DE2640904C2 - - Google Patents
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Description
Osmotisch wirksame Abgabevorrichtungen zur Freisetzung
eines aktiven Mittels an eine flüssigkeitshaltige Umgebung
sind bekannt. In der US-PS 37 60 984 und 38 45 770 sind Vorrichtungen
beschrieben, umfassend eine Wand aus einem Material,
das für die Flüssigkeit in der Umgebung durchlässig und für das
Mittel undurchlässig ist, und eine durch die Wand abgegrenzte
Kammer, die das Mittel enthält, sowie eine Ausgangsöffnung durch
die Wand zur Abgabe des Mittels an die Umgebung. Diese Vorrichtungen
sind wirksam zur Abgabe eines Mittels, das selbst
in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten
über die Wand gegen die Flüssigkeit bildet, oder zur
Abgabe eines Mittels, das eine begrenzte Löslichkeit in der
Flüssigkeit besitzt und vermischt ist mit einer osmotisch wirksamen
Verbindung, die in der Flüssigkeit löslich ist und zu einem
osmotischen Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit führt.
Diese Vorrichtungen setzen das Mittel dadurch frei, daß kontinuierlich
Flüssigkeit durch die Wand in die Kammer gesaugt
wird mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die
Durchlässigkeit der Wand und den osmotischen Druckgradienten
über die Wand, so daß entsprechend kontinuierlich eine Lösung
des löslichen Stoffes oder eine Lösung der osmotisch wirksamen
Verbindung, enthaltend das Mittel, gebildet wird, wobei die
Lösung in jedem Falle durch die Ausgangsöffnung an die Umgebung
abgegeben wird.
Die in diesen Druckschriften beschriebenen osmotischen Abgabevorrichtungen
führen zu sehr guten Ergebnissen, wenn mit
ihnen ein in der Anwendungsumgebung, insbesondere in Wasser,
löslicher Wirkstoff abgegeben werden soll. Es gibt jedoch
auch zahlreiche Wirkstoffe, insbesondere solche, die in Wasser
sehr gering oder gar nicht löslich sind, bei denen die Abgabevorrichtungen
nach diesen Druckschriften nur zu unbefriedigenden
Ergebnissen führen.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine osmotisch wirksame
Abgabevorrichtung zu entwickeln, die besonders zur Abgabe
derartiger Wirkstoffe geeignet ist, die mit Hilfe der
üblichen Vorrichtungen nur schwer oder gar nicht abgegeben
werden können.
Diese Aufgabe konnte nun erfindungsgemäß auf überraschend
einfache Weise gelöst werden durch eine
Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen durch Osmose
an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, umfassend eine geformte
Wand aus einem Material, das während der Verabreichungszeit
intakt bleibt, für die Flüssigkeit der Umgebung
durchlässig und für das wirksame Mittel
undurchlässig ist, eine von der Wand begrenzte
Kammer, die das wirksame Mittel enthält, und eine Austrittsöffnung
in der Wand, durch die das aktive Mittel abgegeben
wird, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Kammer
auch ein Kohlendioxid erzeugendes Mittel, bestehend
aus einer sauren und einer basischen Komponente, enthält,
das durch Berührung mit der Flüssigkeit aktiviert wird, und
gegebenenfalls ein schaumbildendes Mittel, das die Wand
für das gaserzeugende Mittel undurchlässig
ist und mindestens eines der in der Kammer enthaltenen
Mittel in der Flüssigkeit löslich ist und in Lösung einen
osmotischen Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit über
die Wand erzeugt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
einer solchen Vorrichtung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man aus einem Gemisch aus dem aktiven Mittel und dem Kohlendioxid
erzeugenden Mittel in an sich bekannter Weise einen festen
Kern herstellt, der eine solche Form und Größe besitzt,
daß er in die Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt
werden soll, gebracht werden kann, diesen Kern
mit der die Wand bildenden Masse umgibt und in der Wand
eine Austrittsöffnung anbringt.
In den beiliegenden Zeichnungen bedeuten
Fig. 1A eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Vorrichtung und zeigt die
Oberseite und Seite und die Ausgangsöffnung in der
Seite der Vorrichtung;
Fig. 1B stellt eine entlang der Linie 1-1 aufgeschnittene
Vorrichtung entsprechend Fig. 1A dar und zeigt die
Struktur der Wände und des Inneren der Kammer der
Vorrichtung;
Fig. 2A ist eine Teilansicht einer anderen erfindungsgemäßen
Vorrichtung und zeigt eine parallelpipedförmige
Vorrichtung, die zwei Austrittsöffnungen besitzt
und ein aktives Mittel abgibt;
Fig. 2B ist eine weitere Ansicht von 2A, bei der ein Teil
der oberen Wand entfernt ist, um das Innere der Vorrichtung
und ihren Inhalt zu zeigen; und
Fig. 3 ist ein Längsschnitt einer anderen Ausführungsform,
bestehend aus einer Abgabeampulle mit einer
konischen Austrittsöffnung zur Abgabe des
Mittels.
In den Zeichnungen und der Beschreibung sind gleiche Teile
bei ähnlichen Figuren durch gleiche Ziffern bezeichnet.
Die Fig. 1A und 1B zeigen eine Abgabevorrichtung 10, bestehend
aus einem Körper bzw. Kern 11 mit einer Wand 12, die
die Kammer 13 umgibt, und eine Austrittsöffnung 14 in der Wand
12, die mit der Kammer 13 und dem Äußeren der Vorrichtung 10
in Verbindung steht. Die Kammer 13 enthält
ein wirksames Mittel, das verschiedene Löslichkeiten in der
Flüssigkeit der Umgebung besitzen kann, in die die Vorrichtung
10 gebracht wird. Z. B. kann es unlöslich bis sehr gut löslich
sein. Das aktive Mittel 15 ist, wenn es unlöslich ist oder eine
begrenzte Löslichkeit besitzt, mit einem Kohlendioxid erzeugenden
Mittel 16 vermischt, das ein schäumendes Paar bildet und das in der
Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten
über die Wand 12 erzeugt. Wenn das Mittel 15 löslich ist, kann
es selbst einen osmotischen Druckgradienten erzeugen und kann
mit einem Kohlendioxid erzeugenden Mittel vermischt sein, das einen geringeren
Druckgradienten zeigt. Die Kammer 13 kann gegebenenfalls
auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten zur Benetzung
des Wirkstoffs und ein schaumerzeugendes Mittel, das eine stabile
Struktur ergibt, mit Hilfe derer das aktive Mittel aus der
Vorrichtung befördert werden kann. Das Kohlendioxid erzeugende Mittel
bildet CO₂ und führt zu einer Scherwirkung zur Verstärkung der
Auspreßwirkung des aktiven Mittels aus
der Vorrichtung.
Die Wand 12 der Vorrichtung 10 besteht vollständig oder
teilweise aus einem semipermeablen Material, das für eine
äußere Flüssigkeit durchlässig ist und im wesentlichen undurchlässig
für das Mittel 15, das Kohlendioxid erzeugende Mittel 16 und
andere Verbindungen, die sich in der Kammer 13 befinden.
Wenn die Wand 12 teilweise aus einem semipermeablen Material
besteht, ist der Rest der Wand 12 gebildet aus einem Material,
das im wesentlichen undurchlässig ist für die Flüssigkeit und
das Mittel 15 und das Kohlendioxid erzeugende Mittel und andere Verbindungen,
die sich in der Kammer 13 befinden. Bei der Anwendung
in der gewünschten Umgebung wird, wenn die Kammer 13 ein Mittel
15 mit begrenzter Löslichkeit in der Flüssigkeit und ein Kohlendioxid
erzeugendes Mittel 16 enthält, das einen osmotischen Druckgradienten
erzeugt, das Mittel 15 aus der Vorrichtung 10 freigesetzt,
indem Flüssigkeit in die Kammer 13 eingesaugt wird, um
ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindigkeit,
die geregelt wird durch die Durchlässigkeit der Wand 12
und den osmotischen Druckgradienten über die Wand, wodurch
kontinuierlich das Mittel 16 benetzt und gelöst wird, wodurch
es reagiert und ein großes Kohlendioxid-
Volumen bildet, das durch eine Volumenverdrängung das darin
dispergierte Mittel 15 durch die Austrittsöffnung 16 aus der
Vorrichtung 10 hinausdrückt. Wenn die Kammer 13 ein schaumbildendes
Mittel enthält, wird ein großes Schaumvolumen in der Kammer
13 gebildet, daß das Mittel 15 aus der Vorrichtung 10 hinaustreibt,
wobei das Mittel 15 im wesentlichen frei von einer Ausfällung
dispergiert ist. Die Vorrichtung 10 der Fig. 1A und 1B kann
eine solche Form und Größe besitzen, daß sie geeignet ist, als
Buccaltablette zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels an
Tiere einschließlich Schafe, Ziegen, Schweine und Pferde und
an Menschen. Die Vorrichtung 10 kann auch so ausgebildet sein,
daß sie ein akives Mittel, wie ein Düngemittel, an den Acker
abgeben kann und zur Anwendung in anderen flüssigkeitshaltigen
Umgebungen.
Die Fig. 2A und 2B zeigen eine andere Ausführungsform
einer Vorrichtung 10, die erfindungsgemäß hergestellt worden
ist. Die Vorrichtung 10 besteht aus einer semipermeablen Wand 12,
die eine Kammer 13 begrenzt, die zwei Ausgangsöffnungen 14 durch
die Wand 12 zur Abgabe des Mittels 15 besitzt. Die Austrittsöffnungen
14 können die gleiche oder unterschiedliche Formen
besitzen, solange der Gesamtdurchgangsbereich es ermöglicht,
daß die Vorrichtung 10 als osmotische Pumpe wirkt. Die Kammer
13 enthält ein Mittel 15, ein Kohlendioxid entwickelndes Mittel 16, wie
ein schäumendes Paar und gegebenenfalls ein schaumbildendes
Mittel oder ein oberflächenaktives Mittel. Die Vorrichtung 10
wirkt wie die Vorrichtung 10 der Fig. 1A und 1B, d. h. wenn
die Vorrichtung 10 der Flüssigkeit ausgesetzt wird, wird die
Flüssigkeit in die Vorrichtung 10 eingesaugt und führt dazu,
daß das Kohlendioxid erzeugende Mittel ein Gas bildet, das in Gegenwart
des schaumbildenden Mittels zum Aufbau eines Schaums führt,
wodurch ein im wesentlichen unlösliches wirksames Mittel 15
aus der Vorrichtung 10 herausgetrieben wird. Der Vorteil dieser
Vorrichtung besteht darin, daß die eingesaugte Flüssigkeit
dazu führt, daß ein sehr großes Gasvolumen entsteht, das dazu
führt, daß das austretende Volumen größer ist als das eingesaugte
Volumen. Die Volumenvergrößerung ist auch vorteilhaft,
indem sie die Scherkräfte in der Kammer 13 erhöht und ein Vermischen
des Mittels 15 mit dem Schaum zu einer besseren Freisetzung
des Mittels 15 mit geregelter und kontinuierlicher
Geschwindigkeit aus der Vorrichtung 10 ermöglicht.
Die Fig. 3 zeigt eine andere Vorrichtung 10 in der Form
einer Abgabepatrone mit einer konischen Austrittsöffnung 14
zur Abgabe eines Mittels 15 unter CO₂ oder Schaum
an eine flüssigkeitshaltige Umgebung. Die Bezifferung der Teile
in Fig. 3 und die Arbeitsweise der Patrone entsprechen den
Ziffern und der Arbeitsweise der Vorrichtungen 10, wie sie in
den Fig. 1A, 1B, 2A und 2B angegeben sind. Die Vorrichtung 10
der Fig. 3 kann angewandt werden, um ein Arzneimittel 15 in
einer Körperöffnung wie Mund, After, Scheide, Auge oder Ohr
abzugeben.
Die semipermeablen Materialien, die geeignet sind zur Herstellung
der Wand (Wände) der Vorrichtung, dürfen das Mittel
oder die Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll,
nicht nachteilig beeinflussen. Die semipermeablen Materialien
können synthetisch oder natürlich sein. Typische semipermeable
Materialien umfassen Celluloseacetat, Cellulosetriacetat,
Agaracetat, Amylosetriacetat, β-Glucanacetat, β-Glucantriacetat,
Acetaldehyddimethylacetat und Celluloseacetatäthylcarbamat. Geeignete
Materialien umfassen auch Materialien, die abgebaut
werden, nachdem die Vorrichtung das Mittel an die Umgebung abgegeben
hat.
Wenn die Flüssigkeit, an die das Mittel abgegeben werden
soll, Wasser ist, ist das Kohlendioxid erzeugende Mittel vorzugsweise
ein schäumendes bzw. aufbrausendes Paar. Dieses Brausepaar
umfaßt zumindest eine Säure, vorzugsweise eine feste Säure und
eine alkalische Substanz, vorzugsweise ebenfalls einen Feststoff,
die sich in dem eintretenden Wasser lösen und reagieren
unter Bildung von Kohlendioxid, wodurch durch Volumenverdrängung
das Mittel aus der Vorrichtung herausgepreßt wird.
Das aufbrausende Paar ist in der Kammer im Gemisch mit dem
Mittel in Form eines Pulvers, kristallin, als Granulat oder in
einzelnen Schichten vorhanden. Die anwendbaren Säuren umfassen
pharmazeutisch geeignete organische Säuren wie Äpfelsäure,
Fumarsäure, Weinsäure, Itakonsäure, Maleinsäure, Citronensäure,
Adipinsäure, Bernsteinsäure, Mesakonsäure und deren
Gemische und die entsprechenden Anhydride wie Itakonsäureanhydrid
und Citronensäureanhydrid und Glycin. Es können auch
anorganische Säuren wie Sulfaminsäure oder Phosphorsäure angewandt
werden. Saure Salze wie die Salze organischer Nahrungsmittel,
können ebenfalls angewandt werden wie Mononatriumcitrat,
saures Kaliumtartrat und Kaliumbitartrat. Die basischen Verbindungen,
die angewandt werden können, umfassen die pharmazeutisch
geeigneten Metallcarbonate und -bicarbonate wie die Alkalicarbonate
und -bicarbonate oder Erdalkalicarbonate und -bicarbonate
und deren Gemische. Derartige Salze sind u. a. Lithium-, Natrium-
und Kaliumcarbonat und -bicarbonat und Magnesium- und Calciumcarbonat
oder -bicarbonat. Ebenfalls geeignet sind Ammoniumcarbonat,
Ammoniumbicarbonat, Ammoniumsesquicarbonat. Die
Kombination bestimmter dieser Säuren und Basen führt zu einer
schnelleren Kohlendioxidentwicklung bzw. einem schnelleren Aufbrausen,
wenn sie mit Wasser in Berührung kommt, als andere. Besonders
führen entweder Citronensäure oder ein Gemisch von Citronensäure
und Weinsäure und Natriumbicarbonat zu einer schnellen
Reaktion oder Gasbildung, die geeignet ist zur schnellen Freisetzung
des Wirkstoffs aus einer Vorrichtung. Die Menge an
sauren und basischen Substanzen in einem Paar kann in weitem
Bereich variieren, um die Stärke des Aufschäumens zu erreichen,
die erforderlich ist, um das Mittel freizusetzen. Das im wesentlichen
wasserfreie oder trockene Paar ist vorzugsweise im wesentlichen
in stöchiometrischen Mengen vorhanden, um eine Kombination
zu erhalten, die Kohlendioxid entwickelt. Die sauren
und basischen Substanzen können auch in irgendeinem Verhältnis
zwischen 1 zu 200 Teilen und 200 zu 1 Teilen, bezogen auf das
Gewicht, angewandt werden, um die gewünschten Ergebnisse herbeizuführen.
Das Kohlendioxid entwickelnde Mittel kann auch ein schäumendes Paar
sein, das ein Salz bildet und bis zu einigen Mol Wasser pro
Mol Salz unter Hydratbildung aufnehmen kann. Bei derartigen
Paaren wird die Geschwindigkeit, mit der das Kohlendioxid entwickelt
und das Mittel aus der Vorrichtung abgegeben wird, gesteuert
durch den Strom des in das System aufgesaugten Wassers. Die
Steuerung wird erreicht durch Hydratisierung des Salzes, wodurch
die Kettenreaktion der Kohlendioxidbildung, die durch die Säure-Base-Reaktion
hervorgerufen wird, abgebrochen wird. Das
Mittel kann auch aus einem einzigen gaserzeugenden Mittel bestehen
wie Calciumcarbid, das, wenn es mit Wasser in Berührung
kommt, ein Gas entwickelt.
Die oberflächenaktiven Mittel, die gegebenenfalls in der
erfindungsgemäßen Vorrichtung angewandt werden können, umfassen
solche, die Netz-, Schaumbildungs- und löslich machende
Eigenschaften besitzen und die dazu beitragen, das Volumen
des in der Kammer enthaltenen Mediums zu vergrößern, um das
Mittel bzw. den Wirkstoff aus der Kammer zu verdrängen. Die
oberflächenaktiven Mittel können kationisch, anionisch oder
nicht ionisch sein. Beispiele für kationische oberflächenaktive
Mittel sind Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, p-Diisobutylphenoxyäthoxyäthyldimethylbenzylammoniumchlorid,
Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid,
Laurylisochinoliniumbromid, Cetyläthyldimethylammoniumbromid,
Stearyldimethylbenzylammoniumchlorid,
N-Soja-N-äthylmorpholiniumäthosulfat, N(Acylcolaminoformylmethyl)-
pyridiniumchlorid, ein Gemisch enthaltend Alkyl-(C₉H₁₉
bis C₁₅H₃₁)tolylmethyltrimethylammoniumchlorid und Laurylisochinoliniumbromid,
Cocosamidoalkylbetain und N-Laurylmyristyl-
β-aminopropionsäure. Beispiele für anionische oberflächenaktive
Mittel sind lineare Alkylarylsulfonate, die hergestellt
worden sind durch Friedel-Crafts-Reaktion von einem Olefin
und Benzol, wobei das Olefin 10 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt
und deren Alkalisalze und andere anionische oberflächenaktive
Mittel wie Alkylarylsulfonat, Caprylimidazolin-Derivate,
Dioctylester von Natriumsulfobernsteinsäure, Natriumlaurylsulfat,
Natriumsalz von alkyliertem Arylpolyäthersulfat, Triäthanolaminsalz
von Laurylsulfat, Triäthanolaminsalz von Alkylarylsulfonat
und deren Gemische. Beispiele für nicht ionische
oberflächenaktive Mittel sind alkylierter Arylpolyätheralkohol,
Polyäthylenglykoltert.dodecylthioäther, Fettsäureamid-Kondensate,
aromatische Polyglykoläther-Kondensate, sec. Amide von Laurylsäure,
Fettsäurealkanolamin-Kondensate, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonolaurat-
polyoxyäthylen, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonooleatpolyoxyäthylen-
Derivate, Mannitmonooleatpolyoxyäthylenlauryläther,
Polyoxyäthylenester von gemischten Harzen und Fettsäuren
und deren Gemische und oberflächenaktive Mittel, die allgemein
das Kondensationsprodukt eines linearen aliphatischen Alkohols
mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette
und einem Alkylenoxid, bei denen das Alkylenoxid 55 bis 80 Gew.-%
des Moleküls ausmacht, umfassen. Die Menge an oberflächenaktivem
Mittel, die angewandt wird, um das beabsichtigte Ergebnis
zu erreichen, liegt üblicherweise im Bereich von 0,01 bis ungefähr
15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Verbindungen
in der Vorrichtung.
Beispiele für schaumbildende Mittel, die erfindungsgemäß
angewandt werden können, sind solche, die einen reichlichen
Schaum bilden, der zu einer Volumenvergrößerung und Verdrängung
des Mittels führt, wenn sie in verhältnismäßig kleinen Mengen
angewandt werden, einen Schaum, der in einem weiten Temperaturbereich
stabil ist, der in Gegenwart anderer Verbindungen nicht
zusammenfällt und der, wenn die Vorrichtung zur Verabreichung
eines Arzneimittels angewandt werden soll, pharmazeutisch geeignet
ist. Typische Schaumbildner sind Alkylarylsulfonate,
Natrium-, Ammonium- und Alkanolaminäthersulfate wie Monoäthanolaminlauryläthersulfat
und Dodecylbenzosulfonat, ein Gemisch
aus Laurylamidopropyl-N-dimethylaminoessigsäure und Stearylamindopropyl-
N-dimethylaminessigsäure, ein Gemisch aus Monoäthanolaminlauryläthersulfat
und Methylcellulose in einem Gewichtsverhältnis
von 3 : 1, ein schaumbildendes oberflächenaktives
Mittel, bestehend aus Natriumalkylbenzolsulfonat in Kombination
mit Laurylsulfat und Natriumlaurylsulfoacetat. Die Menge an
schaumbildendem Mittel, die angewandt wird, beträgt üblicherweise
0,01 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Verbindungen
in der Vorrichtung.
Osmotisch wirksame Mittel, die angewandt werden können,
wenn weder der Wirkstoff noch das gaserzeugende Mittel einen
ausreichenden osmotischen Gradienten bildet, umfassen organische
und anorganische Verbindungen, die einen deutlichen osmotischen
Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit über die
semipermeable Wand der Vorrichtung erzeugen. Bei derartigen
Anwendungen kann die osmotisch wirksame Verbindung homogen
oder heterogen mit dem Mittel bzw. Wirkstoff und dem gaserzeugenden
Mittel in der Kammer vermischt werden. Bei der Anwendung
ziehen diese Verbindungen Flüssigkeit in die Kammer und
benetzen das gaserzeugende Mittel und führen dazu, daß es reagiert
unter Bildung einer schäumenden Lösung, die gleichzeitig
den Wirkstoff aus der Vorrichtung über die Austrittsöffnung
nach außen befördert. Osmotisch wirksame Verbindungen, die für
diesen Zweck geeignet sind, umfassen anorganische und organische
Salze und Polysaccharide wie Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid,
Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat,
Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Calciumbicarbonat,
Natriumsulfat, Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat, Calciumlactat,
Weinsäure, Lactose, Fructose, Mannit, Sorbit und deren
Gemische. Die Verbindung sollte im Überschuß vorhanden sein.
Sie kann in Form von Teilchen, Kristallen, Perlen oder Körnern
vorliegen. Ihr osmotischer Druck kann mit einem handelsüblichen
Osmometer gemessen werden.
Der Ausdruck "aktives Mittel" oder "Wirkstoff", wie er hier
verwendet wird, umfaßt allgemein irgendeine Verbindung, ein
Mittel oder ein Gemisch, das von der Vorrichtung abgegeben werden
kann, um eine günstige Wirkung oder Ergebnis zu erreichen.
Der Ausdruck "aktives Mittel" umfaßt Pesticide, Herbicide, Germicide,
Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insecticide,
Antioxidantien, Mittel zur Beschleunigung des Pflanzenwachstums,
Mittel zur Hemmung des Pflanzenwachstums, Konservierungsstoffe,
oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel,
Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel,
Nahrungsstoffe, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe,
Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Luftreinigungsmittel,
Mittel, die das Mikroorganismuswachstum hemmen und andere Mittel,
die für die Umgebung, in der sie angewandt werden, Vorteile erbringen.
Der Ausdruck "Arzneimittel" umfaßt irgendeine physiologisch
oder pharmazeutisch wirksame Substanz, die zu einer
lokalen oder systemischen Wirkung oder zu Wirkungen führt bei
Tieren einschließlich Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln,
Haustieren, Sporttieren oder Hoftieren wie Schafen, Ziegen,
Vieh, Pferden und Schweinen zur Verabreichung an Labortiere
wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen und an Fische, Reptilien
und Zootiere. Das aktive Mittel kann in der Flüssigkeit,
die in die Vorrichtung eintritt, löslich sein oder eine begrenzte
Löslichkeit besitzen oder in der Flüssigkeit im wesentlichen unlöslich
sein. Die Ausdrücke "begrenzte Löslichkeit" und "im wesentlichen
unlöslich" bedeuten im allgemeinen, daß das Mittel
eine Löslichkeit von weniger als 1 Gew.-% in der Flüssigkeit
besitzt.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen werden nach Standardverfahren
hergestellt. Z. B. wird bei einer Ausführungsform das
Mittel mit dem aufschäumenden Paar in der Kugelmühle, auf dem
Walzenstuhl oder durch Rühren vermischt und zu Tabletten einer
vorbestimmten Form verpreßt. Das Wandmaterial kann auf die
Tabletten aufgebracht werden durch Formen, Sprühen, Eintauchen
der Tabletten in das Wandmaterial usw. Die Ausgangsöffnung in
der Wand kann erzeugt werden durch mechanisches Aufbohren, durch
Aufbohren mit Hilfe eines Laserstrahls, Aufstanzen oder Aufschneiden.
Die größten und kleinsten Dimensionen, die für eine
derartige Austrittsöffnung geeignet sind, sind in der US-PS
39 16 899 angegeben.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden
Beispiele näher erläutert.
Eine Vorrichtung zur osmotischen Abgabe eines Wirkstoffs,
umfassend ein schäumendes Paar und Acetylsalicylsäure, wird
hergestellt durch Vermischung der folgenden Bestandteile:
Gewichtsteile | |
Acetylsalicylsäure | |
10 | |
Citronensäure | 25 |
Natriumbicarbonat | 45 |
zweibasisches Monocalciumphosphat | 0,125 |
Die Bestandteile wurden abgewogen und bei 21°C und einer
relativen Feuchtigkeit von 10 bis 15% vermischt. Die Bestandteile
wurden 30 min in einer handelsüblichen Mischvorrichtung
vermischt und dann in eine Tablettenpresse gegeben und bei
45 000 bis 55 000 N gepreßt. Anschließend wurde die gepreßte
Tablette mit Celluloseacetat (E-320 der Eastman Kodak) überzogen
mit Hilfe eines Luftsuspensionsverfahrens. Eine 5%ige
Polymerlösung in Dioxan wurde angewandt, um einen Überzug mit
einer Dicke von ungefähr 250 µm zu erzeugen. Es wurde eine
Anzahl von Vorrichtungen hergestellt unter Anwendung dieses
Verfahrens und die Ausgangsöffnung jeweils durch mechanisches
Aufbohren mit einer Größe des Durchgangs von 100 bis 280 µm
hergestellt. Die Vorrichtung saugt in wäßriger Umgebung Wasser
auf, wodurch das schäumende Paar eine brausende Lösung bildet,
die Acetylsalicylsäure in Suspension durch die Austrittsöffnung
abgibt.
Eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs,
enthaltend ein Mittel, das aufschäumt und eine klare, für den
Organismus verträgliche Lösung ergibt, wenn die Vorrichtung im
Gastrointestinaltrakt Wasser aufsaugt, wurde entsprechend dem
Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Sie enthielten die folgenden
Bestandteile:
Gewichtsteile | |
Kaliumbicarbonat | |
0,64 | |
Kaliumchlorid | 0,425 |
Citronensäure | 0,25 |
Saccharose | 0,610 |
Eine Vorrichtung, die schäumt und einen Schaum bildet und
durch Osmose einen Wirkstoff freisetzt, kann veranschaulicht
werden durch ein Mittel, enthaltend die folgenden Bestandteile:
Gewichts-% | |
Wirkstoff | |
30,0 | |
Myristinsäure | 1,49 |
Stearinsäure | 1,60 |
Cetylalkohol | 0,50 |
Lanolin | 0,20 |
Isopropylmyristat | 1,33 |
Triäthanolamin | 2,34 |
Glycerin | 4,70 |
Polyvinylpyrrolidon | 0,34 |
Natriumbicarbonat | 20,75 |
Citronensäure | 36,75 |
Diese Mischung kann für pharmazeutische Vorrichtungen angewandt
werden, zur Abgabe von Steroiden, Antibiotika und anderen
Arzneimitteln. Die Vorrichtung wurde entsprechend Beispiel 1
hergestellt. In der Umgebung der Anwendung entwickelt die Vorrichtung
eine große Menge Schaum, der den Wirkstoff durch die
Austrittsöffnung an die Stelle des Körpers abgibt, an der sich
die Vorrichtung befindet.
Eine durch Osmose angetriebene Vorrichtung, enthaltend ein
hämatines Mittel, das durch ein Schaumvolumen aus der Vorrichtung
verdrängt wird, wurde folgendermaßen hergestellt:
Zunächst wurden 16 Gew.-Teile Citronensäure angefeuchtet und zu 21 Gew.- Teilen Natriumbicarbonat gegeben, wobei eine teilweise Lösung und ein Zusammenbacken auftrat und es wurde ein Granulat gebildet durch Zusammenkneten der Bestandteile in einer geeigneten Mischvorrichtung. Anschließend wurden 20 Teile Eisen-II-fumarat, 10 Teile eines Harnstoff-Betain-Gemisches in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 3, 1 Teil Weinsäure, 5 Teile Natriumchlorid, 4 Teile Sorbitmonolaurat und 13 Teile Sorbitpolyoxyäthylenmonolaurat vermischt und zu dem Granulat unter konstantem Mischen zugegeben und das Gemisch in einem Ofen bei 70 bis 75°C getrocknet. Anschließend wurde das Gemisch zu Tabletten verpreßt und jede Tablette mit einer semipermeablen Celluloseacetatmembran umgeben und eine Ausgangsöffnung in die Membran gebohrt. Die Vorrichtung kann gegebenenfalls ein Antioxidans enthalten, um die Bildung von Eisen-III-Salz zu verhindern. Das hämatine Mittel wird durch das Schaumvolumen aus der Vorrichtung gepreßt, wenn sich diese in einer wasserhaltigen Umgebung befindet.
Zunächst wurden 16 Gew.-Teile Citronensäure angefeuchtet und zu 21 Gew.- Teilen Natriumbicarbonat gegeben, wobei eine teilweise Lösung und ein Zusammenbacken auftrat und es wurde ein Granulat gebildet durch Zusammenkneten der Bestandteile in einer geeigneten Mischvorrichtung. Anschließend wurden 20 Teile Eisen-II-fumarat, 10 Teile eines Harnstoff-Betain-Gemisches in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 3, 1 Teil Weinsäure, 5 Teile Natriumchlorid, 4 Teile Sorbitmonolaurat und 13 Teile Sorbitpolyoxyäthylenmonolaurat vermischt und zu dem Granulat unter konstantem Mischen zugegeben und das Gemisch in einem Ofen bei 70 bis 75°C getrocknet. Anschließend wurde das Gemisch zu Tabletten verpreßt und jede Tablette mit einer semipermeablen Celluloseacetatmembran umgeben und eine Ausgangsöffnung in die Membran gebohrt. Die Vorrichtung kann gegebenenfalls ein Antioxidans enthalten, um die Bildung von Eisen-III-Salz zu verhindern. Das hämatine Mittel wird durch das Schaumvolumen aus der Vorrichtung gepreßt, wenn sich diese in einer wasserhaltigen Umgebung befindet.
Eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung, enthaltend eine
Kombination aus einem schäumenden Analgetikum und einem Antacidikum
wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt und besaß die
folgende Zusammensetzung:
32,4 mg Acetylsalicylsäure, 190,4 mg Natriumbicarbonat und 100 mg Citronensäure. Das Mittel gibt, wenn es sich in der in die Vorrichtung eingesaugten Flüssigkeit löst, die folgenden Bestandteile durch osmotische Wirkung ab: 32,4 mg Acetylsalicylsäure, 52,1 mg Natrium, 98,5 mg Citrat und 33,7 mg Bicarbonat.
32,4 mg Acetylsalicylsäure, 190,4 mg Natriumbicarbonat und 100 mg Citronensäure. Das Mittel gibt, wenn es sich in der in die Vorrichtung eingesaugten Flüssigkeit löst, die folgenden Bestandteile durch osmotische Wirkung ab: 32,4 mg Acetylsalicylsäure, 52,1 mg Natrium, 98,5 mg Citrat und 33,7 mg Bicarbonat.
Eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung, enthaltend eine
wirksame Menge eines schäumenden Antacidikums wurde entsprechend
den Beispielen 1 und 5 hergestellt und besaß die folgende Zusammensetzung:
100,8 mg Natriumbicarbonat, 80,0 mg Citronensäure und 30,0 mg Kaliumbicarbonat. Das Mittel gibt, wenn es sich in der in die Vorrichtung osmotisch eingesaugten Flüssigkeit löst, die folgenden Bestandteile ab: 27,6 mg Natrium, 78,8 mg Citrat, 11,7 mg Kalium und 12,3 mg Bicarbonat.
100,8 mg Natriumbicarbonat, 80,0 mg Citronensäure und 30,0 mg Kaliumbicarbonat. Das Mittel gibt, wenn es sich in der in die Vorrichtung osmotisch eingesaugten Flüssigkeit löst, die folgenden Bestandteile ab: 27,6 mg Natrium, 78,8 mg Citrat, 11,7 mg Kalium und 12,3 mg Bicarbonat.
Claims (3)
1. Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen durch Osmose
an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, umfassend eine geformte
Wand aus einem Material, das während der Verabreichungszeit
intakt bleibt, für die Flüssigkeit der Umgebung
durchlässig und für das wirksame Mittel
undurchlässig ist, eine von der Wand begrenzte
Kammer, die das wirksame Mittel enthält, und eine Austrittsöffnung
in der Wand, durch die das aktive Mittel abgegeben
wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer
auch ein Kohlendioxid erzeugendes Mittel, bestehend
aus einer sauren und einer basischen Komponente, enthält,
das durch Berührung mit der Flüssigkeit aktiviert wird, und
gegebenenfalls ein schaumbildendes Mittel, daß die Wand
für das gaserzeugende Mittel undurchlässig
ist und mindestens eines der in der Kammer enthaltenen
Mittel in der Flüssigkeit löslich ist und in Lösung einen
osmotischen Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit über
die Wand erzeugt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Kammer zusätzlich auch ein oberflächenaktives
Mittel enthält.
3. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus
einem Gemisch aus dem aktiven Mittel und dem Kohlendioxid
erzeugenden Mittel in an sich bekannter Weise einen festen
Kern herstellt, der eine solche Form und Größe besitzt,
daß er in die Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt
werden soll, gebracht werden kann, diesen Kern
mit der die Wand bildenden Masse umgibt und in der Wand
eine Austrittsöffnung anbringt.
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