DE3443586A1

DE3443586A1 - Osmotisches abgabesystem

Info

Publication number: DE3443586A1
Application number: DE19843443586
Authority: DE
Inventors: Brian Sunnyvale Calif. Barclay; Paul R. Palo Alto Calif. Magruder; Felix Los Altos Calif. Theeuwes; Patrick S.L. Hayward Calif. Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-11-29
Publication date: 1985-06-13
Anticipated expiration: 2004-11-30
Also published as: DE3443586C2; FR2555897B1; GB8426842D0; GB2150434A; GB2150434B; ES295960U; ES293000U; IT8468196A0; ES538104A0; CA1251708A; IT8468196A1; JP2683493B2; IT1179843B; FR2555897A1; ES546059A0; JPH0733642A; ES8801984A1; ES8602390A1; ES295960Y; ES293000Y

Description

1A-58 803 D-8000 MÜNCHEN 90

Anm.: AlzaCorp. 3443586 Schweigerstrasse 2

Telefon: (089) 66 io ji telegramm: protectpatent Telex: 524070

Beschreibung Osmotisches Abgabesystem

Die Erfindung betrifft ein osmotisches Abgabesystem (Wirkstoffspender), insbesondere betrifft die Erfindung ein osmotisches Abgabesystem, das einen Wirkstoff (1) mit einer modulierten Sto3geschwindigkeit (gepulster Geschwindigkeit) und anschließend im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit, (2) mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit unterbrochen durch einen zeitabhängige Stoßabgabe einer größeren Menge des Wirkstoffs, (3) mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit und anschließend einer End - Stoßabgabe einer größeren Menge des Wirkstoffs oder (und) einem End-Stoß und anschließend mit einer Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung aus dem osmotischen System abgibt.

Osmotische Abgabesysteme, die als osmotische Abgabevorrich-5 tung zur Abgabe von Wirkstoffen hergestellt werden, gewinnen zunehmend an Bedeutung. Diese osmotischen Vorrichtungen erfreuen sich weiter Verbreitung auf dem Gebiet der Pharmazie, Tiermedizin, Landwirtschaft und Ackerbau. Die auf diesen Gebieten angewandten Vorrichtungen besitzen eine Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff, die im wesentlichen konstant ist, sobald in der osmotischen Vorrichtung ein thermodynamischer Gleichgewichtszustand eingetreten ist. Wenn die thermodynamische Ak-

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tivität des Wirkstoffs in der Vorrichtung im wesentlichen konstant gehalten wird, stellt sich ein Gleichgewichtszustand ein, bei dem die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Vorrichtung über einen längeren Zeitraum konstant bleibt. Das wird im allgemeinen als Abgabe nullter Ordnung bezeichnet, ein Ausdruck, der sich aus der physikalischchemischen Kinetik ergibt.

Die oben beschriebenen osmotischen Systeme stellen einen ο außerordentlichen Fortschritt bezüglich der Abgabe nullter Ordnung zur Freisetzung eines WirkstoffS₁ kontinuierlich und mit konstanter geregelter Geschwindigkeit^ dar. Es hat sich nun überraschender Weise gezeigt, daß therapeutische Ergebnisse erzielt werden können durch Abgabe eines Stoßes des Wirkstoffs. Zum Beispiel hemmt Östradiol, wenn es in einer geringen Stoßdosis verabreicht wird, die Gonadatropin-Sekretion, während es bei einer hohen Stoßdosis den Ovulationszyklus (ovulating surge) der Gonadotropin-Sekretion stimuliert (Drugs, Bd, 23, S. 207 bis 226, 1982). Andere therapeutische Wirkstoffe, die einen günstigen medizinischen Effekt auf diese Weise ausüben sind die Stoßbehandlung mit Methylprednisolon von collagener und progressiver Glomerulonephritis, Stoßverabreichung von Cyclophosphamid-vincristin-adriamycin an Patienten, die an Neuroblastoma leiden, Stoßtherapie von Rifampicin bei Lepra, Oxytocinstoß bei der Weheneinleitung von Insulinstoß zur Behandlung von Hyperglycämie (Fertil, and Steril., Bd. 39, S. 695 bis 699, 1983; Vutr. Boles, Bd. 21, S. 65 bis 74, 1982; Br. J. Cancer, Bd. 45, S. 86 bis 94, 1982; Fert. and Steril., Bd. 36, S. 553 bis 559, 1981; Int. J. Radiat, Oncol. Biol. Phys. Bd. 8, S. 915 bis 919, 1982; J. Clin. Endocrinol. Metab., Bd. 53, S. 184 bis 91, 1981 und Diabetes, Bd. 26, S. 571 bis 581, 1977) .

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Bisher standen keine Abgabesysteme zur Verfügung zur Verabreichung eines Wirkstoffs mit einer Stoßgeschwindigkeit bzw. in einer Stoßmenge,insbesondere mit einer Stoßgeschwindigkeit verbunden mit einer Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung. So ist es im Hinblick auf das oben Gesagte offensichtlich, daß ein kritischer Bedarf besteht an einem Abgabesystem, das einen Wirkstoff mit im wesentlichen nullter Ordnung abgeben kann, der (a) eine Stoßabgabe des Wirkstoffs vorausgeht, die (b) durch eine Stoßabgabe des Wirkstoffs unterbrochen wird, (c) durch eine Stoßabgabe des Wirkstoffs beendet wird oder (d) einen Stoß am Ende liefert mit anschließender im wesentlichen konstanter Freisetzung aus dem osmotischen System. Es ist für den Fachmann ferner offensichtlich, daß eine solche Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs mit kon-5 stanter und stoßweiser Geschwindigkeit ein wertvolles Mittel zur Verabreichung von Wirkstoffen und eine Bereicherung des Standes der Technik darstellen würde.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung,eine neue und günstige 0 Abgabevorrichtung zu entwickeln, die einen Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit und einem zeitabhängigen Stoß einer größeren Menge des Wirkstoffs abgeben kann. Die Stoßabgabe soll . dann erfolgen, wenn die thermodynamischen Bedingungen für die Stoßabgabe des Wirkstoffs in dem osmotischen Abgabesystem eingestellt sind. Durch ein derartiges System kann eine maximale therapeutische Wirkung erreicht werden. Mit dem Abgabesystem sollen verschiedene Abgabeformen möglich sein, z.B. eine gleichmäßige Abgabe mit einer Stoßfrequenz der Wirkstoffabgabe, wobei das System angewandt werden kann, um ein vollständiges pharmakologisches Behanldungsschema für einen Menschen zu ermöglichen, bei dem lediglich der Beginn und gegebenenfalls das Ende der Behandlung festgelegt werden muß. Mit einem derartigen System soll es möglich sein, eine größere Wirkstoffmenge an einen Pa-

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tienten zu verabreichen, der eine solche größere Menge zu einem bestimmten Zeitpunkt des Tages oder der Nacht benötigt, um eine geeignete therapeutische Wirkung zu erzielen.

Die Erfindung betrifft ein osmotisches Abgabesystem mit einem modulierten kinetischen Abgabemuster. Die Erfindung liefert ein osmotisches System, das einen Wirkstoff mit einer Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung über einen vorgegebenen Zeitraum abgibt, moduliert durch einen zeit-ο abhängigen Stoß mit einer Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus dem osmotischen System, die größer ist als diejenige nullter Ordnung. Die Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung kann moduliert werden durch einen Stoß, der der Geschwindigkeit nullter Ordnung vorangeht oder durch eine Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung moduliert durch eine Stoßabgabe, die die gleichmäßige Abgabe (nullter Ordnung) unterbricht oder einen Stoß, der am Ende der Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung auftreten kann oder durch einen Endstoß nachdem (nochmals) eine Abgabe mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung erfolgt. Die einzigartige Abgabekinetik wird erreicht durch Einbringen des Wirkstoffs und eines Moduliermittels in das osmotische System. Das Modifizier- bzw. Moduliermittel ist in einer Menge vorhanden, das es als erstes der beiden Mittel in dem osmotischen System unter die Sättigungsgrenze fällt.

Wenn das der Fall ist, nimmt die Löslichkeit des Wirkstoffs zu und gleichzeitig nimmt die freigesetzt Wirkstoffmenge zu, wodurch die Stoßabgabe auftritt.

Der Wirkstoff und das Moduliermittel werden von einem osmotischen System abgegeben, das als osmotische Vorrichtung hergestellt worden ist. Die osmotische Vorrichtung umfaßt eine Wand, die eine Kammer umgibt und bildet. Die Kammer enthält sowohl eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs als auch eine wirk-

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same Menge eines ModuJäermittels. Die Kammer enthält gegebenenfalls Bestandteile zur leichten Herstellung und geregelten Wirkstoffabgabe. Ein Durchgang in der Wand verbindet die Kammer mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der osmotischen Vorrichtung.

Die Wand der osmotischen Abgabevorrichtung besteht aus einer semipermeablen Masse, die den Wirkstoff, das Moduliermittel und die Anwendungsumgebung nicht nachteilig beeinflußt. Die Wand besteht aus einer semipermeablen Masse, die für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit wie Wasser und biologische Flüssigkeiten durchlässig und für den Durchgang des Wirkstoffs,des Moduliermittels und anderer in der Kammer vorhandener Bestandteile undurchlässig ist. Die selektiv permeablen Polymere, die zur Herstellung der osmotischen Vorrichtung geeignet sind, sind beispielsweise Celluloseester, Cellu-

losediester, Cellulosetriester, Celluloseether, Celluloseester-ether, Celluloseacylate, Cellulosediacylate, Cellulosetriacylate, Celluloseacetat , Cellulosediacetat , Cellulosetriacetat , Cellulose-acetat-propionat und Cellulose-acetatbutyrat. Geeignete semipermeable Polymere, die zur Herstellung von osmotischen Vorrichtungen geeignet sind, sind angegeben in den US-PS 3 845 770, 3 916 899, 4 008 719, 4 036 und 4 111 210 der Anmelderin.

Bei einer Ausführungsform kann die Wand der omsotischen Vorrichtung ein Laminat sein, umfassend eine semipermeable Schicht, laminiert mit einer mikroporösen Schicht. Die semipermeable Schicht ist hergestellt aus den oben genannten Polymeren. Die mikroporöse Schicht umfaßt eine Vielzahl von Mikroporen und miteinander verbundenen Mikrogängen,durch die die äußere Flüssigkeit in die osmotische Vorrichtung eindringen kann. Die mikroporöse Schicht kann die oben genannten Polymeren umfassen, die zusätzlich einen Porenbildner enthalten, der gelöst

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oder aus der Schicht ausgelaugt wird, wenn die osmotische Vorrichtung in der biologischen Anwendungsumgebung den Wirkstoff freisetzt. Die Porenbildner sind nicht toxisch und sie reagieren nicht mit den die mikroporöse Schicht bildenden Materialien. Bei ihrer Entfernung aus der Schicht füllen sich die Gänge mit Flüssigkeit und diese Gänge ermöglichen es, daß Flüssigkeit in die osmotische Vorrichtung eindringt und wirken mit der semipermeablen Schicht zusammen. Typische Porenbildner sind z.B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Sorbit, Mannit, Polyethylenglykol, Hydroxypropyl-methylcellulose und Hydroxypropyl-butylceilulose. Osmotische Abgabevorrichtungen mit einer laminierten Wand, umfassend eine semipermeable Schicht und eine mikroporöse Schicht, sind in der US-PS 4 160 4 der Anmelderin beschrieben. Bei einer anderen Ausführungsform kann die omsotische Vorrichtung auf der Außenseite mit einem Überzug, enthaltend einen Farbstoff versehen sein. Der Überzug ist nicht toxisch und wasserlöslich und enthält einen nicht toxischen Farbstoff. Der Überzug kann die semipermeable Wand sein oder er kann sich auf der laminierten Wand befinden. Zum Beispiel kann der Überzug Hydroxypropyl-methylcellulose vermischt mit einem für Nahrungsmittel, Arzneimittel und Kosmetika pharmazeutisch annehmbaren (Lack)-Farbstoff.

Der Ausdruck Durchgang* wie er hier für eine osmotische Vor-5 richtung verwendet wird, umfaßt eine Öffnung, Bohrung ein Loch oder ähnliches, in osmotischenGrößen durch die Wand, der Ausdruck umfaßt auch ein abbaubares Element in der Wand wie einen Gelatinepfropfen, der abgebaut wird und einen osmotischen Durchgang in die Anwendungsumgebung bildet. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Durchgängen und die maximalen und minimalen Abmessungen für osmotische Durchgänge sind in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 der Anmelderin angegeben.

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Die Kammer der osmotischen Vorrichtung enthält den Wirkstoff und das Moduliermittel in nicht-Gleichgewichtsanteilen. Vor dem Zeitpunkt der vorliegenden Erfindung enthielt die Kammer z.B. einen Wirkstoff und ein osmotisches Mittel in einem Mengenverhältnis, angegeben durch die gegenseitige Löslichkeit der beiden Komponenten in der Kammer. Gemäß der vorliegenden Erfindung sind der Wirkstoff und das Moduliermittel in einem Ungleichgewicht vorhanden. Das Moduliermittel, das als Unterdrückungsmittel wirkt und gegebenenfalls auch als der Löslichkeit des Wirkstoffs entgegenwirkendes Mittel bezeichnet wird, ist zu Beginn in einer solchen Menge vorhanden, daß es als erstes der beiden Mittel unter die Sättigungskonzentration abfällt. Gleichzeitig mit diesem thermodynamischen Ergebnis wird die Löslichkeit des Wirk-Stoffs erhöht, wodurch die Menge an Wirkstoff erhöht wird, die zum Zeitpunkt des Stoßes abgegeben wird.

Die Löslichkeit des Wirkstoffs wird verringert, wenn er zusammen mit einem Moduliermittel gelöst ist. Insbesondere tritt 0 dieser Prozeß auf, wenn Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer gesaugt wird, wodurch in Gegenwart von eingesaugter Flüssigkeit das Moduliermittel die Löslichkeit des Wirkstoffs verringert. Bei dem üblichen gemeinsamen Lösen (cosolubilization) sind der Wirkstoff und das osmotisch wirksame Mittel in einem Gleichgewichtsverhältnis vorhanden und die Abgabegeschwindigkeit folgt dem üblichen Muster wie in Fig. la und Ib angegeben. In den Fig. la und Ib sind die Profile der Abgabegeshwindigkeit sowohl für den Wirkstoff (Kurve a) als auch für das Moduliermittel (Kurve b) über die Zeit linear und dann fallen beide in ähnlicher Weise ab, da die Konzentration von a und b unter die Sättigungskonzentration in der Flüssigkeit in der Kammer absinkt. Erfindungsgemäß sind bei dem gleichzeitigen Lösen der Wirkstoff und das Moduliermittel beispielhaft in einem nicht-Gleichgewichts-

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verhältnis vorhanden und das Profil der Abgabegeschwindigkeit ist in denFig. 2a und 2b angegeben. In Fig. 2a liegt die Konzentration an Moduliermittel b unter dem Gleichgewichtsverhältnis in der Kammer und es ist zu einem früheren Zeitpunkt erschöpft als der Wirkstoff a. Folglich tritt eine trastische Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs a in der in Bezug auf das Moduliermittel weniger als gesättigten Lösung ein, und die Abgabegeshwindigkeit für den Wirkstoff wird erhöht, wie aus Fig. 2b hervorgeht. Eine weitere Ver-ο ringerung der Konzentration an Moduliermittel führt zu den Profilen der Abgabegeschwindigkeit wie sie in den Fig. 3a und 3b dargestellt sind. Fig. 3a zeigt das Profil der Abgabegeshwindigkeit für die geringere Konzentration an Moduliermittel b und Fig. 3b zeigt die Verzögerung der Abgabe des Wirkstoffs durch Verringerung der Konzentration an Moduliermittel. Aus dem oben Gesagten geht hervor, daß die Erfindung sowohl ein osmotisches System als auch eine Methode zur vorherigen Programmierung einer verzögerten Abgabe oder einer verzögerten Stoßabgabe des Wirkstoffs zu einem gewünschten Zeitpunkt der Abgabe ergibt, die in jedem Falle erreicht wird durch Einstellung der Konzentration des Moduliermittels in dem osmotischen System.

Der Zeitpunkt der Stoßabgabe des Wirkstoffs ist eine Funktion der Menge desModuliermittels und der Eigenschaften des osmotischen Systems. Der Zeitpunkt zu dem die Stoßabgabe beginnt, wird angegeben durch die folgende Formel

_{T =} Mo.h.(l-St/p) S_oKA

in der T der Zeitpunkt der beginnenden Stoßfreisetzung ist, Mo das Gewicht des Modulationsmittels, das zu Beginn in der osmotischen Vorrichtung enthalte'n ist, h die Dicke der semi

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permeablen Wand, St die Gesamtlöslichkeit sowohl des Moduliermittels als auch des Wirkstoffs in der osmotischen Vorrichtung, ο die Dichte der Gesamtmasse in der osmotischen Vorrichtung, S₀ die gegenseitige Löslichkeit des Moduliermittels in dem wäßrigen Medium, Δ~Π~ der Gesamt-osmotische Druck_;der durch sowohl das Moduliermittel als auch den Wirkstoff in der osmotischen Vorrichtung erzeugt wird, K die Permeabilität der semipermeablen Wand und A die Gesamtoberfläche der kompakten Masse, die in der Kammer der osmotisehen Vorrichtung vorhanden ist , bedeutet.

Der Ausdruck "wirkstoff"wie er hier verwendet wird, bezeichnet Algizide, Luftreiniger, Antioxidantien, Biozide, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Kosmetika, Arzneimittel, Desinfektionsmittel, Fungizide, Fermentationsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, die Fruchtbarkeit hemmende und die Fruchtbarkeit steigernde Mittel, Germizide, Herbizide, Insektizide, Mikroorganismen abschwächende Mittel, Nährstoffe, Pestizide, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, Sexualsterilisantien, Sterilisationsmittel, Vitamine und andere Wirkstoffe, die eine günstige Wirkung auf ihre Umgebung ausüben.

In der Beschreibung und den Patentansprüchen umfaßt der Aus-5 druck Arzneimittel irgendeine physiolgosh oder pharmakologisch aktive Substanz, die eine lokalisierte oder systemische Wirkung ausübt bei Tieren einschließlich Warmblütern, Säugetieren, Menschen, Primaten, Vögeln, Reptilien und Fischen. Der Ausdruck Tiere umfaßt auch Haustiere, Sport- und Landwirtschaftstiere wie Schafe, Ziegen, Rinder, Pferde und Schweine sowie Labortiere, wilde Tiere und Zootiere. Der Wirkstoff kann anorganische und organische Verbindungen ohne Begrenzung umfassen und zwar unter anderem Substanzen, die auf das zentrale Nervensystem wirken wie Hypnotica und Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilzer,

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Antidepressiva, Antikrarnpfmittel, Muskelrelaxantien, Ar.tiparkinsonmittel, Analgetica, entzündungshemmende Mittel, Anästhetica, Muskelkontraktantien, Antiinfektionsmittel, antimikrobielle Mittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel, Sympathomimetica, den Stoffwechsel regulierende Mittel, Diuretica, Antiparasitenmittel, Neoplastica (Antitumormittel), Hypoglycämica, Nährstoffe, Fette, ophthalmische Mittel, Elektrolyte, Herz-Kreislaufmittel und Diagnostica; Mittel, die einwirken auf die peripheren Nerven, adrenerge Rezeptoren, collinerge Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskulatur, die Herzgefäße, die glatte Muskulatur, das Kreislaufsystem, synoptische Stellen, Neuroeffektoren verbindende Stellen, endocrine und Hormonsysteme, das immunologische System, Fortpflanzungssystem, Skelettsystem, Autocoidsystem, Ernährungs- und Ausscheidungssystem, Hemmung von autocoiden und Histaminsystemen und Systeme, die auf alle Stellen des zentralen Nervensystems einwirken. Die Menge an Wirkstoff, die in dem osmotischen System vorhanden ist, ist im allgemeinen eine Dosiseinheit für das Arzneimittel, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Im allgemeinen kann das osmotische System 0,05 ng bis 5 g oder darüber enthalten, wobei einzelne Systeme z.B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g u.a. Mengen enthalten.

Die Moduliermittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind in wäßrigen und in biologischen Flüssigkeiten löslich wie ionisierende Verbindungen, inhärent polare Verbindungen, anorganische Säuren, organische Säuren, Basen und Salze und Salze, die ein gemeinsames Ion mit dem Arzneimittel besitzen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen Feststoffe und lösen sich unter Bildung einer Lösung in Flüssigkeiten, die in die osmotische

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Vorrichtung eingesaugt werden. Beispiele für anorganische Salze sind Lithiumchlorid, Lithiumsulfat, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, saures Kaliumphosphat, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumsulfit, Natriumnitrat, Natriumnitritu.ä., Salze organischer Säuren sind beispielsweise Natriumeitrat, saures Kaliumtartrat, Kaliumbitartrat, Natriumbitartrat u.a. Beispielhafte therapeutisch annehmbare Salze mit einem gemeinsamen Ion mit dem Wirkstoff oder Arzneimittel sind Natriumchlorid und Natriumindomethacin, Triflupromazin-hydrochlorid und Natriumchlorid oder Phenelzinsulfat und Natriumsulfat. Die ionisierbaren festen Säuren, die als Moduliermittel geeignet sind, sind unter anderem Weinsäure, Citronensäuren, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Tartronsäure, Itaconsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure. , Mesaconsäure u.a. Die basischen Verbindungen können unter anderem ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Ammoniumcarbonat u.a.

■ Die Konzentration des Moduliermittels innerhalb des osmotischen Systems, während es mit einer Geschwindigkeit nicht nullter Ordnung aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird, wird angegeben durch die Gleichung ("I)

C =

ο (Ί )

in der C die Konzentration an Moduliermittel in der osmoo

0 tischen Vorrichtung während der Abgabe mit einer Geschwindigkeit nicht -nullter Ordnung angibt, V das innere Gesamtvolumen der osmotischen Vorrichtung, Z die Abgabegeschwind igkeit nullter Ordnung des Moduliermittel S die Löslichkeit des Moduliermittels, t die Zeit zu Beginn der Abgabe und t die Zeit, während die Abgabegeschwindigkeit nullter Ord-

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nung ist bedeutet. Das Freisetzungsmuster für das Moduliermittel, entsprechend Gleichung 1 ist in Fig. 4a angegeben.

Umgekehrt nimmt die Löslichkeit des Wirkstoffs mit einer Verringerung der Konzentration an Moduliermittel ab, so daß, wenn die Konzentration an Moduliermittel C 0 er-

reicht, (C-. >0), die Konzentration an Wirkstoff Cd innerhalb des osmotischen Systems der Löslichkeit des Wirkstoffs Sd in Wasser gleich ist (Cd=Sd) bei einem hohen Wert. Auch ο wenn die Konzentration des Moduliermittels C_n der Sättigungslöslichkeit S_Q des ModuÜerrnittels gleich ist, wird die Konzentration an Wirkstoff Cd gleich (^der Konzentration) der gegenseitigen Löslichkeit des Wirkstoffs und des Moduliermittels (Cd=S°d bei einem niedrigen Wert) wie in Fig. 4b angegeben. In Tabelle I (Fig. 14) sind Versuchsdaten angegeben für die Löslichkeit eines Wirkstoffs (Salbutamol) bei unterschiedlichen Konzentrationen an Moduliermittel NaCl.

Die Konzentation an Wirkstoff nimmt gleichmäßig zwischen diesen beiden Grenzwerten ab, wenn die Konzentration des ModuÜ-ermittels über die Zeit abnimmt. Die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der osmotischen Vorrichtung wird angegeben durch die Gleichung

⁽dt^} _d - ThJ" ³^ ^{Cd (2)}

in der (dm/dt)d die Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs ist, k die Wasserdurchlässigkeit der semipermeablen Membran, A die Oberfläche der osmotischen Vorrichtung, h die Dicke der 0 semipermeablen Membran, Cd die Konzentration an Wirkstoff in der osmotischen Vorrichtung und "vt den osmotischen Druck angibt, der durch die Masse aus Wirkstoff und ModuJiermittel erzeugt wird.

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So nimmt, wenn C_ kontinuierlich kleiner wird^entsprechend Gleichung 1 Cd von einem kleinen Wert S°d nach einem großen Wert Sd zu, was zu einer starken Zunahme von (^nr)j entsprechend Gleichung 2 führt, begleitet von einem Stoß bzw. einer Spitze in dem Abgabeprofil wie aus Fig. 4c hervorgeht, wobei (dm/dt)_ die Freisetzungsgeschwindigkeit des Moduliermittels ist. In der osmotischen Vorrichtung ist die gesamte treibende Kraft für die Wirkstoffreisetzung das Produkt *rr. C,. Das Produkt .C, erreicht ein Maximum bei einer bestimmten Kon-¹1 d t d

zentration des Moduliermittels. Bei der in Tabelle I angegebenen Probe liegt die Spitze des Stoßes bei etwa C /S₀»«j0,38 Folglich kann das Verhältnis von Moduliermittel zu Wirkstoff, R, einen beliebigen Wert 0^R<(S₀/S_d) annehmen , wobei S-VS, die gegenseitige Löslichkeit des Wirkstoffs in dem Moduliermittel ist.

Der Wirkstoff und das Moduliermittel können in der Kammer vermischt mit einem Bindemittel, Farbstoff, Gleitmittel, Dispergiermittel u.a. für Pharmazeutika geeigneten Verbindungen vermischt sein. Die pharmazeutisch geeigneten Mittel umfasen Bindemittel wie Polyethylenglykol, Gelatine, Agar, Carboxycellulose, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon. Typische Gleitmittel umfassen Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Aluminiumstearat, halogenierte pflanzliche Öle und Talkum. Die Kammer kann auch Zerfallmittel enthalten, zur Auflösung und Lösungsbildung des Wirkstoffs und des Moduliermittels zur Verbesserung der gesteuerten Abgabe aus der osmotischen Vorrichtung enthalten. Typische Verfallmittel umfassen leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Kartoffelstärke, Veegum, Bentonit und Citruspulpe.

Die Färbemittel umfassen für Nahrungsmittel, Arzneimittel und Kosmetika geeignete nicht toxische Farbstoffe wie Blau Nr. 1 in Lactose. Gegebenenfalls können der Farbstoff in der Kammer und ein Farbstoff in der Wand gleich oder verschieden sein. Die Menge an Bindemittel, Gleitmittel oder Zerfall-

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mittel beträgt üblicherweise 0,01 bis 20 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der in der Kammer enthaltenen Bestandteile.

Die erfindungsgemäßen osmotischen Systeme,enthaltend den Wirkstoff das Moduliermittel und andere Bestandteile,werden nach Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel wird bei einer Ausführungsform der Wirkstoff in einem Ungleichgewichtsverhältnis mit dem Moduliermittel und mit anderen in der Kammer enthaltene Bestandteilen vermischt in der Ku-ο gelmühle durch Kalandern, durch Rühren und Verpressen der Bestandteile zu einer vorgewählten Form,entsprechend der Form der osmotischen Vorrichtung. Das die Wand der Vorrichtung bildende Material kann aufgebracht werden durch Eintauchen, Formpressen oder Aufsprühen auf das verpreßte Gemisch. Ein anderes Verfahren zum Aufbringen der semipermeablen Wand oder der laminierten Wand ist das Luftverwirbelungsverfahren (Air Suspenion Technique). Dieses Verfahren kann angewandt werden zur Herstellung einer Wand aus einer einzigen Schicht oder zur Herstellung einer laminierten Wand aus zwei Schichten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in US-PS 2 799 241; in J.Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451 bis 459, 1959 und ibid, Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Ein osmotischer Durchgang wird hergestellt durch mechanisches Bohren, Laserbohren, Stanzen oder Ausschneiden mit einer Stanze. Ein Verfahren zur Herstellung des Durchgangs mit Hilfe eines Lasers, ist beschrieben in den US-PS 3 916 und 4 088 864 der Anmelderin. Die zur oralen Verabreichung vorgesehene osmotische Vorrichtung kann unterschiedliche übliche Formen und Größen besitzen, z.B. rund mit einem Durchmesser von 4,76 bis 14,29 nun oder sie kann die Form einer festen Kapsel mit einer Größe von 000 bis 0 und 1 bis 8 besitzen. In diesen Formen ist die osmotische Vorrichtung von Form und Größer her geeignet zur Verabreichung von Wirkstoffen an warmblütige Tiere einschließlich Menschen. Andere

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Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in Modem Plastic Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969; in Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. Aufl., S. 1649 bis 1698 und in The Therapy and Practice of K. Industrial Pharmacy von Lackmann et al, S. 197 bis 225, 1970.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

0 Beispiel 1

Eine osmotische therapeutische Vorrichtung zur geregelten Freisetzung des ß-adrenergen Stimulans und Bronchodilators Salbutamol oder α-[(tert.-Butylamino)methyl]-4-hydroxy-mxylol-ct, α ' -diol-hemisulf at mit einer konstanten Geschwindig-5 keit moduliert durch eine Stoß abgabe wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde die Löslichkeit von Salbutamol-hemisulfat (im folgenden als Salbutamol bezeichnet) und des Moduliermittels Natriumchlorid in destilliertem Wasser bei 37°C gemessen, wobei sich die folgenden Löslichkeiten ergaben: Löslichkeit von Salbutamol in Wasser gleich 275 mg/ml, Löslichkeit von Salbutamol in gesättigter Natriumchlorid-Lösung gleich 16 mg/ml, Löslichkeit von Natriumchlorid in Wasser gleich 321 mg/ml, Löslichkeit von Natriumchlorid in gesättigter Salbutamol-Lösung gleich 320 mg/ml und Gesamtlöslichkeit von Salbutamol in gesättigter Natriumchlorid-Lösung und Natriumchlorid in Wasser gleich 16 plus 320 gleich 336 mg/ml.

Anschließend wird eine Masse hergestellt, enthaltend Salbutamol und Natriumchlorid im Verhältnis 1:5 wie folgt: Zunächst werden 14,45 mg Salbutamol, 72,30 mg Natriumchlorid, 1,8 mg vernetzte Natriumcarboxy-methylcellulose und 1,8 mg Polyvinylpyrrolidon durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm gegeben und 1 h in einem Mischer vermischt.

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Dann wurden die vermischten Bestandteile in einen größeren Mischer gegeben und 8 ml einer Granulierflüssigkeit, bestehend aus Ethanol und Wasser, 90:10_; zugesetzt und alle Bestandteile etwa 20 min vermischt. Die homogen vermischten Bestandteile wurden anschließend durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben und in einem Ofen mit Zwangsumluft 12 h bei 50⁰C getrocknet. Nach dem Trocknen wurdedas Granulat mit 0,9 mg Magnesiumstearat 10min lang vermischt. Das Granulat wurde in eine übliche Manesty-Tablettenpresse überführt und mit einem runden 4 mm (5/32 inch) Stempel zu einer Härte von 14,7 bis 19,6 N (1,5 bis 2 kp) verpreßt. Der (Oberflachen)bereich des verpreßten arzneimittelhaltigen Kerns betrug 0,41 cm² und der Kern wog 91,3 mg,

Der gepreßte Kern wurde in eine Luftverwirbelungsvorrichtung (Aeromatio-^ air suspension coater) gegeben und eine Wand, bestehend aus Celluloseacetat auf den Kern aufgebracht. Die semipermeable Wand wurde hergestellt aus einer Masse,enthaltend 42,5 % (12,75 g) Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 42,5 % (12,75 g) Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32,0 %, 15 1 (4,5 g) Hydroxyproypl-methylcellulose in einem gemeinsamen Lösungsmittel, bestehend aus Methylenchlorid und Methanol, 80:20 (588 ml bzw. 256 ml). Nachdem die Wand um das Reservoir gebildet worden war, wurden die Abgabevorrichtungen in einen Ofen mit Zwangumluft gegeben und 48 h bei 50⁰C getrocknet. Anschließend wurde ein osmotischer Durchgang mit einem Durchmesser von 0,25 mm mit Hilfe eines Lasers durch die semipermeable Wand gebohrt. Die semipermeable Wand wog 5,9 mg.

Die osmotische Abgabevorrichtung für den Wirkstoff, die nach diesen Beispiel hergestellt worden ist, ist in den Fig. 5 und 6 angegeben. In Fig. 5 ist die osmotische Vorrichtung gezeigt, umfassend einen Körper 11 mit einem Durchgang 12, der das Äußere mit dem Inneren der osmotischen Vorrichtung

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verbindet. In Fig. 6 ist die osmotische Vorrichtung 10 bei 13 aufgeschnitten dargestellt und umfaßt die semipermeable Wand 14, die die innere Kammer 15 umgibt und bildet. Die Kammer 15 enthält den Wirkstoff Salbutamol 16, das Moduliermittel Natriumchlorid 17 sowie weitere Bestandteile. In Fig. ist das Abgabemuster für die Vorrichtung angegeben, unfassend eine Abgabegeschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung über 7 h moduliert durch eine Stoßabgabe des Wirkstoffs von der 7. bis zur 9. Stunde. Fig. 8 zeigt die kumulative bzw. Gesamtmenge des Wirkstoffs Salbutamol, die über die 12h dauernde Abgabezeit freigesetzt wird. In den Fig. 7 und 8 geben die (senkrechten) Striche die maximale und minimale Abgabegeschwindigkeit zu dem Zeitpunkt der Messung an.

Beispiel 2

Eine orale osmotisch wirksame Abgabevorrichtung zur geregelten gleichzeitigen Abgabe von Salbutamol und dem Bronchodilator Terbutalinsulfat, 1 -(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol mit konstanter Geschwindigkeit unterbrosehen durch eine Stoßabgabe wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 9,64 mg Salbutamol, 5 mg Terbutalinsulfat, 24 mg Natriumchlorid, 0,71 mg Polyvinylpyrrolidon und 0,71 mg vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm gegeben.

Das Verhältnis von Salbutamol zu Natriumchlorid in dem Mittel betrug 1:3. Anschließend wurden 8 ml Granulierflüssigkeit, bestehend aus Ethanol und Wasser ,90:1 0_; zu dem gesiebten Gemisch gegeben und alle Bestandteile etwa 15 bis 20 min miteinander vermischt. Die gut vermischten Bestandteile wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm gegeben und in einem Ofen mit Zwangsumluft 12 bis 15 h bei 50⁰C getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit 0,35 mg Stearinsäure 10 min lang vermischt. Dann wurde das Gemisch zu einer eine Vorkammer (Kern) bildenden Arzneimittelzube-

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reitung verpreßt. Die verpreßte Arzneimittelzubereitung wurde in eine Luftverwirbelungsvorrichtung gegeben und mit
einer eine mikroporöse Schicht bildenden Masse überzogen. Die die mikroporöse Schicht bildende Masse bestand aus 4 9 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 28,5 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose und 22,5 Gew.-% Polyethylenglykol 4000. Die Schicht wurde aus einem Methylenchlorid/fithanol (95 %)-Schichtlösungsmittel (80:20 Gew.:Gew.) gebildet. Die mikroporöse Schicht war 0,12 mm dick.

Anschließend wurde eine äußere semipermeable Schicht auf die mikroporöse Schicht in einer üblichen Luftverwirbelungsvorrichtung laminiert. Die die semipermeable Schicht bildende
Masse bestand aus 90 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 10 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %. Die semipermeable Schicht wurde aufgebracht aus einem Lösungsmittelgemisch^umfassend Methylenchlorid und Ethanol (80:20 Gew.:Gew.). Die osmotischen Vorrichtungen wurden getrocknet und ein Durchgang mit einem Durchmesser von

0,26 mm mit Hilfe eines Laserstrahls durch die laminierte
Wand gebohrt. In Fig. 9 ist die osmotische Vorrichtung
10 angegeben umfassend einen Körper 11_?einen Durchgang 12,
einen aufgeschnittenen Bereich 13, eine äußere semipermeable Schicht! 4, eine innere Kammer 5, Salbutamol 16, Natriumchlorid 17 eine innere mikroporösen Schicht 18 und Terbutalin 19.

Beispiel 3

Eine oral verabreichbare osmotische Vorrichtung zur geregelten und kontinuierlichen Abgabe von Oxprenolol-HCl^oduliert durch eine Stoßabgabe von Oxprenolol-HCl,wurde nach dem allgemein beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei der osmotischen Vorrichtung dieses Beispiels enthielt die Kammer eine
Wirkstoffzubereitung, umfassend eine Ungleichgewichtsmasse
aus einem Teil Oxprenolol-HCl zu 6 Teilen eines Gemisches

aus Kaliumchlorid und Natriumchlorid (50:50). Die Kammer

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enthielt auch 2 mg Dextrose, 2 mg Kartoffelstärke und 3 mg Magnesiumstearat. Die Zubereitung besaß nach dem Verpressen einen Durchmesser von 9 mm. Die Vorrichtung wies eine laminierte Wand auf, bestehend im wesentlichen aus 60 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 43,5 % und einem Substitutionsgrad von 3 und 40 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 und einem Substitutionsgrad von 2,4. Die semipermeable Schicht wurde aus einem Lösungsmittel aufgebracht, bestehend im wesentlichen aus Methylenchlorid und Methanol 80: 20 Gew.-Teile. Die Vorrichtung besaß eine äußere mikroporöse Schicht, bestehend im wesentlichen aus

55 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 35 Gew.-% Sorbit und 10 Gew.-% Polyethylenglykol 400. Die Schicht wurde aufgebracht aus einem Lösungsmittel umfassend Methylenchlorid und Methanol 90:10 Gew.-Teile. Die semipermeable Schicht war 0,12 mm dick und die mikroporöse Schicht war 0, 13 mm dick. Die Vorrichtung besaß einen Durchgang von 0,25 mm.

0 Beispiel 4

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt unter Bildung einer osmotischen Vorrichtung, in der das Verhältnis von Salbutamol: Natriumchlorid 1:7 betrug und die Kammer der osmotischen Vorrichtung eine Arzneimittelzubereitung enthielt, bestehend im wesentlichenn aus 9,6 mg Salbutamol-hemisulfat,

56 mg Natriumchlorid, 1,4 mg Polyvinylpyrrolidon, 1,4 mg vernetzte Natriumcarboxy-methylcellulose und 0,6 mg Magnesiumstearat. Die Vorrichtung gab Salbutamol 12h lang ab und ergab am Schluß ein Salbutamolstoß wie aus Fig. 10 hervorgeht. Die osmotische Vorrichtung besaß eine semipermeable Wand mit einerDicke von 0,13 mm aus der Masse des Beispiels

Beispiel 5

Das Beispiel 1 wurde wiederholt unter Bildung einer osmo-

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- 26'-

tischen Vorrichtung, bei der das Verhältnis von Salbutamol zu Moduliermittel Natriumchlorid 1:9 betrug. Die Kammer der osmotischen Vorrichtung enthielt eine Arzneimittelzubereitung, bestehend im wesentlichen aus 28,9 mg Salbutamolä hemisulfat, 216 mg Natriumchlorid, 5,2 mg Polyvinylpyrrolidon, 5,2 mg vernetzte: Natriumcarboxy-methylcellulose und 2,6 mg Magnesiumstearat. Die osmotische Vorrichtung besaß eine semipermeable Wand von 20,1 mg aus der Masse des Beispiels 1. Die Vorrichtung zeigte eine Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung für Salbutamol über 16 h und anschließend eine erhöhte Stoßfreisetzung von Salbutamol über 8 h. Das Abgabemuster über 24 h für die osmotische Vorrichtung ist in Fig. 11 angegeben.

Beispiel 6

Eine osmotische Vorrichtung zur oralen Verabreichung,die Acebutolol einen a-ß-adrenergen Blocker abgibt und in Form und Größe zur Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt geeignet ist, wurde folgendermaßen hergestellt: 10 Teile Acebutolol-hydrochlorid und 90 Teile Kaliumcarbonat wurden mit 8,75 mg nicht vernetztem Polyvinylpyrrolidon vermischt und durch ein Sieb aus korrosionbeständigem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm gegeben und 1 h bei Raumtemperatur weiter vermischt. Anschließend wurden die vermischten Bestandteile in einen größeren Mischer gegeben und 40 ml Granulierflüssigkeit bestehend aus Ethanol und Wasser_/ 90:10 Volumenteile in den Mischer gegeben und die Bestandteile weitere 20 min vermischt. Die gründlich vermischten Bestandteile wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,95 mm gegeben und in einem Ofen mit Zwangsumluft 16 bis 17 h bei 50⁰C getrocknet.

Dann wurde das getrocknete Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben und 5 mg Magnesium-

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stearat zugesetzt. Die Bestandteile wurden 10 min vermischt und das erhaltene vermischte Granulat in eine übliche Manesty-Presse gegeben. Die Bestandteile wurden zu Acebutolol-Reservoirs mit einem Durchmesser von etwa 6 mm verpreßt.

Die Acebutolol enthaltenden eine Vorkammer bzw. Kerne bildenden Massen wurden in eine Luftverwirbelungsvorrichtung gegeben und mit einer semipermeablen Wand umhüllt. Die semipermeable Wand wurde hergestellt aus einer Wand bildenden Masse enthaltend 35 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8₍ aus einem organischen Lösungsmittel bestehend im wesentlichen aus 550 ml Methylenchlorid und 110 ml Methanol. Nachdem die semipermeable Wand um das Arzneimittelreservoir herum gebildet worden war, wurde sie 50 h in einem Ofen mit Zwangsumluft bei 50°C getrocknet. Anschließend wurde mit Hilfe eines Lasers ein 0,4 mm großer Durchganc durch die semipermeable Wand gebohrt, der die innere Kammer mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung verband. Die semipermeable Wand wog 8,6 mg und die Vorrichtung gab das Arzneimittel 12 h lang ab mit einem modulierten Stoß am Ende der Abgabezeit.

Beispiel 7

Das Verahren des Beispiels 1 wurde wiederholt zur Herstellung einer osmotischen Vorrichtung, bei der das Verhältnis von Wirkstoff Salbutamol:Moduliermittel 1:9 betrug unter Bildung einer Vorrichtung,in der die Stoßabgabe nahe der Mitte des Abgabemusters auftrat. Die osmotische Abgabevorrichtung dieses Beispiels umfaßt 9,3 Gew.-% Salbutamol, 1,9 Gew.-?

als Hemisulfat, 83,8 Gew.-% Natriumchlorid, 2 Gew.-I vernetzte Natriumcarboxy-methylcellulose, 2 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 1 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Vorrichtung hatte eine semipermeable Wand,bestehend aus 42,5 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 42,5 Gew.-I Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 % und 15 Gew.-I

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Hydroxypropyl-methylcellulose. Der Durchmesser des Durchgangs betrug 0,25 mm, die semipermeable Wand wog 4,8 mg und war 0,06 mm dick. Das gemessene Abgabemuster für die osmotische Vorrichtung ist in Fig. 12 angegeben und die kumulative freigesetzte Menge ist in Fig. 13 angegeben.

Die Erfindung betrifft auch die Abgabe eines Arzneimittels mit konstanter durch eine stoßweise Abgabe des Wirkstoffs modulierter Geschwindigkeit, umfassend A) die orale Verabreichung einer Abgabevorrichtung, die in Form, Größe und Aufbau zur Verabreichung eines Wirkstoffs an den Gastrointestinaltrakt geeignet ist, wobei die Vorrichtung umfaßt a) eine Wand aus einer nicht toxischen semipermeablen Masse, die für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Arzneimittel und Moduliermittel im wesentlichen undurchlässig ist, wobei die Wand umgibt und bildet b) eine Kammer enthaletnd eine Dosiseinheit Arzneimittel und eine wirksame Menge Moduliermittel, das zur Stoßabgabe des Arzneimittels dient und c) einen Durchgang in der Wand, der das Äußere der osmotsichen Vorrichtung mit dem Inneren der osmotischen Vorrichtung verbindet, B) Einsaugen von äußerer Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Permeabilität der semipermeablen We.nd und den osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand,unter Bildung einer Lösung, umfassend Arzneimittel, das hydrodynamisch und osmotisch aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird und C) Freisetzung des Wirkstoffs in einer therapeutisch wirksamen Menge mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit begleitet von einer Stoßfreisetzung des Arzneimittels in einer wirksamen Menge, die größer ist als die konstante Menge durch den Durchgang an den Gastrointestinaltrakt des Patienten zur Erzeugung der gewünschten günstigen Wirkung der konstanten Freisetzungsgeschwindigkeit und der Stoßfreisetzung des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum,

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Die osmotischen Vorrichtungen können auch angewandt werden als Implantat oder es kann eine Leitung an dem Durchgang befestigt werden zur intravenösen oder subkutanen Verabreichung von Arzneimitteln. Arzneimittel, die mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung,verbunden mit einer Stoßfreisetzung abgegeben werden können, ermöglichen eine geregelte im wesentlichen gleichmäßige Abgabe von Salbutamol verbunden mit einem Salbutamolstoß, die Verabreichung von Acebutolol mit geregelter konstanter Geschwindigkeit verbunden mit einem zeitabhängigen Acebutololstoß, die Behandlung von Asthma, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge Salbutamol mit konstanter Geschwindigkeit, unterbrochen durch einen Salbutamolstoß zur Erzeugung einer günstigen Wirkung bei einem Asthmatiker. Salbutamol und Acebutolol können zur Bronchodilation bei einem Patienten angewandt werden, der einen derartigen Bronchodilator benötigt, besonders bei akut und chronisch kranken Patienten. Der Wirkstoff wird mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über einen Zeitraum von 15 min bis zu 24 h abgegeben, begleitet von einem dazwischen liegenden oder am Ende liegenden Stoß über 15 min bis zu 24 hu

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Claims

Anm.: AIza Corp.

1A-58 803 D-8000 MÜNCHEN 90

SCHWEIGERSTRASSE 2

telefon: (089) 66 20 51 telegramm: protectpatent TELEX: J 24 070

Pat ent ansprüche

1 . Osmotisches Abgabesystem bzw. Vorrichtung zur Freisetzung eines Wirkstoffs an eine Umgebung, umfassend

a) eine semipermeable Wand, die für den Durchgang der äußeren Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist und die umgibt und bildet

b) eine einen den Wirkstoff enthaltende Kammer und

c) einen Durchgang durch die Wand zur Freisetzung des Wirkstoffs an die Umgebung, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer zusätzlich ein Moduliermittel enthält, durch das die Freisetzung eines WirkstoffStoßes ermöglicht wird.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daß sie soausgebildet ist, daß nach dem Wirkstoffstoß eine Abgabe des Wirkstoffs mit einer Geschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung erfolgt.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

zeichnet, daß sie so ausgebildet ist, daß der Wirkstoffstoß eine Abgabe mit einer Geschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung unterbricht.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

zeichnet, daß sie so ausgebildet ist, daß der Wirk-

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stoffstoß auf eine Abgabe mit einer Geshwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung folgt.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie so ausgebildet ist, daß bei dem Wirkstoffstoß eine größere Menge Wirkstoff abgegeben wird als bei der Abgabe mit einer Geschwindigkeit im wesentlichen nullter Ordnung.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß das Verhältnis der Menge an Moduliermittel .!Wirkstoff in dem osmotischen System angegeben wird durch die Formel 0<R^,(S_n/S,), in der R das Verhältnis, S. die Löslichkeit des Moduliermittels und S, die Löslichkeit des Wirkstoffs ist.
7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Moduliermittel ausgewählt ist aus der Gruppe der anorganischen Säuren, organischen Sauren, Basen und Salze.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche T bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff Salbutamol und das Moduliermittel Natriumchlorid ist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Moduliermittel in einer Menge in der Kammer enthalten ist, die unter der Sättigungsmenge in der eingesaugten Flüssigkeit liegt oder,bevor der Wirkstoff verbraucht ist, unter die Sättigungsmenge abfällt.
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