KR20220090492A - 바이시클릭 cx3cr1 수용체 작용제 - Google Patents

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윌리엄 레이
매리 햄비
야이마 루자르도 라이트풋
필립 존스
러셀 토마스
키아라 리베라티
도메니카 토리노
발렌티나 쿠사노
프란체스코 피스치텔리
알리 유시프
실비아 보보렌타
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더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템
악삼 에스피에이
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Abstract

본 발명은 CX3CR1/프랙탈킨 수용체 (CX3CR1) 작용성 특성을 갖는 신규한 시클로알카[b]헤테로아릴 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이들 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법 및 동물, 특히 인간에서 CX3CR1 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도를 개시한다.

Description

바이시클릭 CX3CR1 수용체 작용제
본 발명은 CX3CR1/프랙탈킨 수용체 (CX3CR1) 작용성 특성을 갖는 신규한 바이시클릭, 예를 들어 시클로알카[b]헤테로아릴 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이들 화합물을 제조하기 위한 화학적 방법 및 동물, 특히 인간에서 CX3CR1 수용체 활성과 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 이들의 용도를 개시한다.
노화 뇌에서 신경염증이 수년 동안 인식되어 왔지만, 최근 인간 유전학 연구에서는 활성화된 미세아교세포가 신경변성에 대한 수동적인 방관자가 아니라, 병인발생에 적극적으로 기여한다는 것이 입증되었다. 미세아교세포는 CNS 및 프랙탈킨 (FKN; CX3CL1) 신호전달에서 유익하고 잠재적으로 해로운 역할을 모두 수행하며, 이는 뉴런-미세아교세포 통신의 주요 수단이며, 따라서 치료 탐사를 위한 강력한 후보 표적이다. FKN 은 대형 막-고정 또는 분비 사이토카인이며, CX3C 케모카인 패밀리의 유일한 구성원이다. 무차별적인 다른 케모카인과 달리, FKN 은 하나의 수용체, 즉 7 개의 막횡단 Gi 단백질-커플링 수용체 (GPCR) CX3CR1 에만 결합한다. CNS 에서, FKN 은 뉴런 상에서만 발현되고, 이의 수용체 CX3CR1 은 미세아교세포 상에서만 발현된다. 이러한 상보적 발현 패턴은 FKN 이 뉴런/미세아교세포 통신을 매개한다는 가설을 이끌었다. CX3CR1 -/- 마우스에서의 연구는 뉴런 기능의 미세아교세포 유지가 이러한 신호전달 시스템을 필요로 한다는 것을 확인하였다. CX3CR1 -/- 마우스는 시냅스 성숙의 감소 또는 둔화, 손상된 뉴런 생존, 시냅스 전달 및 가소성의 결손 및 차선의 해마-의존성 학습 및 기억력을 나타낸다.
CX3CR1 활성화는 염증을 제한하고 시냅스 유지와 같은 항상성 활동을 촉진하는 것으로 보인다. 손상 후, FKN 은 신경 세포 표면으로부터 방출될 수 있고, 조직 복구에 참여하기 위해 미세아교세포를 손상 부위로 유인한다. AD 마우스 모델에서, FKN 신호전달은 질환 진행을 조절하는 데 독특한 역할을 한다. CX3CR1 -/- 및 CX3CL1 -/- 마우스는 다양한 AD 모델에 교배되었고, 동물의 병리 및 행동에서 심오한 차이가 관찰되었다. APP/PS-1 마우스에서 CX3CR1 -/- 은 사이토카인 수준 및 타우 (Tau) 과인산화를 증가시키며 행동 능력을 손상시켰다. 2 개의 다른 모델에서, CX3CR1 절제는 Αβ 소거를 촉진하고 미세아교세포 활성화를 유도하고 뉴런 손실을 방지하였다. 다른 주요 신경염증 유전자와 마찬가지로, 마우스 연구는 모델이 아밀로이드 또는 타우-기반인지 또는 어린 또는 나이든 연령에서 검사되었는지를 포함하여, 맥락-의존적 방식으로, 이러한 시스템의 유전적 변경에 의해 AD 병리 및 기억의 악화 또는 개선을 입증하였다. 이들 데이터는 FKN 신호전달 시스템이 AD 발병을 강력하게 조절할 수 있음을 명백하게 입증한다. 따라서, CX3CR1 을 표적화하는 것은 추가적인 탐구의 가치가 있으며, AD 의 치료를 위한 새로운 기회를 제공할 수 있다.
불행하게도, 제약 산업 전반에 걸쳐 수년 동안 광범위한 관심에도 불구하고, CX3CR1 의 CNS-양립성 억제제는 없다. 또한, 어떠한 종류의 소형 분자 작용제 또는 양성 알로스테릭 조절제도 없다.
결과적으로, CX3CR1 을 효율적으로 자극할 수 있고 임의의 CX3CR1-매개된 병리학의 부위인 상이한 표적 기관에 전달될 수 있는 화합물에 대한 미충족된 필요성이 여전히 존재한다. 이러한 화합물은 본원에 제공된다.
본원에 제공된 화합물의 다양한 구현예가 이하 제시된다.
도 1 은 HepG2 세포로의 THP-1 세포 부착에 대한 다양한 농도의 본원에 개시된 화합물의 효과를 나타낸다.
도 2 는 일차 인간 단핵구 상의 프랙탈킨 (FKN, 도 2A, 좌측 그래프) 및 CX3CR1 작용제-지시된 (도 2B, 우측 그래프) 화학주성에 대한 다양한 농도의 본원에 개시된 화합물의 효과를 나타낸다.
상세한 설명
본원에 개시된 것은 구현예 1 을 구성하는, 하기 화학식 (I) 의 바이시클릭 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 입체이성질체, 또는 상기 임의의 것의 염으로서, 식 중:
n 은 1 내지 4 의 정수로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
A 는 하나 이상의 C1-C3 알킬 치환기로 임의로 치환되는, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1 은 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
R4 는
Figure pct00002
로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되고;
p 는 1 또는 2 이고;
X 는 C, O, 및 NR11 로부터 선택되고;
R11 은 수소 또는 C1-C3 알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 상기 임의의 것의 염이다.
특정 구현예에서, A 가 티오펜이고, n 이 3 이고, R1 이 수소이고, R4 가
Figure pct00003
인 경우, R5 및 R6 은 둘 다 메틸이 아니거나, 또는 R2 및 R3 은 둘 다 메틸이 아니다.
특정 구현예에서, A 는 티오펜이다.
특정 구현예에서, R1 은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합된다.
특정 구현예에서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합된다.
특정 구현예에서, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
특정 구현예에서 R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, X 는 C, O, 또는 NH 로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공되는 것은,
n 은 1 내지 4 의 숫자로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
A 는 티오펜이고;
R1 은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
R4 는
Figure pct00004
로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되고;
p 는 1 또는 2 이고;
X 는 C, O, 및 NR11 로부터 선택되고;
R11 은 수소 또는 C1-C3 알킬인, 화학식 I 의 화합물이다.
특정 구현예에서, A 는 3-메틸티오펜이다.
특정 구현예에서, R1 은 수소 및 메틸로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합된다.
특정 구현예에서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합된다.
특정 구현예에서,
R2 는 수소이고, R3 은 메틸 또는 페닐이고; 또는
R2 및 R3 은 둘 다 메틸 또는 둘 다 에틸이다.
특정 구현예에서, R2 는 수소이고, R3 은 메틸 또는 페닐이다.
특정 구현예에서, R2 및 R3 은 둘 다 메틸 또는 에틸이다.
특정 구현예에서,
Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, 기 R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸란-3-일, 피란-3-일, 및 피란-4-일을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합된다.
특정 구현예에서, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
특정 구현예에서 R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, X 는 C, O, 또는 NH 로부터 선택된다.
특정 구현예에서,
X 는 C, O, 및 NR11 로부터 선택되고;
R11 은 C1-C3 알킬이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공되는 것은,
n 은 1 내지 4 의 숫자로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
A 는 3-메틸티오펜이고;
R1 은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐이고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸란-3-일, 피란-3-일, 및 피란-4-일로부터 선택되는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 임의의 것은 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
R4 는
Figure pct00005
로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 메틸 및 C1-C3 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되고;
p 는 1 또는 2 이고;
X 는 C, O, 및 NR11 로부터 선택되고;
R11 은 C1-C3 알킬인, 화학식 I 의 화합물이다.
특정 구현예에서, 본원에 제공되는 것은,
n 은 1 내지 4 의 정수로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
A 는 하나 이상의 C1-C3 알킬 치환기로 임의로 치환되는, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1 은 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
R4 는
Figure pct00006
로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되고;
p 는 1 또는 2 이고;
X 는 C, O, 또는 NR11 (여기서, R11 은 수소 또는 C1-C3 알킬임) 로부터 선택되고;
단, A 가 티오펜이고, n 이 2 또는 3 이고, R1 이 수소이고, R4 가
Figure pct00007
인 경우, R5 및 R6 은 둘 다 메틸이 아닌, 화학식 I 의 화합물이다.
또한, 다음의 특정 구현예가 제공된다.
구현예 1.1: 구현예 1 에 있어서, A 가 티오펜이고, n 이 3 이고, R1 이 수소이고, R4 가
Figure pct00008
인 경우, R5 및 R6 은 둘 다 메틸이 아니거나, 또는 R2 및 R3 은 둘 다 메틸이 아닌 화합물.
구현예 2: 구현예 1-1.1 중 어느 하나에 있어서, A 가 티오펜인 화합물.
구현예 3: 구현예 1-2 중 어느 하나에 있어서, R1 이 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
구현예 4: 구현예 1-3 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는 화합물.
구현예 5: 구현예 4 에 있어서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 6: 구현예 4 에 있어서, R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는 화합물.
구현예 7: 구현예 6 에 있어서, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬인 화합물.
구현예 8: 구현예 6 에 있어서, R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되는 화합물.
구현예 9: 구현예 6 에 있어서, X 는 C, O, 또는 NH 로부터 선택되는 화합물.
구현예 10: 구현예 1-9 중 어느 하나에 있어서,
n 은 1 내지 4 의 숫자로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
A 는 티오펜이고;
R1 은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
R4 는
Figure pct00009
로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되고;
p 는 1 또는 2 이고;
X 는 C, O, 및 NR11 로부터 선택되고;
R11 은 수소 또는 C1-C3 알킬인 화합물.
구현예 11: 구현예 1-10 중 어느 하나에 있어서, A 가 3-메틸티오펜인 화합물.
구현예 12: 구현예 1-11 중 어느 하나에 있어서, R1 이 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
구현예 13: 구현예 1-12 중 어느 하나에 있어서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는 화합물.
구현예 14: 구현예 13 에 있어서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 15: 구현예 13 에 있어서, R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는 화합물.
구현예 16: 구현예 14 에 있어서,
R2 는 수소이고, R3 은 메틸 또는 페닐이고; 또는
R2 및 R3 은 둘 다 메틸 또는 둘 다 에틸인 화합물.
구현예 17: 구현예 14 에 있어서, R2 는 수소이고, R3 은 메틸 또는 페닐인 화합물.
구현예 18: 구현예 14 에 있어서, R2 및 R3 은 둘 다 메틸 또는 에틸인 화합물.
구현예 19: 구현예 15 에 있어서,
Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, 기 R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸란-3-일, 피란-3-일, 및 피란-4-일을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는 화합물.
구현예 20: 구현예 19 에 있어서, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬인 화합물.
구현예 21: 구현예 19 에 있어서, R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되는 화합물.
구현예 22: 구현예 19 에 있어서, X 는 C, O, 또는 NH 로부터 선택되는 화합물.
구현예 23: 구현예 19 에 있어서,
X 는 C, O, 및 NR11 로부터 선택되고;
R11 은 C1-C3 알킬인 화합물.
구현예 24: 구현예 1-23 중 어느 하나에 있어서,
n 은 1 내지 4 의 숫자로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
A 는 3-메틸티오펜이고;
R1 은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐이고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸란-3-일, 피란-3-일, 및 피란-4-일로부터 선택되는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 임의의 것은 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
R4 는
Figure pct00010
로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 메틸 및 C1-C3 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되고;
p 는 1 또는 2 이고;
X 는 C, O, 및 NR11 로부터 선택되고;
R11 은 C1-C3 알킬인 화합물.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 (I) 의 화합물은 표 1 에 기재된 화합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, Ex. 70 은 제외된다.
표 1.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
또한 의약으로서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 본원에 제공된다.
또한, CR3CX1-매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 상기의 임의의 염이 본원에 제공된다.
또한, CR3CX1 조절에 의해 경감되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 상기의 임의의 염이 본원에 제공된다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 상기의 임의의 염을, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 상기의 임의의 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, CX3CR1-매개 질환의 치료 방법이 본원에 제공된다.
특정 구현예에서, 질환은 암, 염증성 장애, 통증, 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 및 정신 장애로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 질환은 알츠하이머 질환이다.
또한 CX3CR1 과 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 상기의 임의의 염을 접촉시키는 것을 포함하는, CX3CR1 의 조절 방법이 또한 본원에 제공된다.
또한, 하기 기재되는 절차(들) 및 이에 따른 변형을 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조 방법이 제공된다.
화학식 (I) 의 화합물은, 화학식 (II) 의 화합물을:
Figure pct00018
(식 중, n 은 1 내지 4 이고, A 의 의미는 상기 정의된 바와 같음), 화학식 (III) 의 화합물과
Figure pct00019
(식 중, R1, R2, R3 및 R4 의 의미는 상기 정의된 바와 같음) 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (II) 의 화합물과 화학식 (III) 의 화합물의 반응은 반응-불활성 용매, 예컨대 CH2Cl2, THF 또는 톨루엔 중에서, 및 적합한 커플링 시약, 예컨대 CDI, HATU, PyBOP 또는 SOCl2 및 적합한 염기, 예컨대 TEA 또는 DBU 의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 편리하게 수행될 수 있고, 임의로 수득된 화학식 (I) 의 화합물을 이의 부가염으로 전환시키고/거나 이의 입체화학적 이성질체 형태를 제조할 수 있다.
화학식 (III) 의 시약은 당업계에 알려져 있다.
화학식 (II) 의 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
1)
Figure pct00020
(식 중, n 은 4 이고, A 의 의미는 상기 정의된 바와 같음);
2)
Figure pct00021
(식 중, n 은 3 이고, A 의 의미는 상기 정의된 바와 같음).
화학식 (I) 의 화합물은, 또한 화학식 (IX) 의 화합물을:
Figure pct00022
(식 중, n 은 1 내지 4 이고, A 의 의미는 상기 정의된 바와 같고, R2, R3 및 R4 의 의미는 상기 정의된 바와 같음), 히드리드, 예컨대 LiAlH4 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 예를 들어 실온에서 THF 와 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
화학식 (IX) 의 화합물은 또한 하기 특정 실시예에 보고된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 당업계에 공지된 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 수득된 화학식 (I) 의 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는, 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 후속적으로 분리되고, 거울상이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (1) 의 화합물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있으며, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식 (I) 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체이성체 형태는 약리학적 실시예에서 입증된 바와 같이 CX3CR1 수용체 작용성을 갖는다. 화학식 (I) 의 화합물을 화학식 (I) 의 다른 화합물로 전환시키는 당업계에 공지된 기 전환 반응의 다른 예는 카르복실산 에스테르의 상응하는 카르복실산 또는 알코올로의 가수분해; 아미드의 상응하는 카르복실산 또는 아민으로의 가수분해이고; 알코올은 에스테르 및 에테르로 전환될 수 있고; 1차 아민은 2차 또는 3차 아민으로 전환될 수 있고; 이중 결합은 상응하는 단일 결합으로 수소화될 수 있다. 출발 물질 및 중간체 중 일부는 공지된 화합물이고, 상업적으로 입수가능하거나, 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다. 본원에 상기 기재된 방법에서 제조된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 당업계에 공지된 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 수득된 화학식 (I) 의 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는, 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 후속적으로 분리되고, 거울상이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I) 의 화합물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있으며, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다. 본원에 기재된 화학식 I 의 화합물 및 출발 물질 및/또는 중간체의 제조에서, 반응 조건에 민감한 특정 기를 보호하는 것이 유용할 수 있다. 본원에 제공된 화합물 및 보호될 작용기의 제조에서 수행되는 반응에 따라, 적합한 보호제의 선택뿐만 아니라 선택적 보호의 유용성의 평가는 당업자의 통상적인 지식 내에 있다. 선택적 보호기의 제거는 통상적인 기술에 따라 수행된다.
화학식 I 의 화합물의 염의 제조는 공지된 방법에 따라 수행된다.
본 발명의 화학식 (I) 의 화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 은 CX3CR1 수용체, 특히 CX3CR1 수용체 작용제 활성에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 은 CX3CR1 수용체 활성, 특히 CX3CR1 수용체 작용제 활성에 의해 매개되는 상태 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 CX3CR1 수용체 매개 상태 또는 질환과 같은 상태 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 의 용도를 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같은 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다.
값 범위가 개시되고 표기 "n1 ... 내지 n2" 또는 "n1 ... 과 n2 사이" 가 사용되는 경우 (n1 및 n2 는 수임), 달리 명시되지 않는 한, 이러한 표기는 수 그 자체 및 그들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 범위는 말단 값 사이에서 및 말단 값을 포함하여 적분 또는 연속적일 수 있다. 예를 들어, 범위 "2 내지 6 개 탄소" 는, 탄소가 정수 단위로 존재하므로, 2, 3, 4, 5 및 6 개 탄소 원자를 포함하는 것으로 의도된다. 비교하여, 예를 들어 범위 "1 내지 3 mL (밀리리터)" 은 1 mL, 3 mL, 및 유효 숫자의 임의의 수 사이의 모든 것 (예를 들어, 1.255 mL, 2.1 mL, 2.9999 mL 등) 을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "약" 은, 범위 내에서 가변적인 그러한 값을 표시하는, 변형되는 수치 값을 한정하는 것으로 의도된다. 데이터의 표 또는 차트에서 주어진 평균 값에 대한 표준 편차 또는 오차 범위와 같은 범위가 인용되지 않는 경우, 용어 "약" 은 유효 숫자를 고려하여, 인용된 값을 포함하는 범위 및 숫자를 반올림하거나 내림하여 포함될 수 있는 범위, 및 인용된 범위 + 또는 - 20% 를 포함할 것인 범위도 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "작용제" 는 수용체와 상호작용하고, 이를 활성화시킴으로써 상기 수용체의 생리학적 또는 약리학적 반응 특성을 개시하는 모이어티를 말한다. 달리 명시되지 않는 한, 작용제는 완전 또는 부분적 또는 초작용제, 선택적 또는 비선택적, 가역적 또는 비가역적일 수 있다. 작용제는 표적 단백질의 활성 부위에 결합할 수 있거나, 또는 이것은 리간드 (즉, 알로스테릭 부위) 와 표적 부위의 결합을 변경하는 또다른 부위에 결합할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가 구현예에서, 상기 알킬은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬렌" 은, 단독으로 또는 조합하여, 메틸렌 (-CH2-) 과 같은 둘 이상의 위치에서 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소에서 유래하는 포화 지방족 기를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬" 은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 폴리시클릭 고리계가 함께 융합되는, 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미한다. 용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴과 같은 방향족 기를 포함한다.
용어 "결합" 은, 결합에 의해 접합된 원자가 보다 커다란 구조의 일부인 것으로 간주될 때, 2 개의 원자, 또는 2 개의 모이어티 사이의 공유적 연결을 의미한다. 결합은 달리 명시하지 않는 한, 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있다. 분자의 그림에서 2 개의 원자 사이의 점선은, 이 위치에서 추가의 결합이 존재할 수 있거나 또는 부재할 수 있다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시아노" 는, 단독으로 또는 조합하여, -CN 을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시클로알킬" 또는, 대안적으로는, "카르보사이클" 은, 단독으로 또는 조합하여, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬기를 의미하며 여기서 각각의 시클릭 모이어티는 3 내지 12 개의 탄소 원자 고리원을 함유하며 이는 임의로는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환되는 벤조 융합 고리계일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 시클로알킬은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 이러한 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 옥타히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "바이시클릭" 및 "트리시클릭" 은 융합 고리계 모두, 예컨대 데카히드로나프탈렌, 옥타히드로나프탈렌 뿐만 아니라 멀티시클릭 (멀티센터화) 포화 또는 부분 불포화 유형을 포함하는 것으로 의도된다. 후자 유형의 이성질체는 일반적으로 바이시클로[1,1,1]펜탄, 캄포르, 아다만탄 및 바이시클로[3,2,1]옥탄에 의해 예시된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "질환" 은, 정상적인 기능을 손상시키고, 전형적으로 징후 및 증상을 식별함으로써 나타나며, 인간 또는 동물의 수명 또는 삶의 질을 떨어뜨리는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 모두가 반영한다는 점에서, 일반적으로 용어 "장애", "증후군" 및 "병상" (의학적 병상에서와 같음) 과 동의어이고, 상호 교환적으로 사용되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "에스테르" 는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 연결된 2 개의 모이어티를 가교하는 카르복시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "에테르" 는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 연결된 2 개의 모이어티를 가교하는 옥시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드" 는, 단독으로 또는 조합하여, 상호교환적이며 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 산소 원자를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 할로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 구체적으로는, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 한 예로서, 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2 개 이상의 동일한 할로 원자, 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌" 은, 2 개 이상의 위치에서 부착된 할로알킬기를 의미한다. 그 예는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 언급된 수의 탄소 원자 및 N, O 및 S 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어지고, N 및 S 원자는 임의로 산화될 수 있으며, N 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있는, 완전 포화된 또는 1 내지 3 의 불포화도를 함유하는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들)은 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에서 놓일 수 있다. 2 개 이하의 헤테로원자는, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 와 같이, 연속적일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 15-원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 또는 융합 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 융합 고리 중 적어도 하나는 N, O 및 S 에서 선택되는 적어도 하나의 원자를 함유하는 방향족이다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 또 다른 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7 개의 원자를 포함할 것이다. 상기 용어는 또한 헤테로시클릭 고리가 아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리가 다른 헤테로아릴 고리와 융합되며, 헤테로아릴 고리가 헤테로시클로알킬 고리와 융합되거나, 또는 헤테로아릴 고리가 시클로알킬 고리와 융합되는, 융합 폴리시클릭기를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤지미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로시클로알킬" 및, 상호 교환적으로, "헤테로사이클" 은, 단독으로 또는 조합하여, 고리 구성원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택될 수 있는, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 (그러나 비(非)-방향족) 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭기를 각각 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 구성원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 또 다른 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 구성원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 8 개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 또 다른 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 7 개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 보다 또 다른 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 5 내지 6 개의 고리 구성원을 포함할 것이다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클" 은 술폰, 술폭시드, 3 차 질소 고리 구성원의 N-산화물, 및 카르보시클릭 융합 및 벤조 융합 고리 시스템을 포함하는 것으로 의도되며; 또한, 두 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 본원에 정의된 바와 같은 아릴기 또는 추가의 헤테로사이클기에 융합된 시스템을 포함한다. 헤테로사이클기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클기는 달리 구체적으로 금지하지 않는 한, 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "히드록시" 는, 단독으로 또는 조합하여, -OH 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "히드록시알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 히드록시기를 의미한다.
용어 "퍼할로알콕시" 는, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시기를 의미한다. 퍼할로알킬의 하나의 예는 트리플루오로메틸이라고도 하는 퍼할로메틸이다.
용어 "환자" 는 일반적으로 용어 "대상" 과 동의어이며, 인간을 포함하는 모든 포유류를 포함한다. 환자의 예는 인간, 소, 염소, 양, 돼지 및 토끼와 같은 가축, 및 개, 고양이, 토끼 및 말과 같은 반려 동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "퍼할로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 의미한다.
상기 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "입체화학적 이성질체 형태" 는 화학식 (I) 의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 함유한다. 입체원성 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 시클릭 (부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 제조에 사용되는 중간체의 절대 입체화학적 배위는 예를 들어 X-선 회절과 같은 잘 공지된 방법을 사용하면서 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구절 "치료적으로 효과적인" 은, 질환 또는 장애의 치료에서, 또는 임상적 종점의 영향에 대해 사용되는 활성 성분의 양을 한정하는 것으로 의도된다.
용어 "치료적으로 허용가능한" 은, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이, 환자의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율에 상응하며, 이들의 의도하는 용도에 유효한 화합물 (또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 쯔비터이온 형태 등) 을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "치료하기", "치료" 등은 질환을 개선하여, 그 원인, 그 진행, 그 중증도, 또는 그 증상 중 하나 이상을 감소, 개선, 또는 제거하거나, 또는 달리 대상에서 질환을 유익하게 변경하는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 질환이 발생할 위험이 있거나, 더 나쁜 상태로 질환이 진행될 위험이 있는 대상의 "치료하기" 또는 "치료" 에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 질환의 방지는, 예를 들어 병원체에 의한 감염의 방지의 경우에서와 같이, 질환으로부터의 완전한 보호를 포함할 수 있거나, 예를 들어 전당뇨에서 당뇨로의, 질환 진행의 방지를 포함할 수 있다. 예를 들어, 질환의 방지는 임의의 수준의 질환과 관련된 임의의 효과의 완전한 배제를 의미할 수는 없지만, 대신에 질환의 증상을 임상적으로 유의한 또는 검출 가능한 수준으로 방지하는 것을 의미할 수 있다. 질환의 방지는 또한 질환의 후기 단계로의 질환 진행의 방지를 의미할 수 있다.
또한, 화학식 (I) 의 일부 화합물 및 이들의 제조에 사용되는 중간체의 일부는 다형성을 나타낼 수 있다. 본 개시내용은 상기 언급된 상태의 치료에 유용한 특성을 갖는 임의의 다형체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 언급된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 이들 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 할로겐화수소산과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물' 은 본원에 개시된 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 설명하기 위해 본원에 사용된다. 용어 '수화물' 은 상기 용매가 물일 때 사용된다.
약학 조성물
추가로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 (뿐만 아니라 그의 입체이성질체(들) 및/또는 그의 염(들)) 을 포함하는 약학 조성물/제형이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 의 약학 조성물을 제조하기 위해, 임의로 염기 또는 산 부가염 형태의 화합물 (또는 이의 입체이성질체) 을 활성 성분 (및 전형적으로, 단독으로 투여되는 경우, 치료적 유효량) 으로서 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하고, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약학 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단일 투여 형태일 수 있다.
적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 의존한다. 임의의 널리 공지된 기술, 담체 및 부형제가 적합한 것으로서 당업계에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다 (예를 들어 [Remington's Pharmaceutical Sciences]). 본원에 개시된 약학 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제 (dragee)-제조, 연화, 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑화 (entrapping) 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 병상 및 장애에 따라 좌우될 수 있으나, 제형은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내를 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (피부, 구강 (buccal), 설하 및 안내를 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 투약 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 충분히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 방법은, 본 개시의 화합물, 또는 이의 염 또는 입체이성질체 ("활성 성분") 을, 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을, 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 세밀히 조합하고, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
본원에 기재된 화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 은 다음과 같이 투여될 수 있다:
경구 투여
화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 은 경구 투여 (삼키는 것 포함) 될 수 있기 때문에, 화합물이 위장관으로 들어가거나, 입으로부터 (설하 또는 협측 투여 포함) 바로 혈류로 흡수될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물에는, 고체 제형, 예컨대 정제, 환제, 카세제 (cachet), 로젠지, 및 액체, 겔, 분말 또는 과립을 함유할 수 있는 경질 또는 연질 캡슐이 포함된다.
정제 또는 캡슐 투여 형태에서, 존재하는 약물의 양은, 투여 형태의 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 보다 전형적으로 약 2 중량 내지 약 50 중량% 일 수 있다.
또한, 정제 또는 캡슐은, 투여 형태의 약 0.5 중량 내지 약 35 중량%, 보다 전형적으로 약 2 중량% 내지 약 25% 로 포함되는, 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예에는, 메틸 셀룰로오스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 소듐, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 전분 등이 포함된다.
정제에 사용되는 적합한 결합제에는, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 당, 검, 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다. 정제에 사용되는 적합한 희석제에는, 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨 및 전분이 포함된다.
정제 또는 캡슐에 사용되는 적합한 표면 활성제 및 활택제는, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 의 양으로 존재할 수 있으며, 폴리소르베이트 80, 소듐 도데실 술페이트, 탈크 및 이산화규소를 포함한다.
정제 또는 캡슐에 사용되는 적합한 윤활제는, 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 의 양으로 존재할 수 있으며, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서, 임의로 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합되는, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는, 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 식별 또는 특성화하기 위하여, 염료 또는 안료가 정제에 첨가될 수 있다.
액체 제형은 연질 또는 경질 캡슐에 사용될 수 있는, 에멀젼, 용액, 시럽, 엘릭시르 (elixir) 및 현탁액을 포함할 수 있다. 상기와 같은 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 또는 오일을 포함할 수 있다. 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 임의로 장용 코팅을 갖는, 즉시 또는 변형된 방출 (지연 또는 지속 방출 포함) 로서 제형화될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
비경구 투여
화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 은 주사, 예를 들어 볼루스 (bolus) 주사 또는 지속 주입 (continuous infusion) 에 의해, 혈류, 근육 또는 내부 장기로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단에는, 정맥내, 근육내, 피하 동맥내, 복강내, 척수강내, 두개내 등이 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치에는, 주사기 (바늘 및 무(無)바늘 주사기 포함) 및 주입 방법이 포함된다. 제형은 단일-용량 또는 다중-용량 컨테이너, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알에 존재할 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 염, 완충제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제, 항산화제, 세균발육저지제 (bacteriostat), 보존제, 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 및 탄수화물을 비롯한 부형제를 함유하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 탈수된 형태 (예를 들어, 동결건조에 의한) 또는 멸균 비(非)수용액으로서 제조될 수 있다. 이러한 제형은 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용될 수 있다. 비경구 용액의 제조에 용해도-증진제가 또한 사용될 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 (지연 또는 지속 방출 포함) 로서 제형화될 수 있다. 화합물은 또한 데포 (depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
국소 투여
화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 은 국소적으로 (예를 들어 피부, 점막, 귀, 코 또는 눈에) 또는 경피로 투여될 수 있다. 국소 투여용 제형에는, 비제한적으로, 로션, 용액, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 폼 (foam), 임플란트, 패치 등이 포함될 수 있다. 국소 투여 제형에 대하여 약학적으로 허용 가능한 담체에는, 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함될 수 있다. 국소 투여는 또한, 예를 들어 전기천공법, 이온도입법, 초음파영동법 등에 의해 수행될 수 있다.
전형적으로, 국소 투여용 활성 성분은 제형의 0.001% 내지 10% w/w (중량으로) 를 차지할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 제형의 10% w/w 정도; 5% w/w 미만; 2% w/w 내지 5% w/w; 또는 0.1% 내지 1% w/w 를 차지할 수 있다.
국소 투여용 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 (지연 또는 지속 방출 포함) 로서 제형화될 수 있다.
직장, 협측 및 설하 투여
화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 의 직장 투여용 좌제는, 활성제와, 적합한 비자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드, 지방산 또는 폴리에틸렌 글리콜 (이는 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출함) 을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화되는 정제, 로젠지제, 파스틸제 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기제 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
흡입에 의한 투여
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 취입기, 네블라이저 가압 팩, 또는 에어로졸 스프레이 또는 분말을 전달하는 기타 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 통기 (insufflation) 에 의한 투여의 경우, 본 개시에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 믹스 (mix) 의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은, 분말이 흡입기 또는 주입기의 도움으로 투여될 수 있는 단위 투약 형태, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
약제학 분야에 공지된 기타 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 효과적인 제형 및 투여 절차와 같은, 널리 공지된 약학 기법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 제형은 본원에 기재된 바와 같은 활성 성분의 유효량, 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 것이다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임일 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 용량 수준은, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료되는 정확한 장애, 및 치료되는 징후 또는 병상의 중증도를 포함하는, 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 병태 및 이의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
추가로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 약학 조성물/제형이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 화합물의 약학 조성물을 제조하기 위해, 임의로 염기 또는 산 부가염 형태의, 유효량의 특정 화합물을 활성 성분으로서 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하고, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약학 조성물은 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단일 투여 형태일 수 있다.
예를 들어, 경구 투여 형태로 조성물을 제조함에 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 임의의 통상적인 액체 약학 담체; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 약학 담체가 사용될 수 있다. 이들의 용이한 투여 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 약학 담체가 명백히 사용된다. 비경구 주사 조성물의 경우, 약학 담체는 주로 멸균수를 포함할 것이지만, 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위해 다른 성분이 포함될 수 있다.
주사가능한 용액은, 예를 들어 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 이들 둘의 혼합물을 포함하는 약학 담체를 사용함으로써 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조될 수 있다. 경피적 투여에 적합한 조성물에서, 약학 담체는 피부에 현저한 유해한 효과를 야기하지 않는 소량의 적합한 첨가제와 조합된, 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 활성 성분의 피부에 대한 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 되도록 선택될 수 있다. 이들 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치, 스팟-온 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 (1) 의 화합물의 부가 염은, 상응하는 염기 형태에 비해 증가된 수용성으로 인해, 수성 조성물의 제조에 분명히 더 적합하다.
투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위하여, 투여량 단위 형태로 본원에 기재된 화합물의 약학 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다.
본 명세서에서 사용되는 "투여량 단위 형태" 는 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 필요한 약학 담체와 회합하여 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여 단위 형태의 예는 정제 (스코어링된 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐, 알약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼량 (teaspoonful), 테이블스푼량 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 배수이다.
경구 투여를 위해, 본원에 개시된 화합물의 약학 조성물은 고체 투여 형태, 예를 들어, 결합제 (예를 들어, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 등), 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 칼슘 포스페이트 등), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 테일, 실리카 등), 붕해제 (예를 들어, 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 등), 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트) 등과 같은 약학적으로 허용가능한 부형제 및 담체와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된, 정제 (삼키거나 씹을 수 있는 형태 둘 다), 캡슐 또는 겔캡의 형태를 취할 수 있다. 이러한 정제는 또한 당분야에 잘 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 및/또는 또다른 적합한 액체 담체와의 혼합물을 위한 건조 제품으로서 제형화될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 수단에 의해, 임의로 다른 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 담체 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올), 감미제, 향미제, 차폐제 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 유용한 약학적으로 허용가능한 감미제는 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 나트륨 시클라메이트, 알리타린, 디히드로칼콘 감미제, 모넬린, 스테비오시드 수크랄로스 (4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로스) 또는, 사카린, 나트륨 또는 칼슘 사카린과 같은 적어도 하나의 강한 감미제, 및 임의로 소르비톨, 만니톨, 프룩토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소화 글루코스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 꿀과 같은 적어도 하나의 벌크 감미제를 포함한다. 강한 감미제는 저농도에서 편리하게 사용된다. 예를 들어, 나트륨 사카린의 경우, 상기 농도는 최종 제제의 약 0.04% 내지 0.1% (중량/부피) 의 범위일 수 있다. 벌크 감미료는 약 10% 내지 약 35%, 예컨대 약 10% 내지 15% (중량/부피) 범위의 더 큰 농도로 효과적으로 사용될 수 있다. 저-투여량 제형에서 쓴맛 성분을 차폐할 수 있는 약학적으로 허용가능한 풍미는 체리, 라즈베리, 블랙 커런트 또는 딸기 풍미와 같은 과일 풍미를 포함한다. 두 가지 풍미의 조합은 매우 좋은 결과를 얻을 수 있다. 고-투여량 제형에서는, 카라멜 초콜릿, 민트 쿨, 판타지 등과 같은 더 강한 약학적으로 허용가능한 풍미가 요구될 수 있다.
각각의 풍미는 약 0.05% 내지 1% (중량/부피) 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강한 풍미의 조합을 이용하는 것이 유리하다. 일부 구현예에서, 제형의 환경 하에서 맛 및/또는 색의 어떠한 변화 또는 상실을 겪지 않는 풍미가 사용된다.
화학식 (I) 의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 정맥내 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제를 포함하는, 단위 투약 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 이들은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 등장화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은, 사용 전, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무발열원 물로 혼합을 위하여 분말 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한, 예를 들어 코코아 버터 및/또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는, 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
리간드-게이트 이온 채널의 매개와 관련된 질환의 치료에 숙련된 사람은 하기 제시된 시험 결과로부터 화학식 (I) 의 화합물의 치료적 유효량을 쉽게 결정할 것이다. 일반적으로, 치료적 유효 용량은 치료될 환자의 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예컨대 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 일 것으로 고려된다. 치료적 유효 용량을 하루 종일 적절한 간격으로 2 회 이상의 서브-용량의 형태로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-용량은 단위 투여량 형태로서 제형화될 수 있으며, 예를 들어 각각 단위 투여량 형태 당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 보다 특히 약 1 내지 약 500 mg 의 활성 성분을 함유한다.
본원에 사용된, 화합물의 "치료적 유효량" 은 개체 또는 동물에 투여될 때, 식별가능한 GPR120 수용체 조절 반응을 야기하기 위해 개체 또는 동물에서 충분히 높은 수준의 상기 화합물을 초래하는 화합물의 양이다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 화학식 (I) 의 특정 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적인 신체 상태 뿐만 아니라, 환자가 섭취하고 있는 다른 약물에 따라 달라지며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 또한, 상기 "치료적 유효량" 은 치료된 환자의 반응에 따라 및/또는 본원에 기재된 화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성질체(들) 및/또는 이의 염(들)) 을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있다. 따라서 위에서 언급한 유효한 일일 양 범위는 단지 지침일 뿐이다.
적응증 및 치료 방법
또한 본원에서는 인간 또는 동물 대상에서의 CX3CR1-매개 장애를 감소시키거나 또는 방지하는데 유효한 양의 본원에 개시된 화합물을, 단독으로 또는 당업계에 공지된 상기 장애의 적어도 하나의 추가의 치료제와 함께 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에서의 CX3CR1-매개 장애의 치료 방법을 제공한다. 특정 구현예는 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물을, 선택적으로 CX3CR1-매개 장애의 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
또한 본원에서는, 의약로서의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; CX3CR1 매개 질환에서의 또는 그의 치료에서의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; CX3CR1 매개 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도; 및 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, CX3CR1 매개 질환의 치료 방법이 제공된다. 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상에서 CX3CR1 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 방법이 본원에 추가로 제공된다.
CX3CR1-매개 질환은 암과 같은 증식성 장애, 염증성 장애, 통증, 신경퇴행성 장애, 인지 및 정신 장애, 및 하기에 개시된 바와 같은 다른 질환을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 알츠하이머병, 및 루이 바디 치매, 전두측두엽 치매 및 기타 타우병과 같은 기타 치매 상태; 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 파킨슨병 및 기타 파킨슨병 증후군; HIV-유도된 신경염증; 본태성 떨림; 기타 척수소뇌 퇴화 및 샤르코-마리-투스 신경병증과 같은 신경병증과 같은 다양한 기원의 신경퇴행성 장애의 치료에 유용하다. 본원에 개시된 화합물은 또한 간질, 예컨대 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 2차 일반화된 발작과 같은, 및 결손 발작, 근간대성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 긴장성 간대성 발작 및 무긴장성 발작을 추가로 포함하는 신경학적 상태의 치료, 및 간질지속 상태 (SE) 의 예방 및 치료에 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 또한 인지 장애 및 정신 장애의 치료에 유용하다. 정신 장애는 주요 우울증, 이상증, 조증, 양극성 장애 (예컨대, 양극성 장애 I 형, 양극성 장애 II 형), 순환기분 장애, 급속 사이클링, 울트라디안 사이클링, 조증, 경조증, 정신분열증, 정신분열증 장애, 분열정동 장애, 인격 장애, 과잉행동을 동반하거나 동반하지 않는 주의 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반 의학적 상태에 의한 정신병적 장애, 물질-유도 정신병적 장애 또는 달리 특정되지 않은 정신병적 장애, 불안 장애, 예컨대 일반 불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 충동 제어 장애, 공포증 장애, 해리성 상태 및 또한 흡연, 약물 중독 및 알코올중독을 포함하고 이에 제한되지 않는다. 특히 양극성 장애, 정신병, 불안과 중독이다.
본원에 개시된 화합물은 HIV 감염에 의해 유도된 신경염증 및 CNS 손상 및 HIV-관련 신경인지 결함의 예방 또는 치료에 유용하다. 본원에 개시된 화합물은 신경병증성 통증의 예방 또는 치료에 유용하다. 신경병증성 통증 증후군은 화학요법-유도된 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증; 좌골 신경통; 비특이적 요통; 다발성 경화증 통증; 섬유근육통; HIV-관련 신경병증; 신경통, 예컨대 대상포진 후 신경통 및 삼차 신경통, 모튼의 신경통, 작열통; 및 물리적 외상, 절단, 환각지, 암, 독소 또는 만성 염증 상태로부터 초래되는 통증; 중추성 통증, 예컨대 시상 증후군에서 관찰되는 것, 반사 교감신경 이영양증으로도 지칭되는 복합 부위 통증 증후군 (CRPS) 과 같은 통증의 혼합된 중추성 및 말초성 형태를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에 개시된 화합물은 또한 만성 통증을 포함하는, 통증의 치료에 유용하다. 만성 통증은 염증 또는 염증-관련 상태에 의해 야기되는 만성 통증, 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 손상 또는 외상, 상부 허리 통증 또는 하부 허리 통증 (신경근증과 같은, 전신적, 국소적 또는 원바성 척추 질환으로부터 초래됨), 뼈 통증 (골관절염, 골다공증, 뼈 전이 또는 알려지지 않은 이유로 인한), 골반 통증, 척수 손상-관련 통증, 심장 흉통, 비-심장 흉통, 중추 뇌졸중 후 통증, 근막 통증, 겸상적혈구 통증, 암 통증, 파브리 질환 (Fabry's disease), AIDS 통증, 노인성 통증 또는 두통에 의해 야기되는 통증, 측두하악 관절 증후군, 통풍, 섬유증 또는 흉곽 출구 증후군, 특히 류마티스 관절염 및 골관절염을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본원에 개시된 화합물은 또한 급성 손상, 질병, 스포츠-의학 손상, 손목 터널 증후군, 화상, 근골격계 염좌 및 긴장, 근건 긴장, 목팔통증 증후군, 소화불량, 위궤양, 십이지장 궤양, 월경통, 자궁내막증 또는 수술 (예를 들어, 개방 심장 또는 우회 수술), 수술 후 통증, 신장 결석 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 산부인과 통증 또는 치과 통증에 의해 야기되는 급성 통증의 치료에 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 또한 두통, 예컨대 편두통, 긴장형 두통, 변형된 편두통 또는 진화성 두통, 군발성 두통, 뿐만 아니라 2차 두통 장애, 예컨대 상기 언급된 1차 및 2차 두통의 악화에 기인하는, 감염, 대사 장애 또는 다른 전신 질병 및 다른 급성 두통, 발작성 편두통 등으로부터 유래된 것의 치료에 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 또한 현기증, 이명, 근육 경련과 같은 질환, 및 심혈관 질환 (예컨대, 심장 부정맥, 심장 경색 또는 협심증, 고혈압, 심장 허혈, 대뇌 허혈) 내분비 장애 (예컨대, 말단비대증 또는 요붕증) 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 장애의 치료에 유용하며, 상기 장애의 병태생리학은 내인성 물질 (예컨대, 카테콜아민, 호르몬 또는 성장 인자) 의 과도한 또는 과다분비성 또는 다른 부적절한 세포 분비를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 염증성 간 질환, 예를 들어 만성 바이러스성 간염 B, 만성 바이러스성 간염 C, 알코올성 간 손상, 원발성 담즙성 간경변증, 자가면역 간염, 간 섬유증, 비알코올성 지방간염 및 간 이식 거부반응과 같은 간 질환의 선택적 치료에 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 모든 신체 시스템에 영향을 미치는 염증 과정을 억제한다. 따라서, 다음의 것이 예시의 목록이지만 모든 표적 장애의 포괄적이지는 않은 근골격계의 염증 과정의 치료에 유용하다: 관절염 상태, 예컨대, 알킬로싱 (alkylosing) 척추염, 목경부 관절염, 섬유근육통, 통풍, 소아 류마티스 관절염, 요천성 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선성 관절염, 류마티스 질환; 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애: 습진, 건선, 피부염 및 염증성 상태, 예컨대, 일광화상; 호흡계의 장애: 천식, 알레르기성 비염 및 호흡 곤란 증후군, 염증이 수반되는 폐 장애, 예컨대, 천식 및 기관지염; 만성 폐쇄성 폐 질환; 면역 및 내분비계 장애: 관절주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 피부경화증, 중증 근무력증, 다발성 경화증 및 기타 탈수초화 장애, 뇌척수염, 사르코이드증, 신염 증후군, 베체트 증후군 (Bechet's syndrome), 다발근육염, 치은염.
본원에 개시된 화합물은 또한 위장관 (GI) 장애, 예컨대 궤양성 대장염, 크론병, 회장염, 직장염, 셀리악병, 장병증, 현미경적 또는 교원성 대장염, 호산구성 위장염, 또는 직장결장절제술 및 회장 문합 후 유발된 낭염, 및 복통 및/또는 복부 불편과 관련된 임의의 장애, 예컨대 유문근경련, 신경성 소화불량, 경직성 결장, 경직성 대장염, 경직성 대장, 장 신경증, 기능성 대장염, 점액성 대장염, 완하성 대장염 및 기능성 소화불량을 포함하는 과민성 장 증후군을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증성 장 장애 (IBD); 뿐만 아니라 위축성 위염, 위염 변성염, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 가슴작열감, 및 GI 관에 대한 다른 손상, 예를 들어, 헬리코박테르 파일로리, 위식도 역류 질환, 위마비, 예컨대 당뇨성 위마비에 의한 손상; 및 다른 기능성 장 장애, 예컨대 비궤양성 소화불량 (NUD); 구토, 설사 및 내장 염증의 치료에 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 또한 과민성 방광, 전립선염 (만성 박테리아 및 만성 비-박테리아 전립선염), 프로스타디니아 (prostadynia), 간질성 방광염, 요실금 및 양성 전립선 비대증, 자궁기관부속염증, 골반 염증, 바르톨린선염 및 질염과 같은 비뇨생식관의 장애의 치료에 유용하다. 특히, 과민성 방광과 요실금이다.
본원에 개시된 화합물은 또한 당뇨병성 신장병증, 신장 동종이식 거부반응, 감염성 신장 질환, IgA 신장병증, 섬유성 신장 질환, 루푸스 신염 및 사구체신염, 급성 신장 손상 및 신장 암종을 포함하는 신장 장애의 치료에 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 또한 망막염, 망막병증, 포도막염 및 눈 조직에 대한 급성 손상, 연령-관련 황반 변성 또는 녹내장, 결막염과 같은 안과 질환의 치료에 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 또한 섭식 장애, 예컨대 아형 제한 유형 및 폭식/구토 유형을 포함하는 신경성 식욕부진; 아형 구토 유형 및 비-구토 유형을 포함하는 신경성 과식증; 비만; 강박성 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애의 치료에 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 또한 알레르기 피부염, 기도의 과민성, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염, 패혈성 쇼크, 쇼그렌 증후군, 사구체신염, 죽상동맥경화증, 악성 세포의 성장 및 전이, 근아세포성 백혈병, 당뇨병, 수막염, 골다공증, 화상 손상, 허혈성 심장 질환, 뇌졸중, 말초 혈관 질환, 정맥류, 녹내장의 치료에 유용하다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 약학 조성물은 암의 진행의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 암은 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양일 수 있다. 혈액학적 악성종양에는 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 이의 아형이 포함된다. 림프종은 호지킨 림프종 (종종 리드-스테른베르그 세포의 암, 또한 때때로 B 세포에서 기원하며; 모든 다른 림프종은 비-호지킨 림프종임), B-세포 림프종, T-세포 림프종, 외투 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 및 본원에 정의되고 당업계에 공지된 다른 것들을 포함하는, 기저 유형의 악성 세포에 기초하여 다양한 방식으로 분류될 수 있다.
B-세포 림프종에는 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)/소림프구성 림프종 (SLL) 및 본원에 정의되고 당업계에 공지된 다른 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
T-세포 림프종은 T-세포 급성 림프아구성 백혈병/림프종 (T-ALL), 말초 T-세포 림프종 (PTCL), T-세포 만성 림프구성 백혈병 (T-CLL) 세자리 (Sezary) 증후군, 및 본원에 정의되고 당업계에 공지된 다른 것들을 포함한다.
백혈병은 급성 골수 (또는 골수성) 백혈병 (AML), 만성 골수 (또는 골수성) 백혈병 (CML), 급성 림프구성 (또는 림프아구성) 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 모발 세포 백혈병 (때때로 림프종으로 분류됨) 및 본원에 정의되고 당업계에 공지된 다른 것들을 포함한다.
형질 세포 악성종양은 림프형질세포성 림프종, 형질세포종, 및 다발성 골수종을 포함한다.
고형 종양은 흑색종, 신경아세포종, 신경교종 또는 암종, 예컨대 뇌, 두경부, 유방, 폐 (예를 들어, 비소세포 폐암, NSCLC), 생식관 (예를 들어, 난소), 상부 소화관, 췌장, 간, 신장 계 (예를 들어, 신장), 방광, 전립선 및 결장직장의 종양을 포함한다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본원에 개시된 특정한 화합물 및 제형은 또한 포유류, 설치류 등을 포함하는, 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
일반 합성 방법
화학식 (I) 의 화합물은 하기 일반 방법에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
이어지는 반응식 및 실시예의 설명에서 사용되는 약어는 다음을 포함한다:
Anh: 무수
CC: 컬럼 크로마토그래피;
CDI: 1,1'-카보닐디이미다졸;
CH2Cl2: 디클로로메탄;
CH3CN: 아세토니트릴;
DBU: 1,5-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔;
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
ESI: 전기분무 이온화
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트;
h: 시간;
H2O: 물
HCl: 염산
K2CO3: 탄산칼륨;
LiAlH4: 리튬 알루미늄 하이드라이드
M: 몰 농도
MeOH: 메탄올
Min: 분(들)
NMR: 핵 자기 공명
NaOH: 수산화나트륨;
NaHCO3: 중탄산나트륨
Na2SO4: 나트륨 솔페이트:
PyBop: 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트;
Pd/C: 탄소 상 팔라듐
rt: 실온;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라히드로푸란;
TEA: 트리에틸아민;
UPLC-MS: 초고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석기
일반적으로, 본 출원에서 사용되는 명명법은 ChemSketchTM (ACDLabs) 에 기초하고 IUPAC 체계적 명명법에 따라 생성된다. 본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS® 버전 2.2 를 사용하여 제조하였다. 특정 화합물을 CambridgeSoft's ChemDraw 18.0 을 사용하여 그렸다. 본원의 구조에서 탄소, 산소, 황, 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 달리 지시되지 않는 한 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에서 개방 원자가를 갖는 것으로 나타나고, R1, R2, R3 등과 같은 변수가 헤테로아릴 고리 상에 나타나는 경우, 이러한 변수는 개방 원자가 질소에 결합되거나 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조 내에 존재하지만 키랄 중심에 대한 특정 입체화학이 나타나지 않는 경우, 키랄 중심과 관련된 두 거울상이성질체는 구조에 의해 포함된다. 본원에 나타낸 구조가 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변이성질체는 구조에 의해 포함된다. 본원의 구조에 나타낸 원자는 이러한 원자의 모든 천연 발생 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 본원에 나타낸 수소 원자는 중수소 및 삼중수소를 포함하는 것을 의미하고, 탄소 원자는 13C 및 14C 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.
하기 반응식을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00023
단계 1. POCl3 (2.0 eq) 을 질소 분위기 하에 교반하면서 0℃ 에서 무수 DMF (1.6 eq) 에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 20 분 동안 가온하고, 0℃ 로 재냉각시킨 후, 1 (1.0 eq) 을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 얼음에 붓고, 포화 수성 NaHCO3 로 중화시키고, EtOAc (x3) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 (x3) 및 염수 (x3) 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. CH3CN 중 2 (1.0 eq) 의 용액에, 3 (1.5 eq) 및 K2CO3 (3 eq) 를 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. H2O 를 첨가하고, 혼합물을 EtOAC (x3) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
단계 3. MeOH 중 4 (1.0 eq) 의 용액에 3N NaOH (3.0 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 용액을 EtOAC (x3) 로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl 로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc (x3) 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 원하는 생성물을 수득하였다.
단계 4
방법 A. 무수 THF 중 5b (1.0 eq) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.05 eq) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF 중 적절한 β-아미노에스테르 (1.5 eq) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 55℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAC (x3) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (x3) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
방법 B. CH2Cl2 중 5a 또는 5b (1.0 eq) 의 용액에 HATU (1.2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 적절한 β-아미노에스테르 (1.2 eq) 및 TEA (3.0 eq) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
방법 C. 티오닐 클로라이드 (3.0 eq) 를 무수 톨루엔 중 5b (1.0 eq) 의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 이후에는 70℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 무수 CH2Cl2 및 TEA (3.0 eq) 에 용해시키고, 적절한 β-아미노에스테르 (1.0 eq) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
단계 5.
방법 A. MeOH 또는 EtOH 중 6 (1.0 eq) 의 용액에 3N NaOH (3.0 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 용액을 EtOAC (x3) 로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl 로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc (x3) 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
방법 B. CH2Cl2 중 6 의 1M 용액에, TFA 를 첨가하여 0.5M 의 전체 몰농도에 도달시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 중에 취했다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6.
방법 A. CH2Cl2 중 7 (1.0 eq) 의 용액에 HATU (1.2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 적절한 아민 (1.2 eq) 및 TEA 또는 DBU (3.0 eq) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
방법 B. 무수 THF 중 7 (1.0 eq) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.05 eq) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF 중 적절한 β-아미노에스테르 (1.5 eq) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 55℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAC (x3) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (x3) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
단계 7. THF 중 8 의 용액을 0℃ 로 냉각시키고, LiAlH4 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0℃ 로 재냉각시키고, H2O 를 천천히 첨가하였다. 침전된 물질을 여과하고, 용액을 EtOAc (x3) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
반응식 2
Figure pct00024
단계 1
방법 A. 무수 THF 중 10 (1.0 eq) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.05 eq) 의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 무수 THF 중 적절한 아민 (1.5 eq) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 55℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAC (x3) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (x3) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
방법 B. CH2Cl2 중 10 (1.0 eq) 의 용액에 HATU (1.2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 적절한 아민 (1.2 eq) 및 TEA (3.0 eq) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
방법 C. 무수 DMF 중 10 (1.0 eq) 의 용액에, PyBOP (1.2 eq), TEA (3.0 eq) 및 적절한 아민 (1.0 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 로 희석하고, EtOAc (x3) 으로 추출하였다. 조합 유기 층을 염수 (x5) 로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
방법 D. 티오닐 클로라이드 (3.0 eq) 를 무수 톨루엔 중 10 (1.0 eq) 의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 이후에는 70℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 무수 CH2Cl2 및 TEA (3.0 eq) 에 용해시키고, 적절한 아민 (1.0 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
반응식 3
Figure pct00025
단계 1. 자일렌 중 13 (1.0 eq) 및 14 (5.0 eq) 의 용액에, Pd/C (0.36 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
단계 2. MeOH 중 15 (1.0 eq) 의 용액에 3N NaOH (3.0 eq) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 용액을 EtOAC (x3) 로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl 로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc (x3) 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. CH2Cl2 중 16 (1.0 eq) 의 용액에 HATU (1.2 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 적절한 아민 (1.2 eq) 및 TEA (3.0 eq) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 특정 실시예에 보고된 바와 같이 미정제 물질의 정제 후에 원하는 생성물이 수득되었다.
실시예
본 발명을 이하의 실시예에 의해 추가로 설명한다.
실시예 1
N-[2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 CDI 로부터 실온에서 2 시간 동안 일반 절차 (반응식 2, 단계 1, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이후 2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 (CAS: 681247-27-8) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 55℃ 로 6 시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 15% 의 에틸 아세테이트 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 10%). 노란색 고체.
실시예 2
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 {1-[(디메틸아미노)메틸]시클로펜틸}메탄아민 (CAS: 1247566-89-7) 로부터 일반 절차 (반응식 2, 단계 1, 방법 D) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 15% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 71%). 무색 오일.
실시예 3
N-[3-(디메틸아미노)-2-메틸프로필]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[ b ]티오펜-2-카복사미드. 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 (3-아미노-2-메틸프로필)디메틸아민 (CAS: 6105-72-2) 로부터 일반 절차 (반응식 2, 단계 1, 방법 D) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10 내지 90% 의 물 중 아세토니트릴 (0.05% 의 HCCOH 함유) 의 선형 구배를 사용하여 RP-HPLC 에 의해 정제하였다 (y = 45%). 노란색 오일.
실시예 4
N-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로프로필]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3), PyBOP, TEA 및 1-{1-[(피롤리딘-1-일)메틸]시클로프로필}메탄아민 (CAS: 1001345-81-8) 로부터 일반 절차 (반응식 2, 단계 1, 방법 C) 에 의해 제조하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 첨가제로서 TEA (0.2%) 가 있는 0% 내지 15% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (y = 41 %). 노란색 오일.
실시예 5
N-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 1-[[(4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]시클로펜탄카르복실레이트 (중간체 1). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 [1-(메톡시카르보닐)시클로펜틸]메탄아미늄 클로라이드 (CAS: 1481175-03-4) 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 70% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 흰색 고체.
1-{[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸}시클로펜탄카르복실산 (중간체 2). 표제 화합물을 중간체 1 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. Y = 91%. 흰색 고체.
N-{[1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 3). 표제 화합물을 중간체 2 및 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 60% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 69%). 흰색 고체.
N-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 3 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 69%). 무색 오일.
실시예 6
N-[(1-{[메틸(프로필)아미노]메틸}시클로펜틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-({1-[메틸(프로필)카르바모일]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 4). 표제 화합물을 중간체 2 및 N-메틸프로판아민 (CAS: 627-35-0) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 67%). 흰색 고체.
N-[(1-{[메틸(프로필)아미노]메틸}시클로펜틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 71%). 무색 오일.
실시예 7
N-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-N-메틸-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3), PyBOP, TEA 및 N 1,N 1,N 3,2,2-펜타메틸프로판-1,3-디아민 (CAS: 85996-44-7) 으로부터 일반 절차 (반응식 2, 단계 1, 방법 C) 에 의해 제조하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 첨가제로서 TEA (0.2%) 가 있는 0% 내지 15% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. (y = 38 %). 무색 오일.
실시예 8
N-{2-[(디메틸아미노)메틸]-2-에틸부틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일포름아미도}메틸)-2-에틸부타노에이트 (중간체 5). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 2-에틸-2-(메톡시카르보닐)부탄-1-아미늄 클로라이드 (CAS: 177269-36-2) 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 70% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 87%). 흰색 고체.
2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일포름아미도}메틸)-2-에틸부탄산 (중간체 6). 표제 화합물을 중간체 5 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. Y = 99%. 흰색 고체.
2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일포름아미도}메틸)-2-에틸-N,N-디메틸부탄아미드 (중간체 7). 표제 화합물을 중간체 6 및 디메틸아민 (CAS: 160-40-3) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 81%). 흰색 고체.
N-{2-[(디메틸아미노)메틸]-2-에틸부틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 7 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 68%). 무색 오일.
실시예 9
N-[2-에틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)부틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-[2,2-디에틸-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 8). 표제 화합물을 중간체 6 및 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 87%). 흰색 고체.
N-[2-에틸-2-(피롤리딘-1-일메틸)부틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 8 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 71%). 무색 오일.
실시예 10
N-({2-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
[2-(메톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]메탄아미늄 클로라이드 (중간체 9). 메탄올 중 2-아미노메틸-인단-2-카르복실산 히드로클로라이드 (CAS: 1360547-49-4) 의 냉각된 (0℃) 용액에 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 환류 온도로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일포름아미도}메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트 (중간체 10). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 중간체 9 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 30% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 84%). 흰색 고체.
2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일포름아미도}메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (중간체 11). 표제 화합물을 중간체 10 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. Y = 99%. 흰색 고체.
N-{[2-(디메틸카르바모일)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 12). 표제 화합물을 중간체 11 및 디메틸아민 (CAS: 160-40-3) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 81%). 흰색 고체.
N-({2-[(디메틸아미노)메틸]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 12 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 8% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 59%). 무색 오일.
실시예 11
N-{[2-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[2-(피롤리딘-1-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 13). 표제 화합물을 중간체 10 및 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 87%). 흰색 고체.
N-{[2-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 13 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 8% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 61%). 무색 오일.
실시예 12
N-({1-[(디에틸아미노)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(디에틸카르바모일)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 14). 표제 화합물을 중간체 2 및 디에틸아민 (CAS: 109-89-7) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 91%). 흰색 고체.
N-({1-[(디에틸아미노)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 14 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 8% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 68%). 무색 오일.
실시예 13
N-[2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-일)프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 3-[(4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]-2,2-디메틸프로피오네이트 (중간체 15). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 메틸 3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (CAS: 177269-37-3) 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 C) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 70% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 92%). 흰색 고체.
3-{4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일포름아미도}-2,2-디메틸프로판산 (중간체 16). 표제 화합물을 중간체 15 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. Y = 88%. 흰색 고체.
N-[2,2-디메틸-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 17). 표제 화합물을 중간체 16 및 피페리딘 (CAS: 110-89-4) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 5% 내지 70% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 93%). 흰색 고체.
N-[2,2-디메틸-3-(피페리딘-1-일)프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 17 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 60% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 82%). 무색 오일.
실시예 14
N-{[1-(아제티딘-1-일메틸)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(아제티딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 18). 표제 화합물을 중간체 2 및 아제티딘 히드로클로라이드 (CAS: 6674-22-2) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 84%). 흰색 고체.
N-{[1-(아제티딘-1-일메틸)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 18 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 8% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 89%). 무색 오일.
실시예 15
N-{[1-(피페리딘-1-일메틸)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(피페리딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 19). 표제 화합물을 중간체 2 및 피페리딘 (CAS: 110-89-4) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 84%). 흰색 고체.
N-{[1-(피페리딘-1-일메틸)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 19 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 89%). 무색 오일.
실시예 16
N-[3-(디에틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
3-{4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일포름아미도}-N,N-디에틸-2,2-디메틸프로판아미드 (중간체 20). 표제 화합물을 중간체 16 및 디에틸아민 (CAS: 109-89-7) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 80% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 83%). 흰색 고체.
N-[3-(디에틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 20 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 2% 내지 16% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 39%). 노란색 오일.
실시예 17
N-[(1-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}시클로펜틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-({1-[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 21). 표제 화합물을 중간체 2 및 2-(메틸아미노)에탄올 (CAS: 109-83-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 50% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 51%). 흰색 고체.
N-[(1-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}시클로펜틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 21 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 79%). 무색 오일.
실시예 18
N-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 1-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일포름아미도}메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (중간체 22). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 [1-(메톡시카르보닐)시클로헥실]메탄아미늄 클로라이드 (CAS: 227203-36-3) 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 40% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 67%). 흰색 고체.
1-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일포름아미도}메틸)시클로헥산-1-카르복실산 (중간체 23). 표제 화합물을 중간체 22 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. Y = 90%. 흰색 고체.
N-{[1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로헥실]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 24). 표제 화합물을 중간체 23 및 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 60% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 86%). 흰색 고체.
N-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로헥실]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 24 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 52%). 무색 오일.
실시예 19
N-({4-[(디메틸아미노)메틸]옥산-4-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 4-[[(4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]옥산-4-카르복실레이트 (중간체 25). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 메틸 4-(아미노메틸)옥산-4-카르복실레이트 히드로클로라이드 (CAS: 362707-24-2) 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 60% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 76%). 흰색 고체.
4-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]옥산-4-카르복실산 (중간체 26). 표제 화합물을 중간체 25 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. Y = 93%. 흰색 고체.
4-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]-N,N-디메틸옥산-4-카르복사미드 (중간체 27). 표제 화합물을 중간체 26 및 디메틸아민 (CAS: 160-40-3) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 55% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 흰색 고체.
N-({4-[(디메틸아미노)메틸]옥산-4-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 27 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 25%). 무색 오일.
실시예 20
N-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)옥산-4-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[4-(피롤리딘-1-카르보닐)옥산-4-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 28). 표제 화합물을 중간체 26 및 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 55% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 62%). 무색 오일.
N-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)옥산-4-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 28 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 28%). 무색 오일.
실시예 21
N-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 1-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸}시클로부탄카르복실레이트 (중간체 29). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 [1-(메톡시카르보닐)시클로부틸]메탄아미늄 클로라이드 (CAS: 1172902-07-6) 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 94%). 흰색 고체.
1-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]시클로부탄카르복실산 (중간체 30). 표제 화합물을 중간체 29 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. Y = 99%. 흰색 고체.
N-{[1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 31). 표제 화합물을 중간체 30 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 82%). 무색 오일.
N-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 31 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 20% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 67%). 무색 오일.
실시예 22
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(디메틸카르바모일)시클로헥실]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 32). 표제 화합물을 중간체 23 및 디메틸아민 (CAS: 160-40-3) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 60% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 87%). 흰색 고체.
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로헥실}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 32 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 50% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 68%). 노란색을 띠는 오일.
실시예 23
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-[[1-(디메틸아미노카르보닐)시클로부틸]메틸]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카복사미드 (중간체 33). 표제 화합물을 중간체 30 및 디메틸아민 (CAS: 160-40-3) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 80% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 88%). 흰색 고체
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 33 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 50% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 30%). 노란색을 띠는 오일.
실시예 24
N-[2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복사미드.
(1Z)-2-클로로시클로논-1-엔-1-카르브알데히드 (중간체 34). 표제 화합물을 시클로옥타논 (CAS: 502-49-8) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 1) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
메틸 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-4H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복실레이트 (중간체 35). 표제 화합물을 중간체 34 및 메틸 티오글리콜레이트 (CAS: 2365-48-2) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 2) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 10% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 21%). 무색 오일.
5,6,7,8,9,10-헥사히드로-4H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복실산 (중간체 36). 표제 화합물을 중간체 35 및 3N NaOH 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 3) 에 의해 제조하였다. 순수한 생성물을 얻었다 (y = 91%). 흰색 고체.
N-[2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 36 및 2,2-디메틸-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 (CAS: 681247-27-8) 으로부터 일반 절차 (반응식 2, 단계 1, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 50% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 82%). 무색 오일.
실시예 25
N-({1-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 37). 표제 화합물을 중간체 2 및 피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (CAS: 86070-82-8) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 15% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 75%). 흰색 고체.
N-({1-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 37 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 15% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 85%). 무색 오일.
실시예 26
N-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 1-[[(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-4~{H}-시클로노나[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]시클로부탄카르복실레이트 (중간체 38). 표제 화합물을 중간체 36 및 메틸 [1-(아미노메틸)시클로부틸]아세테이트 (CAS: 1027337-70-7) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 82%). 흰색 고체.
1-[[(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-4H-시클로노나[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]시클로부탄카르복실산 (중간체 39). 표제 화합물을 중간체 38 및 3N NaOH 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 순수한 생성물을 얻었다 (y = 87%). 흰색 고체.
N-{[1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 40). 표제 화합물을 중간체 39 및 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 무색 오일.
N-{[1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 40 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 62%). 무색 오일.
실시예 27
N-({1-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 41). 표제 화합물을 중간체 2 및 피페리딘-3-올 (CAS: 6859-99-0) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 15% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 78%). 흰색 고체.
N-({1-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 41 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 15% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 82%). 무색 오일.
실시예 28
N-({1-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 42). 표제 화합물을 중간체 2 및 피페리딘-3-올 (CAS: 6859-99-0) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 15% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 78%). 흰색 고체.
N-({1-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 42 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 15% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 70%). 무색 오일.
실시예 29
N-[(1-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}시클로펜틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 1-[[(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-4H-시클로노나[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]시클로펜탄카르복실레이트 (중간체 43). 표제 화합물을 중간체 36 및 메틸 [1-(아미노메틸)시클로펜틸]아세테이트 (CAS: 99092-03-2) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 79%). 흰색 고체.
1-[[(5,6,7,8,9,10-헥사히드로-4H-시클로노나[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]시클로펜탄카르복실산 (중간체 44). 표제 화합물을 중간체 43 및 3N NaOH 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 순수한 생성물을 얻었다 (y = 91%). 흰색 고체.
N-({1-[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 45). 표제 화합물을 중간체 44 및 2-(메틸아미노)에탄올 (CAS: 109-83-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 75%). 무색 오일.
N-[(1-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}시클로펜틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-시클로노나[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 45 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 67%). 무색 오일.
실시예 30
N-[(1-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}시클로부틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-({1-[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 46). 표제 화합물을 중간체 30 및 2-(메틸아미노)에탄올 (CAS: 109-83-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 무색 오일.
N-[(1-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}시클로부틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 46 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 65%). 무색 오일.
실시예 31
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]-3-히드록시시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 1-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]-3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (중간체 47). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 메틸 1-(아미노메틸)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (CAS: 1955514-52-9) 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 15% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 98%). 흰색 고체.
1-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]-3-히드록시시클로부탄카르복실산 (중간체 48). 표제 화합물을 중간체 47 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. Y = 92%. 흰색 고체.
N-{[1-(디메틸카르바모일)-3-히드록시시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 49). 표제 화합물을 중간체 48 및 디메틸아민 (CAS: 124-40-3) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 5% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 89%). 흰색 고체.
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]-3-히드록시시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 49 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 10% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 무색 오일.
실시예 32
N-{[3-히드록시-1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[3-히드록시-1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 50). 표제 화합물을 중간체 48 및 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 5% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 흰색 고체.
N-{[3-히드록시-1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 50 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 10% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 무색 오일.
실시예 33
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로펜틸}메틸)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로벤조[8]아눌렌-2-카르복사미드.
메틸 5,6,7,8,9,10-헥사히드로벤조[8]아눌렌-2-카르복실레이트 (중간체 51). 표제 화합물을 메틸 2-옥소-2H-피란-5-카르복실레이트 (CAS: 6018-41-3) 및 시스-시클로옥텐 (CAS: 931-87-32) 으로부터 일반 절차 (반응식 3, 단계 1) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 10% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 5%). 무색 오일.
5,6,7,8,9,10-헥사히드로벤조[8]아눌렌-2-카르복실산 (중간체 52). 표제 화합물을 중간체 51 및 3N NaOH 으로부터 일반 절차 (반응식 3, 단계 2) 에 의해 제조하였다. 순수한 생성물을 얻었다 (y = 86%). 흰색 고체.
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]시클로펜틸}메틸)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로벤조[8]아눌렌-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 52 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 3, 단계 3) 에 의해 제조하였다. 이어서, {1-[(디메틸아미노)메틸]시클로펜틸}메탄아민 (CAS: 1247566-89-7) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 50% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 89%). 무색 오일.
실시예 34
N-[(1-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}시클로펜틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-({1-[(2-히드록시에틸)(메틸)카르바모일]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 53). 표제 화합물을 중간체 2 및 2-(메틸아미노)에탄올 (CAS: 109-83-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 77%). 무색 오일.
N-[(1-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}시클로펜틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 53 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 64%). 무색 오일.
실시예 35
N-{[4-(아제티딘-1-일메틸)옥산-4-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[4-(아제티딘-1-카르보닐)옥산-4-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 54). 표제 화합물을 중간체 26 및 아제티딘 히드로클로라이드 (CAS: 503-29-7) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 84%). 무색 오일.
N-{[4-(아제티딘-1-일메틸)옥산-4-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 54 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 65%). 무색 오일.
실시예 36
N-{[1-(아제티딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(아제티딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 55). 표제 화합물을 중간체 30 및 아제티딘 히드로클로라이드 (CAS: 503-29-7) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 무색 오일.
N-{[1-(아제티딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 55 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 65%). 무색 오일.
실시예 37
N-({3-[(디메틸아미노)메틸]옥산-3-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
tert -부틸 3-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]옥산-3-카르복실레이트 (중간체 56). 표제 화합물을 4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 HATU 로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 4) 에 의해 제조하였다. 이어서, tert-부틸 3-(아미노메틸)옥산-3-카르복실레이트 (CAS: 2138241-33-3) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 97%). 노란색 오일.
3-{[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸}테트라히드로-2 H -피란-3-카르복실산 (중간체 57). 표제 화합물을 중간체 56 및 CF3COOH 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 B) 에 의해 제조하였다 (y = 99%). 흰색 고체.
3-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]-N,N-디메틸옥산-3-카르복사미드 (중간체 58). 표제 화합물을 중간체 57 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 디메틸아민 (THF 중 2M) (CAS: 124-40-3) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 80% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 99%). 무색 오일.
N-({3-[(디메틸아미노)메틸]옥산-3-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 58 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 20% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 42%). 무색 오일.
실시예 38
N-({3-[(디메틸아미노)메틸]옥솔란-3-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
tert -부틸 3-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]옥솔란-3-카르복실레이트 (중간체 59). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)옥솔란-3-카르복실레이트 (CAS: 2137778-54-0) 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 20% 내지 60% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 64%). 흰색 고체.
3-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]옥솔란-3-카르복실산 (중간체 60). 표제 화합물을 중간체 59 및 CF3COOH 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 B) 에 의해 제조하였다 (y = 99%). 흰색 고체.
3-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]-N,N-디메틸옥솔란-3-카르복사미드 (중간체 61). 표제 화합물을 중간체 60 및 디메틸아민 (CAS: 124-40-3) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 20% 내지 60% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 87%). 노란색을 띠는 오일.
N-({3-[(디메틸아미노)메틸]옥솔란-3-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 61 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 60%). 무색 오일.
실시예 39
N-{[3-(피롤리딘-1-일메틸)옥솔란-3-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[3-(피롤리딘-1-카르보닐)옥솔란-3-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 62). 표제 화합물을 중간체 60 및 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 20% 내지 60% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 78%). 노란색을 띠는 오일.
N-{[3-(피롤리딘-1-일메틸)옥솔란-3-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 62 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 60%). 무색 오일.
실시예 40
N-({1-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 63). 표제 화합물을 중간체 26 및 4-히드록시피페리딘 (CAS: 5382-16-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 78%). 무색 오일.
N-({1-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 63 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 70%). 무색 오일.
실시예 41
N-({1-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 64). 표제 화합물을 중간체 30 및 4-히드록시피페리딘 (CAS: 5382-16-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 무색 오일.
N-({1-[(4-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 64 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 63%). 무색 오일.
실시예 42
N-{3-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로필}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{3-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸-3-옥소프로필}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 65). 표제 화합물을 중간체 16 및 4-(2-메톡시에톡시)피페리딘 (CAS: 70978-88-0) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 15% 내지 70% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 70%). 흰색 고체.
N-{3-[4-(2-메톡시에톡시)피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로필}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 65 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 무색 오일.
실시예 43
N-({3-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]옥산-3-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[3-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)옥산-3-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 66). 표제 화합물을 중간체 57 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (CAS: 86070-82-8) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 10% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 70%). 무색 오일.
N-({3-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]옥산-3-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 66 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 6% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 13%). 무색 오일.
실시예 44
N-{[3-(피롤리딘-1-일메틸)옥산-3-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드
N-{[3-(피롤리딘-1-카르보닐)옥산-3-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 67). 표제 화합물을 중간체 57 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 59%). 무색 오일.
N-{[3-(피롤리딘-1-일메틸)옥산-3-일]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 67 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 6% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 36%). 무색 오일.
실시예 45
N-({3-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]옥산-3-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르보닐}-3-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]옥산-3-카르복사미드 (중간체 68). 표제 화합물을 중간체 57 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 4-히드록시피페리딘 (CAS: 5382-16-1) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 10% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 64%). 흰색 고체.
N-({3-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]옥산-3-일}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 68 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 6% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 35%). 무색 오일.
실시예 46
N-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드
N-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 69). 표제 화합물을 중간체 16 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 피페리딘-3-올 (CAS: 6859-99-0) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 5% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 87%). 무색 오일.
N-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 표제 화합물을 중간체 69 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 20% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 22%). 무색 오일.
실시예 47
N-[3-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-[3-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 70). 표제 화합물을 중간체 16 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 4-메톡시피페리딘 히드로클로라이드 (CAS: 4045-25-4) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 3% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 98%). 무색 오일.
N-[3-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 70 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 20% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 54%). 무색 오일.
실시예 48
N-({1-[(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 71). 표제 화합물을 중간체 30 및 4-메톡시-4-메틸피페리딘 (CAS: 3970-72-7) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 75%). 무색 오일.
N-({1-[(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 71 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 68%). 무색 오일.
실시예 49
N-({1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드
N-{[1-(4-메톡시피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 72). 표제 화합물을 중간체 30 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 4-메톡시피페리딘 히드로클로라이드 (CAS: 4045-25-4) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 80% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 96%). 흰색 고체.
N-({1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 72 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 80% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 34%). 무색 오일.
실시예 50
N-[(1-{[3-(프로판-2-일옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로부틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-({1-[4-(프로판-2-일옥시)피페리딘-1-카르보닐]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 73). 표제 화합물을 중간체 30 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 3-(프로판-2-일옥시)피페리딘 (CAS: 1220175-72-3) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 80% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 93%). 흰색 고체.
N-[(1-{[3-(프로판-2-일옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로부틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 73 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 80% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 55%). 무색 오일.
실시예 51
N-[(1-{[4-(프로판-2-일옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로부틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-({1-[4-(프로판-2-일옥시)피페리딘-1-카르보닐]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 74). 표제 화합물을 중간체 30 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 4-(프로판-2-일옥시)피페리딘 (CAS: 43139-18-0) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 80% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 78%). 흰색 고체.
N-[(1-{[4-(프로판-2-일옥시)피페리딘-1-일]메틸}시클로부틸)메틸]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 74 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 81%). 무색 오일.
실시예 52
N-({1-[(3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 75). 표제 화합물을 중간체 2 및 3-메틸피페리딘-3-올 (CAS: 473730-88-0) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 82%). 무색 오일.
N-({1-[(3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 75 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 65%). 무색 오일.
실시예 53
N-({1-[(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 76). 표제 화합물을 중간체 2 및 4-메톡시-4-메틸피페리딘 (CAS: 3970-72-7) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 81%). 무색 오일.
N-({1-[(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 76 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 61%). 무색 오일.
실시예 54
N-[3-(3-메톡시피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-[3-(3-메톡시피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 77). 표제 화합물을 중간체 16 및 3-메톡시피페리딘 (CAS: 4045-29-8) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 무색 오일.
N-[3-(3-메톡시피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 77 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 55%). 무색 오일.
실시예 55
N-({1-[(3-메톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(3-메톡시피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 78). 표제 화합물을 중간체 30 및 3-메톡시피페리딘 (CAS: 4045-29-8) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 81%). 무색 오일.
N-({1-[(3-메톡시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 78 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 71%). 무색 오일.
실시예 56
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]-3,3-디플루오로시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
메틸 1-(아미노메틸)-3,3-디플루오로시클로부탄카르복실레이트 히드로클로라이드 (중간체 79). 티오닐 클로라이드를 메탄올 중 아미노산의 0℃ 냉각 용액에 첨가하였다. 반응을 환류 온도로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 3,3-디플루오로-1-{[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸}시클로부탄카르복실레이트 (중간체 80). 표제 화합물을 4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 중간체 79 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 4, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 5% 내지 70% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 87%). 흰색 고체.
3,3-디플루오로-1-{[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸}시클로부탄카르복실산 (중간체 81). 표제 화합물을 중간체 80 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. Y = 96%. 흰색 고체.
N-{[3,3-디플루오로-1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 82). 표제 화합물을 중간체 81 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 디에틸아민 (CAS: 124-40-3) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 5% 내지 70% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 68%). 흰색 고체.
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]-3,3-디플루오로시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 82 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 50% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 33%). 무색 오일.
실시예 57
N-{[3,3-디플루오로-1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[3,3-디플루오로-1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 83). 표제 화합물을 중간체 81 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 5% 내지 70% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 68%). 흰색 고체.
N-{[3,3-디플루오로-1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 83 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 50% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 38%). 무색
실시예 58
N-({1-[(4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 84). 표제 화합물을 중간체 30 및 3,3-디메틸피페리딘-4-올 (CAS: 373603-88-4) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 81%). 무색 오일.
N-({1-[(4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 84 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 62%). 무색 오일.
실시예 59
N-({1-[(3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 85). 표제 화합물을 중간체 30 및 3-메틸피페리딘-3-올 (CAS: 473730-88-0) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 65%). 무색 오일.
N-({1-[(3-히드록시-3-메틸피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 85 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 62%). 무색 오일.
실시예 60 및 61
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
에틸 1-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]-2-메틸시클로펜탄카르복실레이트 (중간체 86). 표제 화합물을 4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복실산 (CAS: 40133-09-3) 및 HATU 로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 4) 에 의해 제조하였다. 이어서, 에틸 1-(아미노메틸)-2-메틸시클로펜탄카르복실레이트 (CAS: 1500317-16-7) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 96%). 무색 오일.
1-[[(4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-일카르보닐)아미노]메틸]-2-메틸시클로펜탄카르복실산 (중간체 87). 표제 화합물을 EtOH 중 중간체 86 및 3N NaOH 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 5, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 흰색 고체.
N-{[1-(디메틸카르바모일)-2-메틸시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 88). 표제 화합물을 중간체 87 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 디메틸아민 (THF 중 2M) (CAS: 124-40-3) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 77%). 무색 오일.
N-({1-[(디메틸아미노)메틸]-2-메틸시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 88 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 20% 내지 80% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 미정제 생성물을 20% 내지 80% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (Biotage Isolera- SNAP 10g) 로 정제하여 2 개의 부분입체이성질체를 수득하였다:
실시예 60 (분획 1) 및 실시예 61 (분획 2) 을 10% 내지 90% 의 수 중 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하는 HPLC 에 의해 정제하였다. 흰색 고체.
실시예 62
N-{[2-메틸-1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[2-메틸-1-(피롤리딘-1-카르보닐)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 89). 표제 화합물을 중간체 87 및 HATU 으로부터 실온에서 10 분 동안 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 이어서, 피롤리딘 (CAS: 123-75-1) 및 TEA 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 59%). 흰색 고체.
N-{[2-메틸-1-(피롤리딘-1-일메틸)시클로펜틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 89 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10 내지 90% 의 물 중 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하여 HPLC 에 의해 정제하였다 (y = 16%). 무색 오일.
실시예 63 및 실시예 64
N-[[1-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]시클로펜틸]메틸]-4,5,6,7,8,9-헥사히드로시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. Lux® 5 ㎛ 아밀로스-1 컬럼 및 용리액으로서 헥산-에탄올의 혼합물 (70:30) 을 사용하는 HPLC 에 의해 실시예 25 를 정제하였다.
실시예 63: 1st 분획.
실시예 64: 2st 분획.
실시예 65
N-({1-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(3-히드록시피페리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 90). 표제 화합물을 중간체 30 및 피페리딘-3-올 (CAS: 6859-99-0) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 81%). 무색 오일.
N-({1-[(3-히드록시피페리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 90 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 58%). 무색 오일.
실시예 66
N-({1-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-{[1-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)시클로부틸]메틸}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 91). 표제 화합물을 중간체 30 및 피롤리딘-3-올 (CAS: 40499-83-0) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 71%). 무색 오일.
N-({1-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸]시클로부틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 91 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 63%). 무색 오일.
실시예 67
N-[3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-[3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 92). 표제 화합물을 중간체 16 및 4-메틸피페리딘-4-올 (CAS: 3970-68-1) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 80%). 무색 오일.
N-[3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 92 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 55%). 무색 오일.
실시예 68
N-[3-(4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-[3-(4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2,2-디메틸-3-옥소프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 93). 표제 화합물을 중간체 16 및 3,3-디메틸피페리딘-4-올 (CAS: 373603-88-4) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 A) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 76%). 무색 오일.
N-[3-(4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)-2,2-디메틸프로필]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 93 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 30% 내지 100% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 67%). 무색 오일.
실시예 69
N-({1-[(3aS,6aS)-헥사히드로-2H-푸로[2,3-c]피롤-5-일메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드.
N-({1-[(3aS,6aS)-헥사히드로-2H-푸로[2,3-c]피롤-5-카르보닐]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드 (중간체 94). 표제 화합물을 중간체 2 및 3,3-디메틸피페리딘-4-올 (CAS: 373603-88-4) 으로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 6, 방법 B) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 10% 내지 50% 의 헥산 중 에틸 아세테이트의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 71%). 무색 오일.
N-({1-[(3aS,6aS)-헥사히드로-2H-푸로[2,3-c]피롤-5-일메틸]시클로펜틸}메틸)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-시클로옥타[b]티오펜-2-카르복사미드. 표제 화합물을 중간체 94 및 LiAlH4 로부터 일반 절차 (반응식 1, 단계 7) 에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 0% 내지 20% 의 디클로로메탄 중 메탄올의 선형 구배를 사용하는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (y = 63%). 무색 오일.
예시된 화합물의 구조를 표 2 에 보고한다.
표 2
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
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Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
분석 절차 및 데이터
HPLC 준비
이중 파장 UV 검출로 설정된 WATERS UV/Visible Detector 2489 가 장착된 HPLC system WATERS Quaternary Gradient Mobile 2535. 이동상 A: 물 (MilliQ) 0,05% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴 (Chromasolv Sigma-Aldrich) 0,05% TFA 의 2개의 이동상을 사용하였고, 각각의 화합물에 대해 실행 구배 조건을 구체적으로 설정하였다. XBRIDGE Waters Column C18 5 ㎛ 19 x 150 에서 정제를 달성하였다. 100 내지 500 ml 의 주입 부피를 사용하였고, 흐름은 15 ml/분이었다.
라세미체 분리
2 개의 거울상이성질체 실시예 63 및 64 는 250 및 265 nm 에서 이중 파장 UV 검출로 설정된 WATERS UV/Visible Detector 2489 가 장착된 WATERS Quaternary Gradient Mobile 2535 를 사용하여 라세미 혼합물 실시예 25 의 분해에 의해 수득하였다. 키랄 분해능은 등용매 이동상으로서 헥산 (Chromasolv Sigma-Aldrich) - 에탄올 (Chromasolv Sigma-Aldrich) 70-30 (v/v) 을 사용하여 Lux® 5 ㎛ Amylose-1 컬럼 (250 mm × 4.6 mm, 입자 크기 5 ㎛) 에서 달성하였다. 샘플을 실온에서 1.0 ml/분의 유속으로 컬럼으로부터 용리시켰다 (압력:
Figure pct00047
500 psi). 혼합물을 1% (w/v) 의 농도로 에탄올에 용해시키고, 주입 부피는 100 ㎕ 였다.
본원에 개시된 추가의 라세미 화합물은 상기 개시되고 당업계에 공지된 방법에 의해 분리될 수 있고, 일단 분리되면, 상기와 같이 개별적으로 입체이성질체 A 및 B 로서 제공된다.
LCMS
LCMS 일반 절차. HPLC 측정은 탈기장치를 갖는 4차 펌프, 오토 샘플러, 컬럼 오븐 (29℃ 로 설정), 다이오드-어레이 검출기 DAD 및 하기 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 포함하는 Dionex 3000 모듈을 사용하여 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광계로 분할하였다. MS 검출기 (LCQ Fleet Thermo Scientific) 는 전자분무 이온화 공급원으로 구성되었다. 질량 스펙트럼은 0.48 초 내에 50 에서 800 까지 스캐닝함으로써 획득되었다. 모세관 바늘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드에서 5 kV 였고, 공급원 온도는 275℃ 로 유지되었다. 질소는 분무기 가스로서 사용되었고, 흐름은 8 l/분이었다. 데이터 획득은 Thermo Xcalibur Qual Browser 로 수행하였다.
LCMS - 방법. 일반 절차 외에: 역상 HPLC 를 0.300 ml/분의 유속으로 Kinetex XB-C18 컬럼 Phenomenex (1.7 ㎛, 50 x 2.1 mm) 상에서 수행하였다. 이동상 A: pH 3.5 의 암모늄 포르메이트 완충 용액; 이동상 B: 아세토니트릴 (Chromasolv Sigma-Aldrich) 의 2개의 이동상을 사용하였고, 이들은 0.5 분 동안 15% B, 4.0 분 동안 15% 내지 98%, 1.35 분 동안 98% B 및 0.10 분 동안 15% B 의 구배 조건을 수행하고, 컬럼을 재평형화하기 위해 2.75 분 동안 이들 조건을 유지하도록 사용하였다 (총 실행 시간 8.7 분). 주입 부피 1 ㎕ 를 사용하였다.
표 3. 체류 시간 ( Rt ) (분), [M+H]+ 피크, LCMS 절차
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
NMR 특성화
1H NMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3, DMSO-d 또는 CDOD 를 사용하는 Varian Mercury NMR 400 MHz 분광계에서 기록되었다. 화학적 이동 (δ) 은 내부 표준으로 사용된 테트라메틸실란 (TMS) 에 비해 백만분율 (ppm) 로 기록된다.
표 4. 화합물의 NMR 데이터
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
약리학
Gα16 어세이
화합물 (뿐만 아니라 이의 입체이성체(들) 및/또는 이의 염(들)) 을 플레이트 내 (intra-plate) 양식으로 4중으로 용량 반응에서 작용제 모드에서 형광 판독으로 세포 기반 어세이에서 CX3CR1 작동성에 대해 시험하였다.
완충제 및 시약. PBS (D-PBS, 칼슘 및 마그네슘 무함유; EuroClone); 트립신 (PBS 중, 트립신 0.05%, EDTA 0.02%; EuroClone); DMSO (Sigma); 표준 타이로드 완충액: 자체제작 용액 (물 중, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3, 20 mM HEPES - pH 7.4; 멸균 여과됨); 코엘렌테라진 (Coelenterazine), 천연 (Biosynth); 저장액 10 mM; 작용제: 재조합 인간 프랙탈킨 (CX3CL1) (PeproTech); 저장액: 표준 타이로드 완충액 중 10 μM + BSA 0.1%; -20℃ 에서 저장됨.
세포주. 인간 (hCX3CR1), 마우스 (mCX3CR1) 및 래트 (rCX3CR1) 를 어세이에 사용하였다.
어세이 프로토콜. 실험을 384 MTP 포맷으로 수행하였다. 세포를 384-웰 플레이트에 선별 항생제 없이 25 ㎕/웰 완전 성장 배지에 7,500 세포/웰로 시딩하였다. 24 시간 후, 판독물로서 세포에서 안정하게 발현된 Ca2+ 민감성 광단백질을 이용하여 다양한 화합물에 대한 반응에 대해 세포를 어세이하였다.
실험은 384-웰 포맷으로 하기 절차에 따라 수행하였다:
· 시딩 24 시간 후, 세포를 실온에서 1 시간 동안 미리 인큐베이션한다.
· 이후 배양 배지를 제거한다.
· 세포에 20 ㎕/웰의 표준 타이로드 완충액 + 10 μM 세올렌테라진을 로딩한다.
· 세포 플레이트를 RT 에서 3 시간 동안 인큐베이션한다.
· 10 ㎕/w 의 3X 농축된 시험 화합물 및 대조군을 FLIPRTETRA 에서 어세이 완충액에 주입하고 90 초 동안 동역학적 반응을 모니터링한다.
FLIPRTETRA 측정으로부터의 데이터를 Genedata Screenerⓒ 소프트웨어로 분석하였다. 하기 실시예들은 청구된 발명을 설명하기 위해 의도되지만, 이로만 제한되지 않는다.
표 5.
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
ChAMPion 어세이
완충제 및 시약. PBS (D-PBS, 칼슘 및 마그네슘 무함유; EuroClone); 트립신 (PBS 중, 트립신 0.05%, EDTA 0.02%; EuroClone); DMSO (Sigma); 타이로드 완충액 Ca2+ 무함유: 자체제작 용액 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3, 20 mM HEPES (pH 7.4); 멸균 여과되고 오토클레이브드됨); 타이로드 완충액 10 mM Ca2+: 자체제작 용액 (물 중, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3, 20 mM HEPES - pH 7.4; 멸균 여과됨); 코엘렌테라진 (Coelenterazine), 천연 (Biosynth); 저장액 10 mM; 작용제: 재조합 인간 프랙탈킨 (CX3CL1) (PeproTech); 저장액: 표준 타이로드 완충액 중 10 μM/BSA 01%; -20℃ 에서 저장됨.
세포주. hCX3CR1 어세이에 대한 최종 클론은 CHO ChAMPion/CX3CR1 K1.6 이었다. ChAMPion 기술은 CHO-K1 세포주에서 Ca2+ 민감성 광단백질과 cAMP 바이오센서로 작용하는 시클릭 뉴클레오티드-게이트 (CNG) 채널의 공동발현을 기반으로 한다. CNG 채널은 채널의 세포내 C-말단 부위에서 cAMP 또는 cGMP 와의 직접 상호작용에 의해 개방될 수 있는 비-선택적 리간드 게이트 양이온 채널이다. 채널 개방은 세포 세포질 내로의 세포외 칼슘의 유입을 허용하고, 이의 일시적인 상승은 여러 상이한 칼슘 지표에 의해 기록될 수 있다. chAMPion 시스템에서, CNG 채널은 생리학적 범위에서 cAMP 수준에 대한 감도를 나타내도록 변형되었다. 또한, 광단백질이 방출된 섬광형 발광 신호의 기록에 의해 개방된 채널을 통한 칼슘 유입이 즉시 검출된다.
chAMPion 세포주는 3,'5'-아데노신 시클릭 모노포스페이트 (cAMP) 수준의 변화를 유도하는 트랜스펙션된 Gαi-커플링 수용체의 활성화를 모니터링할 수 있으며, 이는 결국 CNG 개방 및 결과적인 Ca2+ 유입을 야기한다.
어세이 프로토콜. 실험을 384 MTP 포맷으로 수행하였다. 세포를 384-웰 플레이트에 선별 항생제 없이 25 ㎕/웰 완전 성장 배지에 10,000 세포/웰로 시딩하였다. 24 시간 후, 판독물로서 세포에서 안정하게 발현된 Ca2+ 민감성 광단백질을 이용하여 다양한 화합물에 대한 반응에 대해 세포를 어세이하였다.
실험은 384-웰 포맷으로 하기 절차에 따라 수행하였다:
· 시딩 24 시간 후, 세포를 실온에서 1 시간 동안 미리 인큐베이션한다.
· 이후 배양 배지를 제거한다.
· 세포에 20 ㎕/웰의 Ca2+ 무함유 타이로드 완충액 + 세올렌테라진 5 μM 을 로딩한다.
· 세포 플레이트를 RT 에서 4 시간 동안 인큐베이션한다.
· Ca2+ 무함유 타이로드 완충액 + 포르스콜린 9 μΜ (최종 포르스콜린 농도 = 3 μM) 중 3x 농축 화합물의 10 ㎕l/웰을 세포에 적용하였다 (10 ㎕/s). 10 분 후 두 번째 주입이 수행된다: 10 ㎕/웰의 Ca2+ 무함유 타이로드 완충액 + BSA 0.04% (최종 BSA 농도 = 0.01%). 20 분 후 세 번째 주입이 수행된다: 10 mM Ca2+ 타이로드 완충액의 20 ㎕/웰 (최종 Ca2+ 농도는 3.3 mM 이었음) 및 발광을 90 초 동안 기록하였다.
FLIPRTETRA 측정으로부터의 데이터를 Genedata Screenerⓒ 소프트웨어로 분석한다.
표 6.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Suchi5 어세이
완충제 및 시약. PBS (D-PBS, 칼슘 및 마그네슘 무함유; EuroClone); 트립신 (PBS 중, 트립신 0.05%, EDTA 0.02%; EuroClone); ; Opti-MEM medium (Thermo Fisher); DMSO (Sigma); 표준 타이로드 완충액: 자체제작 용액 (물 중, 130 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3, 20 mM HEPES - pH 7.4; 멸균 여과됨); Screen Quest™ Fluo-8 No Wash Calcium Assay Kit (AAt Bioquest®); Lipofectamine® 2000 Reagent (Thermo Fisher); 작용제: 재조합 인간 프랙탈킨 (CX3CL1) (PeproTech); 저장액: 표준 타이로드 완충액 중 10 μM/BSA 01%; -20℃ 에서 저장됨.
세포주. CX3CR1-Suchi5 어세이에 대한 최종 세포주는 hCX3CR1 cDNA 로 일시적으로 형질감염된 HEK/NatClytin/CNG/Suchi5 이다. 이 세포주에서, 천연 Gαi 신호전달은 Gαiq 키메라 G 단백질 (Suchi5 로 불림) 의 과발현으로 인해 Gαq 경로로 전환되어, 측정을 위해 Ca2+ 방출을 향해 Gαi 활성화를 유도한다.
어세이 프로토콜. 실험을 384 MTP 포맷으로 수행한다. 일시적으로 트랜스펙션된 세포를 384-웰 플레이트에 선별 항생제 없이 25 ㎕/웰 Opti-MEM 배지에 20,000 세포/웰로 시딩한다. 4 내지 5-시간 후에 20% 의 FBS 를 함유하는 25 ㎕/웰의 완전 배지를 세포에 첨가한다. 24 시간 후, 판독물로서 형광 Ca2+ 민감성 염료 (FLUO8-No Wash Dye) 를 이용하여 다양한 화합물에 대한 반응에 대해 세포를 어세이하였다.
실험은 384-웰 포맷으로 하기 절차에 따라 수행한다:
· 시딩 24 시간 후, 배양 배지를 제거한다.
· 세포에 어세이 완충액에 희석된 0.5X FLUO-8 No Wash Dye 20 ㎕/웰을 로딩한다.
· 세포 플레이트를 RT 에서 1 시간 동안 인큐베이션한다.
· 10 ㎕/w 의 3X 농축된 시험 화합물 및 대조군을 FLIPRTETRA 에서 어세이 완충액에 주입하고 90 초 동안 동역학적 반응을 모니터링한다.
FLIPRTETRA 측정으로부터의 데이터를 Genedata Screenerⓒ 소프트웨어로 분석한다.
표 7.
Figure pct00066
Figure pct00067
GTPγ[ 35 S] 섬광 근접 어세이
재조합 마우스 또는 인간 CX3CR1 을 발현하는 CHO-K1 세포로부터의 세포막을 사용하여 마우스 및 인간 CX3CR1 수용체에서 작용제 활성에 대해 화합물을 시험하였다. 작용제 시험을 위해, 막은 GDP 와 혼합된다. 이와 병행하여, 반응 개시 직전에 GTPγ[35S] 를 비드와 혼합한다. 다음의 시약을 Optiplate (Perkin Elmer) 의 웰에 연속적으로 첨가한다: 50 ㎕ 의 시험 또는 참조 리간드, 10 ㎕ 의 어세이 완충액, 20 ㎕ 의 막: GDP 혼합물, 및 20 ㎕ 의 GTPγ[35S]:비드 혼합물. 플레이트를 상부 시일로 덮고, 오비탈 쉐이커 상에서 2 분 동안 혼합한 다음, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. 이어서, 플레이트를 2000 rpm 에서 10 분 동안 원심분리하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하고, PerkinElmer TopCount 판독기로 1 분/웰 동안 계수한다.
표 8. 본원에 개시된 화합물의 CX3CR1 작용성.
Figure pct00068
CX3CR1 작용제는 HepG2 세포에 대한 CX3CR1-의존성 THP-1 세포 부착을 방지한다
이 어세이는 CX3CR1 을 구성적으로 발현하는 THP-1 단핵구의, 프랙탈킨-발현 세포주인 HepG2 세포에의 부착을 측정한다. 간략하게, HepG2 세포를 96-웰 플레이트에 웰 당 80,000 세포로 시딩하고, 밤새 단일층을 형성시켰다. 다음날, THP-1 세포 (2x106 세포/mL) 를 Calcein-AM (5 μΜ) 으로 형광 표지하고, 30 분 동안 지시된 용량으로 화합물로 전처리하였다. 표지된 THP-1 세포를 HepG2-함유 플레이트에 후속적으로 (50,000/웰) 시딩하고, 30 분 동안 인큐베이션한 후, INCell 분석기 이미징 시스템 상에서 Calcein-AM 신호를 이미징하였다. 4 회 세척 후, 플레이트를 다시 한번 이미지화하여, 플레이트 상에 남아있는 세포의 백분율로 측정되는 바와 같이, THP-1 세포 부착을 계산하였다. 화합물 1 및 2 는 모두 용량-의존적 방식으로 HepG2 세포에 대한 THP-1 부착을 방지하였다 (도 1). 이들 작용제는 CX3CR1 과 프랙탈킨 사이의 상호작용을 차단함으로써 세포 부착 어세이에서 기능적 길항제로서 작용한다. 또한, 이러한 효과는 유전자 조작을 통해 CX3CR1 발현이 결여된 THP-1 세포에서 CX3CR1 의존적인 것으로 나타났다 (도 1).
일차 인간 단핵구는 화학주성 구배를 따라 CX3CR1 작용제를 향해 이동한다
주화성 어세이는 프랙탈킨 및 활성 CX3CR1 작용제를 향한 일차 인간 단핵구의 CX3CR1-의존성 이동을 평가한다. 이동 지수를 결정하기 위해, 단핵구를 새롭게 단리된 인간 PBMC 로부터 양성으로 선택하고, 5 ㎛ 의 공극 크기를 갖는 트랜스웰 플레이트의 상부 챔버 상에, 삽입물 당 50,000 개의 세포로 시딩하였다. 하부 챔버에 재조합 인간 프랙탈킨, 또는 활성 및 비활성 CX3CR1 작용제를 도 2 에 나타낸 농도로 로딩하였다. 단핵구를 4 시간 동안 이동시키고, 이어서 대사적으로 활성인 세포를 측정하는, CellTiter-Glo Assay 로 하부 챔버에서 검출하였다. 예상한 바와 같이, 단핵구는 프랙탈킨 (도 2A) 쪽과, 오직 활성 CX3CR1 작동제 (도 2B) 쪽으로 이동하였으며, 이는 CX3CR1-의존성 과정을 시사한다.
다른 구현예
상기 기재된 상세한 설명은 본 개시를 실시하는데 있어 당업자에게 도움을 주기 위해 제공된 것이다. 하지만, 본원에 기재 및 청구된 개시는, 본 개시의 특정 구현예에 의해 그 범위가 제한되지 않는데, 이러한 구현예는 본 개시의 몇몇의 양태의 예시로서 의도되기 때문이다. 임의의 등가의 구현예는 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 사실, 본원에 제시 및 기재된 것들 이외의 본 개시의 각종 변형은, 본 발명의 발견의 본질 또는 범위를 벗어나지 않는 한, 상기 기재된 내용으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00069

    또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염으로서, 식 중:
    n 은 1 내지 4 의 정수로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
    A 는 하나 이상의 C1-C3 알킬 치환기로 임의로 치환되는, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1 은 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 수소, 페닐, 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
    Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
    R4 는
    Figure pct00070

    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되고;
    p 는 1 또는 2 이고;
    X 는 C, O, 또는 NR11 (여기서, R11 은 수소 또는 C1-C3 알킬임) 로부터 선택되고;
    단, A 가 티오펜이고, n 이 2 또는 3 이고, R1 이 수소이고, R4 가
    Figure pct00071
    인 경우, R5 및 R6 은 둘 다 메틸이 아니고, 및/또는 R2 및 R3 은 둘 다 메틸이 아니고, 또한 추가로 A 가 티오펜이고, n 이 2 또는 3 이고, R1 이 수소이고, R4 가
    Figure pct00072
    인 경우, R2 및 R3 은 수소가 아닌 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 티오펜인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  5. 제 4 항에 있어서, R2 및 R3 이 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  6. 제 4 항에 있어서, R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, 및 R10 이 독립적으로, 메톡시로 임의로 치환되는, 수소, 히드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 C, O, 또는 NH 로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    n 은 1 내지 4 의 숫자로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
    A 는 티오펜이고;
    R1 은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
    Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
    R4 는
    Figure pct00073

    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R7, R8, R9, 및 R10 은, 메톡시로 임의로 치환되는, 수소, 히드록실, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    p 는 1 또는 2 이고;
    X 는 C, O, 또는 NR11 로부터 선택되고;
    R11 은 C1-C3 알킬인
    화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, A 가 3-메틸티오펜인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  12. 제 11 항에 있어서, R1 이 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, R2 및 R3 은 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 이 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  16. 제 11 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 는 수소이고, R3 은 메틸 또는 페닐이고; 또는
    R2 및 R3 은 둘 다 메틸 또는 둘 다 에틸인
    화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  17. 제 16 항에 있어서, R2 가 수소이고, R3 이 메틸 또는 페닐인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  18. 제 16 항에 있어서, R2 및 R3 은 둘 다 메틸 또는 에틸인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  19. 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, 기 R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸란-3-일, 피란-3-일, 및 피란-4-일을 형성하고, 이 중 임의의 것은 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되는
    화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  20. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  21. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, 및 R10 이 독립적으로, 메톡시로 임의로 치환되는, 수소, 히드록실, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  22. 제 11 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 C, O, 또는 NH 로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  23. 제 11 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 는 C, O, 및 NR11 로부터 선택되고;
    R11 은 C1-C3 알킬인
    화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    n 은 1 내지 4 의 숫자로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
    A 는 3-메틸티오펜이고;
    R1 은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 및 페닐이고; 또는 R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 푸란-3-일, 피란-3-일, 및 피란-4-일로부터 선택되는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 임의의 것은 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
    Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
    R4 는
    Figure pct00074

    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R7, R8, R9, 및 R10 은, 메톡시로 임의로 치환되는, 수소, 히드록실, 메틸, 및 C1-C3 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고;
    p 는 1 또는 2 이고;
    X 는 C, O, 및 NR11 로부터 선택되고;
    R11 은 C1-C3 알킬인
    화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  25. 하기 화학식 (I) 의 화합물
    Figure pct00075

    또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염으로서, 식 중:
    n 은 1 내지 4 의 정수로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
    A 는 하나 이상의 C1-C3 알킬 치환기로 임의로 치환되는, 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1 은 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
    Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
    R4 는
    Figure pct00076

    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R7, R8, R9, 및 R10 은 수소 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고, 이 중 하나는 메톡시로 임의로 치환되고;
    p 는 1 또는 2 이고;
    X 는 C, O, 또는 NR11 (여기서, R11 은 수소 또는 C1-C3 알킬임) 로부터 선택되고;
    단, A 가 티오펜이고, n 이 2 또는 3 이고, R1 이 수소이고, R4 가
    Figure pct00077
    인 경우, R5 및 R6 은 둘 다 메틸이 아닌
    화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  26. 제 25 항에 있어서, A 가 티오펜인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  27. 제 25 항에 있어서, A 가 3-메틸티오펜인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  29. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 이 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  30. 제 25 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, 및 R10 이 독립적으로, 메톡시로 임의로 치환되는, 수소, 히드록실, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  31. 제 25 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 C, O, 또는 NH 로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  32. 제 25 항에 있어서,
    n 은 1 내지 4 의 숫자로, 6-10-원 시클로알킬을 형성하고;
    A 는 티오펜이고;
    R1 은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 기 Y 를 통해 함께 연결되어, R2-Y-R3 이, R2 및 R3 이 부착되는 탄소와 함께, C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고, 이 중 하나는 히드록실, 불소, 및 메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 또는 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C6 헤테로시클로알킬은, 히드록실, 할로겐, 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 고리와 융합되고;
    Y 는 C 및 O 로부터 선택되고;
    R4 는
    Figure pct00078

    로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    R7, R8, R9, 및 R10 은, 메톡시로 임의로 치환되는, 수소, 히드록실, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    p 는 1 또는 2 이고;
    X 는 C, O, 또는 NR11 로부터 선택되고;
    R11 은 C1-C3 알킬인
    화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  33. 실시예 1 내지 69 중 임의의 것으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  35. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, CR3CX1-매개 질환의 치료에서 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  36. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, CX3CR1 의 조절에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염.
  37. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, CX3CR1-매개 질환의 치료 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 질환이 암, 염증성 장애, 통증, 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 및 정신 장애로부터 선택되는 치료 방법.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머 질환인 치료 방법.
  41. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 염을, CX3CR1 과 접촉시키는 것을 포함하는, CX3CR1 의 조절 방법.
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