CH636276A5 - Durch osmose betaetigbare abgabevorrichtung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine durch Osmose betätigte Abgabevorrichtung, die für die Abgabe einer osmotisch wirksamen Wirkstoffzubereitung an eine flüssigkeitshaltige Umgebung bestimmt ist und die eine Wand, die für die Flüssigkeit durchlässig und für die Wirkstoffzubereitung undurchlässig ist und die eine innere Kammer begrenzt, eine osmotisch wirksame Wirkstoffzubereitung, die in der Kammer enthalten ist, und eine Austrittsöffnung durch die Wand, durch die die Wirkstoffzubereitung aus der Kammer an die Umgebung abgegeben wird, aufweist. Die Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, dass die Wand aus einem Laminat aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht besteht.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Abgabevorrichtung. Dabei wird die Wirkstoffzubereitung zu einer festen Masse geformt und diese nacheinander mit einem Polymer, das in situ mikroporös wird, und mit einem Polymer, das für die Flüssigkeit durchlässig, aber für die Wirkstoffzubereitung undurchlässig ist, überzogen, wobei die mikroporöse Schicht bzw. die semipermeable Schicht entsteht, und dann wird die Austrittsöffnung durch die beiden Schichten gebildet.
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Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert:
Fig. 1 ist ein Schnitt durch eine osmotisch betätigte Abgabevorrichtung zur gastrointestinalen Verabreichung eines Arzneimittels und
Fig. 2 und 3 zeigen Kurven, die das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeiten von Vorrichtungen, die keine mikroporöse Schicht aufweisen einerseits, und von Vorrichtungen, die eine mikroporöse Schicht aufweisen anderseits, als Funktion des Widerstandes der semipermeablen Schicht, deren Dicke bei beiden Typen von Vorrichtungen gleich ist, wiedergeben.
Die Vorrichtung der Fig. 1 wird allgemein als 10 bezeichnet. Sie umfasst einen Körper mit einer laminierten Wand 12, die für die Flüssigkeit der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt wird, durchlässig ist und die eine Kammer
13 umschliesst. Die Vorrichtung 10 hat eine Austrittsöffnung
14 in der laminierten Wand 12, die durch die Wand 12 hindurchreicht und die Kammer 13 mit der äusseren Umgebung der Vorrichtung 10 verbindet. Die Kammer 13 enthält eine Wirkstoffzubereitung 15 wie ein Arzneimittel.
Die Wirkstoffzubereitung 15 ist eine osmotisch wirksame Substanz. Das heisst, wenn die Substanz sich in Lösung befindet, zeigt sie einen grösseren osmotischen Druck als die Flüssigkeit der Umgebung. In dieser Beziehung kann die Zubereitung ein Wirkstoff sein, der selbst eine solche Substanz darstellt und der mit einem Träger formuliert sein kann, der ebenfalls eine solche Substanz darstellen kann oder auch nicht, oder die Zubereitung kann ein Wirkstoff sein, der keine solche Substanz ist und mit einem Träger formuliert ist, der eine solche osmotisch wirksame Substanz darstellt. Aufgrund ihrer osmotischen Wirksamkeit saugt die Zubereitung Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Wand 12 in das Innere der Vorrichtung 10. Das eingesaugte Wasser löst die Zubereitung, und es entsteht eine statische Druckdifferenz über die Wand 12 zwischen der Lösung der Wirkstoffzubereitung und der Flüssigkeit der Umgebung. Die Flüssigkeit wird als Reaktion auf den osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 kontinuierlich in die Vorrichtung 10 eingesaugt. Die Einsauggeschwindigkeit wird bestimmt durch die Grösse dieses Gradienten und die Durchlässigkeit der Wand 12 für die Flüssigkeit. Die eingesaugte Flüssigkeit verdrängt die Lösung der Zubereitung aus der Vorrichtung durch die Austrittsöffnung 14.
Die Wand 12 umfasst eine Schicht 17 aus einem mikroporösen Material und eine Schicht 18 aus einem semipermeablen Material. In Fig. 1 ist die Schicht 17 die innere Schicht der Wand 12, die an die Kammer 13 angrenzt und als Träger oder Verstärkung für die Schicht 18 dient. Die Schicht 17 zeigt einen geringen bis keinen Widerstand für den Durchgang der Flüssigkeit und ist im wesentlichen inert in Beziehung auf die Zubereitung 15 und deren Lösung. Die Schicht 18 ist die äussere Schicht der Wand 12 und grenzt an die äussere Umgebung. Sie hat eine gesteuerte Durchlässigkeit für die Flüssigkeit der Umgebung, ist für die Wirkstoffzubereitung undurchlässig und behält ihre physikalische und chemische Integrität in der Umgebung der Anwendung, d.h. sie ist im wesentlichen nichterodierbar und bezüglich der Umgebung inert. Wahlweise kann die Schicht 12 so hergestellt werden, dass die mikroporöse Schicht 17 die äussere Schicht ist (sich an der äusseren Umgebung befindet) und die semipermeable Schicht 18 die innere Schicht (die an die Kammer 13 angrenzt).
Obgleich in Fig. 1 eine Vorrichtung angegeben ist, die oral eingenommen werden kann, kann die Vorrichtung verschiedene Formen und Grössen besitzen und dazu geeignet sein, ein Mittel an verschiedene Umgebungen abzugeben. Zum Beispiel kann die Vorrichtung so ausgebildet sein, dass sie bukal, subkutan, nasal, rektal, cervikal, intrauterin, arteriell, venös oder im Auge angewandt werden kann. Die Vorrichtungen können auch so ausgebildet sein, dass sie einen Wirkstoff an eine andere Umgebung als den Körper abgeben.
Materialien, die zur Herstellung der Schicht 18 geeignet sind, umfassen bekannte Homopolymere und Copolymere, die für Osmose und umgekehrte Osmose angewandt werden, wie Celluloseester mit einem Substitutionsgrad (D.S.) der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis zu 3. Unter «Substitutionsgrad», wie der Ausdruck hier gebraucht wird, ist die mittlere Anzahl an Hydroxylgruppen an der Anhydroglucoseeinheit des Polymers zu verstehen, die durch substituierende Gruppen ersetzt sind. Solche Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem D.S. bis zu 1 und einem Ace-tylgehalt bis zu 21%, Cellulosediacetat mit einem D.S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem D. S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%, Cellulosepropionat mit einem D.S. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3% und einem mittleren Gesamtpropionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hy-droxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Celluloseacetatbutyrat mit ei-nemD.S. von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulosetriacylate mit einem D. S. von 2,9 bis 3%, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetri-palmitat, Cellulosetrisuccinat, Cellulosetriheptylat, Cellu-losetricaprylat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripro-pionat; Cellulosediester mit einem geringeren Substitutionsgrad, die hergestellt worden sind durch Hydrolyse des entsprechenden Triesters unter Bildung von Cellulosediacylaten mit einem D.S. von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulose-dicaprylat und Cellulosedipentanoat, und Ester, die hergestellt worden sind aus Acylanhydriden oder Acylsäuren in einer Veresterungsreaktion unter Bildung von Estern, enthaltend unterschiedliche Acylgruppen, die an das gleiche Cellu-losepolymer gebunden sind, wie Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Cellu-loseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Cellulose-acetatpalmitat und Celluloseacetatheptanoat.
Die semipermeablen Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der Schicht 18, haben eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 2,54 x 10"8 bis 2,54 x 10-4 cm3 • cm/cm2 • h • atm, ausgedrückt in Atmosphären (atm) hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die Schicht 18 bei der Anwendungstemperatur, während sie eine hohe Undurchlässig-keit für die Wrikstoffzubereitung 15 haben. Das die Schicht 18 bildende Polymer kann Zusätze, wie Stabilisatoren, enthalten, die der Schicht 18 eine physikalische und chemische Integrität verleihen, einen Durchflussregulator, der mit dazu dient, den Durchgang der Flüssigkeit durch die Schicht zu regeln, einen Weichmacher, der der Schicht Flexibilität verleiht, und ein Dispergiermittel, das es ermöglicht, solche Zusätze mit dem Polymer zu vermischen. Solche Zusätze sind im einzelnen in der DE-OS 2 653 232 beschrieben.
Mikroporöse Materialien, die sich zur Herstellung der Schicht 17 eignen, sind im wesentlichen inert und behalten ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabezeit bei. Sie besitzen ein schwammartiges Aussehen und können isotrop (homogene Struktur über den ganzen Querschnitt) oder anisotrop (nichthomogene Struktur über einen Querschnittsbereich) sein. Die Poren des Materials können
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kontinuierliche Poren sein, die nach beiden Seiten der Schichten offen sind, oder untereinander durch regelmässig oder unregelmässig geformte Gänge verbundene Poren sein. Allgemein können Materialien mit einer Porosität von 5 bis 95%, einer Porengrösse von 0,001 (j.m (10 Â) bis 100 um und einem osmotischen Reflexionskoeffizienten von weniger als 1, vorzugsweise 0 bis 0,5, zur Herstellung der Schicht 18 angewandt werden.
Der osmotische Reflexionskoeffizient wird bestimmt, indem man das Material, dessen Reflexionskoeffizient bestimmt werden soll, in die Form einer Schicht bringt und den Wasserfluss als Funktion der hydrostatischen Druckdifferenz und als Funktion der durch die Wirkstoffzubereitung verursachten osmotischen Druckdifferenz misst. Die osmotische Druckdifferenz erzeugt einen hydrostatischen Volumen-fluss. Der osmotische Reflexionskoeffizient 8 ergibt sich aus der folgenden Beziehung:
8 =
hydrostatische Druckdifferenz x osmotischer Yolumenfluss osmotische Druckdifferenz x hydrostatischer Yolumenfluss
Mikroporöse Materialien sind allgemein erhältlich und können hergestellt werden durch Ätzen (etched nuclear tracking), durch Abkühlen einer Lösung eines fliessfähigen Polymers unter den Gefrierpunkt, wodurch das Lösungsmittel aus der Lösung austritt in Form von Kristallen, die in dem Polymer dispergiert sind, und anschliessendes Härten des Polymers mit nachfolgender Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch Kalt- oder Heissverstrecken bei niedrigen oder hohen Temperaturen, bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymer mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, durch Ionenaus-tauschreaktion oder durch Polyelektrolytverfahren. Beispiele für mikroporöse Materialien zur Herstellung der Schicht 18 sind mikroporöse Polycarbonate, die aus linearen Polyestern der Kohlensäure bestehen, bei denen sich Kohlensäureestergruppen in der Polymerkette wiederholen, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenierung eines Dihydroxyaromaten, wie Bisphenol, mikroporöse Poly-(vinylchlorid), mikroporöse Polyamide, wie Polyhexamethylenadipinsäureamid, mikroporöse Mod-acrylsäurecopolymere, einschliesslich solcher, die hergestellt worden sind aus Vinylchlorid und Acrylnitril, Styrol und Acrylnitril und dessen Copolymeren, poröse Polysulfone, die gekennzeichnet sind durch Diphenylsulfongruppen in einer linearen Kette, halogeniertes Poly vinyliden, Polychloräther, Acetalpolymere, Polyester, die hergestellt worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Poly-(alkylensulfide), phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide und mikroporöse Polysaccharide mit substituierten und unsubstituierten An-hydroglucoseeinheiten.
Die Austrittsöffnung 15 in der Vorrichtung 10 kann nach den in den US-PS 3 845 770, 3 916 899 und 4 063 064 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Der Ausdruck «Wirkstoffzubereitung», wie er hier verwendet wird, umfasst allgemein beliebige Verbindungen, Formulierungen oder Gemische, die aus der Vorrichtung abgegeben werden können, um eine günstige Wirkung zu erreichen. Beispiele für Wirkstoffe sind Pesticide, Herbicide, Ger-micide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insecticide, Antioxidantien, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisantien, Fruchtbarkeitshemmstoffe, frucht-barkeitsfördernde Mittel, Luftreiniger und Mittel zur Ab-schwächung von Mikroorganismen. Der Ausdruck «Arzneimittel» bedeutet eine beliebige physiologisch oder phar-s makologisch wirksame Substanz, die eine lokalisierte oder systemische Wirkung hervorrufen kann.
Der Wirkstoff kann in der Kammer als Lösung, Dispersion, Paste, Creme, in Form von Teilchen, Körnern, als Emulsion, Suspension oder Pulver vorliegen. Die Menge an io Wirkstoff in der Vorrichtung ist in der Regel anfangs grösser als die Menge, die in der in die Kammer eintretenden Flüssigkeit gelöst werden kann. In diesem physikalischen Zu-stant, wenn der Wirkstoff in einem Überschuss vorliegt, wirkt die Vorrichtung so, dass sie eine kontinuierliche Abis gabegeschwindigkeit aufweist.
Die Vorrichtung kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können die Wirkstoffzubereitung und ein Lösungsmittel durch Mischen nach üblichem Verfahren, wie in der Kugelmühle, durch Kalandrieren, Ver-20 rühren auf dem Walzenstuhl usw., in feste halbfeste oder Gelform gebracht und dann in die entsprechende Form ge-presst werden. Die Schichten 17 und 18 können aufgebracht werden durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen des ge-pressten Kernes in entsprechende Substanzen. Alternativ 25 können die Schichten 17 und 18 zu Filmen gegossen, laminiert und zu einem Behälter geformt werden, der dann mit der Wirkstoffzubereitung gefüllt und verschlossen wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1
Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Vorrichtung 10 wird angegeben durch die Gleichung 1, in der dm die Masse pro Zeiteinheit dt bedeutet:
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(dm\ AS dt/, = ~Rt
(1)
40 In der Gleichung 1 ist A die Oberfläche der Vorrichtung, S die Löslichkeit des Wirkstoffs und Rt der Widerstand der laminierten Wand für den Durchgang von Wasser, der weiter definiert wird durch die Gleichung:
45
Rt = Rt + R2
(2)
In Gleichung 2 ist Rx der Widerstand der mikroporösen Schicht 17 und R2 der Widerstand der semipermeablen Schicht 18. Die Widerstände Rj und R2 sind angegeben so durch die Gleichungen 3 und 4:
R, =
55
R,
Dx s/z h2
(krt)2
(3)
(4)
In den Gleichungen 3 und 4 sind bzw. h2 die Dicken der mikroporösen Schicht 17 und der semipermeablen Schicht 6o 18. Dj ist der Diffusionskoeffizient von Wasser, s die Porosität der mikroporösen Schicht 17 und x die Krümmung der mikroporösen Schicht 17. In Gleichung 4 ist (k n)2 die Durchgangsgeschwindigkeit für Wasser durch die semipermeable Schicht 18 in Gleichung 2 und ferner definiert durch 65 die Gleichung 5:
dv A
— = (kTc), - — dt h2
(5)
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in der dv/dt das durch die semipermeable Schicht 18 der Dik-ke h2 in der Oberfläche A hindurchfliessende Volumen ist.
Die Gesamtabgabegeschwindigkeit (dm/dt) kann (wissenschaftlich) bestimmt werden aus den Gleichungen 1 bis 4 nach der Gleichung 6:
<£).-
AS
(6)
+
Dj. s/t (k iz)
Die Löslichkeit S des Wirkstoffes und die Dimensionen A, h und h2 können leicht nach üblichen Verfahren bestimmt werden. Die Menge (k7t)2 wird erhalten durch osmotische Messungen, so dass nur der Ausdruck Dx s/t bestimmt werden muss. Da die mikroporöse Schicht auf den Wirkstoffspeicher aufgebracht (laminiert) wird, bestehen zwei Möglichkeiten, den Widerstand Rx vollständig zu charakterisieren.
Verfahren 1
Bestimmung von Rx durch Diffusionsversuche des Wirkstoffes
Nach der Stokes-Einstein-Beziehung (Concise Dictiona-ry ofPhysics, Thewlis, J., S. 314,1973, Press, New York) ergibt sich, dass der Diffusionskoeffizient D der Moleküle mit dem Radius r und dem Molekulargewicht M zusammenhängt nach der Gleichung 7:
1
D
r
1
M*
(7)
Daraus folgt, dass das Verhältnis des Diffusionskoeffizienten von Wasser Dx zu dem Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs Dd angegeben wird durch die Gleichung 8:
MnV/s
(8)
in der Mt das Molekulargewicht von Wasser und MD das Molekulargewicht des Wirkstoffes ist. Durch Multiplikation beider Seiten der Gleichung 8 mit s/t erhält man das Verhältnis zwischen dem Widerstand der mikroporösen Schicht gegen Wasser, Rx, zu dem Widerstand gegen Arzneimittel, Rd, entsprechend der Gleichung 9:
Eine weitere Verfeinerung des Verfahrens kann angewandt werden, indem man den Diffusionskoeffizienten angibt als Funktion des Molekulargewichts entsprechend der Gleichung 12 (Biochemica et Biophysica Acta, Bd. 5, S. 358, s 1950):
D = f(M) (12)
a b c cm W)= + + ■— (13)
M" M" M sec io wobei a = 2,74 x IO-5, b = 1,65 x IO-5, c = 17 x IO"5 ist. Bei Anwendung der Gleichung 12 anstelle der Gleichung 8 erhält man die Gleichung 14:
Ri — Rd x f(Mx) f(MD)
(14)
in der RD berechnet wird aus Gleichung 10, f(Mx) und f(Mt>) 20 aus Gleichungen 13 und 14 durch Einsetzen der entsprechenden Molekulargewichte Mx und MD.
Verfahren 2
Bestimmung von Ri durch Vergleich der Abgabege-25 schwindigkeiten einer Reihe von Vorrichtungen mit laminierten Wänden aus mikroporösen und semipermeablen Schichten und laminierten semipermeablen Schichten.
Die Abgabegeschwindigkeit einer osmotischen Vorrichtung, die nur mit einer semipermeablen Wand (2) hergestellt 30 worden ist, wird angegeben durch die folgende Gleichung 15:
/dm\ AS
VdtA
35
mit
R, =
R2
h2 (krc)2
(15)
(16)
40 Beim Vergleich mit einer Vorrichtung 10 mit dem gleichen Wirkstoffspeicher, die aber hergestellt worden ist mit einer zusätzlichen mikroporösen Schicht 17, ergibt sich das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeiten aus den Gleichungen 1,2 und 15 gemäss der folgenden Gleichung 17:
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(dm/dt)2 _ j Ri
(dm/dt)t R2
(17)
Der Widerstand RD wird berechnet durch Messung der Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung des Wirkstoffes (dm/ dt)D durch Diffusion aus dem Wirkstoffspeicher, der mit einer mikroporösen Schicht überzogen (laminiert) ist, und ausgedrückt durch die folgende Gleichung 10:
dm s A
— = Dd • - • — S
dtD x hi
Hier ist RD definiert durch die Gleichung 11 :
Rd =
hi
Dd s/T
(9) so wobei Ri berechnet werden kann aus der Kurve von Fig. 3, in der (dm/dt)2/(dm/dt)t gegen 1/R2 aufgetragen ist, wobei sich der Ausdruck (dm/dt)2 auf die semipermeable Schicht und der Ausdruck (dm/dt)t auf die laminierte Wand, umfassend eine semipermeable und eine mikroporöse Schicht, be-55 zieht und die Ziffern auf der Abszisse Werte für 1 /R2 sind, die Probenummern bezeichnen, die Ziffern auf der Ordinate das Verhältnis der beiden Abgabegeschwindigkeiten angeben durch die (obigen) Ausdrücke, und Rx die Steigung der Geraden ist.
(10)
60 Fig. 2 wird folgendermassen erhalten: Wirkstoffspeicher mit einer mikroporösen Überzugsschicht werden hergestellt. Zu Vergleichszwecken werden ebenfalls identische Speicher ohne mikroporöse Schicht hergestellt. Alle Speicher werden zum Überziehen mit einem semipermeablen Material in eine 65 Wirbelschicht-Beschichtungsvorrichtung gegeben. Die Speicher werden aus der Maschine in aufeinanderfolgenden Zeit-Q j) punkten (1, 2, 3 usw. in Fig. 2) entnommen, so dass die Dik-ke der semipermeablen Überzüge variiert. Speicher, die zu
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dem gleichen Zeitpunkt entnommen werden, besitzen den gleichen Wert für R2, der berechnet werden kann aus der Gleichung 15 durch Messung von (dm/dt)2. Aufeinanderfolgende Werte (dm/dt)t werden auch für die Vorrichtungen gemessen, die eine mikroporöse Überzugsschicht besitzen, so dass das Verhältnis (dm/dt)2/(dm/dt)t für jeden Wert von R2 berechnet und wie in Fig. 3 angegeben aufgetragen werden kann. Der Widerstand der mikroporösen Schicht Rx wird dann aus der Steigung der Geraden erhalten, die die Ordinate bei dem Wert 1 schneidet.
Beispiel 2
Eine Vorrichtung zur Abgabe von Kaliumchlorid an den Magendarmtrakt wurde folgendermassen hergestellt: 500 mg handelsübliches Kaliumchlorid wurden nach Standardpressverfahren mit einem konkaven 2cm-Stempel verpresst, wobei man eine Masse mit einer Oberfläche von 2,3 cm2 erhielt. Eine Vielzahl derartiger Kerne (Gewicht 2 kg) wurden in eine Überzugsvorrichtung (Wurster air suspension coating machine) gegeben, die eine Lösung enthielt, die eine semipermeable Schicht bildete. Die die Schicht bildende Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 116 g Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32% in 2204 g eines Gemisches aus Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 88,5:11,5. Die entstehende semipermeable Schicht besass eine Dicke von 100 um.
Anschliessend wurde eine mikroporöse Schicht auf die semipermeable Schicht aufgebracht. Die Schicht wurde aufgebracht aus einer Lösung, die hergestellt worden war durch Vermischen von 48 g Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 32 g Sorbit und 1520 g eines Gemisches aus Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 80:20. Die Bestandteile wurden in einer Mischvorrichtung mit hoher Geschwindigkeit vermischt. Die Schicht besass eine Dicke von 75 um. Die entstehenden Vorrichtungen wurden in einem Ofen bei 50 °C getrocknet, bis das Lösungsmittel aus der Wand verdampft war.
Schliesslich wurde eine Öffnung mit einem Durchmesser von 280 (im mechanisch durch die Wand gebohrt. Die laminierte Wand behielt ihre physikalische und chemische Integrität in Gegenwart von Kaliumchlorid, und die Vorrichtung besass eine kontinuierliche Abgabegeschwindigkeit von 34 mg/h über 14 h.
Beispiel 3
Eine Vorrichtung zur Abgabe von Lithiumsulfat an den Magendarmtrakt wurde entsprechend den folgenden Parametern hergestellt.
a) Die Wasserdurchgangsgeschwindigkeit durch Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32% (Lithiumsulfat ist das osmotisch wirksame Mittel) betrug cm3 um
1,3 —
cm2 h b) Ein weichgestellter Cellulosediacetatfilm mit einem Acetylgehalt von 32% und einem Gehalt von 10% Polyäthylen-glykol 400 besass eine Durchgangsgeschwindigkeit für Wasser (Lithiumsulfat als osmotisch wirksames Mittel) von cm2 h c) Daher müsste für eine Abgabegeschwindigkeit von 60 mg Lithiumsulfat pro Stunde die Wand der Vorrichtung eine Dicke besitzen von
A x S x kit 1,92 x 310 x 2,5
h = , oder h =
dm/dt 60
oder 25nm.
Eine Vorrichtung mit einer einzigen semipermeablen Wand mit einer Dicke von 25 (im könnte der mechanischen Beanspruchung, der sie im Magendarmtrakt ausgesetzt wird, nicht standhalten. Unter Anwendung einer laminierten Wand wurde jedoch eine Abgabevorrichtung, die dieser Beanspruchung standhält, folgendermassen hergestellt: Arzneimittelspeicher wurden hergestellt durch Sieben eines Mittels aus 95% Lithiumsulfat und 5% Polyvinylpyrrolidon in einem Gemisch aus Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis 90:10 durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,6 mm (30 mesh) und Trocknen zur Entfernung des Lösungsmittels. Die trockene Formulierung wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) gegeben und das gesiebte Produkt mit 1 % Magnesium-stearat vermischt. Speicher von jeweils 400 mg wurden mit einem konkaven 0,8cm-Stempel in einer Manesty-Tablet-tierungsmaschine gepresst, wobei die gesiebte, Magnesium-stearat enthaltende Formulierung verwendet wurde. Die Speicher hatten eine Oberfläche von 1,92 cm2. Die gewünschte Abgabegeschwindigkeit dm/dt von 60 mg/h für Vorrichtungen mit einer semipermeablen Schicht von 25 um Dicke und einer mikroporösen Schicht von 125 um Dicke wurden erhalten durch folgende Herstellung der Vorrichtung: 2 kg Lithiumsulfatspeicher wurden in eine Beschich-tungsmaschine (suspension machine) gegeben und mit einer mikroporösen Schicht überzogen, bis eine Dicke von 125 jj.m auf jeden Speicher aufgebracht war. Die die mikroporöse Schicht bildende Lösung wurde hergestellt durch Vermischen von 88,8 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,8% mit 22,2 g Polyäthylenglykol und Iii g Sorbit in 4310 ml eines Gemisches aus Aceton und Wasser im Ge-' wichtsverhältnis 78:22, bis eine klare Lösung erhalten worden war.
Auf die mikroporöse Schicht wurde dann eine semipermeable Schicht mit einer Dicke von 25 (im aufgebracht. Die die semipermeable Schicht bildende Lösimg wurde hergestellt durch Vermischen von 27 g Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 3 g Polyäthylenglykol 400 in einer Mischvorrichtung mit hoher Geschwindigkeit unter Verwendung eines Gemisches von Aceton und Wasser (90:10) als Lösungsmittel.
Die entstehenden Vorrichtungen wurden im Ofen zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet und dann eine 200 [xm grosse Öffnung durch die Wand gebohrt. Die Vorrichtungen besassen eine Abgabegeschwindigkeit von 58 mg Lithiumsulfat pro Stunde über 7 h.
Beispiel 4
Eine Reihe von Vorrichtungen wurde nach den Verfahren des Beispiels 1, Verfahren 2 hergestellt, um den Widerstand gegen den Wassertransport für die mikroporöse Schicht zu bestätigen. Die Vorrichtungen wurden zur ga-strointestinalen Abgabe von Acetazolamid bestimmt. Die Systeme enthielten Arzneimittelkerne aus Natriumacetazola-mid mit einem Äquivalent von 500 mg Acetazolamid.
Die Vorrichtungen wurden folgendermassen hergestellt:
Kapseiförmige Arzneimittelkerne aus Natriumacetazola-mid wurden mit und ohne mikroporöse Schicht, MPX, hergestellt. Anschliessend wurden die nichtüberzogenen und die mit der mikroporösen Schicht überzogenen Kerne mit einer semipermeablen Schicht h2 überzogen. Der Widerstand R2 der semipermeablen Schicht und des Laminats aus semipermeabler und mikroporöser Schicht wurden aus dem Gewicht
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der semipermeablen Schicht berechnet. Die Werte für h2 und R2 sind in Tabelle I angegeben.
In Tabelle 1 ist (dm/dt)2 die Abgabegeschwindigkeit für Natriumacetazolamid, das überzogen ist mit einer semipermeablen Schicht, gemessen in physiologischer Kochsalzlösung; (dm/dt)t ist die Abgabegeschwindigkeit für Natriumacetazolamid, das mit einem Laminat aus einer mikroporösen Schicht und einer semipermeablen Schicht überzogen ist, ebenfalls gemessen in physiologischer Kochsalzlösung; hj ist die Dicke der mikroporösen Schicht, 130 um, h2 die Dicke der semipermeablen Schicht, die auf die mikroporöse Schicht laminiert ist, Rj der Widerstand gegenüber dem Wassertransport der mikroporösen Schicht mit einer Dicke von hi = 130 um, währen Rt 5,55 h/cm entspricht, berechnet aus der Steigung der Geraden in Fig. 3. Die mikroporöse Schicht bestand aus 55% Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 45% Sorbit. Die mikroporöse Schicht war aufgebracht aus einem Lösungsmittel, bestehend aus Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 79:21. Die semipermeable Schicht bestand aus 58,7% Cellulosediacetat mit einem Diacetylgehalt von 32%, 26% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 15% Sorbit. Die Schicht wurde aus dem angegebenen Lösungsmittel aufgebracht.
Tabelle 1
Abgabegeschwindigkeiten und Schichtwiderstände gegenüber dem Wassertransport für Vorrichtungen nach Beispiel 4.
(dm/dt)2
1/R2 (cm/h)
(dm/dt)t h2(nm)
(dm/dt)2
(mg/h)
(mg/h)
(dm/dt)t
100
7,74 x 10~2
70
58
1,42
123
9,9 x IO"2
80
46
1,53
174,7
13,5 x 10~2
100
28
1,76
279
21,6 x 10-2
120
17
2,32
Beispiel 5
Eine Vorrichtung zur Abgabe von Theophyllinmono-äthanolamin in dem Magendarmtrakt wurde folgendermassen hergestellt: Eine Vielzahl von gepressten Arzneimittelkernen wurde in einer üblichen Manesty-Tablettierungsmaschi-ne hergestellt. In der Maschine wurde ein konkaver Stempel mit einem Durchmesser von 0,8 cm angewandt, um Kerne mit einer Härte von ungefähr 8,4 kg zu erhalten (Strong-Cobb Härtetester). Die Kerne besassen eine Oberfläche von 1,45 cm2 und enthielten jeweils 125 mg Theophyllinmono-äthanolamin. Die Kerne wurden in eine Wurster-Überzugs-vorrichtung gegeben und nacheinander mit einem Mittel, das eine mikroporöse Schicht bildete, und semipermeablem Celluloseacetat überzogen. Einzelheiten der Überzugsschichten sind die folgenden: Das Mittel zur Bildung der mikroporösen Schicht bestand aus 116 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 95 g Sorbit. Die beiden Materialien wurden gründlich vermischt und dann ein Lösungsmittel aus 80 Teilen Aceton und 10 Teilen Wasser (4298 ml Aceton, 845 ml Wasser) zugegeben. Die mikroporöse Schicht besass eine Dicke von 115 ^m. Die semipermeable Cellulose-acetatschicht wurde hergestellt aus einer Mischung, enthaltend 34,8 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 34,8 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 104 g Sorbit in 1520 g eines Gemisches aus Aceton und Wasser (90:10).
Schliesslich wurde eine 250 um grosse Austrittsöffnung durch die laminierte Wand gebohrt. Die entstehenden Vorrichtungen gaben Theophyllinmonoöthanolamin mit einer Geschwindigkeit von 15 mg pro Stunde 7 h lang ab.
Beispiel 6
Eine Vorrichtung zur Abgabe von Natriumacetazolamid an den Magendarmtrakt wurde folgendermassen hergestellt:
2 kg Natriumacetazolamid wurden in einer üblichen Ma-nesty-Tablettierungsmaschine mit einem konkaven Stempel mit einem Durchmesser von 1,1 cm hergestellt, wobei man Arzneimittelkerne mit einer Oberfläche von 3,36 cm2 erhielt. Dann wurde der Kern in einer Vorrichtung (air suspension machine) mit einer 190 um dicken mikroporösen Schicht überzogen, die erhalten wurde aus einem Gemisch, bestehend aus 115 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 45,1 g Sorbit. Anschliessend wurde eine semipermeable Schicht auf die mikroporöse Schicht mit Hilfe einer Air Suspension Machine aufgebracht. Das Gemisch zur Herstellung der semipermeablen Schicht bestand aus 42,08 g Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 49,35 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 16,16 g d-Sorbit in 2045 g eines Gemisches aus Wasser und Aceton (Gewichtsverhältnis 90:10). Die semipermeable Schicht besass eine Dicke von 13 jxm. Die Vorrichtung gab 40 mg Natriumacetazolamid pro Stunde über eine 250 |im grosse Austrittsöffnung 15 h lang ab.
Beispiel 7
Eine Vorrichtung zur Abgabe von Natriumacetazolamid an den Magendarmtrakt wurde folgendermassen hergestellt:
170 g Natriumacetazolamid und 8,5 g 5% Polyvinylpyr-rolidon in Isopropanol wurden in einem Standard-v-Mischer 45 min unter Bildung von nassen Körnern vermischt. Die Körner wurden 48 h in einem Ofen bei 50 °C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,6 mm gesiebt. Dann wurden 1,8 g Magnesiumstearat getrennt durch das gleiche Sieb gegeben und die Körner mit dem Magnesiumstearat ungefähr 30 min oder so lange, bis ein gleich-mässiges Gemisch erhalten wurde, in dem Mischer vermischt. Das Gemisch wurde dann in einer üblichen Mane-sty-Vorrichtung mit einem konkaven 0,8cm-Stempel zu einem Kern verpresst. Die Kerne besassen eine Härte von ungefähr 9 kg (Strong-Cobb Härtetester). Die Kerne enthielten 125 mg Acetazolamid und hatten eine Oberfläche von 1,4 cm2.
Eine laminierte Wand wurde folgendermassen um die Kerne gebildet:
Ein Gemisch, das eine semipermeable Schicht bildete, wurde hergestellt durch Vermischen von 90% Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 10% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in ausreichend Aceton, um eine 5%ige Lösung zu erhalten. Anschliessend wurde ein Gemisch zur Herstellung einer äusseren mikroporösen Schicht hergestellt durch Vermischen von 115 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 95,1 g Sorbit in 3972 g eines Gemisches von Aceton und Wasser.
Dann wurden die Kerne in eine Wurster-Vorrichtung gegeben und mit dem die semipermeable Schicht bildenden Gemisch überzogen. Die überzogenen Kerne wurden eine Woche in einem Ofen bei 50 °C getrocknet. Anschliessend wurden die getrockneten Kerne erneut in die Wurster-Vorrich-tung gegeben und mit einem Gemisch zur Bildung der äusseren mikroporösen Schicht überzogen. Das laminierte Produkt wurde, wie beschrieben, getrocknet. Schliesslich wurde eine 150 um grosse Austrittsöffnung mechanisch durch die laminierte Wand gebohrt.
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1 Blatt Zeichnungen
Claims (11)
- 636 276PATENTANSPRÜCHE1. Durch Osmose betätigte Abgabevorrichtung, die für die Abgabe einer osmotisch wirksamen Wirkstoffzubereitung in eine flüssigkeitshaltige Umgebung bestimmt ist und die eine Wand, die für die Flüssigkeit durchlässig und für die Wirkstoffzubereitung undurchlässig ist und die eine innere Kammer begrenzt, eine osmotisch wirksame Wirkstoffzubereitung, die in der Kammer enthalten ist, und eine Austrittsöffnung durch die Wand, durch die die Wirkstoffzubereitung aus der Kammer an die Umgebung abgegeben wird, aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand aus einem Laminat aus einer semipermeablen Schicht und einer mikroporösen Schicht besteht.
- 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mikroporöse Schicht in bezug auf die Wirkstoffzubereitung und Lösungen derselben in der Flüssigkeit praktisch inert ist und die innere Schicht bildet, während die semipermeable Schicht die äussere Schicht bildet.
- 3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Material, das die semipermeable Schicht bildet, eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 2,54 x 10"8 bis 2,54 x 10"4 ml-cm/cm2-h-at aufweist und das Material, das die mikroporöse Schicht bildet, eine Porosität von 5 bis 95%, eine Porengrösse von 10 Â bis 100 um und einen osmotischen ReflexionskoefBzienten von weniger als 1 aufweist.
- 4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit Wasser ist, die mikroporöse Schicht aus mikroporösem Cellulosediacetat oder mikroporösem Cellulosetriacetat besteht und die semipermeable Schicht aus Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat oder diese enthaltenden Gemischen besteht.
- 5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit Wasser ist und die Wirkstoffzubereitung eine Arzneimittelzubereitung ist.
- 6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneimittelzubereitung Kaliumchlorid, Lithiumsulfat, Natriumacetazolamid oder Theophyllin ist.
- 7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffzubereitung Kaliumchlorid ist, die mikroporöse Schicht aus mikroporösem Cellulosediacetat besteht und die semipermeable Schicht aus Cellulosediacetat besteht.
- 8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffzubereitung Lithiumsulfat ist, die mikroporöse Schicht aus mikroporösem Cellulosetriacetat besteht und die semipermeable Schicht aus einer Mischung von Cellulosediacetat und Polyäthylenglycol besteht.
- 9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffzubereitung Theophyllin ist, die mikroporöse Schicht aus mikroporösem Cellulosetriacetat besteht und die semipermeable Schicht aus einer Mischung von Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat und Sorbit besteht.
- 10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffzubereitung Natriumacetazolamid ist, die mikroporöse Schicht aus mikroporösem Cellulosetriacetat besteht und die semipermeable Schicht aus einer Mischung aus Cellulosetriacetat, Cellulosediacetat und Sorbit, einer Mischung aus Cellulosetriacetat, Cellulosediacetat und d-Sorbit oder einer Mischung aus Cellulosetriacetat und Polyäthylenglycol besteht.
- 11. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffzubereitung zu einer festen Masse formt, diese nacheinander mit einem Polymer, das in situ mikroporös wird, und mit einem Polymer, das für die Flüssigkeit durchlässig, aber für die Wirkstoffzubereitung undurchlässig ist, überzieht, um die mikroporöse Schicht und die semipermeable Schicht zu bilden, und anschliessend die Austrittsöffnung durch die Schichten bildet.Osmotisch betätigte Abgabevorrichtungen zur Freisetzung eines Wirkstoffs in einer flüssigkeitshaltigen Umgebung sind bekannt. In den US-PS 3 760 984, 3 845 770 und 3 916 899 sind Vorrichtungen beschrieben, die eine Wand aus einem Material, das für die Flüssigkeit in der Umgebung durchlässig und für den Wirkstoff undurchlässig ist; eine Kammer, die durch die Wand begrenzt wird und den Wirkstoff enthält; und eine Austrittsöffnung durch die Wand zur Abgabe des Mittels an die Umgebung aufweisen. Diese Vorrichtungen sind sehr wirksam zur Abgabe eines Mittels, das in Lösung einen osmotischen Druck erzeugt, der grösser ist als der osmotische Druck der Flüssigkeit in der Umgebung, oder zur Abgabe eines Wirkstoffs, der keinen derartigen osmotischen Druck erzeugt, aber der mit einer Verbindimg vermischt werden kann, die einen derartigen osmotischen Druck erzeugt. Eine Substanz, die einen solchen Druck erzeugt, wird als «osmotisch wirksame» Substanz bezeichnet. Die Vorrichtungen setzen die Mittel dadurch frei, dass Flüssigkeit kontinuierlich durch die Wand in die Kammer eingesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der Wand für die Flüssigkeit und die osmotische Druckdifferenz zwischen der Lösung der osmotisch wirksamen Substanz und der Flüssigkeit der Umgebung, wodurch kontinuierlich eine Lösung der osmotisch wirksamen Substanz gebildet wird, die durch die Austrittsöffnung an die Umgebung abgegeben wird.Die Wand derartiger Vorrichtungen wurde bisher aus einer einzigen Schicht aus einem homogenen Material hergestellt. Das Material war entweder ein vollständig reines Polymer (wie in den oben angegebenen Patentschriften erwähnt) oder ein Gemisch von Polymeren und Zusätzen, wie Stabilisatoren (DE-OS 2 653 232).Die erfindungsgemässe Vorrichtung hat eine laminierte Wand anstelle einer homogenen Wand. Diese laminierten Wände können eine verbesserte Beständigkeit gegen chemischen Abbau durch den Wirkstoff und eine verbesserte physikalische Festigkeit ergeben.
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US05/785,582 US4160452A (en) | 1977-04-07 | 1977-04-07 | Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina |
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Families Citing this family (323)
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---|---|---|---|---|
US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4200098A (en) * | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4235236A (en) * | 1979-02-12 | 1980-11-25 | Alza Corporation | Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations |
US4312347A (en) * | 1980-02-25 | 1982-01-26 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Positive pressure drug releasing device |
US4344929A (en) * | 1980-04-25 | 1982-08-17 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4265874A (en) * | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4309996A (en) * | 1980-04-28 | 1982-01-12 | Alza Corporation | System with microporous releasing diffusor |
US4298003A (en) * | 1980-05-12 | 1981-11-03 | Alza Corporation | System for delivering agent at zero order rate with emerging agent below saturation |
US4300558A (en) * | 1980-07-18 | 1981-11-17 | Alza Corporation | Self-driven fluid dispenser |
US4326525A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
US4439194A (en) * | 1981-09-08 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Water and drug delivery system for suppository use |
US4484921A (en) * | 1982-02-01 | 1984-11-27 | Alza Corporation | Theophylline therapy utilizing osmotic delivery |
US4439196A (en) * | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
DK90883A (da) * | 1982-03-18 | 1983-09-19 | Merck & Co Inc | Beholder til osmotisk afgivelse af et stof eller en stofblanding |
US4475916A (en) * | 1982-03-18 | 1984-10-09 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4443428A (en) * | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
AT396056B (de) * | 1983-03-04 | 1993-05-25 | Alza Corp | Verfahren zur herstellung einer vorrichtung zur kontinuierlichen abgabe eines wirkstoffes, insbesondere eines arzneimittels an eine waesserige verwendungsumgebung |
US4789516A (en) * | 1983-04-15 | 1988-12-06 | Damon Biotech, Inc | Production of sustained released system |
US4722937A (en) * | 1984-06-29 | 1988-02-02 | Joseph Jacob | Antitoxin vaginal products and catamenials |
US4585792A (en) * | 1983-05-05 | 1986-04-29 | Technology Unlimited Inc. | Protective additive to vaginal products and catamenials |
US4722936A (en) * | 1983-05-05 | 1988-02-02 | Joseph Jacob | Deodorization vaginal products and catamenials |
NZ206600A (en) * | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
US4747845A (en) * | 1983-10-17 | 1988-05-31 | Enquay Pharmaceutical Associates | Synthetic resin matrix system for the extended delivery of drugs |
US4627850A (en) * | 1983-11-02 | 1986-12-09 | Alza Corporation | Osmotic capsule |
US4692336A (en) * | 1984-03-19 | 1987-09-08 | Alza Corporation | Self controlled release device for administering beneficial agent to recipient |
US4678467A (en) * | 1984-03-21 | 1987-07-07 | Alza Corporation | Dispenser comprising capsule with volume displacing member |
US4968507A (en) * | 1984-06-20 | 1990-11-06 | Merck & Co., Inc. | Controlled porosity osmotic pump |
EP0166354B1 (de) | 1984-06-26 | 1992-08-05 | Merck & Co. Inc. | Kondensierte Benzo-Laktam-Verbindungen und deren pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4693895A (en) * | 1984-10-26 | 1987-09-15 | Alza Corporation | Colon delivery system |
US4627851A (en) * | 1984-10-26 | 1986-12-09 | Alza Corporation | Colonic-therapeutic delivery system |
US4786500A (en) * | 1986-06-26 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Programmable agent delivery system |
US4927632A (en) * | 1986-06-26 | 1990-05-22 | Alza Corporation | Selective pulsed drug delivery system |
US4715994A (en) * | 1986-11-05 | 1987-12-29 | Merck & Co., Inc. | Novel antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics |
US5099063A (en) * | 1986-11-05 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | Certain phosphinic acid derivatives having antibacterial activity |
US5143908A (en) * | 1986-11-05 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Antibacterial agents and potentiators of carbapenem antibiotics |
US5041644A (en) * | 1987-07-06 | 1991-08-20 | Merck & Co., Inc. | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid |
JPS6413097A (en) * | 1987-07-06 | 1989-01-17 | Mitsubishi Chem Ind | Phosphonic acid derivative |
US4814183A (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Device for the controlled release of drugs with Donnan-like modulation by charged insoluble resins |
US4795644A (en) * | 1987-08-03 | 1989-01-03 | Merck & Co., Inc. | Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins |
US4880631A (en) * | 1987-09-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Controlled porosity osmotic pump |
US4886668A (en) * | 1987-09-24 | 1989-12-12 | Merck & Co., Inc. | Multiparticulate controlled porosity osmotic pump |
US4994273A (en) * | 1987-11-02 | 1991-02-19 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
US5030732A (en) * | 1988-03-03 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Aminoethylphosphinic acid derivatives |
US4859470A (en) * | 1988-06-02 | 1989-08-22 | Alza Corporation | Dosage form for delivering diltiazem |
US4966769A (en) * | 1988-06-02 | 1990-10-30 | Alza Corporation | Method for delivering dosage form for diltiazem |
GB8820353D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Staniforth J N | Controlled release tablet |
US5612059A (en) * | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
SE8803822D0 (sv) * | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
US4962097A (en) * | 1988-10-28 | 1990-10-09 | Merck & Co., Inc. | Method of treating bacterial infection with phosphorus containing DHP enzyme inhibitors |
US5147867A (en) * | 1988-10-28 | 1992-09-15 | Merck & Co., Inc. | Phosphorus containing enzyme inhibitors |
US5145990A (en) * | 1988-10-28 | 1992-09-08 | Merck & Co., Inc. | Phosphorous containing dhp enzyme inhibitors |
US5376383A (en) * | 1988-11-21 | 1994-12-27 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma-cholesterol levels |
US4997658A (en) * | 1988-11-21 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels |
US5002540A (en) * | 1989-05-22 | 1991-03-26 | Warren Kirschbaum | Intravaginal device and method for delivering a medicament |
US5089530A (en) | 1990-08-03 | 1992-02-18 | Merck & Co., Inc. | Novel fermentation product with antiparasitic activity |
JPH0794379B2 (ja) * | 1990-08-07 | 1995-10-11 | ファイザー・インコーポレーテッド | 放出製剤における界面重合膜の使用方法 |
SG84487A1 (en) | 1991-04-17 | 2001-11-20 | Merck & Co Inc | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a b-adrenergic antagonist |
US6129930A (en) * | 1993-09-20 | 2000-10-10 | Bova; David J. | Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night |
US6818229B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-11-16 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia |
US6746691B2 (en) | 1993-09-20 | 2004-06-08 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics |
US6676967B1 (en) | 1993-09-20 | 2004-01-13 | Kos Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia |
US6080428A (en) * | 1993-09-20 | 2000-06-27 | Bova; David J. | Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor |
US6316443B1 (en) | 1994-08-04 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist |
US6348571B1 (en) | 1994-09-12 | 2002-02-19 | Northwestern University | Corticotropin release inhibiting factor and methods of using same |
US5582838A (en) * | 1994-12-22 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug suspension delivery device |
US5767113A (en) * | 1995-05-10 | 1998-06-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Compounds useful for concurrently activating glucocorticoid-induced response and reducing multidrug resistance |
US6558708B1 (en) | 1995-05-17 | 2003-05-06 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia |
US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
EP0827402A2 (de) * | 1995-05-17 | 1998-03-11 | Cedars-Sinai Medical Center | Fettsäure enthaltende zusammensetzungen zur verbesserung der verdauung und absorption des dünndarms |
US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
US5741815A (en) * | 1995-06-02 | 1998-04-21 | Lai; Ching-San | Methods for in vivo reduction of nitric oxide levels and compositions useful therefor |
US5756540A (en) * | 1995-06-02 | 1998-05-26 | Mcw Research Foundation, Inc. | Methods for in vivo reduction of nitric oxide levels and compositions useful therefor |
US6511811B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-01-28 | The Regents Of The University Of California | Protein kinase C antagonist related to insulin receptor |
US6372713B1 (en) * | 1995-09-08 | 2002-04-16 | The Board Of Trustees Of Northwestern University | Anti-depressant effects of corticotropin release inhibiting factor |
US5747532A (en) * | 1995-11-21 | 1998-05-05 | Medinox, Inc. | Combinational therapeutic methods employing nitric oxide scavengers and compositions useful therefor |
US6723531B2 (en) * | 1996-04-05 | 2004-04-20 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
US5922761A (en) * | 1996-09-06 | 1999-07-13 | Medinox, Inc. | Methods for in vivo reduction of iron levels and compositions useful therefor |
CA2265877A1 (en) | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Medinox, Inc. | Polydithiocarbamate-containing macromolecules and the use thereof for therapeutic and diagnostic applications |
US5858402A (en) * | 1997-02-11 | 1999-01-12 | Medinox, Inc. | Methods for in vivo reduction of cyanide levels and compositions useful therefor |
CA2284058C (en) * | 1997-03-31 | 2007-02-20 | Alza Corporation | Diffusional implantable delivery system |
US5916910A (en) * | 1997-06-04 | 1999-06-29 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore |
US5985592A (en) * | 1997-06-05 | 1999-11-16 | Dalhousie University | Uses for pentoxifylline or functional derivatives/metabolites thereof |
US6294350B1 (en) | 1997-06-05 | 2001-09-25 | Dalhousie University | Methods for treating fibroproliferative diseases |
US5840721A (en) | 1997-07-09 | 1998-11-24 | Ontogen Corporation | Imidazole derivatives as MDR modulators |
US7105496B2 (en) | 1998-07-23 | 2006-09-12 | Northwestern University | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
US6797691B1 (en) | 1997-07-23 | 2004-09-28 | Northwestern University | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
US7060734B1 (en) | 1997-09-09 | 2006-06-13 | Alza Corporation | Pharmaceutical coating composition and method of use |
PT1014951E (pt) * | 1997-09-09 | 2005-03-31 | Alza Corp | Composicao de revestimento farmaceutica e metodo para a sua utilizacao |
US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
CA2305703A1 (en) | 1997-10-10 | 1999-04-22 | David W. Christianson | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
US6607751B1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-08-19 | Intellipharamaceutics Corp. | Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum |
AU9596698A (en) | 1997-10-15 | 1999-05-03 | Thomas Jefferson University | Nitric oxide donor compositions, methods, apparatus, and kits for preventing or alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal |
US6750201B1 (en) * | 1997-10-17 | 2004-06-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for promoting internalization and degradation of urokinase-type plasminogen activator |
US8524277B2 (en) * | 1998-03-06 | 2013-09-03 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
CA2289621A1 (en) * | 1998-03-16 | 1999-09-23 | Ontogen Corporation | Piperazines as inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase (fbpase) |
US6287605B1 (en) * | 1998-04-17 | 2001-09-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods useful in treatment and prevention of HIV-1 infection |
AU3979099A (en) | 1998-05-11 | 1999-11-29 | Philadelphia Health & Education Corporation | (mct-1), a human oncogene |
US6333318B1 (en) | 1998-05-14 | 2001-12-25 | The Salk Institute For Biological Studies | Formulations useful for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
US20050203187A1 (en) * | 1998-06-01 | 2005-09-15 | Verbiscar Anthony J. | Formulations useful for the treatment of varicella zoster virus infections and methods for the use thereof |
US6093743A (en) * | 1998-06-23 | 2000-07-25 | Medinox Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
US6265420B1 (en) | 1998-06-23 | 2001-07-24 | Medinox, Inc. | Use of nitric oxide scavengers to treat side effects caused by therapeutic administration of sources of nitric oxide |
US6596770B2 (en) | 2000-05-05 | 2003-07-22 | Medinox, Inc. | Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor |
US20030064917A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-04-03 | Crawford Susan E. | Methods and compositions for inhibiting angiogenesis |
US6555579B2 (en) | 1998-08-13 | 2003-04-29 | The Wistar Institute | Methods for reducing atherosclerotic plaques |
US6565854B2 (en) | 1998-08-13 | 2003-05-20 | Philadelphia Health And Education Corporation | Antimicrobial histone H1 compositions, kits, and methods of use thereof |
US6646113B1 (en) * | 1998-09-17 | 2003-11-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Nucleic acid molecule encoding human survival of motor neuron-interacting protein 1 (SIP1) deletion mutants |
US7906143B1 (en) | 1998-10-05 | 2011-03-15 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release pharmaceutical delivery device and process for preparation thereof |
US20020138856A1 (en) * | 1998-10-23 | 2002-09-26 | Northwestern University | Compositions and methods useful for treatment of depressive disorder based on an animal model |
EP1140198B1 (de) | 1999-01-13 | 2007-10-31 | Alchemia Oncology Pty Limited | Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln |
US6395029B1 (en) | 1999-01-19 | 2002-05-28 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Sustained delivery of polyionic bioactive agents |
US7282489B2 (en) * | 2000-01-19 | 2007-10-16 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for performing reverse gene therapy |
WO2000041731A1 (en) | 1999-01-19 | 2000-07-20 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Reverse gene therapy |
US7141417B1 (en) * | 1999-02-25 | 2006-11-28 | Thomas Jefferson University | Compositions, kits, and methods relating to the human FEZ1 gene, a novel tumor suppressor gene |
US6221855B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-04-24 | Wake Forest University | Regulation of nucleic acid expression by heparan sulfate and biological equivalents thereof |
US6428968B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-08-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combined therapy with a chemotherapeutic agent and an oncolytic virus for killing tumor cells in a subject |
US6025502A (en) * | 1999-03-19 | 2000-02-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Enantopselective synthesis of methyl phenidate |
US6251927B1 (en) | 1999-04-20 | 2001-06-26 | Medinox, Inc. | Methods for treatment of sickle cell anemia |
ATE525390T1 (de) | 1999-04-27 | 2011-10-15 | Univ Pennsylvania | Verwendung von resistin spezifischen antikörpern in der behandlung von diabetes |
US6420545B1 (en) | 1999-05-24 | 2002-07-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | CD4-independent HIV envelope proteins as vaccines and therapeutics |
US7033780B1 (en) * | 1999-06-14 | 2006-04-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acids corresponding to TANGO 294 a gene encoding a lipase—like protein |
US7160694B2 (en) | 1999-06-14 | 2007-01-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acids encoding TANGO405 and functional fragments and uses thereof |
US6964854B1 (en) | 1999-07-13 | 2005-11-15 | Science & Technology Corporation | Compositions and methods useful for the diagnosis and treatment of heparin induced thrombocytopenia/thrombosis |
JP2003511396A (ja) | 1999-10-08 | 2003-03-25 | オントジエン・コーポレイシヨン | 化学療法を増強する方法 |
US20020147197A1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-10-10 | Newman Michael J. | Methods and compositions for enhancing pharmaceutical treatments |
US6274627B1 (en) | 1999-10-12 | 2001-08-14 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamate disulfides with pharmacologically active agents and uses therefor |
US7057015B1 (en) | 1999-10-20 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone receptor functional dimers and methods of their use |
US6559128B1 (en) * | 2000-01-21 | 2003-05-06 | Northwestern University | Inhibitors of G protein-mediated signaling, methods of making them, and uses thereof |
US20030212021A1 (en) * | 2001-01-25 | 2003-11-13 | Frost Gregory I. | Myeloid colony stimulating factor and uses thereof |
US6464688B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-10-15 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment |
US6569152B2 (en) * | 2000-03-21 | 2003-05-27 | Farrington Pharmaceuticals, Llc | Sustained release delivery systems for solutes |
BR0109958A (pt) * | 2000-04-07 | 2003-05-27 | Univ Pennsylvania | Análogos de didemnina e tamandarina e métodos de preparação e uso deles |
US6509315B1 (en) * | 2000-04-07 | 2003-01-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Didemnin analogs and fragments and methods of making and using them |
AU2001269803A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for modulating muscle cell and tissue contractility |
US6429223B1 (en) | 2000-06-23 | 2002-08-06 | Medinox, Inc. | Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
US9066919B2 (en) * | 2000-07-14 | 2015-06-30 | Alchemia Oncology Pty Limited | Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer |
AUPQ879500A0 (en) * | 2000-07-14 | 2000-08-10 | Meditech Research Limited | Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease |
WO2002008271A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-31 | Advanced Research & Technology Institute | Novel fibroblast growth factor (fgf23) and methods for use |
WO2002019965A2 (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-14 | Science & Technology Corporation @ Unm | Heat shock response and virus replication |
AU2001296915A1 (en) * | 2000-09-26 | 2002-04-08 | Sidney Kimmel Cancer Center | Inhibition of antigen presentation with poorly catabolized polymers |
US20030195706A1 (en) * | 2000-11-20 | 2003-10-16 | Michael Korenberg | Method for classifying genetic data |
US20030175349A1 (en) * | 2001-01-30 | 2003-09-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient |
US20040102367A1 (en) * | 2001-02-23 | 2004-05-27 | Gage Fred H | Gene expression system based on chimeric receptors |
US7294472B2 (en) * | 2001-03-14 | 2007-11-13 | Caden Biosciences | Method for identifying modulators of G protein coupled receptor signaling |
US7208279B2 (en) * | 2001-03-14 | 2007-04-24 | Caden Biosciences, Inc. | Method for identifying inhibitors of G protein coupled receptor signaling |
US6727287B2 (en) | 2001-04-16 | 2004-04-27 | Pts International, Inc. | Toluene sulfonamide-containing anti-tumor composition and method of use thereof |
US6632217B2 (en) | 2001-04-19 | 2003-10-14 | Microsolutions, Inc. | Implantable osmotic pump |
CN1157388C (zh) * | 2001-05-29 | 2004-07-14 | 北京大学 | 哌嗪基二硫代甲酸酯类化合物,它们的制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 |
EP1404297B1 (de) | 2001-06-12 | 2011-04-27 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Reservoirvorrichtung für die intraokulare arzneimittelabgabe |
RU2259825C9 (ru) | 2001-06-18 | 2006-04-10 | БиоДием Лимитед | Вещества, проявляющие антимикробную, антигрибковую, антипротозойную активности |
AU2002322515A1 (en) * | 2001-07-17 | 2003-03-03 | Keith Choate | Compositions, methods, and kits related to treating and diagnosing hypertension |
US6884619B2 (en) | 2001-07-17 | 2005-04-26 | Yale University | Inhibition of BEHAB cleavage and primary central nervous system (CNS) tumors |
JP5170934B2 (ja) * | 2001-08-16 | 2013-03-27 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 改良dnaリポフェクションならびに/または徐放性プロドラッグおよび薬物療法のための試薬の合成と使用 |
US9056048B2 (en) * | 2001-08-16 | 2015-06-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis and use of cationic steroids for anti-inflammatory drug therapy |
WO2003018062A1 (en) * | 2001-08-27 | 2003-03-06 | Meditech Research Limited | Improved therapeutic protocols |
DE60213115T2 (de) | 2001-10-19 | 2007-02-01 | Isotechnika, Inc., Edmonton | Synthese von cyclosporinanaloga |
US6555563B1 (en) | 2001-11-16 | 2003-04-29 | Medinox, Inc. | Heteroaryl substituted amidinyl and imidazolyl compounds and methods employing same for the treatment of inflammation |
AU2003224794A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-13 | Alza Corporation | Volume efficient controlled release dosage form |
US7622117B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-11-24 | Dynamis Therapeutics, Inc. | 3-deoxyglucosone and skin |
CA2484797A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-13 | Washington University | Methods of treatment of glaucoma and other conditions mediated by nos-2 expression via inhibition of the egfr pathway |
US20080051428A1 (en) * | 2002-05-15 | 2008-02-28 | Davis Paul J | Pyrroloquinoline quinone drugs and methods of use thereof |
AUPS234402A0 (en) * | 2002-05-15 | 2002-06-13 | Auckland Uniservices Limited | Anti-tumour polycyclic carboxamides |
US20040077691A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-04-22 | Medinox, Inc. | Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
US6620813B1 (en) | 2002-06-21 | 2003-09-16 | Medinox, Inc. | Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
BR0315008A (pt) | 2002-10-04 | 2005-08-09 | Prana Biotechnology Ltd | Compostos neurologicamente ativos |
AU2003284166A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-13 | University Of Hawaii | Methods for diagnosing and treating pre-term labor |
US20050143449A1 (en) * | 2002-11-15 | 2005-06-30 | The Salk Institute For Biological Studies | Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof |
US8337861B2 (en) * | 2003-01-09 | 2012-12-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions, methods and kits for enhancing the immunogenicity of a bacterial vaccine vector |
AU2003900927A0 (en) * | 2003-02-28 | 2003-03-13 | Biodiem Ltd | Growth promotion method |
JP2006523214A (ja) * | 2003-03-21 | 2006-10-12 | ジユーリー,マデレーン・エム | タマンダリン類似物およびこれらのフラグメントそして製造方法および使用方法 |
US7919178B2 (en) * | 2003-03-21 | 2011-04-05 | Millipore Corporation | Spatially-controlled modified porous membrane |
EP1643946A2 (de) * | 2003-06-20 | 2006-04-12 | Viral Genomix, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von hiv |
CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
US8071535B2 (en) * | 2003-09-12 | 2011-12-06 | The Regents Of The University Of California | Guanidinium derivatives for improved cellular transport |
WO2005033297A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-04-14 | The Rockefeller University | Compositions, methods and kits relating to reprogramming adult differentiated cells and production of embryonic stem cell-like cells |
US20050129764A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Vergez Juan A. | Osmotic device containing licofelone |
WO2005089505A2 (en) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Yale University | Detection, isolation and uses of renalase (monoamine oxidase c) |
CA2568622C (en) * | 2004-06-01 | 2016-01-26 | University Of Virginia Patent Foundation | Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis |
US7740861B2 (en) * | 2004-06-16 | 2010-06-22 | University Of Massachusetts | Drug delivery product and methods |
CA2571409C (en) * | 2004-06-24 | 2012-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Neoglycorandomization and digitoxin analogs |
US8507411B2 (en) * | 2004-06-24 | 2013-08-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Neoglycorandomization and digitoxin analogs |
US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
JP5302537B2 (ja) | 2004-09-17 | 2013-10-02 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ | リソソーム酵素欠損症のための組成物およびそれらの使用 |
CA2582324A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating ophthalmic diseases |
US7527614B2 (en) * | 2005-03-25 | 2009-05-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Protective tube for a medicated tampon |
US7919453B2 (en) * | 2005-03-25 | 2011-04-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Dosage cap assembly for an applicator |
US7993667B2 (en) | 2005-03-25 | 2011-08-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of manufacturing a medicated tampon assembly |
US7744556B2 (en) * | 2005-03-25 | 2010-06-29 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery tube assembly for an applicator |
US9295289B2 (en) * | 2005-04-01 | 2016-03-29 | Leslie Jane James | Waist-fastening, hip-encompassing apparel with at least one concealed storage compartment |
US7708726B2 (en) * | 2005-04-28 | 2010-05-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Dosage form cap for an applicator |
PL1883394T3 (pl) | 2005-05-23 | 2018-09-28 | Sdg, Inc. | Konstrukt lipidowy do dostarczania insuliny ssakowi |
EP1898930A4 (de) * | 2005-06-17 | 2009-12-09 | Dynamis Therapeutics Inc | Behandlung von entzündlichen erkrankungen |
AU2006261715A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Amgen Inc. | Anti-inflammatory aryl nitrile compounds |
JP5465431B2 (ja) * | 2005-07-27 | 2014-04-09 | アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド | ヒアルロナンを用いる治療プロトコル |
US20070036929A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-15 | The Boeing Company | Thin film applique |
CA2620306A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Repair Technologies, Inc. | Devices, compositions and methods for the protection and repair of cells and tissues |
DK1919867T3 (da) | 2005-08-29 | 2011-12-12 | Univ Virginia Patent Found | Lisofyllinanaloger og farmaceutiske anvendelser heraf |
US8871764B2 (en) | 2005-08-29 | 2014-10-28 | University Of Virginia Patent Foundation | Lisofylline analogs and methods for use |
EA013877B1 (ru) | 2005-09-07 | 2010-08-30 | Алкемиа Онколоджи Пти Лимитед | Терапевтические композиции, содержащие гиалуроновую кислоту и терапевтические антитела, а также способы лечения |
NZ568694A (en) | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
US20070141118A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Damico Joyce A | Layered dosage form for a medicated tampon assembly |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
ATE468121T1 (de) * | 2006-02-21 | 2010-06-15 | Astrum Therapeutics Pty Ltd | Zusammensetzungen zur verringerung des blutglukosespiegels und zur behandlung von diabetes |
EP2007360B1 (de) | 2006-04-03 | 2014-11-26 | Isa Odidi | Abgabevorrichtung mit organosol-beschichtung und kontrollierter freisetzung |
WO2007118276A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Prana Biotechnology Ltd | Method of treatment of age-related macular degeneration(amd) |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
EP2061760A1 (de) | 2006-09-07 | 2009-05-27 | Amgen, Inc | Benzokondensierte verbindungen zur verwendung bei der behandlung von stoffwechselerkrankungen |
US8232254B2 (en) * | 2006-10-06 | 2012-07-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use |
ES2430821T3 (es) | 2006-10-10 | 2013-11-21 | Amgen Inc. | Compuestos de N-arilpirazol para usar contra la diabetes |
EP2124909A4 (de) | 2006-12-19 | 2010-03-31 | Univ Virginia | Kombinierte wirkungen von topiramat und ondansetron auf den alkoholgenuss |
US20100221336A1 (en) * | 2007-02-14 | 2010-09-02 | Logical Therapeutics, Inc. | Method of treating arthritis, pain or inflammation with naproxen 2(methanesulfonyl)ethyl ester and a proton pump inhibitor |
CA2679301C (en) | 2007-02-28 | 2015-08-11 | University Of Virginia Patent Foundation | Lisofylline analogs and methods for use in protecting pancreatic .beta.-cells, treating type 1 diabetes, and treating inflammatory and autoimmune diseases |
US20100221334A1 (en) * | 2007-07-19 | 2010-09-02 | Fink Mitchell P | Compositions including leukotriene antagonists and nsaids and methods of using the same |
US8962015B2 (en) | 2007-09-28 | 2015-02-24 | Sdg, Inc. | Orally bioavailable lipid-based constructs |
US8846053B2 (en) | 2008-09-26 | 2014-09-30 | Sdg, Inc. | Orally bioavailable lipid-based constructs |
EP2205072B1 (de) | 2007-10-15 | 2013-11-20 | The Salk Institute for Biological Studies | Verfahren zur behandlung von verschiedenen krankheiten und beschwerden, sowie hierfür geeignete verbindungen |
WO2009058913A2 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | University Of Massachusetts | Encapsulated nanoparticles for nucleic acid delivery |
US8586607B2 (en) | 2008-07-28 | 2013-11-19 | Syddansk Universitet | Compounds for the treatment of metabolic diseases |
PL2391419T3 (pl) | 2009-01-29 | 2019-12-31 | Forsight Vision4, Inc. | Dostarczanie leku do tylnego odcinka |
US8623395B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-01-07 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic device |
US8785468B2 (en) | 2009-02-13 | 2014-07-22 | Amgen Inc. | Phenylalanine amide derivatives useful for treating insulin-related diseases and conditions |
US9744142B2 (en) | 2009-05-05 | 2017-08-29 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Formulations of volatile anesthetics and methods of use for reducing inflammation |
AU2010256558B2 (en) | 2009-06-03 | 2013-10-03 | Forsight Labs, Llc | Anterior segment drug delivery |
EP2467161A4 (de) * | 2009-08-20 | 2013-03-06 | Twi Biotechnology Inc | Verfahren zur diagnostizierung von diabetes und zur bestimmung der wirksamkeit von therapien |
US9889182B2 (en) | 2009-09-15 | 2018-02-13 | The Regents Of The University Of California | Assisted enzyme replacement therapy |
US10166142B2 (en) | 2010-01-29 | 2019-01-01 | Forsight Vision4, Inc. | Small molecule delivery with implantable therapeutic device |
JP6155187B2 (ja) | 2010-03-30 | 2017-06-28 | ヴァーセオン コーポレイション | トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物 |
ES2664872T3 (es) | 2010-06-18 | 2018-04-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd | Moduladores PRPK-TPRKB y sus usos |
SI2801625T1 (en) | 2010-07-02 | 2018-04-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Molecular genetic approach to treatment and diagnosis of alcohol and drug addiction |
EP3960134A1 (de) | 2010-08-05 | 2022-03-02 | ForSight Vision4, Inc. | Implantierbare therapeutische vorrichtung |
WO2012019136A2 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Forsight Vision 4, Inc. | Injector apparatus and method for drug delivery |
CA2807537C (en) | 2010-08-05 | 2018-09-18 | Forsight Vision4, Inc. | Combined drug delivery methods and apparatus |
MX346203B (es) | 2010-09-28 | 2017-03-09 | Depomed Inc | Formas de dosificacion retentivas gastricas para liberacion prolongada de acamprosato en el tracto gastrointestinal superior. |
US20130315934A1 (en) | 2010-10-28 | 2013-11-28 | Yale University | Methods and Compositions for Assessing and Treating Cancer |
CA2818612C (en) | 2010-11-19 | 2020-12-29 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
US9308255B2 (en) | 2010-11-24 | 2016-04-12 | Yale University | Methods of administering D-dopachrome tautomerase (D-DT) to treat ischemia-reperfusion injury |
JP6076913B2 (ja) | 2010-12-07 | 2017-02-08 | ドレクセル ユニバーシティ | 癌からの転移を阻害する方法 |
MY192981A (en) | 2010-12-15 | 2022-09-20 | Contravir Pharmaceuticals Inc | Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3 |
US8476221B2 (en) | 2011-03-18 | 2013-07-02 | Halimed Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders |
ES2543569T3 (es) | 2011-03-23 | 2015-08-20 | Amgen Inc. | Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3 |
SG194075A1 (en) | 2011-04-06 | 2013-11-29 | Mcw Res Found Inc | Epoxyeicosatrienoic acid analogs and methods of making and using the same |
JP6054368B2 (ja) | 2011-04-08 | 2016-12-27 | カルダン セラピューティクス リミテッドCaldan Therapeutics Limited | 代謝性疾患治療用o−フルオロ置換化合物またはその塩 |
CN103635446B (zh) | 2011-05-04 | 2016-02-03 | 巴兰斯医疗公司 | 戊四唑衍生物 |
BR112013028890A2 (pt) | 2011-05-09 | 2017-01-31 | Univ Virginia Patent Foundation | composições e métodos para o tratamento de câncer |
EP2726016B1 (de) | 2011-06-28 | 2023-07-19 | ForSight Vision4, Inc. | Vorrichtung zum sammeln einer flüssigkeitsprobe aus einer reservoirkammer einer therapeutischen vorrichtung für das auge |
US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
WO2013036290A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Yale University | Compositions and methods for assessing and treating inflammatory diseases and disorders |
EA027743B1 (ru) | 2011-09-09 | 2017-08-31 | Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн | Молекулярно-генетический подход для лечения и диагностики алкогольной и наркотической зависимости |
AU2012308317B2 (en) | 2011-09-14 | 2017-01-05 | Forsight Vision5, Inc. | Ocular insert apparatus and methods |
PT2755600T (pt) | 2011-09-16 | 2021-04-19 | Forsight Vision4 Inc | Aparelhos de troca de fluidos |
US9713605B2 (en) | 2011-11-18 | 2017-07-25 | Simpson Biotech Co., Ltd. | Ameliorative or preventive effect of Antrodia cinnamomea in arthritis, cartilage destruction, or chondrocyte death |
US10010448B2 (en) | 2012-02-03 | 2018-07-03 | Forsight Vision4, Inc. | Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices |
EP3158995B1 (de) | 2012-08-09 | 2018-05-23 | Dynamis Therapeutics, Inc. | Meglumin zur absenkung eines hohen triglyceridspiegels |
WO2014036022A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Amgen Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
WO2014066775A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Forsight Vision5, Inc. | Ophthalmic system for sustained release of drug to eye |
US9968603B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-15 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
CN105452213B (zh) | 2013-03-14 | 2017-09-22 | 阿尔克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用 |
SG11201506449QA (en) | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Verseon Corp | Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors |
RU2015144193A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-24 | Версеон Корпорейшн | Галогенпиразолы в качестве ингибиторов тромбина |
US9526654B2 (en) | 2013-03-28 | 2016-12-27 | Forsight Vision4, Inc. | Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances |
EP3017054B1 (de) | 2013-07-02 | 2019-11-13 | EcoPlanet Environmental LLC | Rezepturen aus flüchtigen organischen verbindungen mit antimikrobieller wirkung |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
US9572760B2 (en) | 2013-10-23 | 2017-02-21 | Simpson Biotech Co., Ltd. | Uses of compounds and mixtures from Antrodia cinnamomea mycelia |
US9908923B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-03-06 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Monomeric CXCL121 peptide and methods of use thereof |
JO3394B1 (ar) | 2014-07-04 | 2019-10-20 | Osteo Pharma B V | تركيبات ومنتجات للاستعمال في علاج كسور وعيوب العظام |
EP3679908A1 (de) | 2014-07-15 | 2020-07-15 | ForSight Vision4, Inc. | Vorrichtung zur einführung von augenimplantaten |
CN107106551A (zh) | 2014-08-08 | 2017-08-29 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 受体酪氨酸激酶抑制剂的稳定且可溶的制剂和其制备方法 |
WO2016044662A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
AU2015346450B2 (en) | 2014-11-10 | 2020-01-30 | Forsight Vision4, Inc. | Expandable drug delivery devices and method of use |
WO2016086261A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Prana Biotechnology Limited | 4H-PYRIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUNDS |
EP3230255B1 (de) | 2014-12-09 | 2020-03-18 | Ezekiel Golan | Regulatoren für komatrinken |
HUE060104T2 (hu) | 2015-02-27 | 2023-01-28 | Verseon Int Corporation | Szubsztituált pirazol vegyületek mint szerinproteázinhibitorok |
EP3283004A4 (de) | 2015-04-13 | 2018-12-05 | Forsight Vision5, Inc. | Augeneinsatzzusammensetzung aus einem semikristallinen oder kristallinen pharmazeutischen wirkstoff |
CA3176123A1 (en) | 2015-05-19 | 2016-11-24 | Yale University | Compositions for treating pathological calcification conditions, and methods using same |
PE20180529A1 (es) | 2015-05-20 | 2018-03-19 | Amgen Inc | Agonistas de triazol del receptor apj |
CA2988086C (en) | 2015-06-03 | 2023-09-19 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | An engineered ccl20 locked dimer polypeptide |
US11571462B2 (en) | 2015-06-03 | 2023-02-07 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Engineered CCL20 locked dimer polypeptide |
EP3310786B1 (de) | 2015-06-16 | 2021-03-03 | Nanophagix LLC | Chemisches konjugat für wirkstofffreisetzung und bildgebung, formulierungen und verfahren zur verwendung davon |
WO2017003822A1 (en) | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Galleon Pharmaceuticals, Inc. | Novel breathing control modulating compounds, and methods of making and using same |
CN108473532A (zh) | 2015-11-02 | 2018-08-31 | 罗切斯特大学 | 硼替佐米缀合物和其使用方法 |
US10660884B2 (en) | 2015-11-02 | 2020-05-26 | University Of Rochester | Phosphonate-chloroquine conjugates and methods using same |
CA3005142A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Yale University | Compositions for treating ectopic calcification disorders, and methods using same |
CN113069681B (zh) | 2015-11-20 | 2022-12-23 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 制造用于缓释药物递送的治疗装置的方法 |
MX2018012021A (es) | 2016-04-05 | 2019-01-24 | Forsight Vision4 Inc | Dispositivos de administracion de farmacos oculares implantables. |
WO2017177037A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating cancer |
US9988369B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Amgen Inc. | Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor |
JP6548843B1 (ja) | 2016-06-03 | 2019-07-24 | ノバサイト インコーポレイテッド | ポリマーリンカーおよびそれらの使用法 |
WO2018026764A1 (en) | 2016-08-01 | 2018-02-08 | University Of Rochester | Nanoparticles for controlled release of anti-biofilm agents and methods of use |
US10449230B2 (en) | 2016-10-06 | 2019-10-22 | The Regents Of The University Of California | Polymyxin derived cell penetrating scaffolds |
US10821103B2 (en) | 2016-11-07 | 2020-11-03 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted pyridinone-containing trycyclic compounds, and methods using same |
WO2018093580A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor |
WO2018097945A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-31 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists |
WO2018093577A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor |
EP3541792B1 (de) | 2016-11-16 | 2020-12-23 | Amgen Inc. | Triazol-furan-verbindungen als agonisten des apj-rezeptors |
EP3541802A1 (de) | 2016-11-16 | 2019-09-25 | Amgen Inc. | Alkylsubstituierte triazolverbindungen als agonisten des apj-rezeptors |
US10906890B2 (en) | 2016-11-16 | 2021-02-02 | Amgen Inc. | Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor |
WO2018106928A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Contravir Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of hbv diseases by cyclosporine analogue molecules modified at amino acides 1 and 3 |
WO2018172852A1 (en) | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same |
WO2018191579A1 (en) | 2017-04-14 | 2018-10-18 | Contravir Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating viral infections |
DE202017002464U1 (de) | 2017-05-09 | 2017-06-12 | St. Lotus Biotech Corp. | Pflanzliche Zusammensetzung zur Vorbeugung oder Linderung von ischämischem Schlaganfall |
EP3625248A4 (de) | 2017-05-18 | 2021-01-20 | The Rockefeller University | Zusammensetzungen und verfahren zur diagnose und behandlung von erkrankungen und leiden im zusammenhang mit kcnj5-mutationen |
MA50509A (fr) | 2017-11-03 | 2021-06-02 | Amgen Inc | Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj |
CN115607358A (zh) | 2017-11-21 | 2023-01-17 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 用于可扩展端口递送系统的流体交换装置及使用方法 |
WO2019104316A1 (en) | 2017-11-27 | 2019-05-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds, compositions, and methods for treating and/or preventing periodontal disease |
EP3788037A1 (de) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Amgen Inc. | Substituierte pyrimidinone als agonisten des apj-rezeptors |
CA3101738A1 (en) | 2018-05-29 | 2019-12-05 | Cersci Therapeutics, Inc. | Compounds for pain treatment, compositions comprising same, and methods of using same |
US20190374607A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods of treating vascular leakage using cxcl12 peptides |
US10966943B2 (en) | 2018-09-06 | 2021-04-06 | Innopharmascreen Inc. | Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease |
TWI827760B (zh) | 2018-12-12 | 2024-01-01 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 |
US20200246317A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Cersci Therapeutics, Inc. | Methods of treating diabetic neuropathy with a thiazoline anti-hyperalgesic agent |
WO2020159565A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Cersci Therapeutics, Inc. | Methods of treating post-surgical pain with a thiazoline anti-hyperalgesic agent |
US11000488B2 (en) | 2019-03-22 | 2021-05-11 | Syntrix Biosystems Inc. | Treating pain using desmetramadol |
US11471507B2 (en) | 2019-05-09 | 2022-10-18 | The Feinstein Institutes For Medical Research | HMGB1 antagonist |
WO2021123394A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | University Of Copenhagen | G protein-coupled receptor modulators and a pharmaceutical composition |
US20230172878A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-08 | Annette M. Tobia | Compositions and methods for treating cytokine storms |
WO2022079612A1 (en) | 2020-10-13 | 2022-04-21 | Betavive Ltd. | Method and compounds for treating diabetes and associated metabolic diseases |
AU2022217475A1 (en) | 2021-02-08 | 2023-08-24 | Bausch Health Ireland Limited | Amiselimod for preventing, treating, or ameliorating ulcerative colitis |
WO2022263676A1 (en) | 2021-06-18 | 2022-12-22 | University Of Copenhagen | Polysubstituted 4-hydroxypyridine and 4-hydroxyquinoline derivatives as gpr84 antagonists |
US20230120635A1 (en) | 2021-10-12 | 2023-04-20 | Betavive Ltd. | Peptides and Fragments for Treating Diabetes and Associated Metabolic Diseases |
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US3977404A (en) * | 1975-09-08 | 1976-08-31 | Alza Corporation | Osmotic device having microporous reservoir |
US4014334A (en) * | 1976-02-02 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Laminated osmotic system for dispensing beneficial agent |
US4008719A (en) * | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
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