DE3443586C2

DE3443586C2 - Osmotisches Abgabesystem

Info

Publication number: DE3443586C2
Application number: DE3443586A
Authority: DE
Inventors: Paul R Magruder; Brian Barclay; Patrick S L Wong; Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-11-29
Publication date: 1996-09-05
Anticipated expiration: 2004-11-30
Also published as: ES293000U; GB2150434B; FR2555897A1; IT8468196A0; ES538104A0; JPH0733642A; IT8468196A1; JPS60185711A; ES8602390A1; DE3443586A1; JP2504396B2; FR2555897B1; ES295960U; ES546059A0; ES295960Y; CA1251708A; JP2683493B2; IT1179843B; GB8426842D0; GB2150434A

Description

Die Erfindung betrifft ein osmotisches Abgabesystem (Wirk stoffspender), insbesondere betrifft die Erfindung ein osmo tisches Abgabesystem, das einen Wirkstoff (1) mit einer modu lierten Stoßgeschwindigkeit (gepulster Geschwindigkeit) und anschließend im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit, (2) mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit unterbrochen durch eine zeitab hängige Stoßabgabe einer größeren Menge des Wirkstoffs, (3) mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit und an schließend einer End-Stoßabgabe einer größeren Menge des Wirkstoffs oder (und) einem End-Stoß und anschließend mit einer Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung aus dem osmotischen System abgibt.

Osmotische Abgabesysteme, die als osmotische Abgabevorrich tung zur Abgabe von Wirkstoffen hergestellt werden, gewinnen zunehmend an Be deutung. Diese osmotischen Vorrichtungen erfreuen sich weiter Ver breitung auf dem Gebiet der Pharmazie, Tiermedizin, Land wirtschaft und Ackerbau. Die auf diesen Gebieten angewandten Vorrichtungen besitzen eine Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff, die im wesentlichen konstant ist, sobald in der osmotischen Vorrichtung ein thermodynamischer Gleichge wichtszustand eingetreten ist. Wenn die thermodynamische Ak tivität des Wirkstoffs in der Vorrichtung im wesentlichen konstant gehalten wird, stellt sich ein Gleichgewichtszu stand ein, bei dem die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Vorrichtung über einen längeren Zeitraum konstant bleibt. Das wird im allgemeinen als Abgabe nullter Ordnung bezeichnet, ein Ausdruck, der sich aus der physikalisch chemischen Kinetik ergibt.

Die oben beschriebenen osmotischen Systeme stellen einen außerordentlichen Fortschritt bezüglich der Abgabe nullter Ordnung zur Freisetzung eines Wirkstoffs, kontinuierlich und mit konstanter geregelter Geschwindigkeit, dar. Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß therapeutische Ergeb nisse erzielt werden können durch Abgabe eines Stoßes des Wirkstoffs. Zum Beispiel hemmt Östradiol, wenn es in einer geringen Stoßdosis verabreicht wird, die Gonadatropin-Se kretion, während es bei einer hohen Stoßdosis den Ovulations zyklus (ovulating surge) der Gonadotropin-Sekretion stimuliert (Drugs, Bd, 23, S. 207 bis 226, 1982). Andere therapeutische Wirkstoffe, die einen günstigen medizinischen Effekt auf diese Weise ausüben, sind die Stoßbehandlung mit Methylprednisolon von collagener und progressiver Glomerulonephritis, Stoßver abreichung von Cyclophosphamid-vincristin-adriamycin an Pa tienten, die an Neuroblastoma leiden, Stoßtherapie von Rifampicin bei Lepra, Oxytocinstoß bei der Weheneinleitung von Insulinstoß zur Behandlung von Hyperglycämie (Fertil. and Steril., Bd. 39, S. 695 bis 699, 1983; Vutr. Boles, Bd. 21, S. 65 bis 74, 1982; Br. J. Cancer, Bd. 45, S. 86 bis 94, 1982; Fert. and Steril., Bd. 36, S. 553 bis 559, 19,81; Int. J. Radio- Oncol. Biöl. Phys. Bd. 8, S. 915 bis 919, 1982; J. Clin. Endo crinol. Metab., Bd. 53, S. 184 bis 91, 1981 und Diabetes, Bd. 26, S. 571 bis 581, 1977).

Die EP-A-0 040 899 beschreibt eine osmotische Vorrichtung zur kontinuierlichen Abgabe eines Arzneimittels, das in wäßrigen und biologischen Flüssigkeiten unlöslich oder schwer löslich ist und dadurch stark dazu neigt, in diesen Flüssigkeiten aus zufallen. Ein solches Arzneimittel kann mit Hilfe der üblichen osmotischen Abgabevorrichtungen nur sehr schwer freigesetzt werden. Aufgabe dieser Druckschrift ist es, dieses Problem zu lösen und eine möglichst gleichförmige Freisetzung zu errei chen. Das wird dadurch erreicht, daß gleichzeitig mit dem Arz neimittel aus der Abgabevorrichtung eine Kohlendioxid-erzeugen de Verbindung freigesetzt wird, wodurch durch die Bildung des gasförmigen Kohlendioxids eine Bewegung erzeugt wird, die ein Ausfallen oder Ansammeln des schwer oder unlöslichen Wirkstoffs verhindert. Bei dieser Abgabevorrichtung sind, wie bei allen bekannten osmotischen Abgabevorrichtungen, das Arzneimittel und ein osmotisches Mittel in einem Gleichgewichtsverhältnis vor handen, d. h. jeder Bestandteil wird aus der Vorrichtung in dem gleichen Verhältnis während der gesamten Abgabezeit freige setzt. Das Problem, den Wirkstoff aus der Abgabevorrichtung nicht nur mit gleichmäßiger Geschwindigkeit, sondern zusätzlich in Form eines Stoßes zu Beginn, während der gleichförmigen Ver abreichung oder an deren Ende freizusetzen, spielt bei dieser Druckschrift keinerlei Rolle.

Bisher standen keine Abgabesysteme zur Verfügung zur Verab reichung eines Wirkstoffs mit einer Stoßgeschwindigkeit bzw. in einer Stoßmenge, insbesondere mit einer Stoßgeschwindig keit verbunden mit einer Abgabegeschwindigkeit nullter Ord nung. So ist es im Hinblick auf das oben Gesagte offensicht lich, daß ein kritischer Bedarf besteht an einem Abgabesystem, das einen Wirkstoff mit im wesentlichen nullter Ordnung ab geben kann, der (a) eine Stoßabgabe des Wirkstoffs voraus geht, die (b) durch eine Stoßabgabe des Wirkstoffs unterbro chen wird, (c) durch eine Stoßabgabe des Wirkstoffs beendet wird oder (d) einen Stoß am Ende liefert mit anschließender im wesentlichen konstanter Freisetzung aus dem osmotischen System. Es ist für den Fachmann ferner offensichtlich, daß eine solche Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs mit kon stanter und stoßweiser Geschwindigkeit ein wertvolles Mittel zur Verabreichung von Wirkstoffen und eine Bereicherung des Stan des der Technik darstellen würde.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine neue und günstige Abgabevorrichtung zu entwickeln, die einen Wirkstoff mit ge steuerter Geschwindigkeit und einem zeitabhängigen Stoß einer größeren Menge des Wirkstoffs abgeben kann. Die Stoß abgabe soll dann erfolgen, wenn die thermodynami schen Bedingungen für die Stoßabgabe des Wirkstoffs in dem osmotischen Abgabesystem eingestellt sind. Durch ein derarti ges System kann eine maximale therapeutische Wirkung erreicht werden. Mit dem Abgabesystem sollen verschiedene Abgabefor men möglich sein, z. B. eine gleichmäßige Abgabe mit einer Stoßfrequenz der Wirkstoffabgabe, wobei das System an gewandt werden kann, um ein vollständiges pharmakologisches Behandlungsschema für einen Menschen zu ermöglichen, bei dem lediglich der Beginn und gegebenenfalls das Ende der Behand lung festgelegt werden muß. Mit einem derartigen System soll es möglich sein, eine größere Wirkstoffmenge an einen Pa tienten zu verabreichen, der eine solche größere Menge zu einem bestimmten Zeitpunkt des Tages oder der Nacht benötigt, um eine geeignete therapeutische Wirkung zu erzielen.

Die Erfindung betrifft ein osmotisches Abgabesystem mit einem modulierten kinetischen Abgabemuster. Die Erfindung liefert ein osmotisches System, das einen Wirkstoff mit einer Abgabe geschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung über einen vorgegebenen Zeitraum abgibt, moduliert durch einen zeit abhängigen Stoß mit einer Abgabegeschwindigkeit des Wirk stoffs aus dem osmotischen System, die größer ist als diejenige nullter Ordnung. Die Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung kann moduliert werden durch einen Stoß, der der Geschwindig keit nullter Ordnung vorangeht oder durch eine Abgabegeschwin digkeit nullter Ordnung moduliert durch eine Stoßabgabe, die die gleichmäßige Abgabe (nullter Ordnung) unterbricht oder einen Stoß, der am Ende der Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung auftreten kann oder durch einen Endstoß nachdem (noch mals) eine Abgabe mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung erfolgt. Die einzigartige Abgabekinetik wird erreicht durch Einbringen des Wirkstoffs und eines Moduliermittels in das osmotische System. Das Modifizier- bzw. Moduliermittel ist in einer Menge vorhanden, das es als erstes der beiden Mittel in dem osmotischen System unter die Sättigungsgrenze fällt. Wenn das der Fall ist, nimmt die Löslichkeit des Wirkstoffs zu und gleichzeitig nimmt die freigesetzt Wirkstoffmenge zu, wodurch die Stoßabgabe auftritt.

Der Wirkstoff und das Moduliermittel werden von einem osmo tischen System abgegeben, das als osmotische Vorrichtung her gestellt worden ist. Die osmotische Vorrichtung umfaßt eine Wand, die eine Kammer umgibt und bildet. Die Kammer enthält sowohl eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs als auch eine wirk same Menge eines Moduliermittels. Die Kammer enthält ge gebenenfalls Bestandteile zur leichten Herstellung und ge regelten Wirkstoffabgabe. Ein Durchgang in der Wand verbindet die Kammer mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der osmotischen Vorrichtung.

Die Wand der osmotischen Abgabevorrichtung besteht aus einer semipermeablen Masse, die den Wirkstoff, das Moduliermittel und die Anwendungsumgebung nicht nachteilig beeinflußt. Die Wand besteht aus einer semipermeablen Masse, die für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit wie Wasser und biologi sche Flüssigkeiten durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs, des Moduliermittels und anderer in der Kammer vorhandener Bestandteile undurchlässig ist. Die selektiv per meablen Polymere, die zur Herstellung der osmotischen Vor richtung geeignet sind, sind beispielsweise Celluloseester, Cellu losediester, Cellulosetriester, Celluloseether, Cellulose ester-ether, Celluloseacylate, Cellulosediacylate, Cellulose triacylate, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulose triacetat, Cellulose-acetat-propionat und Cellulose-acetat butyrat. Geeignete semipermeable Polymere, die zur Herstel lung von osmotischen Vorrichtungen geeignet sind, sind ange geben in den US-PS 3 845 770, 3 916 899, 4 008 719, 4 036 228 und 4 111 210 der Anmelderin.

Bei einer Ausführungsform kann die Wand der omsotischen Vor richtung ein Laminat sein, umfassend eine semipermeable Schicht, laminiert mit einer mikroporösen Schicht. Die semipermeable Schicht ist hergestellt aus den oben genannten Polymeren. Die mikroporöse Schicht umfaßt eine Vielzahl von Mikroporen und miteinander verbundenen Mikrogängen, durch die die äußere Flüs sigkeit in die osmotische Vorrichtung eindringen kann. Die mikroporöse Schicht kann die oben genannten Polymeren umfas sen, die zusätzlich einen Porenbildner enthalten, der gelöst oder aus der Schicht ausgelaugt wird, wenn die osmotische Vorrichtung in der biologischen Anwendungsumgebung den Wirk stoff freisetzt. Die Porenbildner sind nicht toxisch und sie reagieren nicht mit den die mikroporöse Schicht bildenden Materialien. Bei ihrer Entfernung aus der Schicht füllen sich die Gänge mit Flüssigkeit und diese Gänge ermöglichen es, daß Flüssigkeit in die osmotische Vorrichtung eindringt und wir ken mit der semipermeablen Schicht zusammen. Typische Poren bildner sind z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Sorbit, Mannit, Polyethylenglykol, Hydroxypropyl-methylcellulose und Hydroxypropyl-butylcellulose Osmotische Abgabevorrichtungen mit einer laminierten Wand, umfassend eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse Schicht, sind in der US-PS 4 160 452 der Anmelderin beschrieben. Bei einer anderen Ausführungs form kann die omsotische Vorrichtung auf der Außenseite mit einem Überzug, enthaltend einen Farbstoff versehen sein. Der Überzug ist nicht toxisch und wasserlöslich und enthält einen nicht toxischen Farbstoff. Der Überzug kann die semipermeable Wand sein oder er kann sich auf der laminierten Wand befin den. Zum Beispiel kann der Überzug Hydroxypropyl-methylcellu lose, vermischt mit einem für Nahrungsmittel, Arzneimittel und Kosmetika pharmazeutisch annehmbaren (Lack) Farbstoff.

Der Ausdruck "Durchgang", wie er hier für eine osmotische Vor richtung verwendet wird, umfaßt eine Öffnung, Bohrung, ein Loch oder ähnliches, in osmotischen Größen durch die Wand, der Ausdruck umfaßt auch ein abbaubares Element in der Wand wie einen Gelatinepfropfen, der abgebaut wird und einen osmotischen Durchgang in die Anwendungsumgebung bildet. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Durchgängen und die maximalen und minimalen Abmessungen für osmotische Durch gänge sind in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 der Anmelderin angegeben.

Die Kammer der osmotischen Vorrichtung enthält den Wirkstoff und das Moduliermittel in nicht-Gleichgewichtsanteilen. Vor dem Zeitpunkt der vorliegenden Erfindung enthielt die Kammer z. B. einen Wirkstoff und ein osmotisches Mittel in einem Mengenverhältnis, angegeben durch die gegenseitige Löslichkeit der beiden Komponenten in der Kammer. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind der Wirkstoff und das Modulier mittel in einem Ungleichgewicht vorhanden. Das Moduliermittel, das als Unterdrückungsmittel wirkt und gegebenenfalls auch als der Löslichkeit des Wirkstoffs entgegenwirkendes Mittel be zeichnet wird, ist zu Beginn in einer solchen Menge vorhanden, daß es als erstes der beiden Mittel unter die Sättigungskonzentration abfällt. Gleichzeitig mit diesem thermodynamischen Ergebnis wird die Löslichkeit des Wirk stoffs erhöht, wodurch die Menge an Wirkstoff erhöht wird, die zum Zeitpunkt des Stoßes abgegeben wird.

Die Löslichkeit des Wirkstoffs wird verringert, wenn er zu sammen mit einem Moduliermittel gelöst ist. Insbesondere tritt dieser Prozeß auf, wenn Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer gesaugt wird, wodurch in Gegenwart von eingesaugter Flüssigkeit das Moduliermittel die Löslichkeit des Wirkstoffs verringert. Bei dem üblichen gemeinsamen Lö sen (cosolubilization) sind der Wirkstoff und das osmotisch wirksame Mittel in einem Gleichgewichtsverhältnis vorhanden und die Abgabegeschwindigkeit folgt dem üblichen Muster wie in Fig. 1a und 1b angegeben. In den Fig. 1a und 1b sind die Profile der Abgabegeschwindigkeit sowohl für den Wirkstoff (Kurve a) als auch für das Moduliermittel (Kurve b) über die Zeit linear und dann fallen beide in ähnlicher Weise ab, da die Konzentration von a und b unter die Sättigungskonzentra tion in der Flüssigkeit in der Kammer absinkt. Erfindungs gemäß sind bei dem gleichzeitigen Lösen der Wirkstoff und das Moduliermittel beispielhaft in einem nicht-Gleichgewichts verhältnis vorhanden und das Profil der Abgabegeschwindig keit ist in den Fig. 2a und 2b angegeben. In Fig. 2a liegt die Konzentration an Moduliermittel b unter dem Gleichgewichts verhältnis in der Kammer und es ist zu einem früheren Zeit punkt erschöpft als der Wirkstoff a. Folglich tritt eine drastische Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs a in der in Bezug auf das Moduliermittel weniger als gesättigten Lö sung ein, und die Abgabegeschwindigkeit für den Wirkstoff wird erhöht, wie aus Fig. 2b hervorgeht. Eine weitere Ver ringerung der Konzentration an Moduliermittel führt zu den Profilen der Abgabegeschwindigkeit wie sie in den Fig. 3a und 3b dargestellt sind. Fig. 3a zeigt das Profil der Abgabe geschwindigkeit für die geringere Konzentration an Modulier mittel b und Fig. 3b zeigt die Verzögerung der Abgabe des Wirkstoffs durch Verringerung der Konzentration an Modulier mittel. Aus dem oben Gesagten geht hervor, daß die Erfindung sowohl ein osmotisches System als auch eine Methode zur vor herigen Programmierung einer verzögerten Abgabe oder einer verzögerten Stoßabgabe des Wirkstoffs zu einem gewünschten Zeitpunkt der Abgabe ergibt, die in jedem Falle erreicht wird durch Einstellung der Konzentration des Moduliermittels in dem osmotischen System.

Der Zeitpunkt der Stoßabgabe des Wirkstoffs ist eine Funk tion der Menge des Moduliermittels und der Eigenschaften des os motischen Systems. Der Zeitpunkt, zu dem die Stoßabgabe be ginnt, wird angegeben durch die folgende Formel

in der T der Zeitpunkt der beginnenden Stoßfreisetzung ist, Mo das Gewicht des Modulationsmittels, das zu Beginn in der osmotischen Vorrichtung enthalten ist, h die Dicke der semi permeablen Wand, St die Gesamtlöslichkeit sowohl des Modu liermittels als auch des Wirkstoffs in der osmotischen Vorrichtung, ρ die Dichte der Gesamtmasse in der osmotischen Vorrichtung, S_o die gegenseitige Löslichkeit des Modulier mittels in dem wäßrigen Medium, Δπ_t der Gesamt-osmotische Druck, der durch sowohl das Moduliermittel als auch den Wirkstoff in der osmotischen Vorrichtung erzeugt wird, K die Permeabilität der semipermeablen Wand und A die Gesamtober fläche der kompakten Masse, die in der Kammer der osmoti schen Vorrichtung vorhanden ist, bedeutet.

Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, bezeich net Algizide, Luftreiniger, Antioxidantien, Biozide, Kata lysatoren, chemische Reaktionspartner, Kosmetika, Arznei mittel, Desinfektionsmittel, Fungizide, Fermentationsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, die Fruchtbarkeit hemmende und die Fruchtbarkeit steigernde Mittel, Germizide, Herbizide, Insektizide, Mikroorganismen abschwächende Mittel, Nährstoffe, Pestizide, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflan zenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, Sexualsterili santien, Sterilisationsmittel, Vitamine und andere Wirkstof fe, die eine günstige Wirkung auf ihre Umgebung ausüben.

In der Beschreibung und den Patentansprüchen umfaßt der Aus druck Arzneimittel irgendeine physiologisch oder pharmakolo gisch aktive Substanz, die eine lokalisierte oder systemische Wirkung ausübt bei Tieren einschließlich Warmblütern, Säuge tieren, Menschen, Primaten, Vögeln, Reptilien und Fischen. Der Ausdruck Tiere umfaßt auch Haustiere, Sport- und Land wirtschaftstiere wie Schafe, Ziegen, Rinder, Pferde und Schwein ne sowie Labortiere, wilde Tiere und Zootiere. Der Wirkstoff kann anorganische und organische Ver bindungen ohne Begrenzung umfassen und zwar unter anderem Substanzen, die auf das zentrale Nervensystem wirken wie Hyp notica und Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilzer, Antidepressiva, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Anti parkinsonmittel, Analgetica, entzündungshemmende Mittel, An ästhetica, Muskelkontraktantien, Antiinfektionsmittel, anti mikrobielle Mittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel, Sympathomimetica, den Stoffwechsel regulierende Mittel, Di uretica, Antiparasitenmittel, Neoplastica (Antitumormittel), Hypoglycämica, Nährstoffe, Fette, ophthalmische Mittel, Elektrolyte, Herz-Kreislaufmittel und Diagnostica; Mittel, die einwirken auf die peripheren Nerven, adrenerge Rezepto ren, collinerge Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelett muskulatur, die Herzgefäße, die glatte Muskulatur, das Kreis laufsystem, synoptische Stellen, Neuroeffektoren verbindende Stellen, endocrine und Hormonsysteme, das immunologische System, Fortpflanzungssystem, Skelettsystem, Autocoidsystem, Ernährungs- und Ausscheidungssystem, Hemmung von autocoiden und Histaminsystemen und Systeme, die auf alle Stellen des zentralen Nervensystems einwirken. Die Menge an Wirkstoff, die in dem osmotischen System vorhanden ist, ist im allge meinen eine Dosiseinheit für das Arzneimittel, um die ge wünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Im allgemeinen kann das osmotische System 0,05 ng bis 5 g oder darüber ent halten, wobei einzelne Systeme z. B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g u.ä. Mengen enthalten.

Die Moduliermittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind in wäßrigen und in biologischen Flüs sigkeiten löslich wie ionisierende Verbindungen, inhärent polare Verbindungen, anorganische Säuren, organische Säuren, Basen und Salze und Salze, die ein gemeinsames Ion mit dem Arzneimittel besitzen. Bei einer bevorzugten Ausführungs form sind die Verbindungen Feststoffe und lösen sich unter Bildung einer Lösung in Flüssigkeiten, die in die osmotische Vorrichtung eingesaugt werden. Beispiele für anorganische Salze sind Lithiumchlorid, Lithiumsulfat, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, saures Kalium phosphat, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumsulfit, Na triumnitrat, Natriumnitrit u.ä., Salze organischer Säuren sind beispielsweise Natriumcitrat, saures Kaliumtartrat, Kalium bitartrat, Natriumbitartrat u.ä. Beispielhafte therapeutisch annehmbare Salze mit einem gemeinsamen Ion mit dem Wirkstoff oder Arzneimittel sind Natriumchlorid und Natriumindomethacin, Triflupromazin-hydrochlorid und Natriumchlorid oder Phenelzin sulfat und Natriumsulfat. Die ionisierbaren festen Säuren, die als Moduliermittel geeignet sind, sind unter anderem Weinsäure, Citronensäuren, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumar säure, Tartronsäure, Itaconsäure, Adipinsäure, Bernstein säure, Mesaconsäure u.ä. Die basischen Verbindungen können unter anderem ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Ammoniumcarbonat u. ä.

Die Konzentration des Moduliermittels innerhalb des osmo tischen Systems, während es mit einer Geschwindigkeit nicht nullter Ordnung aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird, wird angegeben durch die Gleichung (1)

in der C_o die Konzentration an Moduliermittel in der osmo tischen Vorrichtung während der Abgabe mit einer Geschwin digkeit nicht-nullter Ordnung angibt, V_t das innere Gesamtvolumen der osmotischen Vorrichtung, Z_o die Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung des Moduliermittels, S_o die Löslichkeit des Moduliermittels, t die Zeit zu Beginn der Abgabe und t_z die Zeit, während die Abgabegeschwindigkeit nullter Ord nung ist bedeutet. Das Freisetzungsmuster für das Modulier mittel, entsprechend Gleichung ist in Fig. 4a angegeben.

Umgekehrt nimmt die Löslichkeit des Wirkstoffs mit einer Verringerung der Konzentration an Moduliermittel ab, so daß, wenn die Konzentration an Moduliermittel C_o 0 er reicht, (C_o → 0), die Konzentration an Wirkstoff Cd inner halb des osmotischen Systems der Löslichkeit des Wirkstoffs Sd in Wasser gleich ist (Cd=Sd) bei einem hohen Wert. Auch wenn die Konzentration des Moduliermittels C_o der Sätti gungslöslichkeit S_o des Moduliermittels gleich ist, wird die Konzentration an Wirkstoff Cd gleich (der Konzentration) der gegenseitigen Löslichkeit des Wirkstoffs und des Modu liermittels (Cd=S°d bei einem niedrigen Wert) wie in Fig. 4b angegeben. In Tabelle 1 (Fig. 14) sind Versuchsdaten angegeben für die Löslichkeit eines Wirkstoffs (Salbutamol) bei unter schiedlichen Konzentrationen an Moduliermittel NaCl.

Die Konzentration an Wirkstoff nimmt gleichmäßig zwischen diesen beiden Grenzwerten ab, wenn die Konzentration des Moduliermittels über die Zeit abnimmt. Die Abgabegeschwin digkeit des Wirkstoffs aus der osmotischen Vorrichtung wird angegeben durch die Gleichung

in der (dm/dt)d die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs ist, k die Wasserdurchlässigkeit der semipermeablen Membran, A die Oberfläche der osmotischen Vorrichtung, h die Dicke der semipermeablen Membran, Cd die Konzentration an Wirkstoff in der osmotischen Vorrichtung und π_t den osmotischen Druck angibt, der durch die Masse aus Wirkstoff und Modulier mittel erzeugt wird.

So nimmt, wenn C_o kontinuierlich kleiner wird, entsprechend Gleichung 1, Cd von einem kleinen Wert S°d nach einem großen Wert Sd zu, was zu einer starken Zunahme von ()_d entspre chend Gleichung 2 führt, begleitet von einem Stoß bzw. einer Spitze in dem Abgabeprofil wie aus Fig. 4c hervorgeht, wobei (dm/dt)_o die Freisetzungsgeschwindigkeit des Moduliermittels ist. In der osmotischen Vorrichtung ist die gesamte treibende Kraft für die Wirkstofffreisetzung das Produkt π_tC_d. Das Produkt π_tC_d erreicht ein Maximum bei einer bestimmten Konzentration des Moduliermittels. Bei der in Tabelle I angegebenen Probe liegt die Spitze des Stoßes bei etwa C_o/S_o ≈ 0,38. Folglich kann das Verhältnis von Moduliermittel zu Wirkstoff, R, einen beliebigen Wert O<R<(S_o/S_d) annehmen, wobei S_o/S_d die gegen seitige Löslichkeit des Wirkstoffs in dem Moduliermittel ist.

Der Wirkstoff und das Moduliermittel können in der Kammer vermischt mit einem Bindemittel, Farbstoff, Gleitmittel, Dispergiermittel u. a. für Pharmazeutika geeigneten Verbindungen vermischt sein. Die pharmazeutisch geeigneten Mittel umfassen Bindemittel wie Polyethylenglykol, Gelatine, Agar, Carboxy cellulose, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon Typische Gleitmittel umfassen Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zink stearat, Aluminiumstearat, halogenierte pflanzliche Öle und Talkum. Die Kammer kann auch Zerfallmittel zur Auflösung und Lösungsbildung des Wirkstoffs und des Moduliermittels und zur Verbesserung der gesteuerten Abgabe aus der osmotischen Vor richtung enthalten. Typische Zerfallmittel umfassen leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Kartoffelstärke, Veegum, Bentonit und Citruspulpe. Die Färbemittel umfassen für Nahrungsmittel, Arzneimittel und Kosmetika geeignete, nicht toxische Farbstoffe wie Blau Nr. 1 in Lactose. Gegebenenfalls können der Farbstoff in der Kammer und ein Farbstoff in der d gleich oder verschieden sein. Die Menge an Bindemittel, Gleitmittel oder Zerfall mittel beträgt üblicherweise 0,01 bis 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Kammer enthaltenen Bestandteile.

Die erfindungsgemäßen osmotischen Systeme, enthaltend den Wirkstoff, das Moduliermittel und andere Bestandteile, wer den nach Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel wird bei einer Ausführungsform der Wirkstoff in einem Ungleichge wichtsverhältnis mit dem Moduliermittel und mit anderen in der Kammer enthaltenen Bestandteilen vermischt in der Ku gelmühle, durch Kalandern, durch Rühren und Verpressen der Bestandteile zu einer vorgewählten Form, entsprechend der Form der osmotischen Vorrichtung. Das die Wand der Vorrich tung bildende Material kann aufgebracht werden durch Ein tauchen, Formpressen oder Aufsprühen auf das verpreßte Ge misch. Ein anderes Verfahren zum Aufbringen der semiperme ablen Wand oder der laminierten Wand ist das Luftverwirbe lungsverfahren (Air Suspenion Technique). Dieses Verfahren kann angewandt werden zur Herstellung einer Wand aus einer einzigen Schicht oder zur Herstellung einer laminierten Wand aus zwei Schichten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist be schrieben in US-PS 2 799 241; in J.Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451 bis 459, 1959 und ibid, Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Ein osmotischer Durchgang wird hergestellt durch mechani sches Bohren, Laserbohren, Stanzen oder Ausschneiden mit einer Stanze. Ein Verfahren zur Herstellung des Durchgangs mit Hilfe eines Lasers ist beschrieben in den US-PS 3 916 899 und 4 088 864 der Anmelderin. Die zur oralen Verabreichung vorgesehene osmotische Vorrichtung kann unterschiedliche übliche Formen und Größen besitzen, z. B. rund mit einem Durch messer von 4,76 bis 14,29 mm, oder sie kann die Form einer festen Kapsel mit einer Größe von 000 bis 0 und 1 bis 8 be sitzen. In diesen Formen ist die osmotische Vorrichtung von Form und Größe her geeignet zur Verabreichung von Wirkstof fen an warmblütige Tiere einschließlich Menschen. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in Modern Plastic Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969; in Reming ton′s Pharmaceutical Sciences, 14. Aufl., S. 1649 bis 1698 und in The Therapy and Practice of K. Industrial Pharmacy von Lackmann et al, S. 197 bis 225, 1970.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er läutert.

Beispiel 1

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur geregelten Freisetzung des β-adrenergen Stimulans und Bronchodilators Salbutamol oder α-[(tert.-Butylamino)methyl]-4-hydroxy-m xylol-α,α′-diol-hemisulfat mit einer konstanten Geschwindig keit moduliert durch eine Stoßabgabe wurde folgen dermaßen hergestellt: Zunächst wurde die Löslichkeit von Salbutamol-hemisulfat (im folgenden als Salbutamol bezeich net) und des Moduliermittels Natriumchlorid in destillier tem Wasser bei 37°C gemessen, wobei sich die folgenden Lös lichkeiten ergaben: Löslichkeit von Salbutamol in Wasser gleich 275 mg/ml, Löslichkeit von Salbutamol in gesättigter Natriumchlorid-Lösung gleich 16 mg/ml, Löslichkeit von Na triumchlorid in Wasser gleich 321 mg/ml, Löslichkeit von Na triumchlorid in gesättigter Salbutamol-Lösung gleich 320 mg/ml und Gesamtlöslichkeit von Salbutamol in gesättigter Natrium chlorid-Lösung und Natriumchlorid in Wasser gleich 16 plus 320 gleich 336 mg/ml.

Anschließend wird eine Masse hergestellt, enthaltend Salbu tamol und Natriumchlorid im Verhältnis 1 : 5 wie folgt Zu nächst werden 14,45 mg Salbutamol, 72,30 mg Natriumchlorid, 1,8 mg vernetzte Natriumcarboxy-methylcellulose und 1,8 mg Polyvinylpyrrolidon durch ein Sieb mit einer lichten Maschen weite von 0,25 mm gegeben und 1 h in einem Mischer vermischt.

Dann wurden die vermischten Bestandteile in einen größeren Mischer gegeben und 8 ml einer Granulierflüssigkeit, beste hend aus Ethanol und Wasser, 90 : 10, zugesetzt und alle Be standteile etwa 20 min vermischt. Die homogen vermischten Bestandteile wurden anschließend durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben und in einem Ofen mit Zwangsumluft 12 h bei 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit 0,9 mg Magnesiumstearat 10 min lang vermischt. Das Granulat wurde in eine übliche Manesty-Tablet tenpresse überführt und mit einem runden 4 mm (5/32 inch) Stempel zu einer Härte von 14,7 bis 19,6 N (1,5 bis 2 kp) verpreßt. Der (Oberflächen)bereich des verpreßten arznei mittelhaltigen Kerns betrug 0,41 cm² und der Kern wog 91,3 mg.

Der gepreßte Kern wurde in eine Luftverwirbelungsvorrichtung (Aeromatic® air suspension coater) gegeben und eine Wand, bestehend aus Celluloseacetat auf den Kern aufgebracht. Die semipermeable Wand wurde hergestellt aus einer Masse, enthal tend 42,5% (12,75 g) Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 42,5% (12,75 g) Celluloseacetat mit einem Acetyl gehalt von 32,0%, 15% (4,5 g) Hydroxyproypl-methylcellu lose in einem gemeinsamen Lösungsmittel, bestehend aus Me thylenchlorid und Methanol, 80 : 20 (588 ml bzw. 256 ml). Nach dem die Wand um das Reservoir gebildet worden war, wurden die Abgabevorrichtungen in einen Ofen mit Zwangsumluft gege ben und 48 h bei 50°C getrocknet. Anschließend wurde ein os motischer Durchgang mit einem Durchmesser von 0,25 mm mit Hilfe eines Lasers durch die semipermeable Wand gebohrt. Die semipermeable Wand wog 5,9 mg.

Die osmotische Abgabevorrichtung für den Wirkstoff, die nach diesem Beispiel hergestellt worden ist, ist in den Fig. 5 und 6 angegeben. In Fig. 5 ist die osmotische Vorrichtung 10 gezeigt, umfassend einen Körper 11 mit einem Durchgang 12, der das Äußere mit dem Inneren der osmotischen Vorrichtung 10 verbindet. In Fig. 6 ist die osmotische Vorrichtung 10 bei 13 aufgeschnitten dargestellt und umfaßt die semipermeable Wand 14, die die innere Kammer 15 umgibt und bildet. Die Kam mer 15 enthält den Wirkstoff Salbutamol 16, das Modulier mittel Natriumchlorid 17 sowie weitere Bestandteile. In Fig. ist das Abgabemuster für die Vorrichtung angegeben, umfas send eine Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen nullter Ord nung über 7 h, moduliert durch eine Stoßabgabe des Wirkstoffs von der 7. bis zur 9. Stunde. Fig. 8 zeigt die kumulative bzw. Gesamtmenge des Wirkstoffs Salbutamol, die über die 12 h dauernde Abgabezeit freigesetzt wird. In den Fig. 7 und 8 geben die (senkrechten) Striche die maximale und minimale Ab gabegeschwindigkeit zu dem Zeitpunkt der Messung an.

Beispiel 2

Eine orale osmotisch wirksame Abgabevorrichtung zur gere gelten gleichzeitigen Abgabe von Salbutamol und dem Broncho dilator Terbutalinsulfat, 1-(3, 5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert, butylamino)ethanol mit konstanter Geschwindigkeit, unterbro chen durch eine Stoßabgabe wurde folgendermaßen hergestellt Zunächst wurden 9,64 mg Salbutamol, 5 mg Terbutalinsulfat, 24 mg Natriumchlorid, 0,71 mg Polyvinylpyrrolidon und 0,71 mg, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm gegeben. Das Verhältnis von Salbutamol zu Natriumchlorid in dem Mit tel betrug 1 : 3. Anschließend wurden 8 ml Granulierflüssig keit, bestehend aus Ethanol und Wasser, 90 : 10, zu dem gesieb ten Gemisch gegeben und alle Bestandteile etwa 15 bis 20 min miteinander vermischt. Die gut vermischten Bestandteile wur den durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm gegeben und in einem Ofen mit Zwangsumluft 12 bis 15 h bei 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit 0,35 mg Stearinsäure 10 min lang vermischt. Dann wurde das Gemisch zu einer eine Vorkammer (Kern) bildenden Arzneimittelzube reitung verpreßt. Die verpreßte Arzneimittelzubereitung wur de in eine Luftverwirbelungsvorrichtung gegeben und mit einer eine mikroporöse Schicht bildenden Masse überzogen. Die die mikroporöse Schicht bildende Masse bestand aus 49 Gew. -% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 28,5 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcelcellulose und 22,5 Gew.-% Polyethylen glykol 4000. Die Schicht wurde aus einem Methylenchlorid/Etha nol (95%)-Schichtlösungsmittel (80 : 20 Gew. : Gew.) gebildet. Die mikroporöse Schicht war 0,12 mm dick.

Anschließend wurde eine äußere semipermeable Schicht auf,die mikroporöse Schicht in einer üblichen Luftverwirbelungsvor richtung laminiert. Die die semipermeable Schicht bildende Masse bestand aus 90 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetyl gehalt von 39,8% und 10% Celluloseacetat mit einem Acetyl gehalt von 32%. Die semipermeable Schicht wurde aufgebracht aus einem Lösungsmittelgemisch, umfassend Methylenchlorid und Ethanol (80 : 20 Gew. : Gew.). Die osmotischen Vorrichtungen wur den getrocknet und ein Durchgang mit einem Durchmesser von 0,26 mm mit Hilfe eines Laserstrahls durch die laminierte Wand gebohrt. In Fig. 9 ist die osmotische Vorrichtung 10 angegeben, umfassend einen Körper 11, einen Durchgang 12, einen aufgeschnittenen Bereich 13, eine äußere semipermeable Schicht 4, eine innere Kammer 15 Salbutamol 16, Natriumchlorid 17, eine innere mikroporöse Schicht 18 und Terbutalin 19.

Beispiel 3

Eine oral verabreichbare osmotische Vorrichtung zur geregel ten und kontinuierlichen Abgabe von Oxprenolol-HCl, moduliert durch eine Stoßabgabe von Oxprenolol-HCl, wurde nach dem all gemein beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei der osmoti schen Vorrichtung dieses Beispiels enthielt die Kammer eine Wirkstoffzubereitung, umfassend eine Ungleichgewichtsmasse aus einem Teil Oxprenolol-HCl zu 6 Teilen eines Gemisches aus Kaliumchlorid und Natriumchlorid (50 : 50). Die Kammer enthielt auch 2 mg Dextrose, 2 mg Kartoffelstärke und 3 mg Magnesiumstearat. Die Zubereitung besaß nach dem Verpressen einen Durchmesser von 9 mm. Die Vorrichtung wies eine lami nierte Wand auf, bestehend im wesentlichen aus 60 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 43,5% und einem Substitutionsgrad von 3 und 40 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 und einem Substitutionsgrad von 2,4. Die semipermeable Schicht wurde aus einem Lösungsmittel aufgebracht, bestehend im wesentlichen aus Methylenchlorid und Methanol 80 : 20 Gew.-Teile. Die Vorrichtung besaß eine äußere mikroporöse Schicht, bestehend im wesentlichen aus 55 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 35 Gew.-% Sorbit und 10 Gew.-% Polyethylenglykol 400. Die Schicht wurde aufgebracht aus einem Lösungsmittel umfassend Methylenchlorid und Methanol 90 : 10 Gew.-Teile. Die semiper meable Schicht war 0,12 mm dick und die mikroporöse Schicht war 0,13 mm dick. Die Vorrichtung besaß einen Durchgang von 0,25 mm.

Beispiel 4

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt unter Bildung einer osmotischen Vorrichtung, in der das Verhältnis von Sal butamol : Natriumchlorid 1 : 7 betrug und die Kammer der osmo tischen Vorrichtung eine Arzneimittelzubereitung enthielt, bestehend im wesentlichen aus 9,6 mg Salbutamol-hemisulfat, 56 mg Natriumchlorid, 1,4 mg Polyvinylpyrrolidon, 1,4 mg vernetzte Natriumcarboxy-methylcellulose und 0,6 mg Magne siumstearat. Die Vorrichtung gab Salbutamol 12 h lang ab und ergab am Schluß ein Salbutamolstoß wie aus Fig. 10 her vorgeht. Die osmotische Vorrichtung besaß eine semipermeable Wand mit einer Dicke von 0,13 mm aus der Masse des Beispiels 1.

Beispiel 5

Das Beispiel 1 wurde wiederholt unter Bildung einer osmo tischen Vorrichtung, bei der das Verhältnis von Salbutamol zu Moduliermittel Natriumchlorid 1 : 9 betrug. Die Kammer der osmotischen Vorrichtung enthielt eine Arzneimittelzube reitung, bestehend im wesentlichen aus 28,9 mg Salbutamol hemisulfat, 216 mg Natriumchlorid, 5,2 mg Polyvinylpyrroli don, 5,2 mg vernetzter Natriumcarboxy-methylcellulose und 2,6 mg Magnesiumstearat. Die osmotische Vorrichtung besaß eine semipermeable Wand von 20,1 mg aus der Masse des Bei spiels 1. Die Vorrichtung zeigte eine Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung für Salbutamol über 16 h und anschließend eine erhöhte Stoßfreisetzung von Salbutamol über 8 h. Das Abgabemuster über 24 h für die osmotische Vorrichtung ist in Fig. 11 angegeben.

Beispiel 6

Eine osmotische Vorrichtung zur oralen Verabreichung, die Acebutolol, einen α-β-adrenergen Blocker, abgibt und in Form und Größe zur Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt ge eignet ist, wurde folgendermaßen hergestellt: 10 Teile Ace butolol-hydrochlorid und 90 Teile Kaliumcarbonat wurden mit 8,75 mg nicht vernetztem Polyvinylpyrrolidon vermischt und durch ein Sieb aus korrosionbeständigem Stahl mit einer lich ten Maschenweite von 0,25 mm gegeben und 1, h bei Raumtem peratur weiter vermischt. Anschließend wurden die vermisch ten Bestandteile in einen größeren Mischer gegeben und 40 ml Granulierflüssigkeit, bestehend aus Ethanol und Wasser, 90 : 10 Volumenteile in den Mischer gegeben und die Bestandteile wei tere 20 min vermischt. Die gründlich vermischten Bestand teile wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,95 mm gegeben und in einem Ofen mit Zwangsumluft 16 bis 17 h bei 50°C getrocknet.

Dann wurde das getrocknete Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben und 5 mg Magnesium stearat zugesetzt. Die Bestandteile wurden 10 min vermischt und das erhaltene vermischte Granulat in eine übliche Manesty- Presse gegeben. Die Bestandteile wurden zu Acebutolol-Re servoirs mit einem Durchmesser von etwa 6 mm verpreßt.

Die Acebutolol enthaltenden, eine Vorkammer bzw. Kerne bilden den Massen wurden in eine Luftverwirbelungsvorrichtung ge geben und mit einer semipermeablen Wand umhüllt. Die semi permeable Wand wurde hergestellt aus einer Wand bildenden Masse, enthaltend 35 g Celluloseacetat mit einem Acetylge halt von 39,8 aus einem organischen Lösungsmittel beste hend im wesentlichen aus 550 ml Methylenchlorid und 110 ml Methanol. Nachdem die semipermeable Wand um das Arzneimit telreservoir herum gebildet worden war, wurde sie 50 h in einem Ofen mit Zwangsumluft bei 50°C getrocknet. Anschließend wurde mit Hilfe eines Lasers ein 0,4 mm großer Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, der die innere Kammer mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung verband. Die semipermeable Wand wog 8,6 mg und die Vorrichtung gab das Arzneimittel 12 h lang ab mit einem modulierten Stoß am Ende der Abgabezeit.

Beispiel 7

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung, bei der das Verhältnis von Wirkstoff Salbutamol : Moduliermittel 1 : 9 betrug unter Bil dung einer Vorrichtung, in der die Stoßabgabe nahe der Mitte des Abgabemusters auftrat. Die osmotische Abgabevorrichtung dieses Beispiels umfaßt 9,3 Gew.-% Salbutamol, 1,9 Gew.-% als Hemisulfat, 83,8 Gew.-% Natriumchlorid, 2 Gew.-% ver netzte Natriumcarboxy-methylcellulose, 2 Gew.-% Polyvinyl pyrrolidon und 1 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Vorrichtung hatte eine semipermeable Wand, bestehend aus 42,5 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 42,5 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 15 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose. Der Durchmesser des Durch gangs betrug 0,25 mm, die semipermeable Wand wog 4,8 mg und war 0,06 mm dick. Das gemessene Abgabemuster für die osmo tische Vorrichtung ist in Fig. 12 angegeben und die kumula tive freigesetzte Menge ist in Fig. 13 angegeben.

Die Erfindung betrifft auch die Abgabe eines Arzneimittels mit konstanter, durch eine stoßweise Abgabe des Wirkstoffs modulierter Geschwindigkeit, umfassend A) die orale Verab reichung einer Abgabevorrichtung, die in Form, Größe und Aufbau zur Verabreichung eines Wirkstoffs an den Gastroin testinaltrakt geeignet ist, wobei die Vorrichtung umfaßt a) eine Wand aus einer nicht toxischen semipermeablen Masse, die für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Arzneimittel und Moduliermittel im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Wand umgibt und bildet b) eine Kammer enthaltend eine Dosiseinheit Arznei mittel und eine wirksame Menge Moduliermittel, das zur Stoßabgabe des Arzneimittels dient und c) einen Durchgang in der Wand, der das Äußere der osmotischen Vorrichtung mit dem Inneren der osmotischen Vorrichtung verbindet, B) Ein saugen von äußerer Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Permeabilität der semipermeablen Wand und den osmo tischen Druckgradienten über die semipermeable Wand, unter Bildung einer Lösung, umfassend Arzneimittel, das hydrody namisch und osmotisch aus der osmotischen Vorrichtung abge geben wird und C) Freisetzung des Wirkstoffs in einer thera peutisch wirksamen Menge mit im wesentlichen konstanter Ge schwindigkeit, begleitet von einer Stoßfreisetzung des Arz neimittels in einer wirksamen Menge, die größer ist als die konstante Menge, durch den Durchgang an den Gastrointestinal trakt des Patienten zur Erzeugung der gewünschten günstigen Wirkung der konstanten Freisetzungsgeschwindigkeit und der Stoßfreisetzung des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum.

Die osmotischen Vorrichtungen können auch angewandt werden als Implantat oder es kann eine Leitung an dem Durchgang be festigt werden zur intravenösen oder subkutanen Verabrei chung von Arzneimitteln. Arzneimittel, die mit einer Ge schwindigkeit nullter Ordnung, verbunden mit einer Stoßfrei setzung, abgegeben werden können, ermöglichen eine geregelte im wesentlichen gleichmäßige Abgabe von Salbutamol verbun den mit einem Salbutamolstoß, die Verabreichung von Acebu tolol mit geregelter konstanter Geschwindigkeit, verbunden mit einem zeitabhängigen Acebutololstoß, die Behandlung von Asthma, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirk samen Menge Salbutamol mit konstanter Geschwindigkeit, unter brochen durch einen Salbutamolstoß, zur Erzeugung einer gün stigen Wirkung bei einem Asthmatiker. Salbutamol und Ace butolol können zur Bronchodilation bei einem Patienten an gewandt werden, der einen derartigen Bronchodilator benö tigt, besonders bei akut und chronisch kranken Patienten. Der Wirkstoff wird mit geregelter kontinuierlicher Geschwin digkeit über einen Zeitraum von 15 min bis zu 24 h abgege ben, begleitet von einem dazwischen liegenden oder am Ende liegenden Stoß über 15 min bis zu 24 h.

Claims

1. Osmotisches Abgabesystem bzw. Vorrichtung zur Freisetzung eines Wirkstoffs an eine Umgebung, umfassend

a) eine semipermeable Wand, die für den Durchgang der äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Wirk stoff undurchlässig ist und die umgibt und bildet
b) eine einen Wirkstoff enthaltende Kammer und
c) einen Durchgang durch die Wand zur Freisetzung des Wirk stoffs an die Umgebung,

dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer zur Frei setzung eines Wirkstoffstoßes zusätzlich ein Moduliermittel enthält, wobei das Verhältnis (R) der Menge an Moduliermittel zu Wirkstoff in dem osmotischen System der Formel O<R<(S_o/S_d) entspricht, in der S_o die Löslichkeit des Moduliermittels und S_d die Löslichkeit des Wirkstoffs ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß das Moduliermittel ausgewählt ist aus der Gruppe der anorganischen Säuren, organi schen Säuren, Basen und Salze.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Salbutamol und das Moduliermittel Natriumchlorid ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Moduliermittel in einer Menge in der Kammer enthalten ist, die unter der Sät tigungsmenge in der eingesaugten Flüssigkeit liegt oder, bevor der Wirkstoff verbraucht ist, unter die Sättigungsmenge ab fällt.