JP6076913B2 - 癌からの転移を阻害する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年12月7日提出の米国特許仮出願第61/420,640号に対する優先権を有し、この出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
転移または転移疾患は、1つの器官または部分から別の非隣接器官または部分への疾患の伝播である。転移疾患は主として、しかし特有ではなく、悪性腫瘍細胞および感染に関連している(Klein, 2008, Science 321(5897): 1785-88;Chiang & Massague, 2008, New Engl. J. Med. 359(26):2814-23)。
(i)式(I)の化合物:
(I)の式中:
A1はCH2またはシクロペンタン-1,3-ジイルであり;
nは、AがCH2である場合、0、1、2、3、4もしくは5であり、またはnは、Aがシクロペンタン-1,3-ジイルである場合、0、1、もしくは2であり;
A2およびA3はいずれもHであるか、またはA2およびA3は一緒になってメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、もしくはプロパン-1,3-ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し;
A4はCH2、CH(CF3)、またはCF2であり;
R1およびR2はいずれもHであり、かつR3は以下からなる群より選択され:
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、1H-ピラゾール、および1-(C1〜C6)アルキル-1H-ピラゾールからなる群より選択され;
R4は無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、式(I)の化合物は4級アンモニウム塩であり;
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である;
(ii)式(IX)の化合物:
RA-RB(IX)
式中、
RAは以下:
からなる群より選択される基であり;かつ、
RBは以下:
からなる群より選択される基である;
(iii)式(X)の化合物:
式中、R1は(C1〜C8)アルキル、置換(C1〜C8)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C8)シクロアルキルまたは置換(C1〜C8)シクロアルキルである;
(iv)式(XI)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1およびR4の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcである;
(v)式(XII)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1、R4およびR5の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcであり;
(vi)CX3CR1またはフラクタルカイン抗体;および
その組み合わせ、ならびにその薬学的に許容される塩。
(i)式(I)の化合物、
(I)の式中:
A1はCH2またはシクロペンタン-1,3-ジイルであり;
nは、AがCH2である場合、0、1、2、3、4もしくは5であり、またはnは、Aがシクロペンタン-1,3-ジイルである場合、0、1、もしくは2であり;
A2およびA3はいずれもHであるか、またはA2およびA3は一緒になってメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、もしくはプロパン-1,3-ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し;
A4はCH2、CH(CF3)、またはCF2であり;
R1はH、CN、CO2R6、(C1〜C6)CH2NH2、または(C1〜C6)CH2NHC(=O)NH(4-ピペリジニル)であり;
R2およびR3は独立にアリールもしくは置換アリールであるか;またはR2およびR3は一緒になって二価の断片(a)を形成し、ここでXは-S-、-O-、-CH2S-、-CH2S(=O)-、-CH2S(=O)2-、-SCH2-、-S(=O)CH2-、-S(=O)2CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-N(CH3)C(=O)-、および-C(=O)N(CH3)-からなる群より選択され;
;
あるいはR1およびR2はいずれもHであり、かつR3は以下からなる群より選択され:
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、1H-ピラゾール、および1-(C1〜C6)アルキル-1H-ピラゾールからなる群より選択され;
R4は無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、式(I)の化合物は4級アンモニウム塩であり;
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である;
(ii)式(II)の化合物:
式中:
Aは式(a)、(b)または(c):
の環であり、
R1およびR2は独立にH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニルまたはC3〜C7飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルを表し、
ここでR1またはR2において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、OH、C1〜C6アルコキシ、CH2OR4、NR5R6、CO2R7およびCONR8R9からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく;
R3はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり;
ここでR3において:
アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は独立に、かつ任意に、鎖中にO、NR10またはS原子を含み;
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、フェニルまたはO、SおよびNからなる群より独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香環で独立にさらに置換されていてもよく;
フェニルまたはヘテロ芳香族基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシ、CN、CO2R11、NR12R13、C(=O)NR14R15、SO2R16、NR17R18およびSO2N19R20からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく;
XはO、SまたはS(O)であり;
R21はH、CH2OR24、CH2NR24R25、CO2R24またはC(=O)NR24R25であり;
nは0、1または2であり;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25およびR26は独立にHまたはC1〜C6アルキルである;
(iii)式(VI)の化合物:
式中:
R1はCH3またはCH3CH2であり;
R2はH、2-F、2-Cl、3-F、3-OCH3、3-CN、3-CF3、3-CONH2または3-SO2CH3であり;
R3はHまたはCH3であり;
R4はHまたはCH3であり、かつ
R5はHであるか;または、R4がCH3であるとき、R5はHもしくはFである;
(iv)式(VII)の化合物:
式中:
R1はCH3またはCH3CH2であり;
R2はHまたはCH3であり;
R3はHまたはCH3であり;
R4、R5、R6およびR7は独立にH、CH3またはCH2CH3である;
(v)式(VIII)の化合物:
式中:
R1はCH3またはCF3であり;
R2はハロ、CNまたはC1〜C6アルキルであり;
R3およびR4は独立にHまたはCH3であり;
nは0、1または2である;
(vi)式(IX)の化合物:
RA-RB(IX)
式中、
RAは以下:
からなる群より選択される基であり;かつ、
RBは以下:
からなる群より選択される基である;
(vii)式(X)の化合物:
式中、R1は(C1〜C8)アルキル、置換(C1〜C8)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C8)シクロアルキルまたは置換(C1〜C8)シクロアルキルである;
(viii)式(XI)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1およびR4の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcである;
(ix)式(XII)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1およびR4およびR5の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcであり;
(x)以下の群より選択される化合物:
;
またはその薬学的に許容される塩。
(Ia)の式中:
nは0、1、2、3、4または5であり;
R1はH、CN、CO2R6、(C1〜C6)CH2NH2、または(C1〜C6)CH2NHC(=O)NH(4-ピペリジニル)であり;
R2およびR3は独立にアリールもしくは置換アリールであるか;またはR2およびR3は一緒になって二価の断片(a)を形成し、ここでXはS、O、CH2S、CH2S(=O)、CH2S(=O)2、SCH2、S(=O)CH2、S(=O)2CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2O、OCH2、N(CH3)C(=O)、およびC(=O)N(CH3)からなる群より選択され;
;
R4は原子が無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、化合物(I)は4級アンモニウム塩であり;
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である。
[本発明1001]
以下からなる群より選択される少なくとも1つの作用物質を含む組成物:
(i)式(I)の化合物:
(I)の式中:
A 1 はCH 2 またはシクロペンタン-1,3-ジイルであり;
nは、AがCH 2 である場合、0、1、2、3、4もしくは5であり、またはnは、Aがシクロペンタン-1,3-ジイルである場合、0、1、もしくは2であり;
A 2 およびA 3 はいずれもHであるか、またはA 2 およびA 3 は一緒になってメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、もしくはプロパン-1,3-ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し;
A 4 はCH 2 、CH(CF 3 )、またはCF 2 であり;
R 1 およびR 2 はいずれもHであり、かつR 3 は以下からなる群より選択され:
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、1H-ピラゾール、および1-(C 1 〜C 6 )アルキル-1H-ピラゾールからなる群より選択され;
R 4 は無いか、または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、ここでR 4 が(C 1 〜C 6 )アルキルである場合、式(I)の化合物は4級アンモニウム塩であり;
R 5 は(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R 6 はH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R 7 はOH、CH 2 OH、またはC(=O)OR 6 である;
(ii)式(IX)の化合物:
R A -R B (IX)
式中、
R A は以下:
からなる群より選択される基であり;かつ、
R B は以下:
からなる群より選択される基である;
(iii)式(X)の化合物:
式中、R 1 は(C 1 〜C 8 )アルキル、置換(C 1 〜C 8 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 8 )シクロアルキルまたは置換(C 1 〜C 8 )シクロアルキルである;
(iv)式(XI)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R 1 およびR 4 の各存在は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、または置換(C 1 〜C 6 )シクロアルキルであり;かつ、
R 2 およびR 3 は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、置換(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、ハロ、OR 4 、N(R 4 )(R 4 )、NO 2 、またはNHAcである;
(v)式(XII)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R 1 、R 4 およびR 5 の各存在は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、または置換(C 1 〜C 6 )シクロアルキルであり;かつ、
R 2 およびR 3 は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、置換(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、ハロ、OR 4 、N(R 4 )(R 4 )、NO 2 、またはNHAcであり;
(vi)CX 3 CR1またはフラクタルカイン抗体;および
その組み合わせ、ならびにその薬学的に許容される塩。
[本発明1002]
少なくとも1つの作用物質が以下からなる群より選択される、本発明1001の組成物:
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン;
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン;
その組み合わせ、およびその塩。
[本発明1003]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびその組み合わせから選択される抗体を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1005]
癌と診断された対象において転移を防止または処置する方法であって、それを必要としている対象に、少なくとも1つの薬学的に許容される担体および少なくとも1つのCX 3 CR1またはフラクタルカインアンタゴニストを含む薬学的製剤の有効量を投与する段階を含む方法。
[本発明1006]
対象が癌に関連する初回手術を受ける、本発明1005の方法。
[本発明1007]
薬学的製剤を投与する工程が、初回手術前、手術中、または手術後に行われる、本発明1006の方法。
[本発明1008]
癌が固形癌を含む、本発明1005の方法。
[本発明1009]
固形癌が乳癌および前立腺癌からなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
転移が骨転移を含む、本発明1005の方法。
[本発明1011]
投与する工程を初回手術の少なくとも6ヶ月前に開始する、本発明1007の方法。
[本発明1012]
投与する工程を初回手術の少なくとも3ヶ月前に開始する、本発明1011の方法。
[本発明1013]
投与する工程を初回手術の少なくとも1ヶ月前に開始する、本発明1012の方法。
[本発明1014]
投与する工程を手術後1週間以内に開始する、本発明1007の方法。
[本発明1015]
少なくとも1つのCX 3 CR1またはフラクタルカイン阻害剤が、抗体、siRNA、リボザイム、アンチセンス、アプタマー、ペプチド模倣体、小分子、およびその組み合わせからなる群より選択される作用物質を含む、本発明1005の方法。
[本発明1016]
抗体が、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、抗体の生物活性断片、およびその組み合わせから選択される抗体を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
小分子が以下からなる群より選択される、本発明1015の方法:
(i)式(I)の化合物、
(I)の式中:
A 1 はCH 2 またはシクロペンタン-1,3-ジイルであり;
nは、AがCH 2 である場合、0、1、2、3、4もしくは5であり、またはnは、Aがシクロペンタン-1,3-ジイルである場合、0、1、もしくは2であり;
A 2 およびA 3 はいずれもHであるか、またはA 2 およびA 3 は一緒になってメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、もしくはプロパン-1,3-ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し;
A 4 はCH 2 、CH(CF 3 )、またはCF 2 であり;
R 1 はH、CN、CO 2 R 6 、(C 1 〜C 6 )CH 2 NH 2 、または(C 1 〜C 6 )CH 2 NHC(=O)NH(4-ピペリジニル)であり;
R 2 およびR 3 は独立にアリールもしくは置換アリールであるか;またはR 2 およびR 3 は一緒になって二価の断片(a)を形成し、ここでXは-S-、-O-、-CH 2 S-、-CH 2 S(=O)-、-CH 2 S(=O) 2 -、-SCH 2 -、-S(=O)CH 2 -、-S(=O) 2 CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、-CH=CH-、-CH 2 O-、-OCH 2 -、-N(CH 3 )C(=O)-、および-C(=O)N(CH 3 )-からなる群より選択され;
;
あるいはR 1 およびR 2 はいずれもHであり、かつR 3 は以下からなる群より選択され:
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、1H-ピラゾール、および1-(C 1 〜C 6 )アルキル-1H-ピラゾールからなる群より選択され;
R 4 は無いか、または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、ここでR 4 が(C 1 〜C 6 )アルキルである場合、式(I)の化合物は4級アンモニウム塩であり;
R 5 は(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R 6 はH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R 7 はOH、CH 2 OH、またはC(=O)OR 6 である;
(ii)式(II)の化合物:
式中:
Aは式(a)、(b)または(c):
の環であり、
R 1 およびR 2 は独立にH、C 1 〜C 8 アルキル、C 2 〜C 8 アルケニル、C 2 〜C 8 アルキニルまたはC 3 〜C 7 飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルを表し、
ここでR 1 またはR 2 において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、OH、C 1 〜C 6 アルコキシ、CH 2 OR 4 、NR 5 R 6 、CO 2 R 7 およびCONR 8 R 9 からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく;
R 3 はC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、C 2 〜C 6 アルキニルまたはC 3 〜C 7 飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり;
ここでR 3 において:
アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は独立に、かつ任意に、鎖中にO、NR 10 またはS原子を含み;
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、フェニルまたはO、SおよびNからなる群より独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香環で独立にさらに置換されていてもよく;
フェニルまたはヘテロ芳香族基は、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、OH、C 1 〜C 4 アルコキシ、CN、CO 2 R 11 、NR 12 R 13 、C(=O)NR 14 R 15 、SO 2 R 16 、NR 17 R 18 およびSO 2 N 19 R 20 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく;
XはO、SまたはS(O)であり;
R 21 はH、CH 2 OR 24 、CH 2 NR 24 R 25 、CO 2 R 24 またはC(=O)NR 24 R 25 であり;
nは0、1または2であり;
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、R 20 、R 24 、R 25 およびR 26 は独立にHまたはC 1 〜C 6 アルキルである;
(iii)式(VI)の化合物:
式中:
R 1 はCH 3 またはCH 3 CH 2 であり;
R 2 はH、2-F、2-Cl、3-F、3-OCH 3 、3-CN、3-CF 3 、3-CONH 2 または3-SO 2 CH 3 であり;
R 3 はHまたはCH 3 であり;
R 4 はHまたはCH 3 であり、かつ
R 5 はHであるか;または、R 4 がCH 3 であるとき、R 5 はHもしくはFである;
(iv)式(VII)の化合物:
式中:
R 1 はCH 3 またはCH 3 CH 2 であり;
R 2 はHまたはCH 3 であり;
R 3 はHまたはCH 3 であり;
R 4 、R 5 、R 6 およびR 7 は独立にH、CH 3 またはCH 2 CH 3 である;
(v)式(VIII)の化合物:
式中:
R 1 はCH 3 またはCF 3 であり;
R 2 はハロ、CNまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
R 3 およびR 4 は独立にHまたはCH 3 であり;
nは0、1または2である;
(vi)式(IX)の化合物:
R A -R B (IX)
式中、
R A は以下:
からなる群より選択される基であり;かつ、
R B は以下:
からなる群より選択される基である;
(vii)式(X)の化合物:
式中、R 1 は(C 1 〜C 8 )アルキル、置換(C 1 〜C 8 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 8 )シクロアルキルまたは置換(C 1 〜C 8 )シクロアルキルである;
(viii)式(XI)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R 1 およびR 4 の各存在は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、または置換(C 1 〜C 6 )シクロアルキルであり;かつ、
R 2 およびR 3 は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、置換(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、ハロ、OR 4 、N(R 4 )(R 4 )、NO 2 、またはNHAcである;
(ix)式(XII)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R 1 およびR4およびR 5 の各存在は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、または置換(C 1 〜C 6 )シクロアルキルであり;かつ、
R 2 およびR 3 は独立にH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、置換(C 1 〜C 6 )シクロアルキル、ハロ、OR 4 、N(R 4 )(R 4 )、NO 2 、またはNHAcであり;
(x)以下の群より選択される化合物:
;
またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1018]
式(I)の化合物が式(Ia)の化合物である、本発明1017の方法:
(Ia)の式中:
nは0、1、2、3、4または5であり;
R 1 はH、CN、CO 2 R 6 、(C 1 〜C 6 )CH 2 NH 2 、または(C 1 〜C 6 )CH 2 NHC(=O)NH(4-ピペリジニル)であり;
R 2 およびR 3 は独立にアリールもしくは置換アリールであるか;またはR 2 およびR 3 は一緒になって二価の断片(a)を形成し、ここでXはS、O、CH 2 S、CH 2 S(=O)、CH 2 S(=O) 2 、SCH 2 、S(=O)CH 2 、S(=O) 2 CH 2 、CH 2 CH 2 、CH=CH、CH 2 O、OCH 2 、N(CH 3 )C(=O)、およびC(=O)N(CH 3 )からなる群より選択され;
;
R 4 は原子が無いか、または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、ここでR 4 が(C 1 〜C 6 )アルキルである場合、化合物(I)は4級アンモニウム塩であり;
R 5 は(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R 6 はH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R 7 はOH、CH 2 OH、またはC(=O)OR 6 である。
[本発明1019]
式(I)中、R 2 およびR 3 が独立にフェニル、置換フェニル、ナフトリルまたは置換ナフトリルである、本発明1017の方法。
[本発明1020]
式(II)の化合物が以下である、本発明1017の方法:
(i)式(III)の化合物:
;
(b)式(IV)の化合物:
;
(c)式(V)の化合物:
;
またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1021]
式(X)中、R 1 がn-ヘキシル、フェニルまたはシクロペンチルである、本発明1017の方法。
[本発明1022]
小分子が以下からなる群より選択される、本発明1017の方法:
5-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2,2-ジフェニルペンタンニトリル、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-9H-キサンテン-9-カルボキサミド、
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン、
その組み合わせ、およびその薬学的に許容される塩。
[本発明1023]
対象が哺乳動物である、本発明1005の方法。
[本発明1024]
哺乳動物がヒトである、本発明1023の方法。
[本発明1025]
組成物を、吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻内、口腔、眼、クモ膜下、およびその組み合わせからなる群より選択される投与経路によって投与する、本発明1005の方法。
本発明は、転移性播種は初回治療介入後に起こり、残留腫瘍または再発部から離れつつある癌細胞が原因となりうるとの発見に関する。したがって、転移疾患の出現は、手術を実施する時点ですでに起こっており、したがってもはや防止不可能な事象によって完全に決定されるという概念は、実際の臨床上のシナリオを十分に表してはいない。例えば、原発乳癌に対する局所手術は、癌細胞の増殖に大いに影響をおよぼし、外科的切除によって除去されなかった細胞に影響をおよぼしうる、多くの創傷因子の生成を誘導する。再介入の前に、陽性の切断境界部を有する患者における残留癌細胞は、播種を促進する増殖しやすい間質環境から利益を受けることもある。このプロセスは、何年も前に播種したものと少なくとも同等の、肉眼で見える腫瘍へと発生する可能性を有する、微小転移の二次波を生じるであろう。したがって、癌細胞の骨格への到達を妨害することを目標とした補助的手段の採用は、癌患者を術後の腫瘍播種から保護する。1つの態様において、本発明の範囲内と考えられる癌は、任意の種類の癌または腫瘍である。別の態様において、癌は固形癌または腫瘍である。さらに別の態様において、癌は乳房または前立腺の癌または腫瘍である。
本明細書において用いられる以下の用語はそれぞれ、本項においてそれに関連する意味を有する。
1つの局面において、本発明の方法において有用な組成物は式(I)の化合物、またはその塩を含む、
(I)の式中:
A1はCH2またはシクロペンタン-1,3-ジイルであり;
n、はAがCH2である場合、0、1、2、3、4もしくは5であり、またはnは、Aがシクロペンタン-1,3-ジイルである場合、0、1、もしくは2であり;
A2およびA3はいずれもHであるか、またはA2およびA3は一緒になってメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、もしくはプロパン-1,3-ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し;
A4はCH2、CH(CF3)、またはCF2であり;
R1はH、CN、CO2R6、(C1〜C6)CH2NH2、または(C1〜C6)CH2NHC(=O)NH(4-ピペリジニル)であり;
R2およびR3は独立にアリールもしくは置換アリールであるか;またはR2およびR3は一緒になって二価の断片(a)を形成し、ここでXは-S-、-O-、-CH2S-、-CH2S(=O)-、-CH2S(=O)2-、-SCH2-、-S(=O)CH2-、-S(=O)2CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-N(CH3)C(=O)-、および-C(=O)N(CH3)-からなる群より選択され;
;
あるいはR1およびR2はいずれもHであり、かつR3は以下からなる群より選択され:
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、1H-ピラゾール、および1-(C1〜C6)アルキル-1H-ピラゾールからなる群より選択され;
R4は無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、式(I)の化合物は4級アンモニウム塩であり;
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である。
(Ia)の式中:
nは0、1、2、3、4または5であり;
R1はH、CN、CO2R6、(C1〜C6)CH2NH2、または(C1〜C6)CH2NHC(=O)NH(4-ピペリジニル)であり;
R2およびR3は独立にアリールもしくは置換アリールであるか;またはR2およびR3は一緒になって二価の断片(a)を形成し、ここでXはS、O、CH2S、CH2S(=O)、CH2S(=O)2、SCH2、S(=O)CH2、S(=O)2CH2、CH2CH2、CH=CH、CH2O、OCH2、N(CH3)C(=O)、およびC(=O)N(CH3)からなる群より選択され;
;
R4は原子が無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、化合物(I)は4級アンモニウム塩であり;
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である。
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン;
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)-ピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン;その組み合わせ;またはその塩。
式中:
Aは式(a)、(b)または(c):
の環であり、
R1およびR2は独立にH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニルまたはC3〜C7飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルを表し、
ここでR1またはR2において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、OH、C1〜C6アルコキシ、CH2OR4、NR5R6、CO2R7およびCONR8R9からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく;
R3はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり;
ここでR3において:
アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は独立に、かつ任意に、鎖中にO、NR10またはS原子を含み;
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、フェニルまたはO、SおよびNからなる群より独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香環で独立にさらに置換されていてもよく;
フェニルまたはヘテロ芳香族基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシ、CN、CO2R11、NR12R13、C(=O)NR14R15、SO2R16、NR17R18およびSO2N19R20からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく;
XはO、SまたはS(O)であり;
R21はH、CH2OR24、CH2NR24R25、CO2R24またはC(=O)NR24R25であり;
nは0、1または2であり;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25およびR26は独立にHまたはC1〜C6アルキルである。
(2R)-2-{[2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ}-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-({2-アミノ-5-[(3-メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル}アミノ)-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-{[2-アミノ-5-(2-フェニルエトキシ)[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ}-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-{[2-アミノ-5-(2-フェノキシエトキシ)[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ}-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[{2-アミノ-5-[(2-メチルベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル}(メチル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[{2-アミノ-5-[(4-クロロベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル}(メチル)アミノ]-4-メチルペンタン1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-[(3-クロロベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ4,5-d]ピリミジン-7-イル}(メチル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[{2-アミノ-5-[(2-メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル}(メチル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[[2-アミノ-5-(ベンジルオキシ)[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-[{2-アミノ-5-[(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-(Rs,Ss)-スルフィニル][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル}(メチル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[2-(4-ブロモフェニル)エチル](Rs,Ss)-スルフィニル}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[2-(2-ブロモフェニル)エチル](Rs,Ss)-スルフィニル}[1,3]チアゾル[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]4-メチルペンタン-1-オール;
(R)-2-[(2-アミノ-5-{[2-(2-ブロモフェニル)エチル](Rs,Ss)-スルフィニル}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7イル)(メチル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
2-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]-4-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}プテリジン-7(8H)-オン;
4-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}-2-[(3-メトキシベンジル)オキシ]プテリジン-7(8H)-オン;
2-[(2-クロロ-3-メトキシベンジル)オキシ]-4-[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}プテリジン-7(8H)オン;
4-([(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}-2-(2-フェニルエトキシ)プテリジン-7(8H)-オン;
4-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}-2-(2-フェノキシエトキシ)プテリジン-7(8H)-オン;
2-[(2-クロロベンジル)オキシ]-4-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}プテリジン-7(8H)-オン;
2-[(4-クロロベンジル)オキシ]-4-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}プテリジン-7(8H)-オン;
4-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}-2-[(4-メチルベンジル)オキシ]プテリジン-7(8H)-オン;
4-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}-2-[(3-メチルベンジル)オキシ]プテリジン-7(8H)-オン;
2-[(3-クロロベンジル)オキシ]-4-{[(1S,2S)-2-ヒドロキシル-(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ}-7-オキソ-7,8-ジヒドロプテリジン-6-カルボキサミド;
2-[(2,3-ジフルオロベンジル)-(Rs,Ss)-スルフィニル]-4-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}プテリジン-7(8H)-オン;
5-(ベンジルオキシ)-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)オン;
7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}-5-[(3-メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}-5-(2-フェニルエトキシ)[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-(ベンジルオキシ)-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}-5-{[(1S)-1-フェニルエチル]オキシ)[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
N-(3-{[(7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4.5-d]ピリミジン-5-イル)オキシ]メチル}フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;
N-(3-{[(7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)オキシ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド;
5-(ベンジルオキシ)-7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-5-((2-メチルベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)オン;
7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル])アミノ}-5-[(3-メチルベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-[(2-クロロベンジル)オキシ]-7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-[(3-クロロベンジル)オキシ]-7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-[(4-クロロベンジル)オキシ]-7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ)-5-[(2-メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-5-[(3-メトキシベンジル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
4-{[(7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)オキシ]メチル}ベンゾニトリル;
(R,S)-7-[[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ]-5-(1-フェニルエトキシ)-チアゾロ[4.5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル]アミノ}-5-{[(1S)-1-フェニルエチル]オキシ}[1,3]チアゾロ[4.5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-{[2-(3-クロロフェニル)エチル]-(Rs,Ss)-スルフィニル}-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-{[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-(Rs,Ss)-スルフィニル}-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-[(2,3-ジフルオロベンジル)-(Rs,Ss)-スルフィニル]-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-[ベンジル-(Rs,Ss)-スルフィニル]-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-[(2-クロロベンジル)-(Rs,Ss)-スルフィニル]-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-[(4-クロロベンジル)-(Rs,Ss)-スルフィニル]-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
5-[ベンジル-(Rs,Ss)-スルフィニル]-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
11-[3-[4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
6,11-ジヒドロ-11-[3-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-プロピル]ジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
11-[3-[4-ヒドロキシ-4-(2-メチルフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
11-[3-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
11-[3-[4-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-4-クロロフェニル)-1-ピペリジニル]プロピル]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
11-[3-[4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
11-[3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
6,11-ジヒドロ-11-[3-(4-フェニル-1-ピペリジニル)プロピル]-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
1-[3-(11-シアノ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-イル)-プロピル]-4-フェニル-4-ピペリジンカルボニトリル;
11-[3-(4-アセチル-4-フェニル-1-ピペリジニル)プロピル]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
6,11-ジヒドロ-11-[3-[4-ヒドロキシ-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]ジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
6,11-ジヒドロ-11-[3-[4-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペリジニル]プロピル]ジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル;
9-[3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-9H-キサンテン-9-カルボニトリル;
5-[3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボニトリル;
5-[3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-カルボニトリル;
11-[3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-カルボニトリル;
11-[3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-カルボニトリル,5-オキシド;
11-[3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-6,11-ジヒドロ-5-メチル-6-オキソ-5H-ジベンゾ[b,e]アゼピン-11-カルボニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-ブロモフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ヒドロキシ-α,α-4-トリフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
1-(4-シアノ-4,4-ジフェニルブチル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸,メチルエステル;
1-(4-シアノ-4,4-ジフェニルブチル)-4-フェニル-4-ピペリジンカルボン酸;
4-(ヒドロキシメチル)-α,α-4-トリフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-4-(2-チエニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-4-(2-ピリジニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ヒドロキシ-4-(2-ナフタレニル-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ヒドロキシ-r,r-ジフェニル-4-(3-ピリジニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ブチル-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ヒドロキシ-4-(4-ヨードフェニル)-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(3-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(3,5-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-r,r-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェニル-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-アミノフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
3-(4-フルオロフェニル)-α-(1,5-シクロヘキサジエン-1-イル)-3-ヒドロキシ-α-フェニル-1-ピペリジンヘキサンニトリル;
3-(4-フルオロフェニル)-α-(1,5-シクロヘキサジエン-1-イル)-3-ヒドロキシ-α-フェニル-1-ピロリジンヘキサンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル,N-オキシド;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-[5-シアノ-5-(1,5-シクロヘキサジエン-1-イル)-5-フェニルペンチル]-1-メチル-ピペリジニウム;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-[5-(1,5-シクロヘキサジエン-1-イル)-5-フェニルペンチル]-1-メチル-ピペリジニウム;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-[5-シアノ-5-(2-ナフタレニル)ペンチル]-1-メチル-ピペリジニウム;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(2-ナフタレニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンブタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンヘキサンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンヘプタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-フェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
α-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-α-(2-シアノフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(3-ヒドロキシフェニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-α-(2-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-α-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンペンタンニトリル;
α-(2-ブロモフェニル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンペンタンニトリル、
α,4-ビス(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンペンタンニトリル;
α-(2-クロロフェニル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-[2-(トリフルオロメチル)-フェニル]-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-[2-(フェニルメトキシ)-フェニル]-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-[3-(フェニルメトキシ)-フェニル]-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-[4-(フェニルメトキシ)-フェニル]-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(3-フェノキシフェニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(2-ヒドロキシフェニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(4-ヒドロキシフェニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(3-ニトロフェニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(4-エトキシフェニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(2-チエニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(3-チエニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(1-ナフタレニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(2-ピリジニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(3-ピリジニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-(1-メチル-1H-ピロル-2-イル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-α-シアノ-4-ヒドロキシ-α-フェニル-1-ピペリジンペンタン酸,エチルエステル;
4-(4-クロロフェニル)-α-シアノ-4-ヒドロキシ-α-フェニル-1-ピペリジンペンタン酸,メチルエステル;
4-(4-クロロフェニル)-α-(3-クロロプロピル)-4-ヒドロキシ-α-フェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-メチル-α-フェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-α-エチル-4-ヒドロキシ-α-フェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
2-[3-[4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]プロピル]-2-フェニルブタンジニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-α-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-α-フェニル-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α-フェニル-α-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジンペンタンニトリル;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-α,α-ジフェニル-1-ピペリジンペンタン酸,メチルエステル;
1-(5-アミノ-4,4-ジフェニルペンチル)-4-(4-クロロフェニル)-4-ピペリジノール;
4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-[5-(1,5-シクロヘキサジエン-1-イル)-5-フェニルペンチル]ピペリジン;
およびその薬学的に許容される塩。
式中:
R1はCH3またはCH3CH2であり;
R2はH、2-F、2-Cl、3-F、3-OCH3、3-CN、3-CF3、3-CONH2または3-SO2CH3であり;
R3はHまたはCH3であり;
R4はHまたはCH3であり、かつ
R5はHであるか;または、R4がCH3であるとき、R5はHもしくはFである。
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]ペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-({2-アミノ-5-[(1-フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル}アミノ)-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1R)-1-フェニルエチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
3-{(1S)-1-[(2-アミノ-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)ブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)チオ]エチル}ベンゾニトリル;
(2R)-2-{[2-アミノ-5-({(1S)-1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]エチル}チオ)[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-オル]アミノ}-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-フェニルエチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]ペンタン-1-オール;
3-{(1S)-1-[(2-アミノ-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)チオ]エチル}ベンゾニトリル;
(2R)-2-({2-アミノ-5-[(1-フェニルプロピル)チオ][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル}アミノ)-4-メチルペンタン-1-オール;
3-{1-[(2-アミノ-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)チオ]エチル}ベンズアミド;
(2R)-2-{[2-アミノ-5-({1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}チオ)[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル]アミノ}-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[{2-アミノ-5-[(1-フェニルエチル)チオ][1,3]チアゾロ[,5-d]ピリミジン-7-イル}(メチル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール:
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[1-(2-クロロフェニル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[1-(3-メトキシフェニル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-111エチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-フェニルエチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-フェニルエチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(2-フルオロフェニル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4f5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
およびその薬学的に許容される塩。
式中:
R1はCH3またはCH3CH2であり;
R2はHまたはCH3であり;
R3はHまたはCH3であり;
R4、R5、R6およびR7は独立にH、CH3またはCH2CH3である。
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(ピリジン-2-イル)エチルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(2,4-ジメチルピリジン-2-イル)エチルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(2-メチルピリジン-2-イル)エチルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(3-メチルピリジン-2-イル)エチルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(2-エチルピリジン-2-イル)エチルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(3-エチルピリジン-2-イル)エチルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)エチルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(2,4-ジメチルピリジン-2-イル)プロピルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(2-メチルピリジン-2-イル)プロピルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(3-メチルピリジン-2-イル)プロピルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[1-(3,5-ジメチルピリジン-2-イル)プロピルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[(1S/R)-(ピリジン-2-イル)エチルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
7-[(R)-1-ヒドロキシ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ]-5-[(1R/S)-(ピリジン-2-イル)エチルチオ]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2(3H)-オン;
およびその薬学的に許容される塩。
式中:
R1はCH3またはCF3であり;
R2はハロ、CNまたはC1〜C6アルキルであり;
R3およびR4は独立にHまたはCH3であり;
nは0、1または2である。
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(5-クロロピリジン-2-イル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[1-(3-クロロピリジン-4-イル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(3-クロロピリジン-4-イル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1R)-1-(3-クロロピリジン-4-イル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]-4-メチルペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)(メチル)アミノ]ペンタン-1-オール;
(2R)-2-[(2-アミノ-5-{[(1S)-1-(6-クロロピリジン-3-イル)エチル]チオ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-イル)アミノ]ペンタン-1-オール;および
2-{(1S)-1-[(2-アミノ-7-{[(1R)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)チオ]エチル}イソニコチノニトリル;
ならびにその薬学的に許容される塩。
RA-RB(IX)
式中、
RAは以下:
からなる群より選択される基であり;かつ、
RBは以下:
からなる群より選択される基である。
式中、R1は(C1〜C8)アルキル、置換(C1〜C8)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C8)シクロアルキルまたは置換(C1〜C8)シクロアルキルである。
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1およびR4の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcである。
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1およびR4およびR5の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcである。
本発明の方法において有用な化合物を、当業者には公知の方法を用いて調製してもよい。
本明細書に記載の化合物は酸と塩を形成してもよく、そのような塩は本発明に含まれる。1つの態様において、塩は薬学的に許容される塩である。「塩」なる用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸の付加塩を含む。「薬学的に許容される塩」なる用語は、薬学的適用において有用性を提供する範囲内の毒性特性を有する塩を意味する。薬学的に許容されない塩は、それにもかかわらず、高い結晶性などの特性を有することもあり、これらは、例えば、本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製または製剤の工程における有用性などの、本発明の実施において有用性を有する。
本発明は、以下を含む組成物を含む:
(i)式(I)の化合物またはその塩
式中:
A1はCH2またはシクロペンタン-1,3-ジイルであり;
nは、AがCH2である場合、0、1、2、3、4もしくは5であり、またはnは、Aがシクロペンタン-1,3-ジイルである場合、0、1、もしくは2であり;
A2およびA3はいずれもHであるか;またはA2およびA3は一緒になってメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、もしくはプロパン-1,3-ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し;
A4はCH2、CH(CF3)、またはCF2であり;
R1およびR2はいずれもHであり、かつR3は以下からなる群より選択され:
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、1H-ピラゾール、および1-(C1〜C6)アルキル-1H-ピラゾールからなる群より選択され;
R4は無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、化合物(I)は4級アンモニウム塩であり;
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である;
(ii)式(IX)の化合物:
RA-RB(IX)
式中、
RAは以下:
からなる群より選択される基であり;かつ、
RBは以下:
からなる群より選択される基である;
(iii)式(X)の化合物:
式中、R1は(C1〜C8)アルキル、置換(C1〜C8)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C8)シクロアルキルまたは置換(C1〜C8)シクロアルキルである;
(iv)式(XI)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1およびR4の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcである;
(v)式(XII)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1、R4およびR5の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcである。
本発明は、CX3CR1抗体を含む組成物も含む。本発明は、フラクタルカイン抗体を含む組成物も含む。1つの態様において、フラクタルカイン抗体は可溶性フラクタルカインに向けられる。別の態様において、フラクタルカイン抗体は膜結合フラクタルカインに向けられる。さらに1つの態様において、抗体はポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、合成抗体、重鎖抗体、ヒト抗体、および抗体の生物活性断片から選択される抗体を含む。
本発明は、癌と診断された対象において転移を防止または処置する方法を含む。方法は、それを必要としている対象に、少なくとも1つの薬学的に許容される担体および少なくとも1つのCX3CR1またはフラクタルカインアンタゴニストを含む薬学的製剤の有効量を投与する段階を含む。
(i)式(I)の化合物、
(I)の式中:
A1はCH2またはシクロペンタン-1,3-ジイルであり;
nは、AがCH2である場合、0、1、2、3、4もしくは5であり、またはnは、Aがシクロペンタン-1,3-ジイルである場合、0、1、もしくは2であり;
A2およびA3はいずれもHであるか、またはA2およびA3は一緒になってメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、もしくはプロパン-1,3-ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し;
A4はCH2、CH(CF3)、またはCF2であり;
R1はH、CN、CO2R6、(C1〜C6)CH2NH2、または(C1〜C6)CH2NHC(=O)NH(4-ピペリジニル)であり;
R2およびR3は独立にアリールもしくは置換アリールであるか;またはR2およびR3は一緒になって二価の断片(a)を形成し、ここでXは-S-、-O-、-CH2S-、-CH2S(=O)-、-CH2S(=O)2-、-SCH2-、-S(=O)CH2-、-S(=O)2CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-N(CH3)C(=O)-、および-C(=O)N(CH3)-からなる群より選択され;
;
あるいはR1およびR2はいずれもHであり、かつR3は以下からなる群より選択され:
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チオフェニル、置換チオフェニル、1H-ピラゾール、および1-(C1〜C6)アルキル-1H-ピラゾールからなる群より選択され;
R4は無いか、または(C1〜C6)アルキルであり、ここでR4が(C1〜C6)アルキルである場合、式(I)の化合物は4級アンモニウム塩であり;
R5は(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであり;
R6はH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、アリールまたは置換アリールであり;かつ、
R7はOH、CH2OH、またはC(=O)OR6である;
(ii)式(II)の化合物:
式中:
Aは式(a)、(b)または(c):
の環であり、
R1およびR2は独立にH、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニルまたはC3〜C7飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルを表し、
ここでR1またはR2において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、OH、C1〜C6アルコキシ、CH2OR4、NR5R6、CO2R7およびCONR8R9からなる群より独立に選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく;
R3はC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたはC3〜C7飽和もしくは部分不飽和シクロアルキルであり;
ここでR3において:
アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は独立に、かつ任意に、鎖中にO、NR10またはS原子を含み;
アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、フェニルまたはO、SおよびNからなる群より独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香環で独立にさらに置換されていてもよく;
フェニルまたはヘテロ芳香族基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル、OH、C1〜C4アルコキシ、CN、CO2R11、NR12R13、C(=O)NR14R15、SO2R16、NR17R18およびSO2N19R20からなる群より選択される1つまたは複数の置換基で独立にさらに置換されていてもよく;
XはO、SまたはS(O)であり;
R21はH、CH2OR24、CH2NR24R25、CO2R24またはC(=O)NR24R25であり;
nは0、1または2であり;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R24、R25およびR26は独立にHまたはC1〜C6アルキルである;
(iii)式(VI)の化合物:
式中:
R1はCH3またはCH3CH2であり;
R2はH、2-F、2-Cl、3-F、3-OCH3、3-CN、3-CF3、3-CONH2または3-SO2CH3であり;
R3はHまたはCH3であり;
R4はHまたはCH3であり、かつ
R5はHであるか;または、R4がCH3であるとき、R5はHもしくはFである;
(iv)式(VII)の化合物:
式中:
R1はCH3またはCH3CH2であり;
R2はHまたはCH3であり;
R3はHまたはCH3であり;
R4、R5、R6およびR7は独立にH、CH3またはCH2CH3である;
(v)式(VIII)の化合物:
式中:
R1はCH3またはCF3であり;
R2はハロ、CNまたはC1〜C6アルキルであり;
R3およびR4は独立にHまたはCH3であり;
nは0、1または2である;
(vi)式(IX)の化合物:
RA-RB(IX)
式中、
RAは以下:
からなる群より選択される基であり;かつ、
RBは以下:
からなる群より選択される基である;
(vii)式(X)の化合物:
式中、R1は(C1〜C8)アルキル、置換(C1〜C8)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C8)シクロアルキルまたは置換(C1〜C8)シクロアルキルである;
(viii)式(XI)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1およびR4の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcである;
(ix)式(XII)の化合物:
式中、
Rは以下からなる群より選択され:
;
R1およびR4およびR5の各存在は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、または置換(C1〜C6)シクロアルキルであり;かつ、
R2およびR3は独立にH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、フェニル、置換フェニル、(C1〜C6)シクロアルキル、置換(C1〜C6)シクロアルキル、ハロ、OR4、N(R4)(R4)、NO2、またはNHAcであり;
(x)以下の群より選択される化合物:
;
またはその薬学的に許容される塩。
本明細書に記載の方法を用いて同定した化合物は、癌を治療するために有用な1つまたは複数の追加の化合物との組み合わせで、本発明の方法において有用である。これらの追加の化合物は、本明細書において同定した化合物または癌の症状および/もしくは転移を治療、防止、または軽減することが公知の化合物、例えば、市販の化合物を含んでいてもよい。
本発明は、本発明の方法を実施するための、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩の薬学的組成物の使用も含む。
投与の計画は、有効量を構成するものに影響をおよぼしうる。治療的製剤を患者に、癌に関連する外科的介入の前または後のいずれかに投与してもよい。さらに、いくつかの分割用量、ならびに互い違いの用量を毎日もしくは逐次投与してもよく、または用量を連続的に注入してもよく、またはボーラス注射であってもよい。さらに、治療的製剤の用量を、治療的または予防的状況の緊急性によって示されるのに比例して増量または減量してもよい。
任意の本発明の組成物の投与経路には、吸入、経口、鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜(例えば、舌下、舌、(経)口腔、(経)尿道、膣、(例えば、経膣および膣周囲)、鼻(内)、および(経)直腸)、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、クモ膜下、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与が含まれる。
経口適用のために、特に適切なのは錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤、またはカプセル剤、カプレットおよびゲルキャップである。経口投与に適した他の製剤には、粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁剤、水性もしくは油性液剤、ペースト、ゲル、磨歯剤、洗口剤、コーティング剤、オーラルリンス、または乳剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。経口使用が意図される組成物を、当技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性、非毒性薬学的賦形剤からなる群より選択される、1つまたは複数の作用物質を含んでいてもよい。そのような賦形剤には、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤;トウモロコシデンプンなどの造粒および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が含まれる。
本明細書において用いられる、薬学的組成物の「非経口投与」は、対象の組織を物理的に破り、組織の破れた部分から薬学的組成物を投与することによって特徴付けられる任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与には、組成物の注射、外科的切開からの組成物の適用、組織を貫通する非外科的創傷からの組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が含まれるが、それらに限定されるわけではない。特に、非経口投与には、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術が含まれるが、それらに限定されるわけではないことが企図される。
薬剤の局所投与に対する障害物は表皮の角質層である。角質層はタンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸および様々な他の脂質からなる高度に抵抗性の層であり、角化した生細胞を含む。角質層を通っての化合物の透過速度(フラックス)を制限する因子の1つは、皮膚表面上に添加または適用しうる活性物質の量である。皮膚の単位面積あたり適用する活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、皮膚を通っての活性物質の拡散力もまた大きくなる。したがって、より高濃度の活性物質を含む製剤は、その他はすべて等しい低濃度の製剤に比べて、皮膚を通っての活性物質の透過を引き起こす可能性が高く、その量も多く、より一貫した速度で透過する。
本発明の薬学的組成物は、口腔投与に適した製剤で調製、包装または販売してもよい。そのような製剤は、例えば、通常の方法を用いて作成した錠剤またはロゼンジの形であってもよく、例えば、0.1〜20重量%の活性成分を含んでいてもよく、残りは、経口で溶解可能または分解性の組成物、および任意に本明細書に記載の追加の成分の1つまたは複数を含む。または、口腔投与に適した製剤は、活性成分を含む散剤またはエアロゾル化もしくは微粒化した液剤もしくは懸濁剤を含んでいてもよい。そのような粉末、エアロゾル化、またはエアロゾル化製剤は、分散時には、好ましくは約0.1〜約200ナノメートルの範囲の粒子または液滴の平均サイズを有し、本明細書に記載の追加の成分の1つまたは複数をさらに含んでいてもよい。本明細書に記載の製剤の例は網羅的ではなく、本発明はこれらおよび本明細書に記載していないが、当業者には公知の他の製剤のさらなる改変を含むことが理解される。
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に適した製剤で調製、包装、または販売してもよい。そのような組成物は、例えば、坐剤、滞留浣腸製剤、および直腸または結腸灌注のための溶液の形であってもよい。
本発明のさらなる剤形には、米国特許第6,340,475号、第6,488,962号、第6,451,808号、第5,972,389号、第5,582,837号、および第5,007,790号に記載の剤形が含まれる。本発明のさらなる剤形には、米国特許出願第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号、および第20020051820に記載の剤形も含まれる。本発明のさらなる剤形には、PCT出願国際公開公報第03/35041号、国際公開公報第03/35040号、国際公開公報第03/35029号、国際公開公報第03/35177号、国際公開公報第03/35039号、国際公開公報第02/96404号、国際公開公報第02/32416号、国際公開公報第01/97783号、国際公開公報第01/56544号、国際公開公報第01/32217号、国際公開公報第98/55107号、国際公開公報第98/11879号、国際公開公報第97/47285号、国際公開公報第93/18755号、および国際公開公報第90/11757号に記載の剤形も含まれる。
本発明の薬学的組成物の制御放出製剤または持続放出製剤は、通常の技術を用いて作成してもよい。いくつかの場合には、例えば、様々な比率の所望の放出特性を提供するために、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、もしくはミクロスフェア、またはその組み合わせを用いて、用いる剤形をその中の1つまたは複数の活性成分の徐放または制御放出として提供することができる。本明細書に記載のものを含む、当業者には公知の適切な制御放出製剤は、本発明の薬学的組成物と共に用いるために容易に選択することができる。したがって、制御放出のために適合させた、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットなどの、経口投与に適した単一の単位剤形は本発明に含まれる。
特に記載がないかぎり、すべての出発原料および樹脂は商業的供給元から入手し、それ以上精製せずに用いた。
第1日に、細胞を完全F12培地中(2.5×105細胞/mL)で黒色96穴プレートに分注した(1.5×104細胞/ウェル)。細胞を4〜6時間インキュベートして接着させた。プレート中の液体を交換し(無血清培地約100μL/ウェル)、プレートを37℃のインキュベーターに戻して終夜置いた。
MDA-MB-231(MDA-231)およびMDA-MB-436(MDA-436)ヒト乳癌細胞をATCC(Manassas, VA)から購入した。PC3-ML亜系統を親PC-3から以前に記載されたとおりに誘導した(Wang & Sterns, 1991, Differntiation 48:115-25)。すべての細胞を10%ウシ胎仔血清(Hyclone, Logan, UT)および0.1%ゲンタマイシン(Invitrogen, Carlsbad, CA)を含むDMEM中で増殖させ、37℃、5%CO2で維持した。インビボで行う実験のために、細胞を、America Pharma Source(Bethesda, MD)からのレンチウイルスベクターを用いて、高感度緑色蛍光タンパク質(eGFP)を安定に発現するよう改変した。
野生型および突然変異型CX3CR1アイソフォームのcDNAをpEGFP-N1ベクター(Clontech, Inc., Mountain View, CA)に挿入した。MDA-436に3μgのプラスミドDNAを、Lipofectamine 2000形質移入システム(Invitrogen)を製造者の指示に従って用いて形質移入した。安定な形質移入細胞をジェネテシン(Invitrogen)を用いて選別した。
乳房組織マイクロアレイ(BRC1502、BR1002)をUS Biomax(Rockville, MD)から入手し、CX3CR1に対する染色を、以前に記載されたとおり(Jamieson et al., 2008, Cancer Res. 68:1715-22)、Abcam(Cambridge, MA)から入手したCX3CR1に対する抗体(7201)を3.3μg/mlの濃度で用いて実施した。合計で、乳癌の組織中核106例および健常乳房組織中核36例を調べた。
5週齢の雌CB17-SCID、C57B1/6およびBalb/cマウスはTaconic(Germantown, NY)から入手し、無菌バリアー内に収容した。C57B1/6-FKN-/-トランスジェニックマウスはSchering-Plough(現在はMerck-Schering Plough、Whitehouse Station, NJ)から入手し、施設内で飼育した。Balb/cおよびCB17-SCIDマウスは、それぞれ接種後24時間および72時間の時点で、骨播種乳癌細胞の検出のために用いた。C57B1/6マウスは、接種後24時間の時点で骨格に播種した癌細胞を検出するために、C57B1/6-FKN-/-トランスジェニックマウスの同系統対照として用いた。6〜8週齢で、マウスをケタミン(80mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)で麻酔し、左心室にヒト癌細胞(全量100mlのDMEM/F12中、MDA-436およびPC3-ML細胞については5×105およびMDA-231細胞については1×105)を接種した。血液循環への送達が成功したことを確認するために、青色蛍光ポリスチレンビーズ(直径10μm、Invitrogen-Molecular Probes)を同時注射した。すべての実験はNIHの動物の人道的使用についてのガイドラインに従って行った。動物の使用に関連するすべてのプロトコルは大学の委員会(Drexel University College of Medicine Committee for the Use and Care of Animals)によって承認された。
動物を屠殺し、組織を固定し、必要があれば0.5M EDTA中で脱灰し、以前に記載されたとおりにO.C.T.包埋剤(Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA)中で凍結した(Russell et al., 2009, Oncogene 28:412-21)。厚さ80μmの連続組織切片を、Microm HM550クリオスタット(Mikron, San Marcos, CA)を用いて得た。各後脚および軟部組織器官の切片をスライドガラス上に移し、-20℃で保存し、Olympus IX70蛍光倒立顕微鏡またはOlympus SZX12蛍光立体顕微鏡のいずれかを用いて、癌細胞を調べた。明視野および蛍光画像をOlympus DT70 CCDカラーカメラで取得した。
骨髄を野生型C57B1/6マウスまたはFKNを持たないマウスの後脚から採取した。細胞成分を4℃、2000r.p.m.で10分間遠心沈降することにより除去した。可溶性FKNを、以前に記載されたとおり(Jamieson et al., 2008, Cancer Res. 68:1715-22)、マウス用のELISA DuoSetキット(R&D Systems)を用いて検出した。
細胞を4時間血清飢餓状態にし、次いで50nMの組換えヒトFKN(R&D systems, Minneapolis, MN)に指定の時点で曝露した。
細胞溶解物を得た後、以前に記載されたもの(Shulby et al., 2004, Cancer Res. 64:4393-98)に少しの改変を加えて、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびウェスタンブロット分析を行った。膜を、CX3CR1に対する抗体(0.5μg/ml、Torrey Pines Biolabs, East Orange, NJ)およびアクチン(Sigma, St. Louis, MO)をプローブに用い、阻止試薬として5%ミルクを用いて調べた。膜を、phospho-p44/42 MAPK(Thr202/Tyr204、Cell Signaling)および全p44/42 MAPK(Cell Signaling)を標的とする抗体もプローブに用いて調べた。すべての一次抗体インキュベーションは4℃で終夜実施した。一次抗体結合を、セイヨウワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギ二次抗体(Pierce, Rockford, IL)を用いて検出した。化学発光シグナルをSuperSignal West Femto試薬(Pierce)を用いて得、Fluorochem 8900撮像システムおよび関連のソフトウェア(Alpha Innotech, San Leandro, CA)を用いて検出した。
細胞を15mmのカバーガラス上で増殖させ、4%ホルムアルデヒドにより4℃で固定し、透過化処理せず、阻止剤中CX3CR1に対する抗体(Torrey Pines Biolabs)と共に室温で30分間インキュベートした。CY3結合二次抗体(Jackson Immunoresearch, West grove, PA)を用いて一次抗体を検出し、室温で30分間インキュベートした。核染色をHoechst 33343で行った。試料を、開口数0.8のPlan Apochromat 20×対物レンズを備えたAxio Imager.Zlm顕微鏡に接続したLSM5 EXCITER共焦点システム(Carl Zeiss, Usa)を用いて撮像した。専用ソフトウェアのバージョン4.2を用い、z軸に沿って2μmのステップサイズを用いて画像を収集した。
細胞を4時間血清飢餓状態にし、次いで50nMの組換えヒトFKN(R&D systems, Minneapolis, MN)に指定の時点で曝露した。
MDA-436乳癌細胞によって原形質膜レベルで発現されたCX3CR1の野生型または機能突然変異型いずれかの量を、Pierce(Rockford, IL)から入手した専用キット(カタログ番号89881)を製造者が提供するプロトコルに従って用い、細胞表面ビオチン化により測定した。
インビボ試験における統計学的有意性は、Windows(登録商標)用のGraphPad Prismバージョン3.0(GraphPad Software, San Diego, CA)を用い、片側スチューデンツT検定を用いて判定し、データは平均±平均の標準誤差(S.E.M.)で表す。
癌転移におけるCX 3 CR1受容体の関与
乳腺癌からの骨格転移はこの腫瘍に関連するほとんどの疾病率死亡率の原因であり、治療に対する重大で未解決の問題である。循環中の癌細胞の骨格への到達は、まず、骨髄洞様血管を裏打ちする内皮細胞との接着性相互作用と、次いで、周囲の骨間質によって産生される化学誘引分子に向かっての溢出に依存する。
CX 3 CR1の新規アンタゴニストの合成
出発点としてCX3CR1と類似のケモカイン受容体に結合する非選択的ケモカインアンタゴニストを用いて、3つの異なる化学系列からの類縁体を合成し、薬品化学を用いて最適化して、新規および特異的CX3CR1アンタゴニストを生成する。
結合アッセイ
前述の異なる戦略に従い、各化学系列のために合成した化合物を、リード化合物系列を最適化する前に、まずCX3CR1へのそれらの結合親和性についてスクリーニングする。
KD=IC50-Lおよび=B0(1+(KD/L)
を用いて計算する。
化合物の溶解性を、LC-UVまたはLC-MS/MS分析を用いて、可溶性溶媒に比べて水中でのその溶解を評価する。より低い濃度範囲で水溶性を判定するためのいくつかの方法があるが、必要があれば、試験化合物の正確な溶解性限度を、より困難なHPLCまたはLC/MS/MS法を用いて、飽和量の固体試験化合物で判定する。
代表的類縁体の肝ミクロソーム存在下での安定性を、試験化合物を0.5mg/mlのミクロソーム濃度で30分間インキュベートし、補助因子としてNADPHを用いて評価する。この分析により、バイオアベイラビリティを最適化し、チトクロムP450の阻害を測定することによって試験することになる、試験化合物の肝毒性の可能性を理解するために必要な、重大な情報が得られる。ヒトおよび動物モデルの前臨床種における最適化のための重大な特性である、固有のクリアランス(Clint)を、マウス、ラット、イヌ、およびヒトの4種に対して、非線形回帰による一次排出定数に基づいて判定する。ラット、イヌ、サル、およびヒト血漿中の試験化合物安定性もLC-MS/MS分析によりもとめる。
このアッセイは、薬物候補の経口投与についての可能性を評価する判断基準である。Caco-2ヒト結腸細胞を、固体支持体フィルター上で増殖させた局在単層として用いる。試験する化合物を単層の一方の側に加え、他の側で検出される化合物の濃度を、LC-MS/MS分析を用いて測定し、その透過性の指標として用いる。
このアッセイは、薬物候補の心毒性の可能性を評価し、これを心イオンチャネルの公知の遮断薬(hERGチャネルに対するシサプリドまたはテルフェナジン)と比較し、ヒト心筋細胞を用いて実施するパッチクランプによってスクリーニングする。
インビトロでのヒト乳癌細胞のCX 3 CR1依存性接着、遊走およびシグナル伝達に対する化合物の阻害活性
良好な薬物様特性を有する化合物を、CX3CR1の機能的活性を妨害するそれらの能力について試験する。まず、CX3CR1に強力に結合することに加えて、FKNとのその相互作用を阻害することもできる化合物を同定する。このプロセスは、ケモカインの膜結合型との強力かつ安定な結合の確立を通じて、速やかに行う。CX3CR1によって仲介される接着はGタンパク質活性化および下流のシグナル伝達を必要としないが、細胞遊走の促進は細胞内シグナルを伝達する能力に依存する。したがって、CX3CR1発現癌細胞の、可溶性FKNの濃度勾配に向かっての走化性を、新しく合成した化合物存在下で評価する。最後に、PI3K/AktおよびMAPKなどの2つの下流シグナル伝達経路の活性化を、選択した薬物候補と共に、または薬物候補なしで、可溶性FKNに曝露したCX3CR1発現癌細胞を用いて直接評価する。
これらの実験を、骨髄洞様血管において記録されたものを再現するせん断力を生じる、動的流動条件下で実施する。したがって、ヒト骨髄内皮細胞(HBME)に緑色蛍光プローブ(CellTracker, Invitrogen)を添加し、コラーゲンおよびフィブロネクチンをコーティングした24×50mmカバーガラスに播種し、単層として増殖させる(図12)。
蛍光MDA-231乳癌細胞をFluoroBlockインサート(孔径8μm、BD Biosciences)の上面にインサートごとに8×104の濃度で播種する。次いで、インサートを24穴プレートに移す。各ウェルはFKN(50nM)領域と共に、またはなしで、無血清培地を含む(Shulby et al., 2004, Cancer Res. 64:4693)。次いで、細胞を24穴プレートに移した後24時間遊走させる。膜を通過して遊走する細胞だけを検出するために、底の照明を用いるようセットした、Wallac Victor2マイクロプレート読み取り器(Perkin Elmer)を用いて、インサートを検査する。
MDA-231およびSKBR3ヒト乳癌細胞を50nM FKNに異なる時点で、試験するために選択した化合物非存在下または存在下で曝露する。全細胞溶解物を得、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびウェスタンブロット分析を以前に記載のとおり(Russell et al., 2009, Oncogene 28:412;Dolloff et al., 2005, Oncogene 24:6848)に実施する。膜をphospho-p44/42 MAPK(Thr202/Tyr204)、全p44/42 MAPK、phospho-Akt(Ser-473)および全Akt(すべてCell Signalingから)を標的とする抗体をプローブに用いて調べる。すべての一次抗体インキュベーションは4℃で終夜実施する。一次抗体結合を、セイヨウワサビペルオキシダーゼ結合抗ウサギ二次抗体(Pierce)を用いて検出する。化学発光シグナルをSuperSignal West Femto試薬(Pierce)を用いて得、Fluorochem 8900撮像システムおよび関連するソフトウェア(Alpha Innotech)で検出する。
動物モデルにおける乳癌細胞の転移能力に対する潜在的CX 3 CR1アンタゴニストの阻害活性
35の異なるGPCR群を用いて、化合物の選択性をスクリーニングする。各化合物のバイオアベイラビリティを確立し、脳組織に対するその潜在毒性を調べる。薬物動態(PK)試験により、その後の動物試験で用いる初回量および投与間の血漿濃度を特定する。転移性播種の2つの異なる動物モデルを用い、免疫不全または免疫応答性いずれかのマウスを用いる。
特別に構築したプラットフォームは、非ペプチド受容体(アデノシン、ドーパミン、カンナビノイドなど)およびペプチド受容体(アンギオテンシン-II、ブラジキニン、エンドセリンなど)の中で選択される、35の異なるGPCRを含む。前述の複数のスクリーニング相を通過した、新しく合成したCX3CR1のアンタゴニストを分析し、特別の試験プラットフォームに含まれる35のGPCRのどれよりも、CX3CR1に対して1000×の選択性を示す場合にのみ次の相に移す。
十分に有望と考えられる新しい化合物をマウス薬物動態アッセイでスクリーニングして、バイオアベイラビリティ、血漿濃度、および脳/血漿曝露を判定する。この分析は、各マウスにおけるインライフ(in-life)での知見、アッセイの各時点での血漿濃度、各試験化合物のAUC(IV対PO曲線下面積)に基づく相対バイオアベイラビリティ(%F)および時間に対する濃度のグラフを提供する。IV投与後の半減期、クリアランス、および分布の量に加えて、各化合物のCmaxおよびTmaxを含む、適切な薬物動態パラメーターが得られる。
CX3CR1受容体は、中枢神経系(CNS)の常在炎症細胞である小膠細胞によって発現される。CX3CR1発現および/または機能を変えると、小膠細胞反応を調節不全にし、神経毒性を誘導することが判明している(Cardona et al., 2006, Nat. Neurosci. 9:917)。したがって、CX3CR1アンタゴニストによるCNSの透過は、重篤な毒性効果を生じうる。これらの問題は、新しく合成したCX3CR1アンタゴニストの構造をイミプラミンおよびバクロフェンなどの血液脳関門(BBB)に対する周知の高透過性と比較することによって、部分的に対処することができよう。加えて、発明者らのインビボ転移モデルに用いたものに年齢および体重をマッチさせたマウスに、試験する化合物を投与し、CNS組織および脳脊髄液中で得られる濃度をLC-MS/MS分析により測定する。脳/血漿曝露率<0.1を、インビボ試験に進めるための各CX3CR1アンタゴニストの最低要件と考える。
eGFPを安定に発現しているMDA-231ヒト乳癌細胞を、免疫不全SCIDマウス(CB17-SCRF、6週齡、雌、体重約35g)の左心室に接種する。5×104蛍光細胞/100μlの懸濁液を、100mg/kgケタミンおよび20mg/kgキシラジンであらかじめ麻酔した動物に27ゲージ針を用いて送達する(Russell et al., 2010, Cancer Res. 70:4195;Dolloff et al., 2007, Cancer Res. 67:555)。異なる器官を回収し、凍結切片作成用に処理し、厚さ80μmの連続切片を蛍光立体顕微鏡で検査する。接種後24時間または72時間のいずれかで安楽死させた動物の>80%で、大腿骨下部および脛骨上部の、多くの場合に両側で、単一癌細胞が一貫して検出されうる(図13)。動物を試験の全期間を通して進行させると、これらの細胞は4週間以内に肉眼的骨転移を生じる。接種直後の肺および副腎でも単一細胞が特定され得るが;しかし、これらの細胞は最終的には消失して、腫瘍を生成することはできず、これらの器官に接着し、溢出するそれらの能力は生存し、増殖する能力と等しくはないことを示している。したがって、試験のこの部分は主として、乳癌細胞の骨格への接着および溢出に対するCX3CR1アンタゴニストの阻害効果に焦点を合わせている。接種の72時間後に、骨髄洞様血管に到達した細胞のほとんどは周囲の間質中に溢出していたため(Muller et al., 2001, Nature 410:50)、この時点をその後の実験のために用いる。各アンタゴニストをマウスに、癌細胞接種の直前に、本明細書に記載のPK実験によって外挿した初回量で投与する。
CX3CR1アンタゴニストによる骨転移能力低下の評価には、試料サイズ計算が必要である。骨格(およびおそらくは他の部位)に播種した細胞数の少なくとも50%以上の減少を、骨転移能力の有意な損傷と考える。
ヒト癌細胞の腫瘍化および転移能力を、免疫不全動物モデルで調査しなければならない(Welch, 1997, Clin. Exp. Metastasis 15:272)。しかし、このアプローチは、試験において、癌細胞を接種された動物の免疫系がCX3CR1アンタゴニストの投与によって影響を受ける可能性への取り組みに失敗するかもしれない。この受容体は白血球およびリンパ球の輸送に関与しているとの証拠に基づき、免疫不全および免疫応答性マウスの両方において新しく合成した各アンタゴニストの抗転移効果を確立することが適切である。
蛍光MDA-231乳癌細胞を、8週齢の雌SCIDマウスの第4乳頭領域内に、100μl無血清DMEM中の1×104細胞の懸濁液として移植する。動物を、接種の5日後から出発して、触知可能な腫瘍について検査し、秤量する。接種したマウスに、細胞接種の日から出発し、上で実施したPK分析から外挿した投与間血漿濃度に対する情報に基づいて、実験の全期間、アンタゴニストを投与する。4週間後、動物を安楽死させ、大腿骨、脛骨、肺、副腎および脳を回収する。組織を凍結切片作成用に処理し、単一癌細胞、小病巣および肉眼的二次腫瘍について検査する(図14)。
蛍光4T-1マウス乳癌細胞を、8週齢の雌Balb/Cマウスの第4乳頭に、100μl無血清DMEM中の7×103細胞の懸濁液として接種する。CX3CR1アンタゴニストの投与および4週間の実験終了時の異なる組織の処理を、SCIDマウスについて前述したとおりに行う。
組織凍結切片の明視野および蛍光画像を、Olympus DT70 CCDカラーカメラに接続したSZX12 Olympus立体顕微鏡を用いて取得する。次いで、デジタル画像を(http colon double forward slash.rsb.info.nih.gov forward slash ij forward slash)のImageJソフトウェアで分析し、ミリメートルに対するピクセルの比を得ることにより較正する。各転移の最大断面を特定し;その相対的長さおよび幅(互いに相対的な垂直および中心)を測定し、楕円式:l×w×3.14を用いて全面積を計算する。
前述の同じ検定力および試料計算を、本明細書に含まれる実験のために用いる。3つの実験組それぞれのために、150匹のマウスを用い(15匹×9アンタゴニストに加えて15匹の対照マウス)、合計数450匹のマウスを用いる。群間の骨格転移の数およびサイズを、両側スチューデンツt検定を用いて分析する。複数の群間の統計学的有意性を、一元配置のANOVAと、続いてチューキーの多重比較検定を用いて確立する。P≦0.05の値を統計学的有意と考える。カプラン-マイヤーグラフは全生存に関するデータを表す。
CX 3 CR1受容体の機能突然変異体
実験を、CX3CR1の野生型またはこの受容体の以下の2つの機能突然変異体の1つのいずれかを安定に発現するMDA-436細胞で実施した。第一の突然変異体は、CX3CR1の第一の細胞外ドメインのアミノ酸14位でチロシンからフェニルアラニンへの変異を誘導することによって生成した(Y14F)(Fong et al., 2002, J. Biol. Chem 277:19418-23)。この突然変異体は以前、おそらくはこのケモカインへの結合を増強する改変である、フェニルアラニンの硫酸化ができないため、FKNにしっかりと結合できないことで特徴付けられた。捕捉および接着において不完全ではあるが、CX3CR1(Y14F)はシグナル伝達においては適格であり、しかしながら固定化FKNに対する親和性は100分の1に低下している(Fong et al., 2002, J. Biol. Chem 277:19418-23)。CX3CR1の溢出における具体的関与を、CX3CR1の第二の細胞内ループおよびGタンパク質共役受容体の高度に保存されたアスパラギン酸-アルギニン-チロシン(DRY)配列内に位置する、アミノ酸128位におけるアルギニンからアスパラギンへの変異を含む第二の機能突然変異体を用いて評価した。ケモカイン受容体の化学誘引物質特性は、Gタンパク質活性化と、その後の適切なリガンドによる刺激に続く下流シグナルを伝達する能力に依存している。DRY配列はGタンパク質活性化に必要とされるため、RからNへの変異は受容体を細胞内シグナル伝達には不適格とし、CX3CR1(R128N)変異体を発現する細胞はFKNに向かって遊走しないが、このケモカインに対する正常な結合/接着は示す(Haskell et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:10053-58)。MDA-436細胞によるCX3CR1の野生型および変異型の発現を、全細胞溶解物で実施したウェスタンブロッティングによって検証した(図16A)。加えて、形質移入細胞の原形質膜における受容体の各型の挿入を、ビオチン化によって得た細胞表面タンパク質の単離により確認した(図16B)。
血行性循環を介しての癌細胞の骨格および軟部組織器官へのホーミングに対するCX 3 CR1アンタゴニストの評価
ヒト乳癌細胞を免疫不全SCIDマウス(CB17-SCRF、6週齢、雌、体重約25g)の左心室に接種する。顕微鏡検査による播種細胞の特定を可能にするために、America Pharma Source(Bethesda, MD)からのレンチウイルスベクターを用いて、細胞を高感度緑色蛍光タンパク質(EGFP)を安定に発現するよう改変する。次いで、インビボ実験に用いる前に、フローサイトメトリーおよび選別によって、形質導入した細胞のEGFP発現を強化する。
癌細胞の走化性遊走に対するCX 3 CR1アンタゴニストの評価
EGFPを安定に発現している蛍光ヒト癌細胞をBD Falcon Fluoroblock Systemのインサート(上のチャンバー)上に播種する。このシステムはプレート読み取り器を用いて蛍光細胞の遊走をモニターするためのプラットフォームを提供する。
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン−化合物3
5-(3-クロロプロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン:
25mL丸底フラスコ中、ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン(500mg;2.71mmol)を無水DMF(10mL)に溶解した。NaH(68.6mg;2.71mmol;95%)をフラスコに窒素ブランケット下で注意深く加えた。反応混合物を室温で2時間反応させ、その後1-ブロモ-3-クロロプロパン(511.99mg、3.25mg)を加え、混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでろ過して濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望の5-(3-クロロプロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オンおよび5-(3-ブロモプロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オンを約60:40の比率で得た。混合物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。[M+1]+ = 261塩化物;[M+1]+ = 305臭化物。
。
5-(3-クロロプロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン(100mg;0.38mmol)を、磁気撹拌子を含む5mLマイクロウェーブ容器に加えた。4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-オール(89.3mg;0.42mmol)、炭酸カリウム(78.77mg;0.57mmol)、および2mLのアセトニトリルを容器に加えた。容器を密封し、140℃で1時間加熱し、その後溶媒を蒸発させ、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、5-(3-(4-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン(48.5mg;0.11mmol;29%)。[M+1]+ = 436。
5-(3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン−化合物4
5-(3-クロロプロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン(100mg;0.38mmol)を、磁気撹拌子を含む5mLマイクロウェーブ容器に加えた。4-(4-クロロフェニル)ピペリジン(82.8mg;0.42mmol)、炭酸カリウム(78.77mg;0.57mmol)、および2mLのアセトニトリルを容器に加えた。容器を密封し、140℃で1時間加熱し、その後溶媒を蒸発させ、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製して、5-(3-(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-イル)プロピル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン-4(5H)-オン(110mg;0.26mmol;70%)[M+1]+ = 420。
カルシウム動員(Ca 2+ )アッセイを用いてのヒトCX3CR1受容体に対するアゴニストおよびアンタゴニスト活性
材料
細胞:ヒトCX3CR1を安定に発現している哺乳動物HEK293T細胞(Multispan, Hayward, CA)−宿主細胞: HEK293T;トランスフェクチン:N末端にFLAGタグ配列を有する全長ヒトCX3CR1 cDNA(GenBankアクセッション番号NM_001337)を含む発現ベクター;増殖培地: DMEM、10%FBS、1μg/mLピューロマイシン。
カルシウムアッセイ:CX3CR1受容体を発現している細胞にキメラGタンパク質Gαqi5を一過性に形質移入し、384穴プレートに適切な密度で播種し、終夜培養した。カルシウムアッセイを、製造者のプロトコルに従って実施した。カルシウム色素添加緩衝液を細胞に加え、37℃で1時間インキュベートした。カルシウムフラックスを90秒間モニターし、化合物を20秒の時点でウェルに注入した。アンタゴニストモードでは、担体または化合物を細胞と共に30分間予備インキュベートした後、カルシウムフラックスを測定し、対照アゴニストはEC80濃度(0.04μM)であった。
対照化合物CX3CL1は、CX3CR1発現細胞におけるカルシウムフラックスの用量依存的刺激を、予想されるEC50で示した(図18A)。化合物3(JMS-16と標識)は2つの最も高い濃度でアゴニスト活性を示したが、化合物4(JMS-17と標識)はアゴニスト活性を有していなかった(図18B)。化合物3および4はCX3CL1が誘発するカルシウムフラックスを阻害し、IC50値はそれぞれ21μMおよび11μMであった(図18C)。化合物3はアゴニスト活性を有していたため、そのアンタゴニスト活性は、予備インキュベーション中の受容体の感受性低下によると考えられた。
Claims (20)
- 下記式(I)の化合物:
(I)の式中:
A1はCH2 であり;
nは0、1、2、3、4もしくは5であり;
A2およびA3はいずれもHであるか、またはA2およびA3は一緒になってメタンジイル、エタン−1,2−ジイル、もしくはプロパン−1,3−ジイルからなる群より選択される二価の基を形成し;
A4はCH2 であり;
R1およびR2はいずれもHであり、かつR3は以下であり:
式中、環Aはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、および置換ピリジニルからなる群より選択され;
R4は無く;
R5はフェニル、置換フェニル、トリアゾリル、置換トリアゾリル、1,2-ベンゾイソキサゾリル、または置換1,2-ベンゾイソキサゾリルであり;
かつ、
R7はHまたはOHである;
またはその薬学的に許容される塩。 - 環Aがフェニルまたは置換フェニルである、請求項1記載の化合物。
- A 2 およびA 3 がいずれもHである、請求項1または2記載の化合物。
- R 5 がフェニルまたは置換フェニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 5−(3−(4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン;もしくは
5−(3−(4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン;
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物。 - 少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 癌と診断された対象における転移の防止用または処置用の薬学的組成物であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、および少なくとも1つの請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物。
- 対象が癌に関連する初回手術を受ける、請求項7記載の薬学的組成物。
- 薬学的製剤が、初回手術前、手術中、または手術後に投与されるように用いられる、請求項8記載の薬学的組成物。
- 癌が固形癌を含む、請求項7〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 固形癌が乳癌および前立腺癌からなる群より選択される、請求項10記載の薬学的組成物。
- 転移が骨転移を含む、請求項7〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 投与を初回手術の少なくとも6ヶ月前に開始する、請求項9記載の薬学的組成物。
- 投与を初回手術の少なくとも3ヶ月前に開始する、請求項13記載の薬学的組成物。
- 投与を初回手術の少なくとも1ヶ月前に開始する、請求項14記載の薬学的組成物。
- 投与を手術後1週間以内に開始する、請求項9記載の薬学的組成物。
- 化合物が以下からなる群より選択される、請求項7記載の薬学的組成物:
5−(3−(4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
5−(3−(4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)プロピル)ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4(5H)−オン、
その組み合わせ、およびその薬学的に許容される塩。 - 対象が哺乳動物である、請求項7〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項18記載の薬学的組成物。
- 吸入、経口、直腸、膣、非経口、局所、経皮、肺、鼻内、口腔、眼、クモ膜下、およびその組み合わせからなる群より選択される投与経路によって投与されるように用いられる、請求項7〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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