therapeutischen Zusammensetzung.

Die erfindungsgemäße Einrichtung und die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von Mitteln ist insbesondere nützlich zur Verabreichung von anthelmintisch wirksamen Mitteln an Wiederkäuer. Z.B. sind therapeutische Zusammensetzungen, in denen das therapeutische Mittel Oxfendazol (Syntex) darstellt, besonders wirksam gegen Ostertagia ostertagi, wenn sie mittels der erfindungsgemäßen Einrichtung verabreicht werden. Die Verabreichung von Oxfendazol mittels des erfindungsgemäßen Systems zur geregelten Freigabe bietet gegegenüber normalen Verabreichungsmethoden Vorteile, zu denen auch die strategische Dosierung zählt. Diese Vorteile erfassen insbesondere zuverlässigere Mittel zur Verhinderung der Ostertagiasis vom Typ 2, die eine äußerst lebensgefährliche Folge des plötzlichen Auftretens einer großen Zahl von verkapselten, gehemmten Ostertagia der vierten Entwicklungsstufe ist, und auch die Möglichkeit der Ausschaltung besonderer Würmer aus beson-

809849/0864 - 17 -

deren Bereichen mittels einer vollständigen Hemmung der Vermehrung. Andere.anthelmintisch wirksame Mittel können verwendet werden, wie Albendazol (Smith, Kline & French).

Andere biologisch aktive Mittel, die entsprechend den Grundsätzen der Erfindung verabreicht werden können, erfassen Wachstumsstimulantien, wie Natrium-Monesin (Eli Lilly & Co.) und Elfazepam (Smith, Kline & French) und chemische Deflationsmittel (defleaing agents), wie Dexamethazon und Flumethazon.

Die Erfindung ist ebenfalls zur Verabreichung von radioaktiv gekennzeichneten Verbindungen für experimentelle Zwecke geeignet, z.B. bei Verbindungen, die bei den Studien von Tierernährungsvorgängen als Kottrockensubstanzanzeiger verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird nachfolgend anhand der Fig. 1 sowie einer Ausgestaltung noch näher erläutert.

Die Fig. 1 stellt einen Querschnitt einer erfindungsgemäßen Vorrichtung veränderbarer Gestalt dar. Die Vorrichtung 1 weist einen rohrförmigen Körper 2 mit einer Öffnung 3 an einem Ende auf, wobei diese Öffnung durch federnde VorSprünge 4 begrenzt wird. Vorzugsweise hat der Körper eine Länge von 14 cm und einen Durchmesser von 2,8 cm bei Rindern und eine Länge von 9 cm und einen Durchmesser von 1,6 cm bei Schafen. Die Vorsprünge 4 ragen von einem Ende des Körpers nach innen. Das andere Ende des Körpers ist geschlossen. Der Körper enthält einen ausgehöhlten Preßkolben 5, der längs von ihm gleiten kann. Der Preßkolben ist mittels einer Spiralfeder G vorgespannt. Die Spiralfeder ist aus einem Federstahldraht eines kreisförmigen Querschnitts eines Durchmessers von O,5 mm hergestellt worden. Die Feder zeigt 20 bis 30 Gewinde und Kann ■vollständig zusammengedrückt werden, um einen Druck von etwa

809849/0884

- 18 -

100 g/cm² auszuüben. Der Körper hat zwei federnde Arme 7, die an dem genannten Ende angebracht sind, wobei diese Arme in einem Winkel von etwa 45° zur Seite des Körpers sich nach außen erstrecken, um eine erste Gestaltung zu bilden. Bei der ersten Gestaltung hat die Einrichtung die Gestalt einer Pfeilspitze. Die Arme 7 können federnd zu einer Achse hin gebogen werden, die etwa der Verbindung der Arme mit dem Körper entspricht, um eine zweite Gestaltung zu bilden, in der die Arme im wesentlichen parallel zu der Länge des Körpers liegen, was durch die gepunkteten Linien in der Fig. 1 gezeigt wird. Bei in die zweite Ausgestaltung zurückgelegten Armen kann die Einrichtung Rindern per os zugeführt werden. Wie es auch in der Fig. 1 gezeigt wird, enthält der Körper einen zylindrischen vorgefertigten bzw. vorgegossenen Stopfen 8 aus einer therapeutischen Zusammensetzung. Die federnden Vorsprünge 4 sind ausreichend flexibel, um den vorgefertigten Stopfen in die Einrichtung einzuführen, haben jedoch eine ausreichende Steifigkeit, um den Stopfen innerhalb der Einrichtung gegen den durch die Feder ausgeübten Druck zurückzuhalten. Alternativ kann ein eine Barriere verhinderndes Ausbringen des Stopfens durch die Wirkung der Feder erreicht werden, nachdem der Stopfen eingeführt worden ist, z.B. mittels eines Streifens aus Polypropylen, der quer über die Öffnung 3 des Körpers aufgeschweißt ist. Der Körper 2, die Arme 7 und die Vorsprünge 4 können vollständig aus geeigneten Kunststoffmaterialien, wie Polyäthylen, Polypropylen oder Nylon geformt werden. Durch die Auswahl des geeigneten Konstruktionsmaterials kann eine Einrichtung erhalten werden, die in dem Pansen unbegrenzt oder kürzere Zeitperioden zurückgehalten werden kann. Z.B. wird eine vollständig aus Polyäthylen niedriger Dichte und niedrigen Molekulargewichts geformte Einrichtung schließlich nach etwa 270 Tagen in dem Pansen durch Reißen der Arme infolge Biegens aussetzen. Auf der anderen Seite ist eine aus Polypropylen vollständig geformte Einrichtung praktisch unzerstörbar.

809849/0864 - 19 -

Wenn therapeutische Zusammensetzungen raiteiner Matrix aus N,N-Dihydroxyäthyloctadecylamin mittels einer erfindungsgemäßen Einrichtung veränderbarer Ausmaße verabreicht wird, nimmt die Zusammensetzung Pansenflüssigkeit auf und schwillt dadurch, wodurch sie veranlaßt wird, sich genau entgegengesetzt auszudehnen_; und verhindert, daß zusätzliche Flüssigkeit zwischen den Stopfen der therapeutischen Zusammensetzung und der inneren Wand des Körpers eintritt. Somit bleibt lediglich ein Ende des Stopfens dem Pansenmedium ausgesetzt, wodurch eine gleichbleibende Zerfallsgeschwindigkeit gewährleistet ist.

Durch die Wahl einer geeigneten Feder kann die Zusammensetzung einer Druckkraft ausgesetzt werden, die gerade die entscheidende Fließspannung der Zusammensetzung überschreitet, wodurch erreicht wird, daß die Zusammensetzung langsam extrudiert und mechanischem Abtragen unterzogen wird. Alternativ wird bei einer Zwei- oder Drei-Komponentenmatrix, bei der ein oder zwei Bestandteile in Wasser dispergierbar sind, die Einwirkung der Pansenflüssigkeiten ein wesentliches Anschwellen und Erweichen der Matrix hervorrufen, wodurch im Ergebnis die Extrusion und Erosion der Zusammensetzung, wie oben beschrieben, auftritt. Oder in einigen Fällen wird die Matrix langsam zusammengedrückt und der in Wasser dispersionsfähige Bestandteil langsam herausgedrückt, was zusammen mit dem darin mitgeführten therapeutischen Mittel geschieht. Auf der anderen Seite wird die Zusammensetzung durch die Dispergierung der in der Pansenflüssigkeit dispergierbaren Bestandteile zerfallen, da diese als Bindemittel der Zusammensetzung dienen, wenn die Zusammensetzung eine oder mehrere in Wasser langsam dispergierbare Bestandteile vermischt mit ein oder mehreren in Wasser unlöslichen Bestandteilen enthält und die in Wasser dispergierbaren Bestandteile eine Matrix bilden, in der die in Wasser unlöslichen Bestandteile dispergiert sind.

809849/0864

- 20 -

Auf der anderen Seite bestimmt der Gehalt an wasserunlöslichen Bestandteilen die Geschwindigkeit, bei der die Zusammensetzung unter Anwendung dieses Mittels zerfällt.

Die Anwendung einer Einrichtung, wie der obenbeschriebenen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, setzt des weiteren Beschränkungen im Hinblick auf die Zusammensetzungen. Z.B. wird Brij 72 (Penetrometer-Ablesung bei 39°C 3 bis 4 kg/cm² bei Schubgeschwindigkeiten von 2,8 bis 7,0 χ 10 cm/Sek.) in Kapseln mit einer Feder, die bei 75%-igem Zusammendrücken eine Kraft von 300 g bei Rindern oder 160 g bei Schafen zeigt, spontan mit einer viel zu hohen Geschwindigkeit herausgedrückt und kann tatsächlich heraustreten, während die Kapsel noch in ihrer Verpackung ist, wenn sie der direkten Sonneneinstrahlung ausgesetzt wird. Die Zugabe von Span 60 zur Bereitstellung einer Zusammensetzung mit einem Gehalt von 17% Span 60 und 83% Brij 72 erhöht die Penetrometer-Ablesung auf 6 bis 8 kg/cm², wobei es sich hierbei um zufriedenstellende Werte handelt. Im allgemeinen kann festgestellt werden, daß die Penetrometer-Ablesung bei oberflächenaktiven Mitteln (surfactants)zwischen 5 und 40 kg/cm² bei den obengenannten Schubgeschwindigkeiten liegen sollte.

Es ist gefunden worden, daß bei der Verwendung von Zusammensetzungen, die gegen die Seiten der erfindungsgemäßen Vorrichtung abgedichtet sind,die nachfolgende Bewegung des Stopfens mittels Einfluß der Federn den Gasdruck in der Federkammer reduziert. Das Bewegen des Stopfens wird dann durch die Geschwindigkeit festgelegt, mit der Gase (insbesondere Kohlendioxid) durch die Zusammensetzung diffundieren. Somit wird die Gleichförmigkeit der Freigabe (die entscheidende Eigenschaft der mittels einer Feder vorangetriebenen Kapsel) durch den Vorgang der Diffusion des Gases durch die Zusammensetzung zur Federkammer hinter der Zusammensetzung begünstigt. Um aus dieser Erschei-

809849/0864 " ²¹ "

nung einen Vorteil zu ziehen, sollte das Ende der Federkammer, das von dem Kolben entfernt liegt, abgedichtet sein. Der Preßkolben sollte locker eingebaut sein und ein Spiel von 0,5 bis 1 mm zeigen, das zufriedenstellend ist.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Beispiele noch näher erläutert.

Beispiel 1

Matrizes aus Stearinsäure,Polyäthylenglykol(Molekulargewicht 6 000) und Teric 16A29 wurden geschmolzen in zylindrische Behälter, die an einem Ende offen waren, gegossen. Die Behälter wurden in den Pansen von mit Fisteln befallenen Rindern eingeführt, die auf einem Weideland mit gemischtem Weidefutter grasten, und zu verschiedenen Zeiten nach der Eingabe herausgenommen. Die Menge der in den Behältern verbliebenen Matrix wurde nach dem Trocknen bei 100⁰C und unter einem Vakuum von 700 mm gemessen. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 gezeigt.

Zusammensetzung (%)

Stearinsaure	Polyäthylenglykol 6000	16a;
30	60	10
45	15	40
50	30	20
Beispiel 2

Geschwindigkeit, mg pro cm und Tag 8 Tage nach dem Einbringen

357

134

45

Eine Matrix, die 50% Stearinsäure, 15% Polyäthylenglykol eines Molekulargewichts von 6 000 und 35% Teric 16A29 enthielt, wurde geschmolzen zu Kapseln der in den Figuren 1 und 3 der AU-PS 449 029 gezeigten Art gegossen. Die Auflösegeschwindigkeit der Matrix wurde wie bei dem zylindrischen Behälter des Bei-

809849/0864

- 22 -

spiels 1 in vivo geprüft. Die Freigabegeschwindigkeit der Matrix in g/Kapsel/Tag zur Zeit t wird in der Tabelle 2a gezeigt. Die Menge der freigesetzten Matrix in g/Kapsel als Funktion der Zeit wird in der Fig. 2 dargestellt.

Tabelle 2a

g/Kapsel/Tag t (Tag)

3,3 5

2,3 10

1,6 20

1 ,3 30

1,2 40

1 ,0 60

Beispiel 3

Ein zylindrischer Matrixkern aus Stearinsäure (50%), PoIyäthylenglykol eines Molekulargewichts von 6 000 (15%) und Teric 16A29 (35%) eines Durchmessers von 2,5 cm und einer Länge von 10 cm wurde in eine Kapsel des in der Fig. 1 dargestellten Typs eingesetzt und die Kapsel in dem Pansen einer mit Fisteln verseuchten Kuh entsprechend den Beispielen 1 und 2 gelagert. Die Freigabe der Matrix wurde durch die Messung der Federausdehnung, die in der Fig. 3 dargestellt wird, verfolgt.

Beispiel 4

Kapseln veränderbarer Ausmaße des in den Fig. 1 bis 3 der AU-PS 449 029 beschriebenen Art wurden mit einer Matrix gefüllt, die aus Stearinsäure (32%) , Polyäthylenglykol eines Molekulargewichts von 6 000 (53%) und Teric 16A29 (10%) bestand. Die Matrix enthielt darin suspendiert pulveriges Oxfendazol (0,71%)

809849/0864

- 23 -

Sechs Kapseln wurden oral sechs jungen Ochsen zugeführt, die natürlich mit Ostertagia ostertagi befallen waren. Die Kapseln setzten 0,26 mm/kg Körpergewicht pro Tag während des Versuchs frei. Andere Behandlungsgruppen wurden zum Vergleich mit 0,625, 1,25, 2,5 und 5,0 mg/kg Körpergewicht/Tag behandelt. Alle Tiere, einschließlich der unbehandelten Kontrolltiere, wurden 8 Tage nach der Behandlung zur Bewertung des Wurmbefalls getötet. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 2b wiedergegeben. Die prozentuale VJirksamkeit des anthelminthischen Effekts wird wiedergegeben durch die Formel:

Zählung bei der Kontrolle - Zählung bei der Behandlung Zählung bei der Kontrolle

Tabelle 2b

Total

74 64 63 87 91

Die relativ wirksame Tötung der Larven im frühen 4. Stadium durch Kapseln zeigt, daß dieses Behandlungsverfahren sich als äußerst wirksam gegen Ostertagiasis des Typs 2 erweist, insbesondere wenn die zeitliche Vornahme der Dosierung, die in Beziehung zu der erwarteten Zeit des Aufbrechens der Larven steht, höchstwahrscheinlich im Falle der Kapseln weniger entscheidend ist.

Behandlung	Dosis mg/kg	Erwachsene	Anthelmintischer Effekt (%) 4.Stadium frühes 4 Stadium	80
Kapseln	0,26 χ	8 Tag 68	57	61
Einzeldosis	0,625	69	64	48
	1,25	87	66	82
	2,5	95	88	87
	5,0	97,5	92

809849/0864

Beispiel 5

Die Kapseln des Beispiels 4 wurden mit einer Matrix gefüllt, die Stearinsäure (50%) Polyäthylenglykol eines Molekulargewichts von 6 000 (15%) und Teric 16A29 (35%) mit einem Gehalt an darin suspendierten Oxfendazol (1,25%) enthielt. Die Kapseln setzten Oxfendazol mit der in der Tabelle 3 gezeigten Geschwindigkeit frei.

	Tabelle 3
Zeit (Tag)	Freigabe von Oxfendazol mg/kg/Tag
5	0,23
10	0,16
15	0,13
10	0,12
25	0,10

Fünf natürlich verseuchte junge Ochsen wurden mit Kapseln behandelt. Koteierzählungen wurden wöchentlich während 70 Tagen vorgenommen. Die Tiere wurden dann entfernt und ein wurmfreier Bestand auf demselben Weideland gehalten, um das Ausmaß der erneuten Verseuchung durch das Weidefutter zu bestimmen. Das Leistungsvermögen der Kapseln wurde mit einer Einzeldosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht an Oxfendazol am gleichen Tage der Behandlung verglichen.

Die Zählungen an Eiern im Kot werden in der Tabelle 4 wiedergegeben .

809849/0864

- 25 -

Tabelle 4

Behandlung Tage nach der Behandlung

bis zu 30 37

Zählung der Eier im Kot (Ostertagia)

Kapsel -0 < 6

2,5 mg/kg -0 10

Beispiel

48	54
Anzahl/g	Naßgewicht
*■ β	< 6
27	10

Einfluß der Federkraft auf die Extrusionsgeschwindigkeit bei Teric 18112:

Kapseln nach der Fig. 1 wurden aus Terumo (Warenzeichen der Terumo Australia Pty. Ltd.)-10 ml-Polypropylen-Spritzen eines inneren Durchmessers von 1,5 cm und einer Länge von 10 cm mit einem zylindrischen Kern aus Teric 18M2 eines Durchmessers von 1,48 cm und einer Länge von 7 cm hergestellt. 24 cm lange Federn wurden verwendet, um die Kerne gegen eine zylindrische Öffnung eines Ausmaßes von 0,7 χ 0,7 cm zu halten. Die Federn hatten eine Kraft von 100, 200, 400, 600, 800 und 1 000 g bei einer zusammengedrückten Länge von 6 cm. Die Federkammer der Kapseln war zur Außenseite hin offen. Die Freigabe in vivo wird in der Fig. 4 gezeigt.

Beispiel 7

Freigabe durch Extrusion einer wasser-geschwollenen Matrix: Kapseln wurden aus 10 ml-Terumo-Spritzen hergestellt und enthielten zylindrische Kerne aus Teric 18M2 plus 8u Mebendazol (Warenzeichen für Johnson & Johnson). 24 cm-Federn mit einer Kraft von 160 g bei einer zusammengedrückten Länge von 6 cm hielten die Kerne gegen einen Rückhaltestab einer Weite von 1,2 mm quer zum Durchmesser des offenen Endesder Kapsel. Die In-vivo-Freigabe von 4 Kapseln wird in der Fig. 5 gezeigt.

809849/0864

- 26 -

Beispiel 8

Veränderliches Auflösen von Teric 16A29 (Warenbezeichnung für I.C.I. Australia Ltd.) aus einer Matrix aus Stearinsäure
(56%) plus Teric 16A29 (44%):

Eine Kapsel wurde wie im Beispiel 7 beschrieben hergestellt, was jedoch mit der Ausnahme geschah, daß der zylindrische
Kern aus Stearinsäure (56%) und Teric 16A29 (44%) hergestellt wurde. Die Kapsel zeigte eine konstante Freigabegeschwindigkeit in vivo während 26 Tagen. Dann wurde gestoppt. Der Kern war anfänglich 6,5 cm lang. Dieser wurde auf 3,6 cm zur Zeit des Entfernens und des Abbaus vermindert. Der Kern wurde in drei gleiche Zylinder aufgeteilt, die die vorderen, mittleren und hinteren Teil des Kern darstellten. Diese wurden auf
Stearinsäure und Calciumstearat analysiert. Die Ergebnisse
werden in der Tabelle 5 wiedergegeben.

	Tabelle	5	Gesamtsäure
	Freie Stearinsäure	Säure in Form des Ca-Salzes	56%
Vor der Verwendung	56%	0	96,7%
Vorderteil	86,1%	10,6%	91,6%
Mittlerer Teil	86,5%	5,1%	85,9%
Hinterer Teil	82,1%	3,8%
Beispiel 9

Beweis des geschwindigkeitsbegrenzenden Effekts der Gasdiffusion auf die In-vivo-Freigabe:

Zwei Kapseln wurden aus 50 ml Terumo-Spritzen eines inneren
Durchmessers von 2,9 cm und 13 cm Länge hergestellt. Die Kerne aus Teric 18M2 eines Durchmessers von 2,84 cm und einer
Länge von 11 cm wurden eingesetzt und gegen die Schultern an

809849/0864

- 27 -

den offenen Enden der Kapseln durch die Einwirkung der 36 cm-Federn mit einer Kraft von 160 g bei einer zusammengedrückten Länge von 9 cm gehalten. Die Federkammern wurden abgedichtet. Die in-vivo-Freigabe wird in der Fig. 6 gezeigt. Nach einem Verbleiben von 28 Tagen in der Kuh \vurde eine Kapsel entfernt, ein Loch eines Durchmessers von 6 mm in die Federkammer gebohrt und die Kapsel erneut eingesetzt. Die erhöhte-Freigabegeschwindigkeit nach dem Öffnen der Federkammer wird aus der Fig. 6 deutlich.

Beispiel 10

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung der durch eine Feder vorgetriebenen Kapsel zur geregelten Freigabe bei der Verabreichung von Monensin-Natrium (Eli Lilly & Co.) als ein Wachstumsstimulanz für Rinder.

30 Hereford-Jungkühe, denen die Eierstöcke entfernt worden waren, wurden mit erfindungsgemäßen Kapseln behandelt, die Monensin (24°, Gew./Gew.) in einer Matrix aus Toric 18I12 enthielten. Es wurden im Juli 1977 Versuche mit 30 äquivalenten unbehandelten Rindern zur Kontrolle durchgeführt. Das Weidefutter war unterirdischer Klee plus Roggengras und andere Gräser und hatte einen hohen Gehalt an löslichem Protein. Es lag jedoch niedrig im Hinblick auf die verfügbare Energie. Die Kapseln setzten 200 mg/Dosis während 100 Tagen frei. Die Versuchsdauer betrug 6 3 Tage.

Die Kapseln enthielten auch Chrom-EDTA, das mit radioaktivem Cr markiert worden war, einem Anzeiger für die Kottrockenmasse zur Messung der Geschwindigkeiten des Konsums des Weidefutters. 10 der unbehandelten Kontrolltiere erhielten ebenfalls eine Kapsel, die lediglich das Anzeigematerial enthielt. Das Körpergewicht wurde vor und nach der Versuchsdauer gernes-

809849/0864

- 28 -

sen. Die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden:
⁵¹Cr-ChLrOm-EDTA

Gruppe Körpergewichtzunahme - S.E.M. Kottrockensubstanzausstoß*

Kontrolle 17,2 +_ 3,2 kg (0,27 +_ 0,02/Tag) 12,31 +_ 0,94 Behandelt 18,6 +_ 4,0 kg (0,45 +_ 0,03/Tag) 8,05 +_ 0,97

* Einheit : g Trockensubstanz/kg Lebendgewicht/Tag

Die Körpergewichtszunahmen und die Kottrockensubstanzausstoßwerte werden bedeutsam durch die Behandlung (p<0,01) beeinflußt.

809849/0864

Claims

Henkel, Kern, Feiler & Hänzel Patentanwälte Commonwealth Scientific D-8000 München and Industrial Research Organization, Möhlstraße 37 CAMPBELL (Australien) Te!.: 089/982035-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid Dr.F/kk . Mai 1978 Patentansprüche

1. Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von Wiederkäuern verabreichten aktiven Mitteln, dadurch gekennzeichnet , daß sie, wenn sie mit dem aktiven Mittel eines Schmelzpunktes von mehr als 39⁰C gemischt vorliegt und als Feststoff in den Pansen des Wiederkäuers gelangt ist, zum langsamen Zerfallen an ihrer Grenzschicht zur im Pansen des Wiederkäuers vorhandenen Pansenflüssigkeit fähig ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie mit einer Geschwindigkeit von 0,01 bis 0,3 cm/Tag zerfallen kann.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie Feuchtigkeit aus der Pansenflüssigkeit aufnehmen kann, was ihr Quellen an der Grenzfläche hervorruft und sie dadurch dem Zerfall zugänglich·macht.

809849/0864 original inspected

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein festes oberflächenaktives Mittel eines HLG-Wertes von 8,5 oder weniger enthält.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß das feste oberflächenaktive Mittel aus der aus mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxyliertem Stearylamin, mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxyliertem Cetylalkohol, mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxyliertem Stearylalkohol und Polyoxyäthylensorbithexastearat bestehenden Gruppe ausgewählt worden ist.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens zwei oberflächenaktive Mittel eines HLG-Wertes von 8,5 oder weniger enthält, wobei der HLG-Wert der oberflächenaktiven Mittel um nicht mehr als 2 Einheiten differiert.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß die obenflächenaktiven Mittel aus der aus Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonooleat und mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxyliertem Stearylalkohol bestehenden Gruppe ausgewählt worden ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß sie etwa 8 0 Gew.% Sorbitanmonostearat und etwa 20 Gew.% mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxylierten Stearylalkohol enthält.

9. Therapeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Mischung eines therapeutischen Mittels mit der Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von aktiven Mitteln nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

309849/0864

10. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie nicht mehr als 50 Gew.% des therapeutischen Mittels enthält.

11. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß Schichten dieser therapeutischen Zusammensetzung zwischen Schichten der wenig oder kein therapeutisches Mittel enthaltenden Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von aktiven Mitteln angeordnet sind.

12. Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutische Mittel Oxfendazol ist.

13. Verfahren zur Behandlung von Wiederkäuern mit therapeutischen Zusammensetzungen der in den Ansprüchen 9 bis 12 beschriebenen Art, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische Zusammensetzung den Wiederkäuern in einer solchen Weise verabreicht wird, daß sie nicht erbrochen wird, bis sie im wesentlichen vollständig zerfallen ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische Zusammensetzung den Wiederkäuern mittels einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 15 bis 22 verabreicht wird.

15. Apparat zur Verabreichung einer therapeutischen Zusammensetzung an Wiederkäuer, gekennzeichnet durch eine Einrichtung ( 1 ) veränderbarer Geometrie mit einem eine Öffnung ( 3 ) aufweisenden Hohlkörper ( 2 ), eine Vortriebseinrichtung ( 6 ) zum Drücken einer in der Einrichtung enthaltenden festen therapeutischen Zusammensetzung zu

809849/0864

der öffnung hin, eine Rückhalteeinrichtung ( 4 ) zur Verhinderung des Ausstoßens der festen therapeutischen Zusammensetzung durch die Vortriebseinrichtuncr (^), ein federndes Teil ( 7 ), das eine erste Gestaltung mit dem Körper ( 2 ) bildet und das zur federnden Deformation fähig ist, um eine zweite Gestaltung zu schaffen,so daß die Einrichtung ( 1 ) veränderbarer Geometrie dem Wiederkäuer per os zugeführt werden kann, wobei der federnde Teil ( 7 ) in die erste Gestaltung zurückkehren kann, wenn die Einrichtung ( 1 ) den Pansen nach dem Zuführen erreicht hat, und die erste Gestaltung derartig ist, daß die Möglichkeit des Ausstoßens vom Pansen im wesentlichen ausgeschlossen ist.

16. Apparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß die Einrichtung ( 1 ) eine Einrichtung zum Einsetzen eines vorgefertigten Stopfens aus der therapeutischen Zusammensetzung erfaßt.

17. Apparat nach Anspruch 16, dadurch gek ennzeichnet , daß die Einrichtung 7um Einsetzen des vorgefertigten Stopfens durch Einbringen eines Unterteils in den Körper der Einrichtung ( 1 ) bereitgestellt wird, wobei dieser Unterteil an dem Körper ( 2 ) befestigt werden kann, um die Vortriebseinrichtung ( 6 ) innerhalb des Körpers hinter dem vorgefertigten Stopfen ( 8 ) zu stützen und wobei die Vortriebseinrichtung ( 6 ) in den Körper ( 2 ) eingelassen worden ist.

18. Apparat nach Anspruch 15, 'dadurch gekennzeichnet , daß die Vortriebseinrichtung ( 6 ) einen abgedichteten expansionsfähigen Körper darstellt, der eine verdampfbare Flüssigkeit eines Dampf-

809849/0864

drucks von mehr als 1 Atmosphäre bei 39°C enthält.

19. Apparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Vortriebseinrichtung ( 6 ) eine schwache Spiralfeder darstellt, die, wenn sie vollständig zusammengedrückt ist, einen Druck in dem Bereich von 50 bis 500 g/cm² ausüben kann.

20. Apparat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß der Hohlkörper ( 2 ) ein zylindrisches, an einem Ende geöffnetes Rohr erfaßt und das andere Ende eine Unterlage ( 5 ) aufweist, die die Spiralfeder trägt, an die ein Preßkolben angebracht ist.

21. Apparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß die verdampfbare Flüssigkeit Methylformiat ist.

22. Apparat nach einem der Ansprüche 15 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das federnde Teil ( 7 ) eine oder mehrere Arme zeigt, die innen mit dem Körper ( 2 ) in einem federnden Kunststoffmaterial gebildet worden sind.

809849/0864