JP2504396B2 - 薬剤を送出するための滲透圧による薬剤供給体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の分野 本発明は、滲透圧送出装置（以下、本発明書に於いて
「装置」とは「薬剤供給体」を意味する）に関する。さ
らに特別には、本発明は有用な薬剤を、（ｉ）調節され
たパルス（pulse）速度これに続く一定速度で、（ii）
有益な薬剤の増加量をパルス送出する間中断されるが実
質的には一定速度で、（iii）実質的に一定速度に次い
で有益な薬剤の増加量の端末パルス送出で、または（お
よび）端末パルスに続いて滲透圧装置からの実質的に零
次送出（Zero order delivery）期間で送出する滲透圧
装置に関する。

本発明に於いて、パルスとは脈拍（拍動）の一打ち、
即ち一つのピークを意味し、複数のピークの繰返しを意
味するものではない。従って、例えばパルス送出とは脈
拍（拍動）の一打ちの如き送出を意味する。

本発明の背景 有用な薬剤の送出用とし滲透圧送出装置として製造さ
れた滲透圧送出装置は、重要性の増加しつつある製品と
なつてきている。これらの滲透圧送出装置は、医薬品、
獣医、農業などの産業において広い用途を有する。これ
らの産業において使用されている滲透圧装置は、この装
置によつて一たん熱力学的定常状態が確立されれば、実
質的に一定の有益な薬剤の送出速度を示す。有益な薬剤
の熱力学的活量が、この装置内で実質的に一定に維持で
きれば定常状態が確立されて、長時間に亘つて装置から
の薬剤の送出速度が一定になるであろう。このことは物
理−化学的速度論によつて提案されている用語である零
次送出（Zero order release）と普通呼ばれている。

前記の滲透圧装置は、有用な薬剤の連続的におよび一
定の制御された速度での調剤用として零次送出装置産業
において顕著に進歩している。薬剤送出のパルス投与に
よつて治療学的結果が得られることが予想外に見出され
た。例えば、エストラジオールを低パルス投薬量で投与
するとゴナドトロピンの分泌を抑制するが、高いパルス
投薬量ではゴナドトロピン分泌の排卵サージ（surge）
を刺戟することはドラグス、第23巻207〜226頁1982年に
報告されている。このような方法で有利な医療的効果が
得られる治療学薬剤は、膠原質、進行性糸状体腎炎のメ
チルプレドニソロンのパルス処理；神経芽種で苦しむ患
者に対するシクロホスフアミド−ビンクリステイン−ア
ドリアマイシンのパルス投与；ハンセン氏病におけるリ
フアムピシンのパルス療法；オキシトシンのパルス投与
による分娩の人工的誘発；過血糖症の防止用のインシユ
リンのパルス投与等が、Fertil.and Steril．第39巻695
〜699頁、1983年：Vutr.Boles．第21巻65〜74頁、1982
年：Br.J.Cancer．第45巻、86〜94頁、1982年；Fetil.a
nd Steril.、第36巻553〜559頁、1981年；Int.J.Redia
t．Oncol.Biol.Phys.第８巻915〜919頁、1982年、J.Cli
n.Endocrinol.Metab．第53巻184〜191頁、1981年および
Diabetes.第26巻571〜581頁、1977年に報告されてい
る。

今まで、従来技術では、有用な薬剤をパルス速度、特
に零次速度の送出と組合さつたパルス速度で投与する装
置はなかつた。従つて、前記に挙げた例のように調剤業
界の熟練者には、（ａ）有用な薬剤のパルス送出によつ
て進行し、（ｂ）薬剤のパルス送出で中断でき（ｃ）薬
剤の端末パルス送出または（ｄ）端末パルス送出に続い
て滲透圧装置からの実質的に一定な送出ができる、実質
的に零次速度で有用な薬剤の送出ができる送出装置の存
在することの切実な必要性があることは容易に認識され
るであろう。さらにかような装置は、薬剤を一定速度と
パルス速度によつて送出すことができる新規かつ有用な
装置であり、かような装置は調剤業界に対して明らかな
価値があり、貴重な貢献をすることも当業者には認識で
きるであろう。

本発明の目的 従つて、前記の説明にかんがみて、有用な薬剤の増加
量を一定の時間にパルス送出を伴う制御された速度で有
用な薬剤を送出できる新規の有用な装置を提供すること
が本発明の直接の目的となる。

本発明の他の目的は、滲透圧送出装置中に有用な薬剤
のパルス送出が可能な熱力学的条件が確立されたとき
に、時間によつて決めたパルス送出を伴う制御された速
度での有用な医薬品の送出ができる滲透圧送出装置を提
供することである。

本発明のなお別の目的は、医薬品の最適効果を達成す
るための薬品のパルス送出が付随する、一定の期間一定
の濃度で薬品を制御された速度で送出することによつ
て、最大の治療作用を達成するための滲透圧装置を使用
できるようにし、さらに有効な医薬品による治療方法を
提供することである。

本発明のさらに他の目的は、処置に必要な最小の期間
有効な治療学的範囲内の医薬品濃度で投与し、これに続
いて最終的な治療上の処置に必要なパルス投与によつて
医薬品を送出することができる医薬品の滲透圧送出装置
を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、有用な薬剤をパルス速度
で投与し、続いて長期間に亘つて有用な薬剤を実質的に
零次速度で送出する滲透圧送出装置を提供することであ
る。

本発明のさらに他の目的は、滲透圧装置から有用な薬
剤を端末のパルス送出、次いで実質的に零次速度送出期
間を有する有用な薬剤の調剤用の滲透圧送出装置を提供
することである。

本発明のさらに他の目的は、適切な治療効果を維持す
るために昼間または夜間の特定の時間にさらに薬を必要
とする患者に増加量の薬を供給するために零次速度送出
時に装置から送出した量より多い量で遅れた薬剤送出が
できる零次速度医薬品送出を特徴とする滲透圧送出装置
を提供することである。

本発明の他の目的は、有用な薬剤の零次速度送出に続
いて治療の終りに投与形態からの吸収の程度を増加させ
るために有用な薬剤のパルス投与法を提供することであ
る。

本発明の他の目的、特徴および利点は調剤業界の熟練
者が特許請求の範囲と関連づけて本発明の明細書を読め
ば明らかになるであろう。

本発明の詳細な説明 本発明は、調節された送出速度図形を有する滲透圧送
出装置が得られるという予想しなかつた発見に基づく。
本発明では、滲透圧装置から送出される零次速度より多
い量の有用な薬剤の時間依存のパルス送出に調節された
一定の期間実質的に零次速度の送出によつて有用な薬剤
を送出する滲透圧装置が提供される。零次図形送出はこ
の零次送出に先行するパルス送出によつて、または零次
を中断させるパルス送出によつて調節された零次図形に
よつて調節されるか、または調節されたパルスを零次送
出の端末で起こすこともでき、または端末パルスに続い
て零次送出に移ることによつて調節できる。この独特の
送出速度は、滲透圧装置に有用な薬剤と調節剤を装填す
ることによつて得られる。調節剤は２種の薬剤のうち滲
透圧装置内で最初に飽和濃度未満に減少するような量で
存在する。かようになつたとき、有用な薬剤の溶解度が
増加し、これに伴つて有用な薬剤の送出量が増加し、こ
の装置に対してパルス送出を与える。

有用な薬剤と調節剤とは滲透圧装置として製造された
滲透圧装置によつて送出される。滲透圧装置は区画室
（Compartment）を取巻き、かつ限定する壁を含む。こ
の区画室には投与単位量の有用な薬剤と有効量の調節剤
との両者が含まれる。この区画室には所望によつて製造
しやすくするためおよび送出制御用として使用される調
剤用成分が含まれる。壁中にある通路は、滲透圧装置か
ら有用な薬剤の送出用として滲透圧装置の外部と区画室
とを連続する。

滲透圧装置の壁は、有用な薬剤、調節剤および使用環
境に不利な影響を与えない半透性組成物から形成されて
いる。この壁は、水および生物学的流体のような外部の
流体は透過できるが、有用な薬剤、調節剤および区画室
内に存在する他の成分に透過させない半透性組成物で形
成されている。この滲透圧装置の製造用として有用な選
択的に透過性のポリマーは、セルロースエステル、セル
ロースジエステル、セルローストリエステル、セルロー
スエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロー
スアシレート、セルロースジアシレート、セルロースト
リアシレート、セルロースアセテート、セルロースジア
セテート、セルローストリアセテート、セルロースアセ
テートプロピオネート、およびセルロースアセテートブ
チレートから本質的に成る群から選ばれる一員によつて
表わされる。滲透圧装置の製造に有用な好適な半透性ポ
リマーは、米国特許明細書第3,845,770号、同第3,916,8
99号、同第4,008,719号、同第4,036,228号および同第4,
111,210号に開示されている。これらの特許は、本特許
出願の譲受人であるカリホルニア州、パロアルトのアル
ザ（ALZA）社に譲渡されている。

一態様では、滲透圧装置の壁は、微孔質薄膜を有する
層状集成体中に半透性薄膜を有するラミネートである。
半透性の薄膜は前記のポリマーから形成される。微孔膜
の薄膜は、前記の滲透圧装置に外部の流体が入るための
複数の微小孔および相互に連絡させる微小経路が含まれ
る。微孔質の薄膜は、前記のポリマーの他に生物学的流
体環境において滲透圧装置を使用するときに薄膜から溶
解または浸出する細孔形成剤（former）の囲いが含まれ
ている。細孔形成剤は無毒性であり、これらは微孔質薄
膜を形成する物質とは反応しない。細孔形成剤が除去さ
れると、流体で満たされた通路が得られ、これら通路が
半透性薄膜と協同作用をして流体が滲透圧装置に入る媒
介をする。典型的な細孔形成剤は、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、ソルビトール、マンニトールポリエチレン
グリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ
びヒドロキシプロピルブチルセルロースである。半透性
薄膜と微孔質薄膜から成る積層壁を有する滲透圧調剤装
置は、アルザ社に譲渡された米国特許明細書第4,160,45
2号に開示されている。他の態様の滲透圧装置は、染料
含有コーテイングで外側表面を被覆されている。このコ
ーテイングは無毒性かつ水溶性で無毒性染料が含まれて
いる。このコーテイングは半透性壁上、または積層膜上
に被覆できる。例えばこのコーテイングはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースと食品、医薬品、化粧品法で医
薬品として認められているレーキ染料と混合されたもの
から成つている。

滲透圧装置用として本明細書で使用する通路の表現に
は、壁を通して滲透圧寸法を有する口、オリフイス、内
腔、孔などが含まれる。この表現にはまた、環境使用の
際滲透圧通路を浸食形成するゼラチン栓のような膜中の
浸食性要素も含まれる。滲透圧通路および滲透圧通路と
しての最大、最小寸法の詳細な説明は、米国特許明細書
第3,845,770号および同第3,916,899号に開示されてい
る。これらの特許はアルザ社に譲渡されている。

滲透圧装置の区画室には非平衡比率（即ち、溶解度の
比から外れた状態）で存在する有用な薬剤と調節剤とが
含まれている。本発明の以前には、この区画室には例え
ば有用な薬剤と滲透圧剤とが区画室内の両成分間の相互
溶解度比（即ち、溶解度の比）で存在するように含まれ
ていた。本発明では、有用な薬剤と調節剤とは非平衡化
（即ち、溶解度の比から外れた状態）で存在する。場合
により有用な薬剤の不溶化剤と呼ばれる抑制剤としての
作用をする調節剤を、二種の薬剤のうち飽和濃度未満に
減少する最初の薬剤になるのに十分な量で初めに使用す
る。この熱力学的結果と同時に有用な薬剤の溶解度が増
加し、それによって有用な薬剤のパルスの瞬間における
送出量を増加させる。

有用な薬剤の溶解度は、調節剤と同時溶解する時には
低下する。さらに詳しく説明すると、この現象は半透膜
を通して区画室内に入って来る流体の存在によって起こ
り、それにより入って来た流体の存在下で調節剤が有用
な薬剤の溶解度を減少させる。従来の同時可溶化では、
有用な薬剤と滲透圧薬剤とは平衡化（即ち、溶解度の
比）で存在し、送出速度分布は、第1a図および第1b図に
見られるような伝統的な図形を示す。第1aおよび第1b図
では、線ａの有用な薬剤および線ｂの調節剤の送出速度
図形は両者共にある時間の間は線状であり、次いで区画
室内の液体中でａとｂとの両者の濃度が飽和濃度未満に
減少するに伴って降下する。本発明では、有用な薬剤と
調節剤との同時可溶化は、非−平衡比（即ち、溶解度の
比から外れた状態）が典型的であり、送出速度分布は第
2aおよび第2b図に示されている。第2a図では、調節剤ｂ
の濃度は区画室内における平衡比（即ち、溶解度の比）
より低く、従って有用な薬剤ａが使い尽されるより早期
に消費されてしまう。その結果、有用な薬剤ａの溶解度
は飽和濃度未満の調節剤溶液中において急速に増加し、
有用な薬剤の送出速度は第2b図中の曲線ａに見られるよ
うに実際に増加する。調節剤の濃度がさらに減少する
と、第3aおよび第3b図に示されるような一対の送出速度
分布になるであろう。第3a図は調節剤ｂの濃度が減少し
たときの送出速度分布を示し、第3b図は調節剤濃度の減
少の結果として起こる有用な薬剤ａの遅延性の送出を示
す。

以上の説明から、本発明では、いずれも滲透圧装置内
の調節剤の濃度の調整によって達成できる有用な薬剤の
送出、遅延性送出および遅延性パルス送出の所望時間を
前以てプログラミングするための滲透圧装置および方法
が提供されることが明らかになってくる。

有用な薬剤のパルス送出のタイミングは、調節剤の量
と滲透圧系の性質との函数である。パルス送出を開始す
るタイミングは次式： （式中、 Ｔは、パルス送出を開始する時間であり； Moは、滲透圧装置中に最初に存在する調節剤の重量で
あり； ｈは、半透性壁の厚さであり； Stは、滲透圧装置内の調節剤と有用な薬剤との合計溶
解度であり； ｐは、滲透圧装置内の全質量の密度であり； Soは、水性媒質中の調節剤の相互溶解性であり； ΔII_tは、滲透圧装置内における調節剤と有用な薬剤
との両者によつて発生する全滲透圧であり； Ｋは、半透性壁の透過度であり； Ａは、滲透圧装置の区画室中に存在する圧縮された塊
の全表面積である）によつて表わされる。

本明細書において有用な薬剤と表現している薬剤は、
投薬剤、空気浄化剤、酸化防止剤、殺生剤、触媒、化学
反応体、化粧品、医薬品、消毒薬、殺真菌剤、醗酵剤、
食品、食品補足物、受精防止剤、受精促進剤、殺菌剤、
除草剤、殺虫剤、微生物アテニユエーター（attenuato
r）、栄養剤、殺虫剤、植物生長促進剤、植物生長抑制
剤、防腐剤、避妊剤、滅菌剤、ビタミンおよび環境使用
に有用な他の薬剤を示す。

本明細書並びに添付の特許請求の範囲において医薬品
（drug）の語には、温血動物、哺乳類、人類、霊長類、
鳥類、爬虫類および魚類を含む動物に局部的または全身
系の効果を及ぼす任意の生理学的または薬理学的に活性
な物質が含まれる。動物の語にはまた、家庭内の動物、
羊、山羊、猫、牛、馬および豚のようなスポツ用および
家蓄および投薬用および研究用動物、ジヤングルの動物
および動物園の動物が含まれる。活性薬物には、無機お
よび有機化合物の制限なく、睡眠薬、鎮静剤、精神興奮
薬、トランキライザー、興奮剤、抗けいれん剤、筋肉弛
緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、炎症抑制剤、麻酔
薬、筋肉収縮剤、抗感染剤、殺菌剤、抗マラリア剤、ホ
ルモン剤、交感神経興奮剤、代謝異状矯正剤、利尿剤、
駆虫剤、新生物剤、低血糖症剤、栄養剤、脂肪、眼薬、
溶離質、興奮剤および診断剤のような中枢神経系に作用
する薬物が含まれる。前記の薬剤は末梢神経、アドレナ
リン性レセプター、コリンレセプター、神経系、骨格
筋、心臓血管、平滑筋、血液循環系、シナプスサイト、
ニユロエフエクター接合サイト、内分泌物およびホルモ
ン系、生体過敏反応系、生殖器系、骨格系、局所ホルモ
ン系、消化器系、排泄器官系、局所ホルモンおよびヒス
タミンの抑制系および中枢神経のすべてが作用する系に
作用する。有用な薬剤が滲透圧装置に存在する量は、一
般に所望の治療学的効果を与えるための投薬単位量であ
る。この滲透圧装置は、一般に0.05ng〜5gまたはそれ以
上を収容でき、例えば25ng、1mg、5mg、50mg、100mg、1
25mg、250mg、500mg、750mg、1.5gなどを含有する個々
の装置が含まれる。

本発明の目的用として有用な調節剤は、イオン化化合
物、本来的に極性化合物、無機酸、有機酸、塩基および
塩および薬剤と共通なイオンを含有する塩のような水性
および生物学的流体に溶解性である。好ましい態様で
は、前記の化合物は固体であり、滲透圧装置に入つてく
る流体に溶解し、溶液を形成する。無機塩の例は、塩化
リチウム、硫酸リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグ
ネシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、燐酸水素カリ
ウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ
ウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、などから本
質的に成る群から選ばれる一員である。有機酸の塩は、
クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素
ナトリウムなどから成る群から本質的に選ばれる一員で
ある。有用な薬剤と共通のイオンを有する治療学的に許
容される塩は、塩化ナトリウムとナトリウムインドメタ
シン；塩酸トリフルプロマジンと塩化ナトリウム；また
は硫酸フエネルジンと硫酸ナトリウムである。調節剤と
して有用なイオン化性固体酸は、酒石酸、クエン酸、マ
イレン酸、リンゴ酸、フマル酸、タルトロン酸、イタコ
ン酸、アジピン酸、コハク酸、メサコン酸などから本質
的に成る群から選ばれる一員によつて表わされる。塩基
性化合物は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アン
モニウムなどから本質的に成る群から選ばれる一員によ
つて表わされる。

滲透圧装置からの非−零次速度期間の間、滲透圧装置
内の調節剤の濃度は、式１によつて与えられる。

（式中、Coは、非零次期間の間の滲透圧装置内の調節剤
の濃度であり； V_tは、滲透圧装置の全内部容積であり； Zoは、調節剤の零次送出速度であり； Soは、調節剤の溶解度であり； ｔは、送出開始時における時間であり、 t_zは、調節剤の零次送出時間である） 式１の調節剤の送出速度図形を第4a図に示す。

これに対して、有用な薬剤の溶解度は、調節剤の濃度
Coが０に近づく、Co→０のように減少するに伴い滲透圧
装置内の有用な薬剤の濃度Cdは有用な薬剤の水中の溶解
度Sdに等しくなり、Cd＝Sdと大きな値になる。また、調
節剤の濃度Coが調節剤の飽和濃度Soに等しいときは、有
用な薬剤の濃度Cdは、有用な薬剤と調節剤との相互溶解
度の濃度Ｓ°ｄに等しくなる。すなわちCd＝Ｓ°ｄと小
さい値になる、これを第4b図に示す。第Ｉ表には、種々
の濃度の調節剤NaCl中における有用な薬剤サブタモール
（salbutamol）の溶解度の実験データを示す。

調節剤の濃度が時間が経つて使い尽されると有用な薬
剤の濃度は、これら二つの限界の間を単調に減少する。
滲透圧装置からの有用な薬剤の送出速度は式２によつて
表わされる。

（式中、（dm/dt）_dは、有用な薬剤の送出速度であり； Ｋは、半透膜の水の透過率であり； Ａは、滲透圧装置の表面積であり； ｈは、半透膜の厚さであり； Cdは、滲透圧装置内の有用な薬剤の濃度であり； π_tは、有用な薬剤と調節剤との配合によつて発生さ
れた滲透圧である）。

Coが式１によつて連続的に減少するに伴い、Cdは小さ
い値Ｓ°ｄから大きい値Sdに増加し、その結果式２によ
つて が増加し、第4c図〔図中（dm/dt）_oは調節剤の送出速度
である〕に見られるように送出形にパルスが起こる。こ
の滲透圧装置においては、薬剤送出のための全駆動力は
π_tCdの積である。π_tCdは調節剤のある濃度において最
大になる。第１表に示した例ではパルスのピークは、約
Co/So.38で起こつている。従つて、調節剤：有用な薬
剤比、Ｒは、So/Sdが調節剤の有用な薬剤中の相互溶解
度であるＯ＜Ｒ＜（So/Sd）の任意の値である。

有用な薬剤と調節剤とは区画室内において、結合剤、
染料、潤滑剤、分散剤および調剤配合成分と混合されて
存在できる。調剤配合成分には、ポリ（エチレングリコ
ール）、ゼラチン、寒天、カルボキシセルロース、ポリ
（ビニルアルコール）およびポリ（ビニルピロリドン）
のような結合剤が含まれる。典型的な潤滑剤には、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜
鉛、ステアリン酸アルミニウム、ハロゲン化植物油およ
びタルクが含まれる。前記の区画室には、滲透圧装置か
らの制御された送出を促進するために有用な薬剤と調節
剤とを溶解させ溶解にするための崩壊剤を含有させるこ
とができる。典型的な崩壊剤には、軽度に架橋させたポ
リ（ビニルピロリドン）、コーンスターチ、バレイシヨ
デンプン、ビーガム（Veegum）、ベントナイト、柑橘類
のパルプが含まれる。着色剤には、食品、医薬品および
化粧品法で認可されているラクトース中のブルーNo.1の
ような無毒性染料が含まれる。所望により、区画室内の
染料と壁中の染料とは同じでも異なつてもよい。結合
剤、潤滑剤または崩壊剤の量は、通常区画室中に存在す
る全重量のそれぞれ約0.01％〜20％である。

有用な薬剤、調節剤および他の成分を含有する本発明
の滲透圧装置は、標準の製造方法によつて製造できる。
例えば一態様においては、有用な薬剤を非平衡化で調節
剤および他の区画室コアー（core）成分とを混合してこ
れら成分を球に丸め、圧延、かくはん、加圧によつて最
終的の滲透圧装置の形状に応じて予定された形状にす
る。この装置の壁を形成する物質は、この加圧した配合
物に含浸、成形または噴霧によつて適用することができ
る。半透性の壁または積層壁を適用する一方法は、空気
懸濁法（air suspension procedure）である。この方法
は単層壁、または２層からなる積層壁を形成することが
できる。空気懸濁法は、米国特許明細書第2,799,241
号、J.Am.Parm.Assoc．第48巻き、451〜459頁、1959年
および同誌、第49巻82〜84頁、1960年に記載されてい
る。滲透圧通路は、機械的の穴あけ、レーザーによる穴
あけ、およびダイによる打抜または切削によつて作製で
きる。レーザーを使用する通路の形成方法は、両者とも
アルザ社に譲渡された米国特許明細書第3,916,899号お
よび同第4,088,864号に開示されている。経口投与用と
して設計された滲透圧送出装置は、直径0.476〜1.43cm
（3/16インチ〜9/16インチ）の円形物またはトリプル
（triple）０−０および１〜８の寸法の範囲の固体カプ
セルの形状にもできる。これらの形状によつて滲透圧装
置を人間を含む温血動物に有用な薬剤を投与するのに適
した寸法、形状構造となる。他の標準の装置の製造方法
は、モダンプラスチツクエンサイクロペデイア第46巻、
62〜70頁、1969年；レミングトンフアーマシユ−テイカ
ルサイエンス第14版、1649〜1693頁；およびラツクマン
（Lackman）等によるザ テラピー アンド プラクテ
イス オブ K.インダストリアルフアーマシー、197〜2
25頁、1970年に記載されている。

本発明の実施例の説明 次の実施例は、本発明の単なる説明であつて、本発明
の範囲を如何なる方法によつても限定するものと解釈す
べきでなく、これらの実施例並びにその相当事項は、本
発明の開示および添付の特許請求事項を参照すれば調剤
業界の熟練者にはさらに明らかになるであろう。

実施例１ パルス速度によつて調節された一定速度で送出される
β−アドレナリン性刺戟剤および気管支拡張剤であるサ
ルブタモール（salbutamol）、すなわちα−〔（ｔ−ブ
チルアミノ）メチル〕−４−ヒドロキシ−ｍ−キシレン
−α，α′−ジオール−ヘミサルフエートの制御された
送出用の滲透圧治療装置は次のように製作される：最初
にサルブタモールヘミサルフエート（以後サルブタモー
ルという）と調節剤の塩化ナトリウムとの溶解度を37℃
で蒸留水中で測定し、その測定で次の溶解度が示され
た：水中におけるサルブタモールの溶解度275mg/ml、塩
化ナトリウムの飽和溶液中のサルブタモールの溶解度16
mg/ml、水中における塩化ナトリウムの溶解度321mg/m
l、サルブタモールの飽和溶液中の塩化ナトリウムの溶
解度320mg/ml、および飽和塩化ナトリウム溶液中のサル
ブタモールの溶解度と飽和サルブタモール溶液中の塩化
ナトリウムの溶解度との合計溶解度は、16＋320＝336mg
/mlである。

次に、サルブタモール：塩化ナトリウムを1:5の比で
含有す組成物を次のように調製した：最初に14.45mgの
サルブタモール72.30mgの塩化ナトリウム、1.8mgの架橋
したカルボキシメチルセルロースおよび1.8mgのポリ
（ビニルピロリドン）を60メツシユスクリーンを通し、
ブレンダー中で１時間混合した。次に、ブレンドした成
分前記より大きいブレンダーに移し、エタノール：水9
0:10から成るグラニユール化流体8mlをそれに添加し、
全成分を約20分ブレンドした。均一にブレンドされた成
分を20メツシユスクリーンを通し、強制空気炉中50℃で
12時間乾燥させた。乾燥後、顆粒を0.9mgのステアリン
酸マグネシウムと混合し、10分間ブレンドした。この顆
粒を慣用のマネステイ（manesty）タブレツトプレスに
移し、標準の円形5/32インチダイで1.5〜2kpの硬度まで
圧縮した。この圧縮された薬剤コアの面積は0.41cm²で
あり91.3mgの重量であつた。

この圧縮されたコアをエアロマチツク （Aeromatic
）エアサスペンシヨンコーター（air suspension coa
ter）に移し、アセチル含量を有する酢酸セルロースか
ら成る壁をコアの周囲に被覆した。この半透性壁は、3
9.8％のアセチル含量を有する42.5％（12.75g）の酢酸
セルロース、メチレンクロライド−メタノールから成る
補助溶剤80％−20％（588ml-256ml）中の15％（4.5g）
のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物か
ら形成されている。貯蔵体（reservoir）の周囲に壁を
形成した後、これらを強制空気炉中に移し、50℃で48時
間乾燥させた。次に、直径0.25mmの滲透圧通路を半透性
壁を通しレーザーであけた。この半透性壁の重量は5.9m
gであつた。

本実施例で調製した有用薬剤滲透圧送出装置を第５お
よび第６図に示す。第５図に滲透圧装置10の内部と外部
とを連絡する通路12を有する本体11から成る滲透圧装置
を示す。第６図には装置10の13における切開断面を示
し、内部区画室15を取巻きこれを限定している半透性壁
14が含まれている。区画室15には有用薬剤のサルブタモ
ール16、調節剤の塩化ナトリウム17および他の調剤成分
が含まれる。第７図には、７〜９時間の有用薬剤のパル
ス送出によつて調節された７時間の零次速度送出から本
質的になる送出速度図形を示す。第８図には、12時間に
亘つて送出される有用薬剤サルブタモールの累加量を示
す。第７および８図のＩ型のバーは、測定時における送
出の最大と最小量を示す。

実施例２ パルス速度送出によつて中断された一定速度における
サルブタモールと気管支拡張剤である硫酸テルブタリン
（terbutalin sulbate）、１−（3,5−ジヒドロキシフ
エニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノールの制御
された同時送出用の経口的滲透圧装置を次のように製作
した：最初に9.64mgのサルブタモール、5mgの硫酸テル
ブタリン、24mgの塩化ナトリウム、0.71mgのポリ（ビニ
ルピロリドン）および0.71mgの架橋されたカルボキシメ
チルセルロースをブレンドし、60メツシユスクリーンを
通した。前記組成物中のサルブタモール：塩化ナトリウ
ムの比は1:3である。次に、エタノール：水90:10から成
るグラニユール化液体を前記の篩つたブレンドに添加
し、全成分を約15〜20分ブレンドした。十分にブレンド
された成分を30メツシユスクリーンを通し、強制空気炉
中50℃で12〜15時間乾燥させた。乾燥後、その顆粒を0.
35mgのステアリン酸と混合し、10分間ブレンドした。次
に、このブレンドを予備区画形態の薬剤処方物に加圧し
た。圧縮した薬剤処方物をエアサスペンシヨン装置中に
置き微孔質薄膜形成用組成物で被覆した。この微孔質薄
膜形成用組成物は、アセチル含量39.8％の酢酸セルロー
ス49重量％、28.5重量％のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよび22.5重量％のポリエチレングリコール40
00から成つた。この薄膜は、メチレンクロライド−エタ
ノール（95％）薄膜溶剤（80:20重量：重量）を用いて
形成された。この微孔質薄膜は厚さ0.12mmである。

次に、慣用のエアサスペンシヨン装置中で微孔質薄膜
上に外側の半透膜を積層した。この半透膜形成用組成物
は、アセチル含量39.8％の酢酸セルロース90重量および
アセチル含量32％の酢酸セルロース10％から成つた。こ
の半透膜を、メチレンクロライドとエタノール（80:20
重量：重量）から成る溶剤混合物を用いて積層構造体に
適用した。滲透圧装置を乾燥させ、レーザーを使用し直
径0.26ミリの通路を積層壁を通してあけた。第９図に
は、本体11、通路12、開放断面13、外側の半透性壁14、
内側の区画室15、サルブタモール16、塩化ナトリウム1
7、内側の微孔質壁18およびテルブタリン19を示す。

実施例３ 塩酸−オクスプレノール（oxprenolol-HCl）のパルス
送出によつて、調節された塩酸オクスプレノールの制御
された連続送出用の経口的滲透圧装置を前記に記載の一
般的方法によつて製作した。本実施例の滲透圧装置で
は、区画室には１部の塩酸オクスプレノロールと６部の
塩化カリウム：塩化ナトリウム（50:50）の混合物の非
平衡配合物からなる薬剤処方物が入つている。この区画
室にはまた、2mgのデキストロース、2mgのバレイシヨデ
ンプンおよび3mgのステアリン酸マグネシウムが含まれ
ている。圧縮後のこの処方物は直径9mmである。この装
置は、アセチル含量43.5％および置換度３の酢酸セルロ
ース60重量％とアセチル含量39.8％および置換度2.4の
酢酸セルロース40％から本質的に成る積層壁を有する。
この半透性膜は、メチレンクロライドとメタノール80:2
0重量比から本質的に成る溶剤を用いて適用される。こ
の装置は、アセチル含量39.8％を有する酢酸セルロース
55重量％と35重量％のソルビトールおよび10重量％のポ
リエチレングリコール400から本質的に成る外部微孔質
薄膜を有する。この薄膜は、メチレンクロライド−メタ
ノール90:10重量比から成る溶剤を使用して適用され
る。この半透性薄膜は厚さ0.12mmであり、微孔質薄膜の
厚さは0.13mmである。この装置には0.25mmの通路を有す
る。

実施例４ 本実施例では、サルブタモール：塩化ナトリウム比1:
7であり、滲透圧装置の区画室には9.6mgの硫酸サルブタ
モール、56mgの塩化ナトリウム、1.4mgのポリ（ビニル
ピロリドン）、1.4mgの架橋されたナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよび0.6mgのステアリン酸マグネ
シウムから本質的に成る薬剤処方物を含有する滲透圧装
置を製作するため実施例１の方法を繰返す。この装置は
サルブタモールを12時間送出し、第10図に示すようなサ
ルブタモールの端末パルス送出を有する。この滲透圧装
置は、実施例１の半透性壁組成物からなる厚さ4.9ミル
（0.13mm）の半透性壁を有する。

実施例５ サルブタモール：調節剤塩化ナトリウム比1:9で実施
例１の方法によつて滲透圧装置を製作する。この滲透圧
装置の区画室には、28.9mgの硫酸サルブタモール、216m
gの塩化ナトリウム、5.2mgのポリ（ビニルピロリド
ン）、5.2mgの架橋したナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースおよび2.6mgのステアリン酸マグネシウムから
本質的に成る薬剤処方物が含まれる。この滲透圧装置
は、実施例１の組成物を含む20.1mg重量の半透性壁を有
する。この装置は、サルブタモールの零次速度送出16時
間に続いて増加量のサルブタモール送出８時間を有す
る。この滲透圧装置の24時間送出図を第11図に示す。

実施例６ 胃腸管投与用としてアセブトトール（acebutotol）
α，β−アドレナリン性ブロツキング剤の経口的滲透圧
装置を次のような寸法、形状で製造する:10部の塩酸ア
セブトトールと90部の炭酸カリウム、8.75mgの非架橋の
ポリ（ビニルピロリドン）を混合し、60メツシユのステ
ンレス鋼スクリーンを通し、室温で１時間ブレンドす
る。次にブレンドした成分を大きいブレンダーに移し、
エタノール：水の90:10容積比から成るグラニユール化
液体40mlをブレンダーに加え、成分を20分ブレンドす
る。完全にブレンドされた成分を30メツシユスクリーン
を通し、強制空気炉中50℃で16〜17時間乾燥させる。

次に、乾燥した顆粒を20メツシユスクリーンを通し、
5mgのステアリン酸マグネシウムを添加する。この成分
を15分間ブレンドし、ブレンドされた顆粒を慣用のマネ
ステイープレスに移す。この成分を圧縮して直径約6mm
のアセブトトール貯蔵体にする。

前記のアセブトトール予備区画室形成用の組成物をエ
アサスペンシヨンコーターに移し、半透性壁で囲む。半
透性壁は、アセチル含量39.8％の酢酸セルロース35gと
本質的に550mlのエチレンクロライドと110mlのメタノー
ルとから成る有機溶剤を含む壁形成用組成物から形成さ
れる。前記の薬剤貯蔵体の周囲に半透性壁を形成後、こ
れを強制空気炉中50℃で50時間乾燥させる。次に、この
滲透圧装置の外部と区画室内部との連絡用に半透性壁を
通し0.4mmの通路をレーザーであける。この半透性壁の
重量は8.6mgであり、装置は末端パルス送出によつて調
節された12時間の薬剤を送出する。

実施例７ 滲透圧装置製造のため実施例１の方法を繰返し、有用
薬剤サルブタモール：調節剤比が1:9であり、送出図形
の中間附近にパルス送出が起こる装置を製作する。実施
例７においては、滲透圧装置は、9.3重量％のサルブタ
モール、半硫酸塩として1.9重量％、83.8重量％の塩化
ナトリウム、２重量％の架橋したナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、２重量％のポリビニルピロリドンお
よび１重量％のステアリン酸マグネシウムが含まれてい
る。装置には、アセチル含量39.8％の酢酸セルロース4
2.5重量％、アセチル含量32％の酢酸セルロース42.5重
量％および15重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースから成る半透性壁がある。通路の直径は0.25mmであ
り、半透性壁の重量は4.8mgであり、壁の厚さは0.06mm
である。この滲透圧装置の測定した送出図形を第12図に
示し、累加量送出を第13図に示す。

本発明の現在のところは好ましい態様は： （Ａ）（ａ）外部の流体は通過させるが、壁が取囲み
かつ形成している医薬品と調節剤との通過には実質に不
透過性である無毒性の半透性組成物から形成されている
壁：（ｂ）投与単位量の医薬品と医薬品のパルス送出の
役目をする調節剤である該調節剤の有効量とが含まれて
いる区画室；および（ｃ）滲透圧装置の外部と該滲透圧
装置の内部とを連絡するための壁中の通路が含まれる経
口的滲透圧装置を患者の胃腸管用の形、寸法構造にし、
（Ｂ）半透性膜の透過度と半透性膜の滲透圧勾配によつ
て決定される速度で半透性膜を通して区画室内に入つて
来る外部流体を受入れて水力学的におよび滲透圧によつ
てその滲透圧装置から送出される医薬品を含む溶液を形
成し、（Ｃ）通路を経由して患者の胃腸管に一定量より
多い有効量の医薬品のパルス送出を伴う実質的に一定速
度で治療上の有効量の医薬品を送出して長時間に亘つて
一定速度とパルス速度とによる医薬品投与の所望の有利
な効果を得ることから成る医薬品の、パルス供給によつ
て調節された一定速度の医薬品の供給方法である。

この滲透圧装置はインプラント（implant）としても
使用でき、または医薬品の静脈内投与、もしくは医薬品
の皮下投与用として通路に導管を接続することもでき
る。パルス速度を伴う零次速度で供給される医薬品に
は、サルブタモールのパルス供給を伴う制御された、実
質的に一定のサルブタモールの供給方法；アセブトロー
ルの時間依存性のパルス供給を伴うアセブトロールの制
御された一定の供給方法；喘息で苦しむ患者に治療上有
効量のサルブトモールをパルス速度量のサルブトモール
によつて中断される一定量で投与することによつて該喘
息患者に有利な効果を与える喘息の処理方法が含まれ
る。サルブタモールとアセブトロールとはまた、特に急
性および慢性患者用として気管支拡張器を必要とする患
者の気管支拡張を起こす方法で投与される。前記の有用
な薬剤を15分〜24時間の中間のパルスまたは端末のパル
ス供給を伴う15分〜24時間に亘る制御された連続的速度
で供給される。

本発明では、改善された薬剤供給プログラムを作成す
るための滲透圧装置の形態に製造された滲透圧治療装置
が提供される。現在のところ好ましい態様として本発明
の新規の特徴を説明し、指摘してきたが、当業者には例
証および説明した本発明の各種の改良、変化、および省
略が本発明の精神から逸脱することなく認められるであ
ろう。

【図面の簡単な説明】

第1a図と第1b図とは、有用薬剤と調節剤とが区画室内に
平衡比で存在する普通の同時可溶化の場合の送出速度図
形であり、有用薬剤が線ａであり、調節剤が線ｂであ
る。 第2a図と第2b図とは、有用薬剤と調節剤とが非平衡比で
存在する同時可溶化の場合の送出速度図形であり、線ｂ
が調節剤であり、線ａが有用薬剤である。 第3a図は、調節剤ｂの濃度が減少したときの調節剤の送
出速度の図形である。 第3b図は、調節剤濃度減少に伴う有用薬剤の遅延送出速
度図である。 第4a図は式１の調節剤の送出図形である。 第4b図はCd＝Ｓ°ｄの小さい値になつたときの有用薬剤
濃度Cdと調節剤濃度Coとの関係図である。 第4C図は、Coの連続的減少に伴い、CdがS^od（小さい
値）→Sd（大きい値）に増加し、式２によつて の値が大きくなつたときのパルスを示す図形であり、図
中 は調節剤の送出速度である。 第５図は実施例１によつて製造された滲透圧装置10であ
る。 第６図は滲透圧装置10の13における開放断面図である。 第７図は前記の装置による７〜９時間のパルス送出によ
つて調節された７時間の零次送出図形である。 第８図は、12時間に亘る累加送出を示す図である。 第９図は実施例２の滲透圧装置10の断面図である。 第10図は末端にパルス送出のある送出図である。 第11図は、24時間の送出図形である。 第12図は実施例７による滲透圧装置の測定した送出図形
である。 第13図実施例７による滲透圧装置の測定した累加送出図
形である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリツク エス．エル．ウオング アメリカ合衆国カリフオルニア州ヘイワ ード，ザビアー アベニユー 1371 (72)発明者 フエリツクス セーウエス アメリカ合衆国カリフオルニア州ロス アルトス フオールン リーフ レーン 1643

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】使用する流体環境に有益な薬剤を送出する
   ための滲透圧による薬剤供給体に於いて、 （ａ） 外部の流体の通過には透過性であるが、有益な
   薬剤の通過には実質的に不透過性である半透性組成物で
   形成されている壁を有し、該壁が （ｂ） 区画室、 （ｃ） 該区画室内に存在する有益な薬剤、および （ｄ） 前記の壁を通して滲透圧による薬剤供給体の内
   部と外部とを連絡する、使用する環境に前記の有益な薬
   剤を運ぶための通路 を包囲し形成しており、そして、 （ｅ） 該薬剤供給体は、有益な薬剤と非平衡比率で存
   在する無機酸、有機酸、塩基又は塩から運ばれる調節剤
   を区画室内に含み、該薬剤供給体に入ってくる流体中
   で、該調節剤が飽和濃度を維持する時間は該薬剤が飽和
   濃度を維持する時間より短く、それによって、飽和濃度
   未満となった調節剤に対する薬剤量が増加させられ、該
   薬剤供給体から薬剤がパルス送出される ことを特徴とする使用する流体環境に有益な薬剤を送出
   するための滲透圧による薬剤供給体。
2. 【請求項２】前記の有益な薬剤のパルス送出後に、有益
   な薬剤の実質的に零次送出が起こる特許請求の範囲第１
   項に記載の使用環境に有益な薬剤を送出するための滲透
   圧による薬剤供給体。
3. 【請求項３】有益な薬剤の実質的に零次送出が、前記の
   有益な薬剤のパルス送出によって中断される特許請求の
   範囲第１項に記載の使用環境に有益な薬剤を送出するた
   めの滲透圧による薬剤供給体。
4. 【請求項４】有益な薬剤の実質的に零次送出後に前記の
   有益な薬剤のパルス送出が起こる特許請求の範囲第１項
   に記載の使用環境に有益な薬剤を送出するための滲透圧
   による薬剤供給体。
5. 【請求項５】前記の有益な薬剤のパルス送出が、実質的
   に零次送出で送出される量より多い量である特許請求の
   範囲第１項に記載の使用環境に有益な薬剤を送出するた
   めの滲透圧による薬剤供給体。
6. 【請求項６】前記の滲透圧による薬剤供給体中に存在す
   る調節剤：有用薬剤の量の比が、式Ｏ＜Ｒ＜（So/S
   d）、（式中、Ｒは、前記の比であり、Soは、前記の調
   節剤の溶解度であり、Sdは、前記の有用薬剤の溶解度で
   あり、So/Sdは調節剤の有用薬剤中の相互溶解度であ
   る）によって与えられる特許請求の範囲第１項に記載の
   使用環境に有益な薬剤を送出するための滲透圧による薬
   剤供給体。
7. 【請求項７】（ａ） 外部の流体の通過には透過性であ
   るが、サルブタモールと調節剤との通過には実質的に不
   透過性である無毒性物質から形成される壁を有し、該壁
   が （ｂ） サルブタモールと調節剤とを含む区画室（前記
   の調節剤は薬剤供給体内に入ってくる流体中でその飽和
   濃度を維持する時間がサルブタモールの飽和濃度を維持
   する時間より短く、それによって、飽和濃度未満となっ
   た調節剤に対するサルブタモールの溶解量を増加させ、
   サルブタモールをパルス放出するものである）および （ｃ） 滲透圧による薬剤供給体からのサルブタモール
   の制御された送出を行うために前記の壁を通して該薬剤
   供給体の外部と連絡する通路 を包囲し画定していることを特徴とする、特許請求の範
   囲第１項に記載のサルブタモールの制御された送出用の
   滲透圧による薬剤供給体。