JPH0733642A - 滲透圧送出装置に使用するための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、有用な薬剤をパルス速度、特に零
次速度の送出と組合さったパルス速度で投与する装置の
ための組成物を提供することを目的とする。 【構成】 滲透圧送出装置からの実質的に零次の速度送
出後にパルス速度送出でサルブタモールを分与するのに
有用な組成物である、サルブタモールと塩化ナトリウム
とを含む組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は有用な薬剤を、(i) 調節
されたパルス（ｐｕｌｓｅ）速度これに続く一定速度
で、(ii)有益な薬剤の増加量をパルス送出する間中断さ
れるが実質的には一定速度で、(iii) 実質的に一定速度
に次いで有益な薬剤の増加量の端末パルス送出で、また
は（および）端末パルスに続いて滲透圧設備からの実質
的に零次送出（Ｚｅｒｏ ｏｒｄｅｒ ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ）期間で送出する滲透圧装置に使用するための組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】有用な薬剤の送出用とし滲透圧送出装置
として製造された滲透圧送出装置は、重要性の増加しつ
つある製品となってきている。これらの滲透圧送出装置
は、医薬品、獣医、農業などの産業において広い用途を
有する。これらの産業において使用されている滲透圧装
置は、この装置によって一たん熱力学的定常状態が確立
されれば、実質的に一定の有益な薬剤の送出速度を示
す。有益な薬剤の熱力学的活量が、この装置内で実質的
に一定に維持できれば定常状態が確立されて、長時間に
亘って装置からの薬剤の送出速度が一定になるであろ
う。このことは物理−化学的速度論によって提案されて
いる用語である零次送出（Ｚｅｒｏ ｏｒｄｅｒ ｒｅ
ｌｅａｓｅ）と普通呼ばれている。

【０００３】前記の滲透圧装置は、有用な薬剤の連続的
におよび一定の制御された速度での調剤用として零次送
出装置産業において顕著に進歩している。薬剤送出のパ
ルス投与によって治療学的結果が得られることが予想外
に見出された。例えば、エストラジオールを低パルス投
薬量で投与するとゴナドトロピンの分泌を抑制するが、
高いパルス投薬量ではゴナドトロピン分泌の排卵サージ
（ｓｕｒｇｅ）を刺激することはドラグス、第２３巻２
０７〜２２６頁１９８２年に報告されている。このよう
な方法で有利な医療的効果が得られる治療学薬剤は、膠
原質、進行性糸状体腎炎のメチルプレドニソロンのパル
ス処理；神経芽腫で苦しむ患者に対するシクロホスファ
ミド−ビンクリステイン−アドリアマイシンのパルス投
与；ハンセン氏病におけるリファムピシンのパルス両
方；オキシトシンのパルス投与による分娩の人工的誘
発；過血糖症の防止用のインシュリンのパルス投与等
が、Ｆｅｒｔｉｌ．ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌ．第３９巻６
９５〜６９９頁、１９８３年：Ｖｕｔｒ．Ｂｏｌｅｓ．
第２１巻６５〜７４頁、１９８２年：Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎ
ｃｅｒ．第４５巻、８６〜９４頁、１９８２年；Ｆｅｔ
ｉｌ．ａｎｄ Ｓｔｅｒｉｌ．、第３６巻５５３〜５５
９頁、１９８１年；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃ
ｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．第８巻９１５〜９１９頁、
１９８２年、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍ
ｅｔａｂ．第５３巻１８４〜１９１頁、１９８１年およ
びＤｉａｂｅｔｅｓ．第２６巻５７１〜５８１頁、１９
７７年に報告されている。

【０００４】今まで、従来技術では、有用な薬剤をパル
ス速度、特に零次速度の送出と組合さったパルス速度で
投与する装置はなかった。従って、前記に挙げた例のよ
うに調剤業界の熟練者には、(a) 有用な薬剤のパルス送
出によって進行し、(b) 薬剤のパルス送出で中断でき
(c) 薬剤の端末パルス送出または(d) 端末パルス送出に
続いて滲透圧装置からの実質的に一定な送出ができる、
実質的に零次速度で有用な薬剤の送出ができる送出装置
の存在することの切実な必要性があることは容易に認識
されるであろう。さらにかような装置は、薬剤を一定速
度とパルス速度によって送出すことができる新規かつ有
用な装置であり、かような装置は調剤業界に対して明ら
かな価値があり、貴重な貢献をすることも当業者には認
識できるであろう。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、前記の説明に
かんがみて、有用な薬剤の増加量を一定の時間にパルス
送出を伴う制御された速度で有用な薬剤を送出できる新
規の有用な装置に使用するための組成物を提供すること
が本発明の直接の目的となる。

【０００６】本発明の他の目的は、滲透圧送出装置中に
有用な薬剤のパルス送出が可能な熱力学的条件が確立さ
れたときに、時間によって決めたパルス送出を伴う制御
された速度での有用な医薬品の送出ができる滲透圧送出
装置に使用するための組成物を提供することである。

【０００７】本発明のなお別の目的は、医薬品の最適効
果を達成するための薬品のパルス送出が付随する、一定
の期間一定の濃度で薬品を制御された速度で送出するこ
とによって、最大の治療作用を達成するための滲透圧装
置を使用できるようにし、さらに有効な医薬品による治
療方法のための組成物を提供することである。

【０００８】本発明のさらに他の目的は、処置に必要な
最小の期間有効な治療学的範囲内の医薬品濃度で投与
し、これに続いて最終的な治療上の処置に必要なパルス
投与によって医薬品を送出することができる医薬品の滲
透圧送出装置のための組成物を提供することである。

【０００９】本発明のさらに他の目的は、有用な薬剤を
パルス速度で投与し、続いて長期間に亘って有用な薬剤
を実質的に零次速度で送出する滲透圧送出装置のための
組成物を提供することである。

【００１０】本発明のさらに他の目的は、医薬品の送出
のパルス回数を伴う定常的な医薬品送出が含まれる投与
方式を有する滲透圧送出装置のための組成物であり、人
間の完全な薬事療法として医薬品を調剤する方法に使用
することができ、この使用には開始時と所望により治療
を終らせるときにのみ人手を要するような装置のための
組成物を提供することである。

【００１１】本発明のさらに他の目的は、滲透圧装置か
ら有用な薬剤を端末のパルス送出、次いで実質的に零次
速度送出期間を有する有用な薬剤の調剤用の滲透圧送出
装置のための組成物を提供することである。

【００１２】本発明のさらに他の目的は、適切な治療効
果を維持するために昼間または夜間の特定の時間にさら
に薬を必要とする患者に増加量の薬を供給するために零
次速度送出時に装置から送出した量より多い量で遅れた
薬剤送出ができる零次速度医薬品送出を特徴とする滲透
圧送出装置のための組成物を提供することである。

【００１３】本発明の他の目的は、有用な薬剤の零次速
度送出に続いて治療の終りに投与形態からの吸収の程度
を増加させるために有用な薬剤のパルス投与法に使用す
るための組成物を提供することである。

【００１４】本発明の他の目的、特徴および利点は調剤
業界の熟練者が特許請求の範囲と関連づけて本発明の明
細書を読めば明らかになるであろう。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明は、調節された送
出速度図形を有する滲透圧送出装置に使用するための組
成物が得られるという予想しなかった発見に基づく。本
発明では、滲透圧装置から送出される零次速度より多い
量の有用な薬剤の時間依存のパルス送出に調節された一
定の期間実質的に零次速度の送出によって有用な薬剤を
送出する滲透圧装置に使用するための組成物が提供され
る。零次図形送出はこの零次送出に先行するパルス送出
によって、または零次を中断させるパルス送出によって
調節された零次図形によって調節されるか、または調節
されたパルスを零次送出の端末で起こすこともでき、ま
たは端末パルスに続いて零次送出に移ることによって調
節できる。この独特の送出速度は、浸透圧装置に有用な
薬剤と調節剤とを含む組成物を装填することによって得
られる。調節剤は２種の薬剤のうち滲透圧装置内で最初
に飽和より低く低下するような量で存在する。かように
なったとき、有用な薬剤の溶解度が増加し、これに伴っ
て有用な薬剤の送出量が増加し、この装置に対してパル
ス送出を与える。

【００１６】有用な薬剤と調節剤とを含む組成物は滲透
圧装置として製造された滲透圧装置によって送出され
る。滲透圧装置は区画室（Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）を
取巻き、かつ限定する壁を含む。この区画室には投与単
位量の有用な薬剤と有効量の調節剤との両者が含まれ
る。この区画室には所望によって製造しやすくするため
および送出制御用として使用される調剤用成分が含まれ
る。壁中にある通路は、滲透圧装置から有用な薬剤の送
出用として滲透圧装置の外部と区画室とを連絡する。

【００１７】滲透圧装置の壁は、有用な薬剤、調節剤お
よび使用環境に不利な影響を与えない半透性組成物から
形成されている。この壁は、水および生物学的流体のよ
うな外部の流体は透過できるが、有用な薬剤、調節剤お
よび区画室内に存在する他の成分は透過させない半透性
組成物で形成されている。この滲透圧装置の製造用とし
て有用な選択的に透過性のポリマーは、セルロースエス
テル、セルロースジエステル、セルローストリエステ
ル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテ
ル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、
セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セ
ルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セ
ルロースアセテートプロピオネート、およびセルロース
アセテートブチレートから本質的に成る群から選ばれる
一員によって表わされる。滲透圧装置の製造に有用な好
適な半透性ポリマーは、米国特許明細書第３，８４５，
７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第４，００
８，７１９号、同４，０３６，２２８号および同第４，
１１１，２１０号に開示されている。これらの特許は、
本特許出願の譲受人であるカリホルニア州、パロアルト
のアルザ（ＡＬＺＡ）社に譲渡されている。

【００１８】一態様では、滲透圧装置の壁は、微孔質薄
膜を有する層状集成体中に半透性薄膜を有するラミネー
トである。半透性の薄膜は前記のポリマーから形成され
る。微孔質の薄膜は、前記の滲透圧装置に外部の流体が
入るための複数の微小孔および相互に連絡させる微小径
路が含まれる。微孔質の薄膜は、前記のポリマーの他に
生物学的流体環境において滲透圧装置を使用するときに
薄膜から溶解または浸出する細孔形成剤（ｆｏｒｍｅ
ｒ）の囲いが含まれている。細孔形成剤は無毒性であ
り、これらは微孔質薄膜を形成する物質とは反応しな
い。細孔形成剤が除去されると、流体で満たされた通路
が得られ、これら通路が半透性薄膜と協同作用をして流
体が滲透圧装置に入る媒介をする。典型的な細孔形成剤
は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マ
ンニトールポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルブチルセ
ルロースである。半透性薄膜と微孔質薄膜から成る積層
壁を有する滲透圧調剤装置は、アルザ社に譲渡された米
国特許明細書第４，１６０，４５２号に開示されてい
る。他の態様の滲透圧装置は、染料含有コーティングで
外側表面を被覆されている。このコーティングは無毒性
かつ水溶性で無毒性染料が含まれている。このコーティ
ングは半透性壁上、または積層膜上に被覆できる。例え
ばこのコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと食品、医薬品、化粧品法で医薬品として認められ
ているレーキ染料と混合されたものから成っている。

【００１９】滲透圧装置用として本明細書で使用する通
路の表現には、壁を通して滲透圧寸法を有する口、オリ
フィス、内腔、孔などが含まれる。この表現にはまた、
環境使用の際滲透圧通路を浸食形成するゼラチン栓のよ
うな膜中の浸食性要素も含まれる。滲透圧通路および滲
透圧通路としての最大、最小寸法の詳細な説明は、米国
特許明細書第３，８４５，７７０号および同第３，９１
６，８９９号に開示されている。これらの特許はアルザ
社に譲渡されている。

【００２０】滲透圧装置の区画室は非平衡比率の有用な
薬剤と調節剤とが含まれている。本発明の以前には、こ
の区画室には例えば有用な薬剤と滲透圧剤とが区画室内
の両成分間の相互溶解性を示す比で存在するように含ま
れていた。本発明では、有用な薬剤と調節剤とは非平衡
比で存在する。所望により有用な薬剤の不溶化剤と呼ば
れる抑制剤としての作用をする調節剤を、二種の薬剤の
うち飽和より低く低下する最初の薬剤になるのに十分な
量で初めに使用する。この熱力学的結果と同時に有用な
薬剤の溶解度が増加し、それによって有用な薬剤のパル
スの瞬間における送出量を増加させる。

【００２１】有用な薬剤の溶解度は、調節剤と同時溶解
する時には低下する。さらに特別には、この過程は半透
膜を通して区画室内に入って来る流体の存在によって起
こり、それにより入って来た流体の存在下で調節剤が有
用な薬剤の溶解度を減少させる。普通の同時可溶化で
は、有用な薬剤と滲透圧薬剤とは平衡比で存在し、送出
速度分布は、図１ａおよび図１ｂに見られるような伝統
的の図形を示す。図１ａおよび図１ｂでは、線ａの有用
な薬剤および線ｂの調節剤の送出図形は両者共にある時
間の間は線状であり、次いで区画室内の液体中でａとｂ
との両者の濃度が飽和以下に低下するに伴って降下す
る。本発明では、有用な薬剤と調節剤との同時可溶化は
非−平衡比が典型的であり、送出速度分布は図２ａおよ
び図２ｂに示されている。図２ａでは、調節剤ｂの濃度
は区画室内における平衡比より低く、従って有用な薬剤
ａが使い尽されるより早期に消費されてしまう。その結
果、有用な薬剤ａの溶解度は飽和未満の調節剤溶液中に
おいて急速に増加し、有用な薬剤の送出速度は図２ｂに
見られるように実際に増加する。調節剤の濃度がさらに
減少すると、図３ａおよび図３ｂに示されるような一対
の送出速度分布になるであろう。図３ａは調節剤ｂの濃
度が減少したときの図を示し、図３ｂは調節剤濃度の減
少の結果として起こる有用な薬剤の遅延性の送出を示
す。以上の説明から、本発明では、いずれも滲透圧装置
内の調節剤の濃度の調整によって達成できる有用な薬剤
の送出、遅延性送出および遅延性パルス送出の所望時間
をプログラミングするための滲透圧装置および方法が提
供されることが明らかになってくる。

【００２２】有用な薬剤のパルス送出のタイミングは、
調節剤の量と滲透圧系の性質との函数である。パルス送
出を開始するタイミングは次式：

【数１】

【００２３】（式中、Ｔは、パルス送出を開始する時間
であり；Ｍｏは、滲透圧装置中に最初に存在する調節剤
の重量であり；ｈは、半透性壁の厚さであり；Ｓｔは、
滲透圧装置内の調節剤と有用な薬剤との合計溶解度であ
り；ｐは、滲透圧装置内の全質量の密度であり；Ｓｏ
は、水性媒質中の調節剤の相互溶解性であり；ΔIIｔ
は、滲透圧装置内における調節剤と有用な薬剤との両者
によって発生する全滲透圧であり；Ｋは、半透性壁の透
過度であり；Ａは、滲透圧装置の区画室中に存在する圧
縮された塊の全表面積である）によって表わされる。

【００２４】本明細書において有用な薬剤と表現してい
る薬剤は、殺藻剤、空気浄化剤、酸化防止剤、殺生剤、
触媒、化学反応体、化粧品、医薬品、消毒薬、殺真菌
剤、醗酵剤、食品、食品補足物、受精防止剤、受精促進
剤、殺菌剤、除草剤、殺虫剤、微生物アテニュエーター
（ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）、栄養剤、殺虫剤、植物生長
促進剤、植物生長抑制剤、防腐剤、避妊剤、滅菌剤、ビ
タミンおよび環境使用に有用な他の薬剤を示す。

【００２５】本明細書並びに添付の特許請求の範囲にお
いて医薬品（ｄｒｕｇ）の語には、温血動物、哺乳類、
人類、霊長類、鳥類、爬虫類および魚類を含む動物に局
部的または全身系の効果を及ぼす任意の生理学的または
薬理学的に活性な物質が含まれる。動物の語にはまた、
家庭内の動物、羊、山羊、猫、牛、馬および豚のような
スポツ用および家畜および投薬用および研究用動物、ジ
ャングルの動物および動物園の動物が含まれる。活性薬
物には、無機および有機化合物の制限なく、催眠薬、鎮
静剤、精神興奮薬、トランキライザー、興奮剤、抗けい
れん剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、炎症
抑制剤、麻酔薬、筋肉収縮剤、抗感染剤、殺菌剤、抗マ
ラリア剤、ホルモン剤、交感神経興奮剤、代謝異状矯正
剤、利尿剤、駆虫剤、新生物剤、低血糖症剤、栄養剤、
脂肪、眼薬、溶離質、興奮剤および診断剤のような中枢
神経系に作用する薬物が含まれる。前記の薬剤は末梢神
経、アドレナリン性レセプター、コリンレセプター、神
経系、骨格筋、心臓血管、平滑筋、血液循環系、シナプ
スサイト、ニュロエフェクター接合サイト、内分泌物お
よびホルモン系、生体過敏反応系、生殖器系、骨格系、
局所ホルモン系、消化器系、排泄器官系、局所ホルモン
およびヒスタミンの抑制系および中枢神経のすべてが作
用する系に作用する。有用な薬剤が滲透圧装置に存在す
る量は、一般に所望の治療学的効果を与えるための投薬
単位量である。この滲透圧装置は、一般に０．０５ｎｇ
〜５ｇまたはそれ以上を収容でき、例えば２５ｎｇ、１
mg、５mg、５０mg、１００mg、１２５mg、２５０mg、５
００mg、７５０mg、１．５ｇなどを含有する個々の装置
が含まれる。

【００２６】本発明の目的用として有用な調節剤は、イ
オン化化合物、本来的に極性化合物、無機酸、有機酸、
塩基および塩および薬剤と共通なイオンを含有する塩の
ような水性および生物学的流体に溶解性である。好まし
い態様では、前記の化合物は固体であり、滲透圧装置に
入ってくる流体に溶解し、溶液を形成する。無機塩の例
は、塩化リチウム、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、
硫酸マグネシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸
水素カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫
酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、な
どから本質的に成る群から選ばれる一員である。有機酸
の塩は、クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒
石酸水素ナトリウムなどから成る群から本質的に選ばれ
る一員である。有用な薬剤と共通のイオンを有する治療
学的に許容される塩は、塩化ナトリウムとナトリウムイ
ンドメタシン；塩酸トリフルプロマジンと塩化ナトリウ
ム；または硫酸フェネルジンと硫酸ナトリウムである。
調節剤として有用なイオン化性固体酸は、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、タルトロン
酸、イタコン酸、アジピン酸、コハク酸、メサコン酸な
どから本質的に成る群から選ばれる一員によって表わさ
れる。塩基性化合物は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸アンモニウムなどから本質的に成る群から選ば
れる一員によって表わされる。

【００２７】滲透圧装置からの非−零次速度期間の間、
滲透圧装置内の調節剤の濃度は、式１によって与えられ
る。

【数２】

【００２８】（式中、Ｃｏは、非零次期間の間の滲透圧
装置内の調節剤の濃度であり；Ｖｔは、滲透圧装置の全
内部容積であり；Ｚｏは、調節剤の零次送出速度であ
り；Ｓｏは、調節剤の溶解度であり；ｔは、送出開始時
における時間であり、ｔｚは、調節剤の零次送出時間で
ある）式１の調節剤の送出速度図形を図４ａに示す。

【００２９】これに対して、有用な薬剤の溶解度は、調
節剤の濃度Ｃｏが０に近づく、Ｃｏ→０のように減少す
るに伴い滲透圧装置内の有用な薬剤の濃度Ｃｄは有用な
薬剤の水中の溶解度Ｓｄに等しくなり、Ｃｄ＝Ｓｄと大
きな値になる。また、調節剤の濃度Ｃｏが調節剤の飽和
濃度Ｓｏに等しいときは、有用な薬剤の濃度Ｃｄは、有
用な薬剤と調節剤との相互溶解度の濃度Ｓ°ｄに等しく
なる、すなわちＣｄ＝Ｓ°ｄと小さい値になる、これを
図４ｂに示す。第Ｉ表には、種々の濃度の調節剤ＮａＣ
ｌ中における有用な薬剤サブタモール（ｓａｌｂｕｔａ
ｍｏｌ）の溶解度の実験データを示す。

【００３０】調節剤の濃度が時間が経って使い尽される
と有用な薬剤の濃度は、これら二つの限界の間を単調に
減少する。滲透圧装置からの有用な薬剤の送出速度は式
２によって表わされる。

【数３】

【００３１】（式中、（ｄｍ／ｄｔ）ｄは、有用な薬剤
の送出速度であり；Ｋは、半透膜の水の透過率であり；
Ａは、滲透圧装置の表面積であり；ｈは、半透膜の厚さ
であり；Ｃｄは、滲透圧装置内の有用な薬剤の濃度であ
り；πｔは、有用な薬剤と調節剤との配合によって発生
された浸透圧である）。

【００３２】Ｃｏが式１によって連続的に減少するに伴
い、Ｃｄは小さい値Ｓ°ｄから大きい値Ｓｄに増加し、
その結果式２によって（ｄｍ／ｄｔ）ｄが増加し、図４
ｃ〔図中（ｄｎ／ｄｔ）ｏは調節剤の送出速度である〕
に見られるように送出形にパルスが起こる。この滲透圧
装置においては、薬剤送出のための全駆動力はπｔＣｄ
の積である。πｔＣｄは調節剤のある濃度において最大
になる。第１表に示した例ではパルスのピークは約Ｃｏ
／Ｓｏ≒．３８で起こっている。従って、調節剤：有用
な薬剤比、Ｒは、Ｓｏ／Ｓｄが調節剤中の有用な薬剤の
相互溶解度である０＜Ｒ＜（Ｓｏ／Ｓｄ）の任意の値で
ある。

【００３３】有用な薬剤と調節剤とは区画室内におい
て、結合剤、染料、潤滑剤、分散剤および調剤配合成分
と混合されて存在できる。調剤配合成分には、ポリ（エ
チレングリコール）、ゼラチン、寒天、カルボキシセル
ロース、ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ビニル
ピロリドン）のような結合剤が含まれる。典型的な潤滑
剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、ハロゲン
化植物油およびタルクが含まれる。前記の区画室には、
滲透圧装置からの制御された送出を促進するために有用
な薬剤と調節剤とを溶解させ溶液にするための崩壊剤を
含有させることができる。典型的な崩壊剤には、軽度に
架橋させたポリ（ビニルピロリドン）、コーンスター
チ、バレイショデンプン、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、
ペントナイト、柑橘類のパルプが含まれる。着色剤に
は、食品、医薬品および化粧品法で認可されているラク
トース中のブルーNo. １のような無毒性染料が含まれ
る。所望により、区画室内の染料と壁中の染料とは同じ
でも異ってもよい。結合剤、潤滑剤または崩壊剤の量
は、通常区画室中に存在する全重量のそれぞれ約０．０
１％〜２０％である。

【００３４】有用な薬剤、調節剤および他の成分を含有
する本発明の滲透圧装置は、標準の製造方法によって製
造できる。例えば一態様においては、有用な薬剤を非平
衡比で調節剤および他の区画室コアー（ｃｏｒｅ）成分
とを混合してこれら成分を球に丸め、圧延、かくはん、
加圧によって最終的の滲透圧装置の形状に応じて予定さ
れた形状にする。この装置の壁を形成する物質は、この
加圧した配合物に含浸、成形または噴霧によって適用す
ることができる。半透性の壁または積層壁を適用する一
方法は、空気懸濁法（ａｉｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ
ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）である。この方法は単層壁、また
は２層からなる積層壁を形成することができる。空気懸
濁法は、米国特許明細書第２，７９９，２４１号、Ｊ．
Ａｍ．Ｐａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．第４８巻、４５１〜４５
９頁、１９５９年および同誌、第４９巻８２〜８４頁、
１９６０年に記載されている。滲透圧通路は、機械的の
穴あけ、レーザーによる穴あけ、およびダイによる打抜
または切削によって作製できる。レーザーを使用する通
路の形成方法は、両者ともアルザ社に譲渡された米国特
許明細書第３，９１６，８９９号および同第４，０８
８，８６４号に開示されている。経口投与用として設計
された浸透圧送出装置は、直径 3／16インチ〜9／16イ
ンチの円形物またはトリプル（ｔｒｉｐｌｅ）０−０お
よび１〜８の寸法の範囲の固体カプセルの形状にもでき
る。これらの形状によって滲透圧装置を人間を含む温血
動物に有用な薬剤を投与するのに適した寸法、形状構造
となる。他の標準の装置の製造方法は、モダンプラスチ
ックエンサイクロペディア第４６巻、６２〜７０頁、１
９６９年；レミングトンファーマシューティカルサイエ
ンス第１４版、１６４９〜１６９３頁；およびラックマ
ン（Ｌａｃｋｍａｎ）等によるザ テラピー アンド
プラクティス オブＫ．インダストリアルファーマシ
ー、１９７〜２２５頁、１９７０年に記載されている。

【００３５】次の実施例は、本発明の単なる説明であっ
て、本発明の範囲を如何なる方法によっても限定するも
のと解釈すべきではなく、これらの実施例並びにその相
当事項は、本発明の開示および添付の特許請求事項を参
照すれば調剤業界の熟練者にはさらに明らかになるであ
ろう。

【００３６】実施例１ パルス速度によって調節された一定速度で送出されるβ
−アドレナリン性刺戟剤および気管支拡張剤であるサル
ブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、すなわちα−
〔（ｔ−ブチルアミノ）メチル〕−４−ヒドロキシ−ｍ
−キシレン−α，α′−ジオール−ヘミサルフェートの
制御された送出用の滲透圧治療装置は次のように製作さ
れる：最初にサルブタモールヘミサルフェート（以後サ
ルブタモールという）と調節剤の塩化ナトリウムとの溶
解度を３７℃で蒸留水中で測定し、その測定で次の溶解
度が示された：水中におけるサルブタモールの溶解度２
７５mg／ml、塩化ナトリウムの飽和溶液中のサルブタモ
ールの溶解度１６mg／ml、水中における塩化ナトリウム
の溶解度３２１mg／ml、サルブタモールの飽和溶液中の
塩化ナトリウムの溶解度３２０mg／ml、および飽和塩化
ナトリウム中のサルブタモールの溶解度と水中の塩化ナ
トリウムの溶解度との合計溶解度は、１６＋３２０＝３
３６mg／mlである。

【００３７】次に、サルブタモール：塩化ナトリウムを
１：５の比で含有す組成物を次のように調製した：最初
に１４．４５mgのサルブタモール７２．３０mgの塩化ナ
トリウム、１．８mgの架橋したカルボキシメチルセルロ
ースおよび１．８mgのポリ（ビニルピロリドン）を６０
メッシュスクリーンを通し、ブレンダー中で１時間混合
した。次に、ブレンドした成分前記より大きいブレンダ
ーに移し、エタノール：水９０：１０から成るグラニュ
ール化流体８mlをそれに添加し、全成分を約２０分ブレ
ンドした。均一にブレンドされた成分を２０メッシュス
クリーンを通し、強制空気炉中５０℃で１２時間乾燥さ
せた。乾燥後、顆粒を０．９mgのステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、１０分間ブレンドした。この顆粒を慣用
のマネスティ（ｍａｎｅｓｔｙ）タブレットプレスに移
し、標準の円形 5／32インチダイで１．５〜２ｋｐの硬
度まで圧縮した。この圧縮された薬剤コアの面積は０．
４１cm² であり９１．３mgの重量であった。

【００３８】この圧縮されたコアをエアロマチック（登
録商標）（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ．登録商標）エアサスペ
ンションコーター（ａｉｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｃ
ｏａｔｅｒ）に移し、アセチル含量を有する酢酸セルロ
ースから成る壁をコアの周囲に被覆した。この半透性壁
は、３９．８％のアセチル含量を有する４２．５％（１
２．７５ｇ）の酢酸セルロース、メチレンクロライド−
メタノールから成る補助溶剤８０％−２０％（５８８ml
−２５６ml）中の１５％（４．５ｇ）のヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを含む組成物から形成されてい
る。貯蔵体（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）の周囲に壁を形成し
た後、これらを強制空気炉中に移し、５０℃で４８時間
乾燥させた。次に、直径０．２５mmの滲透圧通路を半透
性壁を通しレーザーであけた。この半透性壁の重量は
５．９mgであった。

【００３９】本実施例で調製した有用薬剤滲透圧送出装
置を図５および図６に示す。図５に滲透圧装置１０の内
部と外部とを連絡する通路１２を有する本体１１から成
る滲透圧装置を示す。図６には装置１０の１３における
切開断面を示し、内部区画室１５を取巻きこれを限定し
ている半透性壁１４が含まれている。区画室１５には有
用薬剤のサルブタモール１６、調節剤の塩化ナトリウム
１７および他の調剤成分が含まれる。図７には、７〜９
時間の有用薬剤のパルス送出によって調節された７時間
の零次速度送出から本質的になる送出速度図形を示す。
図８には、１２時間に亘って送出される有用薬剤サルブ
タモールの累加量を示す。図７及び図８のバーは、測定
時における送出の最大と最小量を示す。

【００４０】実施例２ パルス速度送出によって中断された一定速度におけるサ
ルブタモールと気管支拡張剤である硫酸テルブタリン
（ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎ ｓｕｌｂａｔｅ）、１−
（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−（ｔ−ブチル
アミノ）エタノールの制御された同時送出用の経口的滲
透圧装置を次のよう製作した：最初に９．６４mgのサル
ブタモール、５mgの硫酸テルブタリン、２４mgの塩化ナ
トリウム、０．７１mgのポリ（ビニルピロリドン）およ
び０．７１mgの架橋されたカルボキシメチルセルロース
をブレンドし、６０メッシュスクリーンを通した。前記
組成物中のサルブタモール：塩化ナトリウムの比は１：
３である。次に、エタノール：水９０：１０から成るグ
ラニュール化液体を前記の篩ったブレンドに添加し、全
成分を約１５〜２０分ブレンドした。十分にブレンドさ
れた成分を３０メッシュスクリーンを通し、強制空気炉
中５０℃で１２〜１５時間乾燥させた。乾燥後、その顆
粒を０．３５mgのステアリン酸と混合し、１０分間ブレ
ンドした。次に、このブレンドを予備区画形態の薬剤処
方物に加圧した。圧縮した薬剤処方物をエアサスペンシ
ョン装置中に置き微孔質薄膜形成用組成物で被覆した。
この微孔質薄膜形成用組成物は、アセチル含量３９．８
％の酢酸セルロース４９重量％、２８．５重量％のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースおよび２２．５重量％
のポリエチレングリコール４０００から成った。この薄
膜は、メチレンクロライド−エタノール（９５％）薄膜
溶剤（８０：２０重量：重量）を用いて形成された。こ
の微孔質薄膜は厚さ０．１２mmである。

【００４１】次に、慣用のエアサスペンション装置中で
微孔質薄膜上に外側の半透膜を積層した。この半透膜形
成用組成物は、アセチル含量３９．８％の酢酸セルロー
ス９０重量およびアセチル含量３２％の酢酸セルロース
１０％から成った。この半透膜を、メチレンクロライド
とエタノール（８０：２０重量：重量）から成る溶剤混
合物を用いて積層構造体に適用した。滲透圧装置を乾燥
させ、レーザーを使用し直径０．２６ミリの通路を積層
壁を通してあけた。図９には、本体１１、通路１２、開
放断面１３、外側の半透性壁１４、内側の区画室１５、
サルブタモール１６、塩化ナトリウム１７、内側の微孔
質壁１８およびテルブタリン１９を示す。

【００４２】実施例３ 塩酸−オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ−Ｈ
Ｃｌ）のパルス送出によって、調節された塩酸オクスプ
レノロールの制御された連続送出用の経口的滲透圧装置
を前記に記載の一般的方法によって製作した。本実施例
の滲透圧装置では、区画室には１部の塩酸オクスプレノ
ロールと６部の塩化カリウム：塩化ナトリウム（５０：
５０）の混合物の非平衡配合物からなる薬剤処方物が入
っている。この区画室にはまた、２mgのデキストロー
ス、２mgのバレイショデンプンおよび３mgのステアリン
酸マグネシウムが含まれている。圧縮後のこの処方物は
直径９mmである。この装置は、アセチル含量４３．５％
および置換度３の酢酸セルロース６０重量％とアセチル
含量３９．８％および置換度２．４の酢酸セルロース４
０％から本質的に成る積層壁を有する。この半透性膜
は、メチレンクロライドとメタノール８０：２０重量比
から本質的に成る溶剤を用いて適用される。この装置
は、アセチル含量３９．８％を有する酢酸セルロース５
５重量％と３５重量％のソルビトールおよび１０重量％
のポリエチレングリコール４００から本質的に成る外部
微孔質薄膜を有する。この薄膜は、メチレンクロライド
−メタノール９０：１０重量比から成る溶剤を使用して
適用される。この半透性薄膜は厚さ０．１２mmであり、
微孔質薄膜の厚さは０．１３mmである。この装置には
０．２５mmの通路を有する。

【００４３】実施例４ 本実施例では、サルブタモール：塩化ナトリウム比１：
７であり、滲透圧装置の区画室には９．６mgの硫酸サル
ブタモール、５６mgの塩化ナトリウム、１．４mgのポリ
（ビニルピロリドン）、１．４mgの架橋されたナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースおよび０．６mgのステア
リン酸マグネシウムから本質的に成る薬剤処方物を含有
する滲透圧装置を製作するため実施例１の方法を繰返
す。この装置はサルブタモールを１２時間送出し、図１
０に示すようなサルブタモールの端末パルス送出を有す
る。この滲透圧装置は、実施例１の半透性壁組成物から
なる厚さ４．９ミル（０．１３mm）の半透性壁を有す
る。

【００４４】実施例５ サルブタモール：調節剤塩化ナトリウム比１：９で実施
例１の方法によって滲透圧装置を製作する。この滲透圧
装置の区画室には、２８．９mgの硫酸サルブタモール、
２１６mgの塩化ナトリウム、５．２mgのポリ（ビニルピ
ロリドン）、５．２mgの架橋したナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび２．６mgのステアリン酸マグネ
シウムから本質的に成る薬剤処方物が含まれる。この滲
透圧装置は、実施例１の組成物を含む２０．１mg重量の
半透性壁を有する。この装置は、サルブタモールの零次
速度送出１６時間に続いて増加量のサルブタモール送出
８時間を有する。この滲透圧装置の２４時間送出図を図
１１に示す。

【００４５】実施例６ 胃腸管投与用としてアセブトトール（ａｃｅｂｕｔｏｔ
ｏｌ）α，β−アドレナリン性ブロッキング剤の経口的
滲透圧装置を次のような寸法、形状で製造する：１０部
の塩酸アセブトトールと９０部の炭酸カリウム、８．７
５mgの非架橋のポリ（ビニルピロリドン）を混合し、６
０メッシュのステンレス鋼スクリーンを通し、室温で１
時間ブレンドする。次にブレンドした成分を大きいブレ
ンダーに移し、エタノール：水の９０：１０容積比から
成るグラニュール化液体４０mlをブレンダーに加え、成
分を２０分ブレンドする。完全にブレンドされた成分を
３０メッシュスクリーンを通し、強制空気炉中５０℃で
１６〜１７時間乾燥させる。

【００４６】次に、乾燥した顆粒を２０メッシュスクリ
ーンを通し、５mgのステアリン酸マグネシウムを添加す
る。この成分を１５分間ブレンドし、ブレンドされた顆
粒を慣用のマネスティープレスに移す。この成分を圧縮
して直径約６mmのアセブトトール貯蔵体にする。

【００４７】前記のアセブトトール予備区画室形成用の
組成物をエアサスペンションコーターに移し、半透性壁
で囲む。半透性壁は、アセチル含量３９．８％の酢酸セ
ルロース３５ｇと本質的に５５０mlのエチレンクロライ
ドと１１０mlのメタノールとから成る有機溶剤を含む壁
形成用組成物から形成される。前記の薬剤貯蔵体の周囲
に半透性壁を形成後、これを強制空気炉中５０℃で５０
時間乾燥させる。次に、この滲透圧装置の外部と区画室
内部との連絡用に半透性壁を通し０．４mlの通路をレー
ザーであける。この半透性壁の重量は８．６mgであり、
装置は末端パルス送出によって調節された１２時間の薬
剤を送出する。

【００４８】実施例７ 滲透圧装置製造のため実施例１の方法を繰り返し、有用
薬剤サルブタモール：調節剤比が１：９であり、送出図
形の中間付近にパルス送出が起こる装置を製作する。実
施例７においては、滲透圧装置は、９．３重量％のサル
ブタモール、半硫酸塩として１．９重量％、８３．８重
量％の塩化ナトリウム、２重量％の架橋したナトリウム
カルボキシメチルセルロース、２重量％のポリビニルピ
ロリドンおよび１重量％のステアリン酸マグネシウムが
含まれている。装置には、アセチル含量３９．８％の酢
酸セルロース４２．５重量％、アセチル含量３２％の酢
酸セルロース４２．５重量％および１５重量％のヒドロ
キシプロピルメチルセルロースから成る半透性壁があ
る。通路の直径は０．２５mmであり、半透性壁の重量は
４．８mgであり、壁の厚さは０．０６mmである。この滲
透圧装置の測定した送出図形を図１２に示し、累加量送
出を図１３に示す。

【００４９】本発明の現在のところ好ましい態様は： (A)(a)外部の流体は通過させるが、壁が取囲みかつ形成
している医薬品と調節剤との通過には実質に不透過性で
ある無毒性の半透性組成物から形成されている壁：(b)
投与単位量の医薬品と医薬品のパルス送出の役目をする
調節剤である該調節剤の有効量とが含まれている区画
室；および(c) 滲透圧装置の外部と該滲透圧装置の内部
とを連絡するための壁中の通路が含まれる経口的滲透圧
装置を患者の胃腸管用の形、寸法構造にし、(B) 半透性
膜の透過度と半透性膜の滲透圧勾配によって決定される
速度で半透性膜を通して区画室内に入って来る外部流体
を受入れて水力学的におよび滲透圧によってその滲透圧
装置から送出される医薬品を含む溶液を形成し、(C) 通
路を経由して患者の胃腸管に一定量より多い有効量の医
薬品のパルス送出を伴う実質的に一定速度で治療上の有
効量の医薬品を送出して長時間に亘って一定速度とパル
ス速度とによる医薬品投与の所望の有利な効果を得るこ
とから成る医薬品の、パルス供給によって調節された一
定速度の医薬品の供給方法である。

【００５０】この滲透圧装置はインプラント（ｉｍｐｌ
ａｎｔ）としても使用でき、または医薬品の静脈内投
与、もしくは医薬品の皮下投与用として通路に導管を接
続することもできる。パルス速度を伴う零次速度で供給
される医薬品には、サルブタモールのパルス供給を伴う
制御された、実質的に一定のサルブタモールの供給方
法；アセブトロールの時間依存性のパルス供給を伴うア
セブトロールの制御された一定の供給方法；喘息で苦し
む患者に治療上有効量のサルブトモールをパルス速度量
のサルブトモールによって中断される一定量で投与する
ことによって該喘息患者に有利な効果を与える喘息の処
理方法が含まれる。サルブタモールとアセブトロールと
はまた、特に急性および慢性患者用として気管支拡張器
を必要とする患者の気管支拡張を起こす方法で投与され
る。前記の有用な薬剤を１５分〜２４時間の中間のパル
スまたは端末のパルス供給を伴う１５分〜２４時間に亘
る制御された連続的速度で供給される。

【００５１】本発明では、改善された薬剤供給プログラ
ムを作成するための滲透圧装置の形態に製造された滲透
圧治療装置が提供される。現在のところ好ましい態様と
して本発明の新規の特徴を説明し、指摘してきたが、当
業者には例証および説明した本発明の各種の改良、変
化、および省略が本発明の精神から逸脱することなく認
められるであろう。

【００５２】

【表１】

【図面の簡単な説明】

【図１】有用薬剤と調節剤とが区画室内に平衡比で存在
する普通の同時可溶化の場合の送出速度図形であり、有
用薬剤が線ａであり、調節剤が線ｂである。

【図２】有用薬剤と調節剤とが非平衡比で存在する同時
可溶化の場合の送出速度図形であり、線ｂが調節剤であ
り、線ａが有用薬剤である。

【図３】ａは、調節剤ｂの濃度が減少したときの調節剤
の送出速度の図形である。ｂは、調節剤濃度減少に伴う
有用薬剤の遅延送出速度図である。

【図４】ａは式１の調節剤の送出図形である。ｂはＣｄ
＝Ｓ°ｄの小さい値になったときの有用薬剤濃度Ｃｄと
調節剤濃度Ｃｏとの関係図である。ｃは、Ｃｏの連続的
減少に伴い、ＣｄがＳ°ｄ（小さい値）→Ｓｄ（大きい
値）に増加し、式２によって （ｄｍ／ｄｔ）ｄ の値が大きくなったときのパルスを示す図形であり、図
中 （ｄｍ／ｄｔ）ｏ は調節剤の送出速度である。

【図５】実施例１によって製造された滲透圧装置１０で
ある。

【図６】滲透圧装置１０の１３における開放断面図であ
る。

【図７】前記の装置による７〜９時間のパルス送出によ
って調節された７時間の零次送出図形である。

【図８】１２時間に亘る累加送出を示す図である。

【図９】実施例２の滲透圧装置１０の断面図である。

【図１０】末端にパルス送出のある送出図である。

【図１１】２４時間の送出図形である。

【図１２】実施例７による滲透圧装置の測定した送出図
形である。

【図１３】実施例７による滲透圧装置の測定した累加送
出図形である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリツク エス．エル．ウオング アメリカ合衆国カリフオルニア州ヘイワー ド，ザビアー アベニユー 1371 (72)発明者 フエリツクス セーウエス アメリカ合衆国カリフオルニア州ロス ア ルトス，フオールン リーフ レーン 1643

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 滲透圧送出装置からの実質的に零次の速
   度送出後にパルス速度送出でサルブタモールを分与する
   のに有用な組成物である、サルブタモールと塩化ナトリ
   ウムとを含む組成物。