JPH0733642A - 滲透圧送出装置に使用するための組成物 - Google Patents
滲透圧送出装置に使用するための組成物Info
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- JPH0733642A JPH0733642A JP5256175A JP25617593A JPH0733642A JP H0733642 A JPH0733642 A JP H0733642A JP 5256175 A JP5256175 A JP 5256175A JP 25617593 A JP25617593 A JP 25617593A JP H0733642 A JPH0733642 A JP H0733642A
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- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、有用な薬剤をパルス速度、特に零
次速度の送出と組合さったパルス速度で投与する装置の
ための組成物を提供することを目的とする。 【構成】 滲透圧送出装置からの実質的に零次の速度送
出後にパルス速度送出でサルブタモールを分与するのに
有用な組成物である、サルブタモールと塩化ナトリウム
とを含む組成物。
次速度の送出と組合さったパルス速度で投与する装置の
ための組成物を提供することを目的とする。 【構成】 滲透圧送出装置からの実質的に零次の速度送
出後にパルス速度送出でサルブタモールを分与するのに
有用な組成物である、サルブタモールと塩化ナトリウム
とを含む組成物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は有用な薬剤を、(i) 調節
されたパルス(pulse)速度これに続く一定速度
で、(ii)有益な薬剤の増加量をパルス送出する間中断さ
れるが実質的には一定速度で、(iii) 実質的に一定速度
に次いで有益な薬剤の増加量の端末パルス送出で、また
は(および)端末パルスに続いて滲透圧設備からの実質
的に零次送出(Zero order deliver
y)期間で送出する滲透圧装置に使用するための組成物
に関する。
されたパルス(pulse)速度これに続く一定速度
で、(ii)有益な薬剤の増加量をパルス送出する間中断さ
れるが実質的には一定速度で、(iii) 実質的に一定速度
に次いで有益な薬剤の増加量の端末パルス送出で、また
は(および)端末パルスに続いて滲透圧設備からの実質
的に零次送出(Zero order deliver
y)期間で送出する滲透圧装置に使用するための組成物
に関する。
【0002】
【従来の技術】有用な薬剤の送出用とし滲透圧送出装置
として製造された滲透圧送出装置は、重要性の増加しつ
つある製品となってきている。これらの滲透圧送出装置
は、医薬品、獣医、農業などの産業において広い用途を
有する。これらの産業において使用されている滲透圧装
置は、この装置によって一たん熱力学的定常状態が確立
されれば、実質的に一定の有益な薬剤の送出速度を示
す。有益な薬剤の熱力学的活量が、この装置内で実質的
に一定に維持できれば定常状態が確立されて、長時間に
亘って装置からの薬剤の送出速度が一定になるであろ
う。このことは物理−化学的速度論によって提案されて
いる用語である零次送出(Zero order re
lease)と普通呼ばれている。
として製造された滲透圧送出装置は、重要性の増加しつ
つある製品となってきている。これらの滲透圧送出装置
は、医薬品、獣医、農業などの産業において広い用途を
有する。これらの産業において使用されている滲透圧装
置は、この装置によって一たん熱力学的定常状態が確立
されれば、実質的に一定の有益な薬剤の送出速度を示
す。有益な薬剤の熱力学的活量が、この装置内で実質的
に一定に維持できれば定常状態が確立されて、長時間に
亘って装置からの薬剤の送出速度が一定になるであろ
う。このことは物理−化学的速度論によって提案されて
いる用語である零次送出(Zero order re
lease)と普通呼ばれている。
【0003】前記の滲透圧装置は、有用な薬剤の連続的
におよび一定の制御された速度での調剤用として零次送
出装置産業において顕著に進歩している。薬剤送出のパ
ルス投与によって治療学的結果が得られることが予想外
に見出された。例えば、エストラジオールを低パルス投
薬量で投与するとゴナドトロピンの分泌を抑制するが、
高いパルス投薬量ではゴナドトロピン分泌の排卵サージ
(surge)を刺激することはドラグス、第23巻2
07〜226頁1982年に報告されている。このよう
な方法で有利な医療的効果が得られる治療学薬剤は、膠
原質、進行性糸状体腎炎のメチルプレドニソロンのパル
ス処理;神経芽腫で苦しむ患者に対するシクロホスファ
ミド−ビンクリステイン−アドリアマイシンのパルス投
与;ハンセン氏病におけるリファムピシンのパルス両
方;オキシトシンのパルス投与による分娩の人工的誘
発;過血糖症の防止用のインシュリンのパルス投与等
が、Fertil.and Steril.第39巻6
95〜699頁、1983年:Vutr.Boles.
第21巻65〜74頁、1982年:Br.J.Can
cer.第45巻、86〜94頁、1982年;Fet
il.and Steril.、第36巻553〜55
9頁、1981年;Int.J.Radiat.Onc
ol.Biol.Phys.第8巻915〜919頁、
1982年、J.Clin.Endocrinol.M
etab.第53巻184〜191頁、1981年およ
びDiabetes.第26巻571〜581頁、19
77年に報告されている。
におよび一定の制御された速度での調剤用として零次送
出装置産業において顕著に進歩している。薬剤送出のパ
ルス投与によって治療学的結果が得られることが予想外
に見出された。例えば、エストラジオールを低パルス投
薬量で投与するとゴナドトロピンの分泌を抑制するが、
高いパルス投薬量ではゴナドトロピン分泌の排卵サージ
(surge)を刺激することはドラグス、第23巻2
07〜226頁1982年に報告されている。このよう
な方法で有利な医療的効果が得られる治療学薬剤は、膠
原質、進行性糸状体腎炎のメチルプレドニソロンのパル
ス処理;神経芽腫で苦しむ患者に対するシクロホスファ
ミド−ビンクリステイン−アドリアマイシンのパルス投
与;ハンセン氏病におけるリファムピシンのパルス両
方;オキシトシンのパルス投与による分娩の人工的誘
発;過血糖症の防止用のインシュリンのパルス投与等
が、Fertil.and Steril.第39巻6
95〜699頁、1983年:Vutr.Boles.
第21巻65〜74頁、1982年:Br.J.Can
cer.第45巻、86〜94頁、1982年;Fet
il.and Steril.、第36巻553〜55
9頁、1981年;Int.J.Radiat.Onc
ol.Biol.Phys.第8巻915〜919頁、
1982年、J.Clin.Endocrinol.M
etab.第53巻184〜191頁、1981年およ
びDiabetes.第26巻571〜581頁、19
77年に報告されている。
【0004】今まで、従来技術では、有用な薬剤をパル
ス速度、特に零次速度の送出と組合さったパルス速度で
投与する装置はなかった。従って、前記に挙げた例のよ
うに調剤業界の熟練者には、(a) 有用な薬剤のパルス送
出によって進行し、(b) 薬剤のパルス送出で中断でき
(c) 薬剤の端末パルス送出または(d) 端末パルス送出に
続いて滲透圧装置からの実質的に一定な送出ができる、
実質的に零次速度で有用な薬剤の送出ができる送出装置
の存在することの切実な必要性があることは容易に認識
されるであろう。さらにかような装置は、薬剤を一定速
度とパルス速度によって送出すことができる新規かつ有
用な装置であり、かような装置は調剤業界に対して明ら
かな価値があり、貴重な貢献をすることも当業者には認
識できるであろう。
ス速度、特に零次速度の送出と組合さったパルス速度で
投与する装置はなかった。従って、前記に挙げた例のよ
うに調剤業界の熟練者には、(a) 有用な薬剤のパルス送
出によって進行し、(b) 薬剤のパルス送出で中断でき
(c) 薬剤の端末パルス送出または(d) 端末パルス送出に
続いて滲透圧装置からの実質的に一定な送出ができる、
実質的に零次速度で有用な薬剤の送出ができる送出装置
の存在することの切実な必要性があることは容易に認識
されるであろう。さらにかような装置は、薬剤を一定速
度とパルス速度によって送出すことができる新規かつ有
用な装置であり、かような装置は調剤業界に対して明ら
かな価値があり、貴重な貢献をすることも当業者には認
識できるであろう。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】従って、前記の説明に
かんがみて、有用な薬剤の増加量を一定の時間にパルス
送出を伴う制御された速度で有用な薬剤を送出できる新
規の有用な装置に使用するための組成物を提供すること
が本発明の直接の目的となる。
かんがみて、有用な薬剤の増加量を一定の時間にパルス
送出を伴う制御された速度で有用な薬剤を送出できる新
規の有用な装置に使用するための組成物を提供すること
が本発明の直接の目的となる。
【0006】本発明の他の目的は、滲透圧送出装置中に
有用な薬剤のパルス送出が可能な熱力学的条件が確立さ
れたときに、時間によって決めたパルス送出を伴う制御
された速度での有用な医薬品の送出ができる滲透圧送出
装置に使用するための組成物を提供することである。
有用な薬剤のパルス送出が可能な熱力学的条件が確立さ
れたときに、時間によって決めたパルス送出を伴う制御
された速度での有用な医薬品の送出ができる滲透圧送出
装置に使用するための組成物を提供することである。
【0007】本発明のなお別の目的は、医薬品の最適効
果を達成するための薬品のパルス送出が付随する、一定
の期間一定の濃度で薬品を制御された速度で送出するこ
とによって、最大の治療作用を達成するための滲透圧装
置を使用できるようにし、さらに有効な医薬品による治
療方法のための組成物を提供することである。
果を達成するための薬品のパルス送出が付随する、一定
の期間一定の濃度で薬品を制御された速度で送出するこ
とによって、最大の治療作用を達成するための滲透圧装
置を使用できるようにし、さらに有効な医薬品による治
療方法のための組成物を提供することである。
【0008】本発明のさらに他の目的は、処置に必要な
最小の期間有効な治療学的範囲内の医薬品濃度で投与
し、これに続いて最終的な治療上の処置に必要なパルス
投与によって医薬品を送出することができる医薬品の滲
透圧送出装置のための組成物を提供することである。
最小の期間有効な治療学的範囲内の医薬品濃度で投与
し、これに続いて最終的な治療上の処置に必要なパルス
投与によって医薬品を送出することができる医薬品の滲
透圧送出装置のための組成物を提供することである。
【0009】本発明のさらに他の目的は、有用な薬剤を
パルス速度で投与し、続いて長期間に亘って有用な薬剤
を実質的に零次速度で送出する滲透圧送出装置のための
組成物を提供することである。
パルス速度で投与し、続いて長期間に亘って有用な薬剤
を実質的に零次速度で送出する滲透圧送出装置のための
組成物を提供することである。
【0010】本発明のさらに他の目的は、医薬品の送出
のパルス回数を伴う定常的な医薬品送出が含まれる投与
方式を有する滲透圧送出装置のための組成物であり、人
間の完全な薬事療法として医薬品を調剤する方法に使用
することができ、この使用には開始時と所望により治療
を終らせるときにのみ人手を要するような装置のための
組成物を提供することである。
のパルス回数を伴う定常的な医薬品送出が含まれる投与
方式を有する滲透圧送出装置のための組成物であり、人
間の完全な薬事療法として医薬品を調剤する方法に使用
することができ、この使用には開始時と所望により治療
を終らせるときにのみ人手を要するような装置のための
組成物を提供することである。
【0011】本発明のさらに他の目的は、滲透圧装置か
ら有用な薬剤を端末のパルス送出、次いで実質的に零次
速度送出期間を有する有用な薬剤の調剤用の滲透圧送出
装置のための組成物を提供することである。
ら有用な薬剤を端末のパルス送出、次いで実質的に零次
速度送出期間を有する有用な薬剤の調剤用の滲透圧送出
装置のための組成物を提供することである。
【0012】本発明のさらに他の目的は、適切な治療効
果を維持するために昼間または夜間の特定の時間にさら
に薬を必要とする患者に増加量の薬を供給するために零
次速度送出時に装置から送出した量より多い量で遅れた
薬剤送出ができる零次速度医薬品送出を特徴とする滲透
圧送出装置のための組成物を提供することである。
果を維持するために昼間または夜間の特定の時間にさら
に薬を必要とする患者に増加量の薬を供給するために零
次速度送出時に装置から送出した量より多い量で遅れた
薬剤送出ができる零次速度医薬品送出を特徴とする滲透
圧送出装置のための組成物を提供することである。
【0013】本発明の他の目的は、有用な薬剤の零次速
度送出に続いて治療の終りに投与形態からの吸収の程度
を増加させるために有用な薬剤のパルス投与法に使用す
るための組成物を提供することである。
度送出に続いて治療の終りに投与形態からの吸収の程度
を増加させるために有用な薬剤のパルス投与法に使用す
るための組成物を提供することである。
【0014】本発明の他の目的、特徴および利点は調剤
業界の熟練者が特許請求の範囲と関連づけて本発明の明
細書を読めば明らかになるであろう。
業界の熟練者が特許請求の範囲と関連づけて本発明の明
細書を読めば明らかになるであろう。
【0015】
【課題を解決するための手段】本発明は、調節された送
出速度図形を有する滲透圧送出装置に使用するための組
成物が得られるという予想しなかった発見に基づく。本
発明では、滲透圧装置から送出される零次速度より多い
量の有用な薬剤の時間依存のパルス送出に調節された一
定の期間実質的に零次速度の送出によって有用な薬剤を
送出する滲透圧装置に使用するための組成物が提供され
る。零次図形送出はこの零次送出に先行するパルス送出
によって、または零次を中断させるパルス送出によって
調節された零次図形によって調節されるか、または調節
されたパルスを零次送出の端末で起こすこともでき、ま
たは端末パルスに続いて零次送出に移ることによって調
節できる。この独特の送出速度は、浸透圧装置に有用な
薬剤と調節剤とを含む組成物を装填することによって得
られる。調節剤は2種の薬剤のうち滲透圧装置内で最初
に飽和より低く低下するような量で存在する。かように
なったとき、有用な薬剤の溶解度が増加し、これに伴っ
て有用な薬剤の送出量が増加し、この装置に対してパル
ス送出を与える。
出速度図形を有する滲透圧送出装置に使用するための組
成物が得られるという予想しなかった発見に基づく。本
発明では、滲透圧装置から送出される零次速度より多い
量の有用な薬剤の時間依存のパルス送出に調節された一
定の期間実質的に零次速度の送出によって有用な薬剤を
送出する滲透圧装置に使用するための組成物が提供され
る。零次図形送出はこの零次送出に先行するパルス送出
によって、または零次を中断させるパルス送出によって
調節された零次図形によって調節されるか、または調節
されたパルスを零次送出の端末で起こすこともでき、ま
たは端末パルスに続いて零次送出に移ることによって調
節できる。この独特の送出速度は、浸透圧装置に有用な
薬剤と調節剤とを含む組成物を装填することによって得
られる。調節剤は2種の薬剤のうち滲透圧装置内で最初
に飽和より低く低下するような量で存在する。かように
なったとき、有用な薬剤の溶解度が増加し、これに伴っ
て有用な薬剤の送出量が増加し、この装置に対してパル
ス送出を与える。
【0016】有用な薬剤と調節剤とを含む組成物は滲透
圧装置として製造された滲透圧装置によって送出され
る。滲透圧装置は区画室(Compartment)を
取巻き、かつ限定する壁を含む。この区画室には投与単
位量の有用な薬剤と有効量の調節剤との両者が含まれ
る。この区画室には所望によって製造しやすくするため
および送出制御用として使用される調剤用成分が含まれ
る。壁中にある通路は、滲透圧装置から有用な薬剤の送
出用として滲透圧装置の外部と区画室とを連絡する。
圧装置として製造された滲透圧装置によって送出され
る。滲透圧装置は区画室(Compartment)を
取巻き、かつ限定する壁を含む。この区画室には投与単
位量の有用な薬剤と有効量の調節剤との両者が含まれ
る。この区画室には所望によって製造しやすくするため
および送出制御用として使用される調剤用成分が含まれ
る。壁中にある通路は、滲透圧装置から有用な薬剤の送
出用として滲透圧装置の外部と区画室とを連絡する。
【0017】滲透圧装置の壁は、有用な薬剤、調節剤お
よび使用環境に不利な影響を与えない半透性組成物から
形成されている。この壁は、水および生物学的流体のよ
うな外部の流体は透過できるが、有用な薬剤、調節剤お
よび区画室内に存在する他の成分は透過させない半透性
組成物で形成されている。この滲透圧装置の製造用とし
て有用な選択的に透過性のポリマーは、セルロースエス
テル、セルロースジエステル、セルローストリエステ
ル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテ
ル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、
セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セ
ルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セ
ルロースアセテートプロピオネート、およびセルロース
アセテートブチレートから本質的に成る群から選ばれる
一員によって表わされる。滲透圧装置の製造に有用な好
適な半透性ポリマーは、米国特許明細書第3,845,
770号、同第3,916,899号、同第4,00
8,719号、同4,036,228号および同第4,
111,210号に開示されている。これらの特許は、
本特許出願の譲受人であるカリホルニア州、パロアルト
のアルザ(ALZA)社に譲渡されている。
よび使用環境に不利な影響を与えない半透性組成物から
形成されている。この壁は、水および生物学的流体のよ
うな外部の流体は透過できるが、有用な薬剤、調節剤お
よび区画室内に存在する他の成分は透過させない半透性
組成物で形成されている。この滲透圧装置の製造用とし
て有用な選択的に透過性のポリマーは、セルロースエス
テル、セルロースジエステル、セルローストリエステ
ル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテ
ル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、
セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セ
ルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セ
ルロースアセテートプロピオネート、およびセルロース
アセテートブチレートから本質的に成る群から選ばれる
一員によって表わされる。滲透圧装置の製造に有用な好
適な半透性ポリマーは、米国特許明細書第3,845,
770号、同第3,916,899号、同第4,00
8,719号、同4,036,228号および同第4,
111,210号に開示されている。これらの特許は、
本特許出願の譲受人であるカリホルニア州、パロアルト
のアルザ(ALZA)社に譲渡されている。
【0018】一態様では、滲透圧装置の壁は、微孔質薄
膜を有する層状集成体中に半透性薄膜を有するラミネー
トである。半透性の薄膜は前記のポリマーから形成され
る。微孔質の薄膜は、前記の滲透圧装置に外部の流体が
入るための複数の微小孔および相互に連絡させる微小径
路が含まれる。微孔質の薄膜は、前記のポリマーの他に
生物学的流体環境において滲透圧装置を使用するときに
薄膜から溶解または浸出する細孔形成剤(forme
r)の囲いが含まれている。細孔形成剤は無毒性であ
り、これらは微孔質薄膜を形成する物質とは反応しな
い。細孔形成剤が除去されると、流体で満たされた通路
が得られ、これら通路が半透性薄膜と協同作用をして流
体が滲透圧装置に入る媒介をする。典型的な細孔形成剤
は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マ
ンニトールポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセ
ルロースである。半透性薄膜と微孔質薄膜から成る積層
壁を有する滲透圧調剤装置は、アルザ社に譲渡された米
国特許明細書第4,160,452号に開示されてい
る。他の態様の滲透圧装置は、染料含有コーティングで
外側表面を被覆されている。このコーティングは無毒性
かつ水溶性で無毒性染料が含まれている。このコーティ
ングは半透性壁上、または積層膜上に被覆できる。例え
ばこのコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと食品、医薬品、化粧品法で医薬品として認められ
ているレーキ染料と混合されたものから成っている。
膜を有する層状集成体中に半透性薄膜を有するラミネー
トである。半透性の薄膜は前記のポリマーから形成され
る。微孔質の薄膜は、前記の滲透圧装置に外部の流体が
入るための複数の微小孔および相互に連絡させる微小径
路が含まれる。微孔質の薄膜は、前記のポリマーの他に
生物学的流体環境において滲透圧装置を使用するときに
薄膜から溶解または浸出する細孔形成剤(forme
r)の囲いが含まれている。細孔形成剤は無毒性であ
り、これらは微孔質薄膜を形成する物質とは反応しな
い。細孔形成剤が除去されると、流体で満たされた通路
が得られ、これら通路が半透性薄膜と協同作用をして流
体が滲透圧装置に入る媒介をする。典型的な細孔形成剤
は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マ
ンニトールポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセ
ルロースである。半透性薄膜と微孔質薄膜から成る積層
壁を有する滲透圧調剤装置は、アルザ社に譲渡された米
国特許明細書第4,160,452号に開示されてい
る。他の態様の滲透圧装置は、染料含有コーティングで
外側表面を被覆されている。このコーティングは無毒性
かつ水溶性で無毒性染料が含まれている。このコーティ
ングは半透性壁上、または積層膜上に被覆できる。例え
ばこのコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと食品、医薬品、化粧品法で医薬品として認められ
ているレーキ染料と混合されたものから成っている。
【0019】滲透圧装置用として本明細書で使用する通
路の表現には、壁を通して滲透圧寸法を有する口、オリ
フィス、内腔、孔などが含まれる。この表現にはまた、
環境使用の際滲透圧通路を浸食形成するゼラチン栓のよ
うな膜中の浸食性要素も含まれる。滲透圧通路および滲
透圧通路としての最大、最小寸法の詳細な説明は、米国
特許明細書第3,845,770号および同第3,91
6,899号に開示されている。これらの特許はアルザ
社に譲渡されている。
路の表現には、壁を通して滲透圧寸法を有する口、オリ
フィス、内腔、孔などが含まれる。この表現にはまた、
環境使用の際滲透圧通路を浸食形成するゼラチン栓のよ
うな膜中の浸食性要素も含まれる。滲透圧通路および滲
透圧通路としての最大、最小寸法の詳細な説明は、米国
特許明細書第3,845,770号および同第3,91
6,899号に開示されている。これらの特許はアルザ
社に譲渡されている。
【0020】滲透圧装置の区画室は非平衡比率の有用な
薬剤と調節剤とが含まれている。本発明の以前には、こ
の区画室には例えば有用な薬剤と滲透圧剤とが区画室内
の両成分間の相互溶解性を示す比で存在するように含ま
れていた。本発明では、有用な薬剤と調節剤とは非平衡
比で存在する。所望により有用な薬剤の不溶化剤と呼ば
れる抑制剤としての作用をする調節剤を、二種の薬剤の
うち飽和より低く低下する最初の薬剤になるのに十分な
量で初めに使用する。この熱力学的結果と同時に有用な
薬剤の溶解度が増加し、それによって有用な薬剤のパル
スの瞬間における送出量を増加させる。
薬剤と調節剤とが含まれている。本発明の以前には、こ
の区画室には例えば有用な薬剤と滲透圧剤とが区画室内
の両成分間の相互溶解性を示す比で存在するように含ま
れていた。本発明では、有用な薬剤と調節剤とは非平衡
比で存在する。所望により有用な薬剤の不溶化剤と呼ば
れる抑制剤としての作用をする調節剤を、二種の薬剤の
うち飽和より低く低下する最初の薬剤になるのに十分な
量で初めに使用する。この熱力学的結果と同時に有用な
薬剤の溶解度が増加し、それによって有用な薬剤のパル
スの瞬間における送出量を増加させる。
【0021】有用な薬剤の溶解度は、調節剤と同時溶解
する時には低下する。さらに特別には、この過程は半透
膜を通して区画室内に入って来る流体の存在によって起
こり、それにより入って来た流体の存在下で調節剤が有
用な薬剤の溶解度を減少させる。普通の同時可溶化で
は、有用な薬剤と滲透圧薬剤とは平衡比で存在し、送出
速度分布は、図1aおよび図1bに見られるような伝統
的の図形を示す。図1aおよび図1bでは、線aの有用
な薬剤および線bの調節剤の送出図形は両者共にある時
間の間は線状であり、次いで区画室内の液体中でaとb
との両者の濃度が飽和以下に低下するに伴って降下す
る。本発明では、有用な薬剤と調節剤との同時可溶化は
非−平衡比が典型的であり、送出速度分布は図2aおよ
び図2bに示されている。図2aでは、調節剤bの濃度
は区画室内における平衡比より低く、従って有用な薬剤
aが使い尽されるより早期に消費されてしまう。その結
果、有用な薬剤aの溶解度は飽和未満の調節剤溶液中に
おいて急速に増加し、有用な薬剤の送出速度は図2bに
見られるように実際に増加する。調節剤の濃度がさらに
減少すると、図3aおよび図3bに示されるような一対
の送出速度分布になるであろう。図3aは調節剤bの濃
度が減少したときの図を示し、図3bは調節剤濃度の減
少の結果として起こる有用な薬剤の遅延性の送出を示
す。以上の説明から、本発明では、いずれも滲透圧装置
内の調節剤の濃度の調整によって達成できる有用な薬剤
の送出、遅延性送出および遅延性パルス送出の所望時間
をプログラミングするための滲透圧装置および方法が提
供されることが明らかになってくる。
する時には低下する。さらに特別には、この過程は半透
膜を通して区画室内に入って来る流体の存在によって起
こり、それにより入って来た流体の存在下で調節剤が有
用な薬剤の溶解度を減少させる。普通の同時可溶化で
は、有用な薬剤と滲透圧薬剤とは平衡比で存在し、送出
速度分布は、図1aおよび図1bに見られるような伝統
的の図形を示す。図1aおよび図1bでは、線aの有用
な薬剤および線bの調節剤の送出図形は両者共にある時
間の間は線状であり、次いで区画室内の液体中でaとb
との両者の濃度が飽和以下に低下するに伴って降下す
る。本発明では、有用な薬剤と調節剤との同時可溶化は
非−平衡比が典型的であり、送出速度分布は図2aおよ
び図2bに示されている。図2aでは、調節剤bの濃度
は区画室内における平衡比より低く、従って有用な薬剤
aが使い尽されるより早期に消費されてしまう。その結
果、有用な薬剤aの溶解度は飽和未満の調節剤溶液中に
おいて急速に増加し、有用な薬剤の送出速度は図2bに
見られるように実際に増加する。調節剤の濃度がさらに
減少すると、図3aおよび図3bに示されるような一対
の送出速度分布になるであろう。図3aは調節剤bの濃
度が減少したときの図を示し、図3bは調節剤濃度の減
少の結果として起こる有用な薬剤の遅延性の送出を示
す。以上の説明から、本発明では、いずれも滲透圧装置
内の調節剤の濃度の調整によって達成できる有用な薬剤
の送出、遅延性送出および遅延性パルス送出の所望時間
をプログラミングするための滲透圧装置および方法が提
供されることが明らかになってくる。
【0022】有用な薬剤のパルス送出のタイミングは、
調節剤の量と滲透圧系の性質との函数である。パルス送
出を開始するタイミングは次式:
調節剤の量と滲透圧系の性質との函数である。パルス送
出を開始するタイミングは次式:
【数1】
【0023】(式中、Tは、パルス送出を開始する時間
であり;Moは、滲透圧装置中に最初に存在する調節剤
の重量であり;hは、半透性壁の厚さであり;Stは、
滲透圧装置内の調節剤と有用な薬剤との合計溶解度であ
り;pは、滲透圧装置内の全質量の密度であり;So
は、水性媒質中の調節剤の相互溶解性であり;ΔIIt
は、滲透圧装置内における調節剤と有用な薬剤との両者
によって発生する全滲透圧であり;Kは、半透性壁の透
過度であり;Aは、滲透圧装置の区画室中に存在する圧
縮された塊の全表面積である)によって表わされる。
であり;Moは、滲透圧装置中に最初に存在する調節剤
の重量であり;hは、半透性壁の厚さであり;Stは、
滲透圧装置内の調節剤と有用な薬剤との合計溶解度であ
り;pは、滲透圧装置内の全質量の密度であり;So
は、水性媒質中の調節剤の相互溶解性であり;ΔIIt
は、滲透圧装置内における調節剤と有用な薬剤との両者
によって発生する全滲透圧であり;Kは、半透性壁の透
過度であり;Aは、滲透圧装置の区画室中に存在する圧
縮された塊の全表面積である)によって表わされる。
【0024】本明細書において有用な薬剤と表現してい
る薬剤は、殺藻剤、空気浄化剤、酸化防止剤、殺生剤、
触媒、化学反応体、化粧品、医薬品、消毒薬、殺真菌
剤、醗酵剤、食品、食品補足物、受精防止剤、受精促進
剤、殺菌剤、除草剤、殺虫剤、微生物アテニュエーター
(attenuator)、栄養剤、殺虫剤、植物生長
促進剤、植物生長抑制剤、防腐剤、避妊剤、滅菌剤、ビ
タミンおよび環境使用に有用な他の薬剤を示す。
る薬剤は、殺藻剤、空気浄化剤、酸化防止剤、殺生剤、
触媒、化学反応体、化粧品、医薬品、消毒薬、殺真菌
剤、醗酵剤、食品、食品補足物、受精防止剤、受精促進
剤、殺菌剤、除草剤、殺虫剤、微生物アテニュエーター
(attenuator)、栄養剤、殺虫剤、植物生長
促進剤、植物生長抑制剤、防腐剤、避妊剤、滅菌剤、ビ
タミンおよび環境使用に有用な他の薬剤を示す。
【0025】本明細書並びに添付の特許請求の範囲にお
いて医薬品(drug)の語には、温血動物、哺乳類、
人類、霊長類、鳥類、爬虫類および魚類を含む動物に局
部的または全身系の効果を及ぼす任意の生理学的または
薬理学的に活性な物質が含まれる。動物の語にはまた、
家庭内の動物、羊、山羊、猫、牛、馬および豚のような
スポツ用および家畜および投薬用および研究用動物、ジ
ャングルの動物および動物園の動物が含まれる。活性薬
物には、無機および有機化合物の制限なく、催眠薬、鎮
静剤、精神興奮薬、トランキライザー、興奮剤、抗けい
れん剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、炎症
抑制剤、麻酔薬、筋肉収縮剤、抗感染剤、殺菌剤、抗マ
ラリア剤、ホルモン剤、交感神経興奮剤、代謝異状矯正
剤、利尿剤、駆虫剤、新生物剤、低血糖症剤、栄養剤、
脂肪、眼薬、溶離質、興奮剤および診断剤のような中枢
神経系に作用する薬物が含まれる。前記の薬剤は末梢神
経、アドレナリン性レセプター、コリンレセプター、神
経系、骨格筋、心臓血管、平滑筋、血液循環系、シナプ
スサイト、ニュロエフェクター接合サイト、内分泌物お
よびホルモン系、生体過敏反応系、生殖器系、骨格系、
局所ホルモン系、消化器系、排泄器官系、局所ホルモン
およびヒスタミンの抑制系および中枢神経のすべてが作
用する系に作用する。有用な薬剤が滲透圧装置に存在す
る量は、一般に所望の治療学的効果を与えるための投薬
単位量である。この滲透圧装置は、一般に0.05ng
〜5gまたはそれ以上を収容でき、例えば25ng、1
mg、5mg、50mg、100mg、125mg、250mg、5
00mg、750mg、1.5gなどを含有する個々の装置
が含まれる。
いて医薬品(drug)の語には、温血動物、哺乳類、
人類、霊長類、鳥類、爬虫類および魚類を含む動物に局
部的または全身系の効果を及ぼす任意の生理学的または
薬理学的に活性な物質が含まれる。動物の語にはまた、
家庭内の動物、羊、山羊、猫、牛、馬および豚のような
スポツ用および家畜および投薬用および研究用動物、ジ
ャングルの動物および動物園の動物が含まれる。活性薬
物には、無機および有機化合物の制限なく、催眠薬、鎮
静剤、精神興奮薬、トランキライザー、興奮剤、抗けい
れん剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、炎症
抑制剤、麻酔薬、筋肉収縮剤、抗感染剤、殺菌剤、抗マ
ラリア剤、ホルモン剤、交感神経興奮剤、代謝異状矯正
剤、利尿剤、駆虫剤、新生物剤、低血糖症剤、栄養剤、
脂肪、眼薬、溶離質、興奮剤および診断剤のような中枢
神経系に作用する薬物が含まれる。前記の薬剤は末梢神
経、アドレナリン性レセプター、コリンレセプター、神
経系、骨格筋、心臓血管、平滑筋、血液循環系、シナプ
スサイト、ニュロエフェクター接合サイト、内分泌物お
よびホルモン系、生体過敏反応系、生殖器系、骨格系、
局所ホルモン系、消化器系、排泄器官系、局所ホルモン
およびヒスタミンの抑制系および中枢神経のすべてが作
用する系に作用する。有用な薬剤が滲透圧装置に存在す
る量は、一般に所望の治療学的効果を与えるための投薬
単位量である。この滲透圧装置は、一般に0.05ng
〜5gまたはそれ以上を収容でき、例えば25ng、1
mg、5mg、50mg、100mg、125mg、250mg、5
00mg、750mg、1.5gなどを含有する個々の装置
が含まれる。
【0026】本発明の目的用として有用な調節剤は、イ
オン化化合物、本来的に極性化合物、無機酸、有機酸、
塩基および塩および薬剤と共通なイオンを含有する塩の
ような水性および生物学的流体に溶解性である。好まし
い態様では、前記の化合物は固体であり、滲透圧装置に
入ってくる流体に溶解し、溶液を形成する。無機塩の例
は、塩化リチウム、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、
硫酸マグネシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸
水素カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫
酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、な
どから本質的に成る群から選ばれる一員である。有機酸
の塩は、クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒
石酸水素ナトリウムなどから成る群から本質的に選ばれ
る一員である。有用な薬剤と共通のイオンを有する治療
学的に許容される塩は、塩化ナトリウムとナトリウムイ
ンドメタシン;塩酸トリフルプロマジンと塩化ナトリウ
ム;または硫酸フェネルジンと硫酸ナトリウムである。
調節剤として有用なイオン化性固体酸は、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、タルトロン
酸、イタコン酸、アジピン酸、コハク酸、メサコン酸な
どから本質的に成る群から選ばれる一員によって表わさ
れる。塩基性化合物は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸アンモニウムなどから本質的に成る群から選ば
れる一員によって表わされる。
オン化化合物、本来的に極性化合物、無機酸、有機酸、
塩基および塩および薬剤と共通なイオンを含有する塩の
ような水性および生物学的流体に溶解性である。好まし
い態様では、前記の化合物は固体であり、滲透圧装置に
入ってくる流体に溶解し、溶液を形成する。無機塩の例
は、塩化リチウム、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、
硫酸マグネシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸
水素カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫
酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、な
どから本質的に成る群から選ばれる一員である。有機酸
の塩は、クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒
石酸水素ナトリウムなどから成る群から本質的に選ばれ
る一員である。有用な薬剤と共通のイオンを有する治療
学的に許容される塩は、塩化ナトリウムとナトリウムイ
ンドメタシン;塩酸トリフルプロマジンと塩化ナトリウ
ム;または硫酸フェネルジンと硫酸ナトリウムである。
調節剤として有用なイオン化性固体酸は、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、タルトロン
酸、イタコン酸、アジピン酸、コハク酸、メサコン酸な
どから本質的に成る群から選ばれる一員によって表わさ
れる。塩基性化合物は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸アンモニウムなどから本質的に成る群から選ば
れる一員によって表わされる。
【0027】滲透圧装置からの非−零次速度期間の間、
滲透圧装置内の調節剤の濃度は、式1によって与えられ
る。
滲透圧装置内の調節剤の濃度は、式1によって与えられ
る。
【数2】
【0028】(式中、Coは、非零次期間の間の滲透圧
装置内の調節剤の濃度であり;Vtは、滲透圧装置の全
内部容積であり;Zoは、調節剤の零次送出速度であ
り;Soは、調節剤の溶解度であり;tは、送出開始時
における時間であり、tzは、調節剤の零次送出時間で
ある)式1の調節剤の送出速度図形を図4aに示す。
装置内の調節剤の濃度であり;Vtは、滲透圧装置の全
内部容積であり;Zoは、調節剤の零次送出速度であ
り;Soは、調節剤の溶解度であり;tは、送出開始時
における時間であり、tzは、調節剤の零次送出時間で
ある)式1の調節剤の送出速度図形を図4aに示す。
【0029】これに対して、有用な薬剤の溶解度は、調
節剤の濃度Coが0に近づく、Co→0のように減少す
るに伴い滲透圧装置内の有用な薬剤の濃度Cdは有用な
薬剤の水中の溶解度Sdに等しくなり、Cd=Sdと大
きな値になる。また、調節剤の濃度Coが調節剤の飽和
濃度Soに等しいときは、有用な薬剤の濃度Cdは、有
用な薬剤と調節剤との相互溶解度の濃度S°dに等しく
なる、すなわちCd=S°dと小さい値になる、これを
図4bに示す。第I表には、種々の濃度の調節剤NaC
l中における有用な薬剤サブタモール(salbuta
mol)の溶解度の実験データを示す。
節剤の濃度Coが0に近づく、Co→0のように減少す
るに伴い滲透圧装置内の有用な薬剤の濃度Cdは有用な
薬剤の水中の溶解度Sdに等しくなり、Cd=Sdと大
きな値になる。また、調節剤の濃度Coが調節剤の飽和
濃度Soに等しいときは、有用な薬剤の濃度Cdは、有
用な薬剤と調節剤との相互溶解度の濃度S°dに等しく
なる、すなわちCd=S°dと小さい値になる、これを
図4bに示す。第I表には、種々の濃度の調節剤NaC
l中における有用な薬剤サブタモール(salbuta
mol)の溶解度の実験データを示す。
【0030】調節剤の濃度が時間が経って使い尽される
と有用な薬剤の濃度は、これら二つの限界の間を単調に
減少する。滲透圧装置からの有用な薬剤の送出速度は式
2によって表わされる。
と有用な薬剤の濃度は、これら二つの限界の間を単調に
減少する。滲透圧装置からの有用な薬剤の送出速度は式
2によって表わされる。
【数3】
【0031】(式中、(dm/dt)dは、有用な薬剤
の送出速度であり;Kは、半透膜の水の透過率であり;
Aは、滲透圧装置の表面積であり;hは、半透膜の厚さ
であり;Cdは、滲透圧装置内の有用な薬剤の濃度であ
り;πtは、有用な薬剤と調節剤との配合によって発生
された浸透圧である)。
の送出速度であり;Kは、半透膜の水の透過率であり;
Aは、滲透圧装置の表面積であり;hは、半透膜の厚さ
であり;Cdは、滲透圧装置内の有用な薬剤の濃度であ
り;πtは、有用な薬剤と調節剤との配合によって発生
された浸透圧である)。
【0032】Coが式1によって連続的に減少するに伴
い、Cdは小さい値S°dから大きい値Sdに増加し、
その結果式2によって(dm/dt)dが増加し、図4
c〔図中(dn/dt)oは調節剤の送出速度である〕
に見られるように送出形にパルスが起こる。この滲透圧
装置においては、薬剤送出のための全駆動力はπtCd
の積である。πtCdは調節剤のある濃度において最大
になる。第1表に示した例ではパルスのピークは約Co
/So≒.38で起こっている。従って、調節剤:有用
な薬剤比、Rは、So/Sdが調節剤中の有用な薬剤の
相互溶解度である0<R<(So/Sd)の任意の値で
ある。
い、Cdは小さい値S°dから大きい値Sdに増加し、
その結果式2によって(dm/dt)dが増加し、図4
c〔図中(dn/dt)oは調節剤の送出速度である〕
に見られるように送出形にパルスが起こる。この滲透圧
装置においては、薬剤送出のための全駆動力はπtCd
の積である。πtCdは調節剤のある濃度において最大
になる。第1表に示した例ではパルスのピークは約Co
/So≒.38で起こっている。従って、調節剤:有用
な薬剤比、Rは、So/Sdが調節剤中の有用な薬剤の
相互溶解度である0<R<(So/Sd)の任意の値で
ある。
【0033】有用な薬剤と調節剤とは区画室内におい
て、結合剤、染料、潤滑剤、分散剤および調剤配合成分
と混合されて存在できる。調剤配合成分には、ポリ(エ
チレングリコール)、ゼラチン、寒天、カルボキシセル
ロース、ポリ(ビニルアルコール)およびポリ(ビニル
ピロリドン)のような結合剤が含まれる。典型的な潤滑
剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ハロゲン
化植物油およびタルクが含まれる。前記の区画室には、
滲透圧装置からの制御された送出を促進するために有用
な薬剤と調節剤とを溶解させ溶液にするための崩壊剤を
含有させることができる。典型的な崩壊剤には、軽度に
架橋させたポリ(ビニルピロリドン)、コーンスター
チ、バレイショデンプン、ビーガム(Veegum)、
ペントナイト、柑橘類のパルプが含まれる。着色剤に
は、食品、医薬品および化粧品法で認可されているラク
トース中のブルーNo. 1のような無毒性染料が含まれ
る。所望により、区画室内の染料と壁中の染料とは同じ
でも異ってもよい。結合剤、潤滑剤または崩壊剤の量
は、通常区画室中に存在する全重量のそれぞれ約0.0
1%〜20%である。
て、結合剤、染料、潤滑剤、分散剤および調剤配合成分
と混合されて存在できる。調剤配合成分には、ポリ(エ
チレングリコール)、ゼラチン、寒天、カルボキシセル
ロース、ポリ(ビニルアルコール)およびポリ(ビニル
ピロリドン)のような結合剤が含まれる。典型的な潤滑
剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ハロゲン
化植物油およびタルクが含まれる。前記の区画室には、
滲透圧装置からの制御された送出を促進するために有用
な薬剤と調節剤とを溶解させ溶液にするための崩壊剤を
含有させることができる。典型的な崩壊剤には、軽度に
架橋させたポリ(ビニルピロリドン)、コーンスター
チ、バレイショデンプン、ビーガム(Veegum)、
ペントナイト、柑橘類のパルプが含まれる。着色剤に
は、食品、医薬品および化粧品法で認可されているラク
トース中のブルーNo. 1のような無毒性染料が含まれ
る。所望により、区画室内の染料と壁中の染料とは同じ
でも異ってもよい。結合剤、潤滑剤または崩壊剤の量
は、通常区画室中に存在する全重量のそれぞれ約0.0
1%〜20%である。
【0034】有用な薬剤、調節剤および他の成分を含有
する本発明の滲透圧装置は、標準の製造方法によって製
造できる。例えば一態様においては、有用な薬剤を非平
衡比で調節剤および他の区画室コアー(core)成分
とを混合してこれら成分を球に丸め、圧延、かくはん、
加圧によって最終的の滲透圧装置の形状に応じて予定さ
れた形状にする。この装置の壁を形成する物質は、この
加圧した配合物に含浸、成形または噴霧によって適用す
ることができる。半透性の壁または積層壁を適用する一
方法は、空気懸濁法(air suspension
procedure)である。この方法は単層壁、また
は2層からなる積層壁を形成することができる。空気懸
濁法は、米国特許明細書第2,799,241号、J.
Am.Parm.Assoc.第48巻、451〜45
9頁、1959年および同誌、第49巻82〜84頁、
1960年に記載されている。滲透圧通路は、機械的の
穴あけ、レーザーによる穴あけ、およびダイによる打抜
または切削によって作製できる。レーザーを使用する通
路の形成方法は、両者ともアルザ社に譲渡された米国特
許明細書第3,916,899号および同第4,08
8,864号に開示されている。経口投与用として設計
された浸透圧送出装置は、直径 3/16インチ〜9/16イ
ンチの円形物またはトリプル(triple)0−0お
よび1〜8の寸法の範囲の固体カプセルの形状にもでき
る。これらの形状によって滲透圧装置を人間を含む温血
動物に有用な薬剤を投与するのに適した寸法、形状構造
となる。他の標準の装置の製造方法は、モダンプラスチ
ックエンサイクロペディア第46巻、62〜70頁、1
969年;レミングトンファーマシューティカルサイエ
ンス第14版、1649〜1693頁;およびラックマ
ン(Lackman)等によるザ テラピー アンド
プラクティス オブK.インダストリアルファーマシ
ー、197〜225頁、1970年に記載されている。
する本発明の滲透圧装置は、標準の製造方法によって製
造できる。例えば一態様においては、有用な薬剤を非平
衡比で調節剤および他の区画室コアー(core)成分
とを混合してこれら成分を球に丸め、圧延、かくはん、
加圧によって最終的の滲透圧装置の形状に応じて予定さ
れた形状にする。この装置の壁を形成する物質は、この
加圧した配合物に含浸、成形または噴霧によって適用す
ることができる。半透性の壁または積層壁を適用する一
方法は、空気懸濁法(air suspension
procedure)である。この方法は単層壁、また
は2層からなる積層壁を形成することができる。空気懸
濁法は、米国特許明細書第2,799,241号、J.
Am.Parm.Assoc.第48巻、451〜45
9頁、1959年および同誌、第49巻82〜84頁、
1960年に記載されている。滲透圧通路は、機械的の
穴あけ、レーザーによる穴あけ、およびダイによる打抜
または切削によって作製できる。レーザーを使用する通
路の形成方法は、両者ともアルザ社に譲渡された米国特
許明細書第3,916,899号および同第4,08
8,864号に開示されている。経口投与用として設計
された浸透圧送出装置は、直径 3/16インチ〜9/16イ
ンチの円形物またはトリプル(triple)0−0お
よび1〜8の寸法の範囲の固体カプセルの形状にもでき
る。これらの形状によって滲透圧装置を人間を含む温血
動物に有用な薬剤を投与するのに適した寸法、形状構造
となる。他の標準の装置の製造方法は、モダンプラスチ
ックエンサイクロペディア第46巻、62〜70頁、1
969年;レミングトンファーマシューティカルサイエ
ンス第14版、1649〜1693頁;およびラックマ
ン(Lackman)等によるザ テラピー アンド
プラクティス オブK.インダストリアルファーマシ
ー、197〜225頁、1970年に記載されている。
【0035】次の実施例は、本発明の単なる説明であっ
て、本発明の範囲を如何なる方法によっても限定するも
のと解釈すべきではなく、これらの実施例並びにその相
当事項は、本発明の開示および添付の特許請求事項を参
照すれば調剤業界の熟練者にはさらに明らかになるであ
ろう。
て、本発明の範囲を如何なる方法によっても限定するも
のと解釈すべきではなく、これらの実施例並びにその相
当事項は、本発明の開示および添付の特許請求事項を参
照すれば調剤業界の熟練者にはさらに明らかになるであ
ろう。
【0036】実施例1 パルス速度によって調節された一定速度で送出されるβ
−アドレナリン性刺戟剤および気管支拡張剤であるサル
ブタモール(salbutamol)、すなわちα−
〔(t−ブチルアミノ)メチル〕−4−ヒドロキシ−m
−キシレン−α,α′−ジオール−ヘミサルフェートの
制御された送出用の滲透圧治療装置は次のように製作さ
れる:最初にサルブタモールヘミサルフェート(以後サ
ルブタモールという)と調節剤の塩化ナトリウムとの溶
解度を37℃で蒸留水中で測定し、その測定で次の溶解
度が示された:水中におけるサルブタモールの溶解度2
75mg/ml、塩化ナトリウムの飽和溶液中のサルブタモ
ールの溶解度16mg/ml、水中における塩化ナトリウム
の溶解度321mg/ml、サルブタモールの飽和溶液中の
塩化ナトリウムの溶解度320mg/ml、および飽和塩化
ナトリウム中のサルブタモールの溶解度と水中の塩化ナ
トリウムの溶解度との合計溶解度は、16+320=3
36mg/mlである。
−アドレナリン性刺戟剤および気管支拡張剤であるサル
ブタモール(salbutamol)、すなわちα−
〔(t−ブチルアミノ)メチル〕−4−ヒドロキシ−m
−キシレン−α,α′−ジオール−ヘミサルフェートの
制御された送出用の滲透圧治療装置は次のように製作さ
れる:最初にサルブタモールヘミサルフェート(以後サ
ルブタモールという)と調節剤の塩化ナトリウムとの溶
解度を37℃で蒸留水中で測定し、その測定で次の溶解
度が示された:水中におけるサルブタモールの溶解度2
75mg/ml、塩化ナトリウムの飽和溶液中のサルブタモ
ールの溶解度16mg/ml、水中における塩化ナトリウム
の溶解度321mg/ml、サルブタモールの飽和溶液中の
塩化ナトリウムの溶解度320mg/ml、および飽和塩化
ナトリウム中のサルブタモールの溶解度と水中の塩化ナ
トリウムの溶解度との合計溶解度は、16+320=3
36mg/mlである。
【0037】次に、サルブタモール:塩化ナトリウムを
1:5の比で含有す組成物を次のように調製した:最初
に14.45mgのサルブタモール72.30mgの塩化ナ
トリウム、1.8mgの架橋したカルボキシメチルセルロ
ースおよび1.8mgのポリ(ビニルピロリドン)を60
メッシュスクリーンを通し、ブレンダー中で1時間混合
した。次に、ブレンドした成分前記より大きいブレンダ
ーに移し、エタノール:水90:10から成るグラニュ
ール化流体8mlをそれに添加し、全成分を約20分ブレ
ンドした。均一にブレンドされた成分を20メッシュス
クリーンを通し、強制空気炉中50℃で12時間乾燥さ
せた。乾燥後、顆粒を0.9mgのステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、10分間ブレンドした。この顆粒を慣用
のマネスティ(manesty)タブレットプレスに移
し、標準の円形 5/32インチダイで1.5〜2kpの硬
度まで圧縮した。この圧縮された薬剤コアの面積は0.
41cm2 であり91.3mgの重量であった。
1:5の比で含有す組成物を次のように調製した:最初
に14.45mgのサルブタモール72.30mgの塩化ナ
トリウム、1.8mgの架橋したカルボキシメチルセルロ
ースおよび1.8mgのポリ(ビニルピロリドン)を60
メッシュスクリーンを通し、ブレンダー中で1時間混合
した。次に、ブレンドした成分前記より大きいブレンダ
ーに移し、エタノール:水90:10から成るグラニュ
ール化流体8mlをそれに添加し、全成分を約20分ブレ
ンドした。均一にブレンドされた成分を20メッシュス
クリーンを通し、強制空気炉中50℃で12時間乾燥さ
せた。乾燥後、顆粒を0.9mgのステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、10分間ブレンドした。この顆粒を慣用
のマネスティ(manesty)タブレットプレスに移
し、標準の円形 5/32インチダイで1.5〜2kpの硬
度まで圧縮した。この圧縮された薬剤コアの面積は0.
41cm2 であり91.3mgの重量であった。
【0038】この圧縮されたコアをエアロマチック(登
録商標)(Aeromatic.登録商標)エアサスペ
ンションコーター(air suspension c
oater)に移し、アセチル含量を有する酢酸セルロ
ースから成る壁をコアの周囲に被覆した。この半透性壁
は、39.8%のアセチル含量を有する42.5%(1
2.75g)の酢酸セルロース、メチレンクロライド−
メタノールから成る補助溶剤80%−20%(588ml
−256ml)中の15%(4.5g)のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを含む組成物から形成されてい
る。貯蔵体(reservoir)の周囲に壁を形成し
た後、これらを強制空気炉中に移し、50℃で48時間
乾燥させた。次に、直径0.25mmの滲透圧通路を半透
性壁を通しレーザーであけた。この半透性壁の重量は
5.9mgであった。
録商標)(Aeromatic.登録商標)エアサスペ
ンションコーター(air suspension c
oater)に移し、アセチル含量を有する酢酸セルロ
ースから成る壁をコアの周囲に被覆した。この半透性壁
は、39.8%のアセチル含量を有する42.5%(1
2.75g)の酢酸セルロース、メチレンクロライド−
メタノールから成る補助溶剤80%−20%(588ml
−256ml)中の15%(4.5g)のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを含む組成物から形成されてい
る。貯蔵体(reservoir)の周囲に壁を形成し
た後、これらを強制空気炉中に移し、50℃で48時間
乾燥させた。次に、直径0.25mmの滲透圧通路を半透
性壁を通しレーザーであけた。この半透性壁の重量は
5.9mgであった。
【0039】本実施例で調製した有用薬剤滲透圧送出装
置を図5および図6に示す。図5に滲透圧装置10の内
部と外部とを連絡する通路12を有する本体11から成
る滲透圧装置を示す。図6には装置10の13における
切開断面を示し、内部区画室15を取巻きこれを限定し
ている半透性壁14が含まれている。区画室15には有
用薬剤のサルブタモール16、調節剤の塩化ナトリウム
17および他の調剤成分が含まれる。図7には、7〜9
時間の有用薬剤のパルス送出によって調節された7時間
の零次速度送出から本質的になる送出速度図形を示す。
図8には、12時間に亘って送出される有用薬剤サルブ
タモールの累加量を示す。図7及び図8のバーは、測定
時における送出の最大と最小量を示す。
置を図5および図6に示す。図5に滲透圧装置10の内
部と外部とを連絡する通路12を有する本体11から成
る滲透圧装置を示す。図6には装置10の13における
切開断面を示し、内部区画室15を取巻きこれを限定し
ている半透性壁14が含まれている。区画室15には有
用薬剤のサルブタモール16、調節剤の塩化ナトリウム
17および他の調剤成分が含まれる。図7には、7〜9
時間の有用薬剤のパルス送出によって調節された7時間
の零次速度送出から本質的になる送出速度図形を示す。
図8には、12時間に亘って送出される有用薬剤サルブ
タモールの累加量を示す。図7及び図8のバーは、測定
時における送出の最大と最小量を示す。
【0040】実施例2 パルス速度送出によって中断された一定速度におけるサ
ルブタモールと気管支拡張剤である硫酸テルブタリン
(terbutalin sulbate)、1−
(3,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(t−ブチル
アミノ)エタノールの制御された同時送出用の経口的滲
透圧装置を次のよう製作した:最初に9.64mgのサル
ブタモール、5mgの硫酸テルブタリン、24mgの塩化ナ
トリウム、0.71mgのポリ(ビニルピロリドン)およ
び0.71mgの架橋されたカルボキシメチルセルロース
をブレンドし、60メッシュスクリーンを通した。前記
組成物中のサルブタモール:塩化ナトリウムの比は1:
3である。次に、エタノール:水90:10から成るグ
ラニュール化液体を前記の篩ったブレンドに添加し、全
成分を約15〜20分ブレンドした。十分にブレンドさ
れた成分を30メッシュスクリーンを通し、強制空気炉
中50℃で12〜15時間乾燥させた。乾燥後、その顆
粒を0.35mgのステアリン酸と混合し、10分間ブレ
ンドした。次に、このブレンドを予備区画形態の薬剤処
方物に加圧した。圧縮した薬剤処方物をエアサスペンシ
ョン装置中に置き微孔質薄膜形成用組成物で被覆した。
この微孔質薄膜形成用組成物は、アセチル含量39.8
%の酢酸セルロース49重量%、28.5重量%のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよび22.5重量%
のポリエチレングリコール4000から成った。この薄
膜は、メチレンクロライド−エタノール(95%)薄膜
溶剤(80:20重量:重量)を用いて形成された。こ
の微孔質薄膜は厚さ0.12mmである。
ルブタモールと気管支拡張剤である硫酸テルブタリン
(terbutalin sulbate)、1−
(3,5−ジヒドロキシフェニル)−2−(t−ブチル
アミノ)エタノールの制御された同時送出用の経口的滲
透圧装置を次のよう製作した:最初に9.64mgのサル
ブタモール、5mgの硫酸テルブタリン、24mgの塩化ナ
トリウム、0.71mgのポリ(ビニルピロリドン)およ
び0.71mgの架橋されたカルボキシメチルセルロース
をブレンドし、60メッシュスクリーンを通した。前記
組成物中のサルブタモール:塩化ナトリウムの比は1:
3である。次に、エタノール:水90:10から成るグ
ラニュール化液体を前記の篩ったブレンドに添加し、全
成分を約15〜20分ブレンドした。十分にブレンドさ
れた成分を30メッシュスクリーンを通し、強制空気炉
中50℃で12〜15時間乾燥させた。乾燥後、その顆
粒を0.35mgのステアリン酸と混合し、10分間ブレ
ンドした。次に、このブレンドを予備区画形態の薬剤処
方物に加圧した。圧縮した薬剤処方物をエアサスペンシ
ョン装置中に置き微孔質薄膜形成用組成物で被覆した。
この微孔質薄膜形成用組成物は、アセチル含量39.8
%の酢酸セルロース49重量%、28.5重量%のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよび22.5重量%
のポリエチレングリコール4000から成った。この薄
膜は、メチレンクロライド−エタノール(95%)薄膜
溶剤(80:20重量:重量)を用いて形成された。こ
の微孔質薄膜は厚さ0.12mmである。
【0041】次に、慣用のエアサスペンション装置中で
微孔質薄膜上に外側の半透膜を積層した。この半透膜形
成用組成物は、アセチル含量39.8%の酢酸セルロー
ス90重量およびアセチル含量32%の酢酸セルロース
10%から成った。この半透膜を、メチレンクロライド
とエタノール(80:20重量:重量)から成る溶剤混
合物を用いて積層構造体に適用した。滲透圧装置を乾燥
させ、レーザーを使用し直径0.26ミリの通路を積層
壁を通してあけた。図9には、本体11、通路12、開
放断面13、外側の半透性壁14、内側の区画室15、
サルブタモール16、塩化ナトリウム17、内側の微孔
質壁18およびテルブタリン19を示す。
微孔質薄膜上に外側の半透膜を積層した。この半透膜形
成用組成物は、アセチル含量39.8%の酢酸セルロー
ス90重量およびアセチル含量32%の酢酸セルロース
10%から成った。この半透膜を、メチレンクロライド
とエタノール(80:20重量:重量)から成る溶剤混
合物を用いて積層構造体に適用した。滲透圧装置を乾燥
させ、レーザーを使用し直径0.26ミリの通路を積層
壁を通してあけた。図9には、本体11、通路12、開
放断面13、外側の半透性壁14、内側の区画室15、
サルブタモール16、塩化ナトリウム17、内側の微孔
質壁18およびテルブタリン19を示す。
【0042】実施例3 塩酸−オクスプレノロール(oxprenolol−H
Cl)のパルス送出によって、調節された塩酸オクスプ
レノロールの制御された連続送出用の経口的滲透圧装置
を前記に記載の一般的方法によって製作した。本実施例
の滲透圧装置では、区画室には1部の塩酸オクスプレノ
ロールと6部の塩化カリウム:塩化ナトリウム(50:
50)の混合物の非平衡配合物からなる薬剤処方物が入
っている。この区画室にはまた、2mgのデキストロー
ス、2mgのバレイショデンプンおよび3mgのステアリン
酸マグネシウムが含まれている。圧縮後のこの処方物は
直径9mmである。この装置は、アセチル含量43.5%
および置換度3の酢酸セルロース60重量%とアセチル
含量39.8%および置換度2.4の酢酸セルロース4
0%から本質的に成る積層壁を有する。この半透性膜
は、メチレンクロライドとメタノール80:20重量比
から本質的に成る溶剤を用いて適用される。この装置
は、アセチル含量39.8%を有する酢酸セルロース5
5重量%と35重量%のソルビトールおよび10重量%
のポリエチレングリコール400から本質的に成る外部
微孔質薄膜を有する。この薄膜は、メチレンクロライド
−メタノール90:10重量比から成る溶剤を使用して
適用される。この半透性薄膜は厚さ0.12mmであり、
微孔質薄膜の厚さは0.13mmである。この装置には
0.25mmの通路を有する。
Cl)のパルス送出によって、調節された塩酸オクスプ
レノロールの制御された連続送出用の経口的滲透圧装置
を前記に記載の一般的方法によって製作した。本実施例
の滲透圧装置では、区画室には1部の塩酸オクスプレノ
ロールと6部の塩化カリウム:塩化ナトリウム(50:
50)の混合物の非平衡配合物からなる薬剤処方物が入
っている。この区画室にはまた、2mgのデキストロー
ス、2mgのバレイショデンプンおよび3mgのステアリン
酸マグネシウムが含まれている。圧縮後のこの処方物は
直径9mmである。この装置は、アセチル含量43.5%
および置換度3の酢酸セルロース60重量%とアセチル
含量39.8%および置換度2.4の酢酸セルロース4
0%から本質的に成る積層壁を有する。この半透性膜
は、メチレンクロライドとメタノール80:20重量比
から本質的に成る溶剤を用いて適用される。この装置
は、アセチル含量39.8%を有する酢酸セルロース5
5重量%と35重量%のソルビトールおよび10重量%
のポリエチレングリコール400から本質的に成る外部
微孔質薄膜を有する。この薄膜は、メチレンクロライド
−メタノール90:10重量比から成る溶剤を使用して
適用される。この半透性薄膜は厚さ0.12mmであり、
微孔質薄膜の厚さは0.13mmである。この装置には
0.25mmの通路を有する。
【0043】実施例4 本実施例では、サルブタモール:塩化ナトリウム比1:
7であり、滲透圧装置の区画室には9.6mgの硫酸サル
ブタモール、56mgの塩化ナトリウム、1.4mgのポリ
(ビニルピロリドン)、1.4mgの架橋されたナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースおよび0.6mgのステア
リン酸マグネシウムから本質的に成る薬剤処方物を含有
する滲透圧装置を製作するため実施例1の方法を繰返
す。この装置はサルブタモールを12時間送出し、図1
0に示すようなサルブタモールの端末パルス送出を有す
る。この滲透圧装置は、実施例1の半透性壁組成物から
なる厚さ4.9ミル(0.13mm)の半透性壁を有す
る。
7であり、滲透圧装置の区画室には9.6mgの硫酸サル
ブタモール、56mgの塩化ナトリウム、1.4mgのポリ
(ビニルピロリドン)、1.4mgの架橋されたナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースおよび0.6mgのステア
リン酸マグネシウムから本質的に成る薬剤処方物を含有
する滲透圧装置を製作するため実施例1の方法を繰返
す。この装置はサルブタモールを12時間送出し、図1
0に示すようなサルブタモールの端末パルス送出を有す
る。この滲透圧装置は、実施例1の半透性壁組成物から
なる厚さ4.9ミル(0.13mm)の半透性壁を有す
る。
【0044】実施例5 サルブタモール:調節剤塩化ナトリウム比1:9で実施
例1の方法によって滲透圧装置を製作する。この滲透圧
装置の区画室には、28.9mgの硫酸サルブタモール、
216mgの塩化ナトリウム、5.2mgのポリ(ビニルピ
ロリドン)、5.2mgの架橋したナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび2.6mgのステアリン酸マグネ
シウムから本質的に成る薬剤処方物が含まれる。この滲
透圧装置は、実施例1の組成物を含む20.1mg重量の
半透性壁を有する。この装置は、サルブタモールの零次
速度送出16時間に続いて増加量のサルブタモール送出
8時間を有する。この滲透圧装置の24時間送出図を図
11に示す。
例1の方法によって滲透圧装置を製作する。この滲透圧
装置の区画室には、28.9mgの硫酸サルブタモール、
216mgの塩化ナトリウム、5.2mgのポリ(ビニルピ
ロリドン)、5.2mgの架橋したナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび2.6mgのステアリン酸マグネ
シウムから本質的に成る薬剤処方物が含まれる。この滲
透圧装置は、実施例1の組成物を含む20.1mg重量の
半透性壁を有する。この装置は、サルブタモールの零次
速度送出16時間に続いて増加量のサルブタモール送出
8時間を有する。この滲透圧装置の24時間送出図を図
11に示す。
【0045】実施例6 胃腸管投与用としてアセブトトール(acebutot
ol)α,β−アドレナリン性ブロッキング剤の経口的
滲透圧装置を次のような寸法、形状で製造する:10部
の塩酸アセブトトールと90部の炭酸カリウム、8.7
5mgの非架橋のポリ(ビニルピロリドン)を混合し、6
0メッシュのステンレス鋼スクリーンを通し、室温で1
時間ブレンドする。次にブレンドした成分を大きいブレ
ンダーに移し、エタノール:水の90:10容積比から
成るグラニュール化液体40mlをブレンダーに加え、成
分を20分ブレンドする。完全にブレンドされた成分を
30メッシュスクリーンを通し、強制空気炉中50℃で
16〜17時間乾燥させる。
ol)α,β−アドレナリン性ブロッキング剤の経口的
滲透圧装置を次のような寸法、形状で製造する:10部
の塩酸アセブトトールと90部の炭酸カリウム、8.7
5mgの非架橋のポリ(ビニルピロリドン)を混合し、6
0メッシュのステンレス鋼スクリーンを通し、室温で1
時間ブレンドする。次にブレンドした成分を大きいブレ
ンダーに移し、エタノール:水の90:10容積比から
成るグラニュール化液体40mlをブレンダーに加え、成
分を20分ブレンドする。完全にブレンドされた成分を
30メッシュスクリーンを通し、強制空気炉中50℃で
16〜17時間乾燥させる。
【0046】次に、乾燥した顆粒を20メッシュスクリ
ーンを通し、5mgのステアリン酸マグネシウムを添加す
る。この成分を15分間ブレンドし、ブレンドされた顆
粒を慣用のマネスティープレスに移す。この成分を圧縮
して直径約6mmのアセブトトール貯蔵体にする。
ーンを通し、5mgのステアリン酸マグネシウムを添加す
る。この成分を15分間ブレンドし、ブレンドされた顆
粒を慣用のマネスティープレスに移す。この成分を圧縮
して直径約6mmのアセブトトール貯蔵体にする。
【0047】前記のアセブトトール予備区画室形成用の
組成物をエアサスペンションコーターに移し、半透性壁
で囲む。半透性壁は、アセチル含量39.8%の酢酸セ
ルロース35gと本質的に550mlのエチレンクロライ
ドと110mlのメタノールとから成る有機溶剤を含む壁
形成用組成物から形成される。前記の薬剤貯蔵体の周囲
に半透性壁を形成後、これを強制空気炉中50℃で50
時間乾燥させる。次に、この滲透圧装置の外部と区画室
内部との連絡用に半透性壁を通し0.4mlの通路をレー
ザーであける。この半透性壁の重量は8.6mgであり、
装置は末端パルス送出によって調節された12時間の薬
剤を送出する。
組成物をエアサスペンションコーターに移し、半透性壁
で囲む。半透性壁は、アセチル含量39.8%の酢酸セ
ルロース35gと本質的に550mlのエチレンクロライ
ドと110mlのメタノールとから成る有機溶剤を含む壁
形成用組成物から形成される。前記の薬剤貯蔵体の周囲
に半透性壁を形成後、これを強制空気炉中50℃で50
時間乾燥させる。次に、この滲透圧装置の外部と区画室
内部との連絡用に半透性壁を通し0.4mlの通路をレー
ザーであける。この半透性壁の重量は8.6mgであり、
装置は末端パルス送出によって調節された12時間の薬
剤を送出する。
【0048】実施例7 滲透圧装置製造のため実施例1の方法を繰り返し、有用
薬剤サルブタモール:調節剤比が1:9であり、送出図
形の中間付近にパルス送出が起こる装置を製作する。実
施例7においては、滲透圧装置は、9.3重量%のサル
ブタモール、半硫酸塩として1.9重量%、83.8重
量%の塩化ナトリウム、2重量%の架橋したナトリウム
カルボキシメチルセルロース、2重量%のポリビニルピ
ロリドンおよび1重量%のステアリン酸マグネシウムが
含まれている。装置には、アセチル含量39.8%の酢
酸セルロース42.5重量%、アセチル含量32%の酢
酸セルロース42.5重量%および15重量%のヒドロ
キシプロピルメチルセルロースから成る半透性壁があ
る。通路の直径は0.25mmであり、半透性壁の重量は
4.8mgであり、壁の厚さは0.06mmである。この滲
透圧装置の測定した送出図形を図12に示し、累加量送
出を図13に示す。
薬剤サルブタモール:調節剤比が1:9であり、送出図
形の中間付近にパルス送出が起こる装置を製作する。実
施例7においては、滲透圧装置は、9.3重量%のサル
ブタモール、半硫酸塩として1.9重量%、83.8重
量%の塩化ナトリウム、2重量%の架橋したナトリウム
カルボキシメチルセルロース、2重量%のポリビニルピ
ロリドンおよび1重量%のステアリン酸マグネシウムが
含まれている。装置には、アセチル含量39.8%の酢
酸セルロース42.5重量%、アセチル含量32%の酢
酸セルロース42.5重量%および15重量%のヒドロ
キシプロピルメチルセルロースから成る半透性壁があ
る。通路の直径は0.25mmであり、半透性壁の重量は
4.8mgであり、壁の厚さは0.06mmである。この滲
透圧装置の測定した送出図形を図12に示し、累加量送
出を図13に示す。
【0049】本発明の現在のところ好ましい態様は: (A)(a)外部の流体は通過させるが、壁が取囲みかつ形成
している医薬品と調節剤との通過には実質に不透過性で
ある無毒性の半透性組成物から形成されている壁:(b)
投与単位量の医薬品と医薬品のパルス送出の役目をする
調節剤である該調節剤の有効量とが含まれている区画
室;および(c) 滲透圧装置の外部と該滲透圧装置の内部
とを連絡するための壁中の通路が含まれる経口的滲透圧
装置を患者の胃腸管用の形、寸法構造にし、(B) 半透性
膜の透過度と半透性膜の滲透圧勾配によって決定される
速度で半透性膜を通して区画室内に入って来る外部流体
を受入れて水力学的におよび滲透圧によってその滲透圧
装置から送出される医薬品を含む溶液を形成し、(C) 通
路を経由して患者の胃腸管に一定量より多い有効量の医
薬品のパルス送出を伴う実質的に一定速度で治療上の有
効量の医薬品を送出して長時間に亘って一定速度とパル
ス速度とによる医薬品投与の所望の有利な効果を得るこ
とから成る医薬品の、パルス供給によって調節された一
定速度の医薬品の供給方法である。
している医薬品と調節剤との通過には実質に不透過性で
ある無毒性の半透性組成物から形成されている壁:(b)
投与単位量の医薬品と医薬品のパルス送出の役目をする
調節剤である該調節剤の有効量とが含まれている区画
室;および(c) 滲透圧装置の外部と該滲透圧装置の内部
とを連絡するための壁中の通路が含まれる経口的滲透圧
装置を患者の胃腸管用の形、寸法構造にし、(B) 半透性
膜の透過度と半透性膜の滲透圧勾配によって決定される
速度で半透性膜を通して区画室内に入って来る外部流体
を受入れて水力学的におよび滲透圧によってその滲透圧
装置から送出される医薬品を含む溶液を形成し、(C) 通
路を経由して患者の胃腸管に一定量より多い有効量の医
薬品のパルス送出を伴う実質的に一定速度で治療上の有
効量の医薬品を送出して長時間に亘って一定速度とパル
ス速度とによる医薬品投与の所望の有利な効果を得るこ
とから成る医薬品の、パルス供給によって調節された一
定速度の医薬品の供給方法である。
【0050】この滲透圧装置はインプラント(impl
ant)としても使用でき、または医薬品の静脈内投
与、もしくは医薬品の皮下投与用として通路に導管を接
続することもできる。パルス速度を伴う零次速度で供給
される医薬品には、サルブタモールのパルス供給を伴う
制御された、実質的に一定のサルブタモールの供給方
法;アセブトロールの時間依存性のパルス供給を伴うア
セブトロールの制御された一定の供給方法;喘息で苦し
む患者に治療上有効量のサルブトモールをパルス速度量
のサルブトモールによって中断される一定量で投与する
ことによって該喘息患者に有利な効果を与える喘息の処
理方法が含まれる。サルブタモールとアセブトロールと
はまた、特に急性および慢性患者用として気管支拡張器
を必要とする患者の気管支拡張を起こす方法で投与され
る。前記の有用な薬剤を15分〜24時間の中間のパル
スまたは端末のパルス供給を伴う15分〜24時間に亘
る制御された連続的速度で供給される。
ant)としても使用でき、または医薬品の静脈内投
与、もしくは医薬品の皮下投与用として通路に導管を接
続することもできる。パルス速度を伴う零次速度で供給
される医薬品には、サルブタモールのパルス供給を伴う
制御された、実質的に一定のサルブタモールの供給方
法;アセブトロールの時間依存性のパルス供給を伴うア
セブトロールの制御された一定の供給方法;喘息で苦し
む患者に治療上有効量のサルブトモールをパルス速度量
のサルブトモールによって中断される一定量で投与する
ことによって該喘息患者に有利な効果を与える喘息の処
理方法が含まれる。サルブタモールとアセブトロールと
はまた、特に急性および慢性患者用として気管支拡張器
を必要とする患者の気管支拡張を起こす方法で投与され
る。前記の有用な薬剤を15分〜24時間の中間のパル
スまたは端末のパルス供給を伴う15分〜24時間に亘
る制御された連続的速度で供給される。
【0051】本発明では、改善された薬剤供給プログラ
ムを作成するための滲透圧装置の形態に製造された滲透
圧治療装置が提供される。現在のところ好ましい態様と
して本発明の新規の特徴を説明し、指摘してきたが、当
業者には例証および説明した本発明の各種の改良、変
化、および省略が本発明の精神から逸脱することなく認
められるであろう。
ムを作成するための滲透圧装置の形態に製造された滲透
圧治療装置が提供される。現在のところ好ましい態様と
して本発明の新規の特徴を説明し、指摘してきたが、当
業者には例証および説明した本発明の各種の改良、変
化、および省略が本発明の精神から逸脱することなく認
められるであろう。
【0052】
【表1】
【図1】有用薬剤と調節剤とが区画室内に平衡比で存在
する普通の同時可溶化の場合の送出速度図形であり、有
用薬剤が線aであり、調節剤が線bである。
する普通の同時可溶化の場合の送出速度図形であり、有
用薬剤が線aであり、調節剤が線bである。
【図2】有用薬剤と調節剤とが非平衡比で存在する同時
可溶化の場合の送出速度図形であり、線bが調節剤であ
り、線aが有用薬剤である。
可溶化の場合の送出速度図形であり、線bが調節剤であ
り、線aが有用薬剤である。
【図3】aは、調節剤bの濃度が減少したときの調節剤
の送出速度の図形である。bは、調節剤濃度減少に伴う
有用薬剤の遅延送出速度図である。
の送出速度の図形である。bは、調節剤濃度減少に伴う
有用薬剤の遅延送出速度図である。
【図4】aは式1の調節剤の送出図形である。bはCd
=S°dの小さい値になったときの有用薬剤濃度Cdと
調節剤濃度Coとの関係図である。cは、Coの連続的
減少に伴い、CdがS°d(小さい値)→Sd(大きい
値)に増加し、式2によって (dm/dt)d の値が大きくなったときのパルスを示す図形であり、図
中 (dm/dt)o は調節剤の送出速度である。
=S°dの小さい値になったときの有用薬剤濃度Cdと
調節剤濃度Coとの関係図である。cは、Coの連続的
減少に伴い、CdがS°d(小さい値)→Sd(大きい
値)に増加し、式2によって (dm/dt)d の値が大きくなったときのパルスを示す図形であり、図
中 (dm/dt)o は調節剤の送出速度である。
【図5】実施例1によって製造された滲透圧装置10で
ある。
ある。
【図6】滲透圧装置10の13における開放断面図であ
る。
る。
【図7】前記の装置による7〜9時間のパルス送出によ
って調節された7時間の零次送出図形である。
って調節された7時間の零次送出図形である。
【図8】12時間に亘る累加送出を示す図である。
【図9】実施例2の滲透圧装置10の断面図である。
【図10】末端にパルス送出のある送出図である。
【図11】24時間の送出図形である。
【図12】実施例7による滲透圧装置の測定した送出図
形である。
形である。
【図13】実施例7による滲透圧装置の測定した累加送
出図形である。
出図形である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリツク エス.エル.ウオング アメリカ合衆国カリフオルニア州ヘイワー ド,ザビアー アベニユー 1371 (72)発明者 フエリツクス セーウエス アメリカ合衆国カリフオルニア州ロス ア ルトス,フオールン リーフ レーン 1643
Claims (1)
- 【請求項1】 滲透圧送出装置からの実質的に零次の速
度送出後にパルス速度送出でサルブタモールを分与する
のに有用な組成物である、サルブタモールと塩化ナトリ
ウムとを含む組成物。
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---|---|---|---|
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US556985 | 1983-12-01 |
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---|---|---|---|
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JP5256175A Expired - Lifetime JP2683493B2 (ja) | 1983-12-01 | 1993-10-13 | 浸透圧送出装置に使用するための組成物 |
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---|---|
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US4723958A (en) * | 1986-05-23 | 1988-02-09 | Merck & Co., Inc. | Pulsatile drug delivery system |
DD295760A5 (de) * | 1989-01-31 | 1991-11-14 | Martin-Luther-Universitaet Halle Wittenberg,De | Arzneistoffreigabesystem mit kotrollierter wirkstoffreisetzung |
IE69174B1 (en) * | 1989-01-31 | 1996-08-07 | Int Pharma Agentur | A system for the controlled release of active agents and a process for its preparation |
JP4848101B2 (ja) * | 2001-08-17 | 2011-12-28 | 株式会社フジモト・コーポレーション | 徐放性マイクロペレット |
WO2010015840A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Cipla Limited | Osmotic delivery device with modified release |
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US4036228A (en) * | 1975-09-11 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with gas generating means |
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-
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- 1984-11-19 CA CA000468135A patent/CA1251708A/en not_active Expired
- 1984-11-22 FR FR8417798A patent/FR2555897B1/fr not_active Expired
- 1984-11-29 DE DE3443586A patent/DE3443586C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-29 ES ES538104A patent/ES538104A0/es active Granted
- 1984-11-30 JP JP59253946A patent/JP2504396B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-30 IT IT68196/84A patent/IT1179843B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
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- 1985-08-09 ES ES546059A patent/ES8801984A1/es not_active Expired
- 1985-08-09 ES ES1985295960U patent/ES295960Y/es not_active Expired
-
1986
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-
1993
- 1993-10-13 JP JP5256175A patent/JP2683493B2/ja not_active Expired - Lifetime
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