CN114929681A - 二环cx3cr1受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本文披露了新颖的具有CX3CR1/分形趋化因子受体(CX3CR1)激动特性的环烷[b]杂芳基化合物，包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物的化学方法，以及它们在动物、特别是人中治疗或预防与CX3CR1受体活性相关的疾病的用途。

Description

二环CX3CR1受体激动剂
本文披露了新颖的具有CX3CR1/分形趋化因子受体(CX3CR1)激动特性的二环(例如环烷[b]杂芳基)化合物，包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物的化学方法，以及它们在动物、特别是人中治疗或预防与CX3CR1受体活性相关的疾病的用途。
尽管多年来人们已经认识到老化大脑中的神经炎症，但直到最近，人类遗传学研究才证明激活的小胶质细胞在神经退行性病变过程中不是被动的旁观者，而在促成其发病机制中表现活跃。小胶质细胞在CNS中发挥着有益作用和潜在的破坏作用，且分形趋化因子(FKN；CX3CL1)信号传导是神经元与小胶质细胞通信的主要手段并且因此是治疗探索的有力候选靶点。FKN是大的膜锚定或分泌细胞因子，并且是CX3C趋化因子家族的唯一成员。与其他混杂的趋化因子不同，FKN仅结合一种受体，即七次跨膜Gi蛋白偶联受体(GPCR)CX3CR1。在CNS中，FKN仅在神经元上表达，并且其受体CX3CR1仅在小胶质细胞上表达。这种互补的表达模式导致了FKN介导神经元/小胶质细胞通信的假设。CX3CR1-/-小鼠中的研究证实，小胶质细胞维持神经元功能需要这种信号传导系统。CX3CR1-/-小鼠表现出突触成熟减少或减缓、神经元存活受损、突触传递和突触可塑性缺陷、以及海马依赖性学习和记忆欠佳。
CX3CR1激活似乎限制炎症并促进稳态活动(如突触的维持)。损伤后，FKN可以从神经元细胞表面释放，将小胶质细胞吸引到损伤部位以参与组织修复。在AD小鼠模型中，FKN信号传导在调节疾病进展中起着独特的作用。已将CX3CR1-/-和CX3CL1-/-小鼠培育成多种AD模型，并且观察到这些动物的病理学和行为存在显著差异。APP/PS-1小鼠中的CX3CR1-/-提高了细胞因子水平和Tau过度磷酸化，并且损害了行为表现。在另外两个模型中，CX3CR1消融促进Aβ清除，诱导小胶质细胞激活，并防止神经元损失。与其他关键的神经炎症基因一样，小鼠研究已经证明此系统的遗传改变(以背景依赖性方式，包括基于淀粉样蛋白或tau的模型，或是在年轻或年老时检验的模型)加重或改善AD病理学和记忆。这些数据清楚地证明，FKN信号传导系统可以有力地调节AD发病机制。因此，靶向CX3CR1值得进一步探索，并且可能为治疗AD提供新的机会。
遗憾的是，尽管多年来整个制药工业都产生了广泛的兴趣，但没有与CNS兼容的CX3CR1抑制剂。而且也没有任何类型的小分子激动剂或正向别构调节剂。
因此，对于能够有效刺激CX3CR1并可被递送至不同靶器官(其是任何CX3CR1介导的病理部位)的化合物，仍然存在未满足的需求。本文提供了此类化合物。
下文呈现了本文提供的化合物的多个实施例。
附图说明
图1示出了多种浓度的本文披露的化合物对THP-1细胞黏附于HepG2细胞的影响。
图2示出了多种浓度的本文披露的化合物对原代人单核细胞的分形趋化因子(FKN，图2A，左图)的影响和对CX3CR1激动剂导向的(图2B，右图)趋化性的影响。
具体实施方式
本文披露了具有以下式(I)的二环化合物，其构成实施例1：
Figure BDA0003553202910000021
或其立体异构体、或前述任一种的盐，其中：
n是1与4之间的整数，这形成6-10元环烷基；
A选自任选地被一个或多个C1-C3烷基取代基取代的苯基和杂芳基；
R1选自氢和C1-C3烷基；
R2和R3独立地选自氢、苯基、和C1-C6烷基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；或该C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure BDA0003553202910000031
R5和R6各自独立地是C1-C6烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代；
p是1或2；
X选自C、O、和NR11；并且
R11是氢或C1-C3烷基。
在某些实施例中，如果A是噻吩、n是3、R1是氢、并且R4是
Figure BDA0003553202910000032
则R5和R6不都是甲基，或R2和R3不都是甲基。
在某些实施例中，A是噻吩。
在某些实施例中，R1选自氢和甲基。
在某些实施例中，R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
在某些实施例中，R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基。
在某些实施例中，R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
在某些实施例中，R5和R6各自独立地是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代。
在某些实施例中，X选自C、O、或NH。
在某些实施例中，本文提供了具有式I的化合物，其中：
n是1与4之间的数字，这形成6-10元环烷基；
A是噻吩；
R1选自氢和甲基；
R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
Y选自C和O；
R4选自
Figure BDA0003553202910000041
R5和R6独立地是C1-C3烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代；
p是1或2；
X选自C、O、和NR11；并且
R11是氢或C1-C3烷基。
在某些实施例中，A是3-甲基噻吩。
在某些实施例中，R1选自氢和甲基。
在某些实施例中，R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
在某些实施例中，R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基。
在某些实施例中，R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
在某些实施例中，
R2是氢并且R3是甲基或苯基；或者
R2和R3都是甲基或都是乙基。
在某些实施例中，R2是氢并且R3是甲基或苯基。
在某些实施例中，R2和R3都是甲基或乙基。
在某些实施例中，
Y选自C和O；并且
R2和R3通过基团Y连接在一起，使得基团R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃-3-基、吡喃-3-基、和吡喃-4-基，其中的任一个任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
在某些实施例中，R5和R6各自独立地是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代。
在某些实施例中，X选自C、O、或NH。
在某些实施例中，
X选自C、O、和NR11；并且
R11是C1-C3烷基。
在某些实施例中，本文提供了具有式I的化合物，其中：
n是1与4之间的数字，这形成6-10元环烷基；
A是3-甲基噻吩；
R1选自氢和甲基；
R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃-3-基、吡喃-3-基、和吡喃-4-基的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，其中的任一个任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure BDA0003553202910000061
R5和R6独立地是C1-C3烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自甲基和C1-C3烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代；
p是1或2；并且
X选自C、O、和NR11；并且
R11是C1-C3烷基。
在某些实施例中，本文提供了具有式I的化合物，其中：
n是1与4之间的整数，这形成6-10元环烷基；
A选自任选地被一个或多个C1-C3烷基取代基取代的苯基和杂芳基；
R1选自氢和C1-C3烷基；
R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure BDA0003553202910000071
R5和R6各自独立地是C1-C6烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代；
p是1或2；并且
X选自C、O、或NR11，其中R11是氢或C1-C3烷基；
其条件是如果A是噻吩、n是2或3、R1是氢、并且R4是
Figure BDA0003553202910000072
则R5和R6不都是甲基。
还提供了以下具体实施例。
实施例1.1：如实施例1所述的化合物，其中如果A是噻吩、n是3、R1是氢、并且R4是
Figure BDA0003553202910000073
则R5和R6不都是甲基，或R2和R3不都是甲基。
实施例2：如实施例1-1.1中任一项所述的化合物，其中A是噻吩。
实施例3：如实施例1-2中任一项所述的化合物，其中R1选自氢和甲基。
实施例4：如实施例1-3中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
实施例5：如实施例4所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基。
实施例6：如实施例4所述的化合物，其中R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
实施例7：如实施例6所述的化合物，其中R5和R6各自独立地是C1-C3烷基。
实施例8：如实施例6所述的化合物，其中R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代。
实施例9：如实施例6所述的化合物，其中X选自C、O、或NH。
实施例10：如实施例1-9中任一项所述的化合物，其中
n是1与4之间的数字，这形成6-10元环烷基；
A是噻吩；
R1选自氢和甲基；
R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure BDA0003553202910000091
R5和R6独立地是C1-C3烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代；
p是1或2；
X选自C、O、和NR11；并且
R11是氢或C1-C3烷基。
实施例11：如实施例1-10中任一项所述的化合物，其中A是3-甲基噻吩。
实施例12：如实施例1-11中任一项所述的化合物，其中R1选自氢和甲基。
实施例13：如实施例1-12中任一项所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
实施例14：如实施例13所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基。
实施例15：如实施例13所述的化合物，其中R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
实施例16：如实施例14所述的化合物，其中
R2是氢并且R3是甲基或苯基；或者
R2和R3都是甲基或都是乙基。
实施例17：如实施例14所述的化合物，其中R2是氢并且R3是甲基或苯基。
实施例18：如实施例14所述的化合物，其中R2和R3都是甲基或乙基。
实施例19：如实施例15所述的化合物，其中
Y选自C和O；并且
R2和R3通过基团Y连接在一起，使得基团R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃-3-基、吡喃-3-基、和吡喃-4-基，其中的任一个任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
实施例20：如实施例19所述的化合物，其中R5和R6各自独立地是C1-C3烷基。
实施例21：如实施例19所述的化合物，其中R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代。
实施例22：如实施例19所述的化合物，其中X选自C、O、或NH。
实施例23：如实施例19所述的化合物，其中
X选自C、O、和NR11；并且
R11是C1-C3烷基。
实施例24：如实施例1-23中任一项所述的化合物，其中
n是1与4之间的数字，这形成6-10元环烷基；
A是3-甲基噻吩；
R1选自氢和甲基；
R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃-3-基、吡喃-3-基、和吡喃-4-基的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，其中的任一个任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或该C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，该苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure BDA0003553202910000111
R5和R6独立地是C1-C3烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自甲基和C1-C3烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代；
p是1或2；并且
X选自C、O、和NR11；并且
R11是C1-C3烷基。
在某些实施例中，本文披露的具有式(I)的化合物选自表1中列出的化合物。在某些实施例中，排除实例70。
表1.
Figure BDA0003553202910000112
Figure BDA0003553202910000121
Figure BDA0003553202910000131
Figure BDA0003553202910000141
Figure BDA0003553202910000151
Figure BDA0003553202910000161
本文还提供了如本文披露的化合物，用于用作药物使用。
本文还提供了如本文披露的化合物、或其立体异构体、或前述任一种的盐，用于在CR3CX1介导的疾病的治疗中使用。
本文还提供了如本文披露的化合物、或其立体异构体、或前述任一种的盐，用于在制造用于预防或治疗通过调节CX3CR1而改善的疾病或病症的药物中使用。
本文还提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文披露的化合物、或其立体异构体、或前述任一种的盐，以及药学上可接受的载体。
本文还提供了治疗CX3CR1介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文披露的化合物、或其立体异构体、或前述任一种的盐。
在某些实施例中，该疾病选自癌症、炎性障碍、疼痛、神经退行性障碍、认知障碍、和精神障碍。
在某些实施例中，该疾病是阿尔茨海默病。
本文还提供了调节CX3CR1的方法，该方法包括使CX3CR1与如本文披露的化合物、或其立体异构体、或前述任一种的盐接触。
本文还提供了制造本文披露的化合物的方法，该方法包括如下所述的一种或多种程序及其变型。
可以通过以下方式来制备具有式(I)的化合物：使具有式(II)的化合物
Figure BDA0003553202910000171
(其中n在1与4之间，并且A的含义如上所定义)与具有式(III)的化合物
Figure BDA0003553202910000172
(其中R1、R2、R3和R4的含义如上所定义)反应。
具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物的反应可以在反应惰性溶剂(如CH2Cl2、THF或甲苯)中并且在适合的偶联试剂(如CDI、HATU、PyBOP或SOCl2)和适合的碱(如TEA或DBU)存在下进行。该反应可以方便地在室温与反应混合物的回流温度之间的温度下进行，并且任选地将获得的具有式(I)的化合物转化为其加成盐和/或制备其立体化学异构体形式。
具有式(III)的试剂是本领域已知的。
具有式(II)的试剂是可商购的，或者可以根据以下方案制备：
1)
Figure BDA0003553202910000173
其中n是4并且A的含义如上所定义；
2)
Figure BDA0003553202910000181
其中n是3并且A的含义如上所定义。
还可以通过以下方式来制备具有式(I)的化合物：使具有式(IX)的化合物
Figure BDA0003553202910000182
(其中n在1与4之间，A的含义如上所定义，并且R2、R3和R4的含义如上所定义)与氢化物(如LiAlH4)反应。该反应可以在例如室温下在溶剂(如THF)中进行。
还可以如以下特定实例中所报告的来制备具有式(IX)的化合物。
本文披露的化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，这些对映异构体可按照本领域已知的拆分程序彼此分离。以外消旋形式获得的那些具有式(I)的化合物可以通过与适合的手性酸反应来转化为相应的非对映异构体盐形式。所述非对映异构体盐形式随后例如通过选择性或分步结晶分离，并且通过碱来使对映异构体从其中释出。分离具有式(1)的化合物的对映异构体形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构体形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯的立体化学异构体形式，条件是反应立体定向地(stereospecifically)进行。如果一种具体的立体异构体是所希望的，则所述化合物可以通过立体定向的制备方法合成。这些方法将有利地采用对映异构纯的起始材料。
如药理学实例中所证实的，具有式(I)的化合物，其药学上可接受的盐和立体异构体形式具有CX3CR1受体激动作用。本领域已知的将具有式(I)的化合物转化为其他具有式(I)的化合物的基团转化反应的其他实例是将羧酸酯水解为相应的羧酸或醇；将酰胺水解为相应的羧酸或胺；醇可以转化为酯和醚；伯胺可以转化为仲胺或叔胺；双键可以氢化为相应的单键。起始材料和一些中间体是已知的化合物，并且是可商购的或可以根据本领域公知的常规反应程序来制备。如在上文所述的方法中制备的具有式(I)的化合物可以以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，这些对映异构体可按照本领域已知的拆分程序彼此分离。以外消旋形式获得的那些具有式(I)的化合物可以通过与适合的手性酸反应来转化为相应的非对映异构体盐形式。所述非对映异构体盐形式随后例如通过选择性或分步结晶分离，并且通过碱来使对映异构体从其中释出。分离具有式(I)的化合物的对映异构体形式的替代性方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构体形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯的立体化学异构体形式，条件是反应立体定向地进行。如果一种具体的立体异构体是所希望的，则所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地采用对映异构纯的起始材料。在制备本文所述的具有式I的化合物和起始材料和/或中间体时，保护对反应条件敏感的某些基团可以是有用的。根据在制备本文提供的化合物中进行的反应和要保护的官能团，对任选保护的有用性的评估以及对适合的保护剂的选择属于本领域技术人员的常识。根据常规技术进行任选的保护基团的去除。
根据已知的方法进行具有式I的化合物的盐的制备。
本发明的具有式(I)的化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)在CX3CR1受体、特别是CX3CR1受体激动活性介导的病症或疾病的治疗中是有用的。此外，本发明的化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)可以用于制造用于治疗CX3CR1受体活性、特别是CX3CR1受体激动活性介导的病症或疾病的药物。
本披露还提供了具有式(I)的化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)用于制造用于治疗病症或疾病(如CX3CR1受体介导的病症或疾病)的药物的用途。
定义
如本文所用，以下术语具有所指示的含义。
当披露值范围以及使用符号“从n1…至n2”或“在n1…与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另外说明，否则此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳，因为碳以整数单位出现。通过举例，将范围“从1至3mL(毫升),”(其旨在包括1mL、3mL、和介于两者之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255mL、2.1mL、2.9999mL等)进行比较。
如本文所用，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在范围内可变。当未列举范围(如误差界限或图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围、和考虑到有效数字通过四舍五入到该数字而被包括的范围、以及涵盖所列举值±20％的范围的较大者。
如本文所用，术语“激动剂”是指与受体相互作用并激活受体、且由此起始该受体的生理或药理应答特征的部分。除非另外说明，否则激动剂可以是完全激动剂或部分激动剂或超激动剂，选择性或非选择性的，可逆性的或非可逆的。激动剂可以在靶蛋白的活性位点结合，或者激动剂可以与另一个位点(即，别构位点)结合，其改变了靶位点与配体的结合。
如本文单独或组合所用，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基基团。在某些实施例中，所述烷基将包含从1至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包含从1至8个碳原子。烷基基团可以如本文所定义的那样任选地被取代。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合所用，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置处的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-CH2-)。除非另外说明，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
如本文单独或组合所用，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系，其中这种多环环系稠合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。
当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子或两个部分之间的共价键。除非另外说明，否则键可以是单键、双键或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置可以存在或不存在。
如本文单独或组合所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文单独或组合所用，术语“环烷基”或可替代地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环、二环或三环烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且其可以任选地是如本文所定义的那样任选地被取代的苯并稠合环系。在某些实施例中，所述环烷基将包含从5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所用，“二环”和“三环”旨在包括两个稠合的环系，如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和的或部分不饱和的类型。通常，异构体的后者类型通过以下来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷。
如本文所用，术语“疾病”旨在通常与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人体或动物体的或其部位之一的损害了正常功能的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或降低的生活质量。
如本文单独或组合所用，术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。
如本文单独或组合所用，术语“醚”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。
如本文单独或组合所用，术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”是可互换的，并且是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合所用，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。
如本文单独或组合所用，术语“卤代烷基”是指具有如上所定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基基团。举一个例子，单卤代烷基基团可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。双卤代和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同的卤代原子或具有不同的卤代基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
如本文单独或组合所用的，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链、或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一至三个选自O、N和S的杂原子组成，并且其中可以将N和S原子任选地氧化并且可以将N杂原子任选地季铵化。一个或多个杂原子可以放置在杂烷基基团的任意内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，如，例如-CH2-NH-OCH3。
如本文单独或组合所用的，术语“杂芳基”是指3至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环、二环或三环环系，其中这些稠环中的至少一个为芳香族的，该“杂芳基”含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从1至4个碳原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂芳基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从5至7个原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。
如本文单独或组合所用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”每个是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和的、或完全不饱和(但非芳香族)的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至7个环成员。在又另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物以及碳环稠合环系和苯并稠合环系；另外，这两个术语还包括如下体系，其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。
如本文单独或组合所用，术语“羟基”是指-OH。
如本文单独或组合所用，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。
术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。全卤代烷基的一个实例是全卤代甲基，也称为三氟甲基。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
如本文单独或组合所用，术语“全卤代烷基”是指烷基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
如上文所用的术语“立体化学异构体形式”定义了具有式(I)的化合物可以具有的所有可能的异构体形式。除非另外提及或指示，否则化合物的化学名称是指所有可能的立体化学异构体形式的混合，所述混合含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。立体异构源中心可以具有R-或S-构型；在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型。具有式(I)的化合物的立体化学异构体形式旨在被包括在本披露的范围内。具有式(I)的化合物和在其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型可以由本领域技术人员使用熟知的方法(如例如，X-射线衍射)很容易地确定。
短语“治疗有效”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的受益/风险比相称且可有效用于预定用途的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。
如本文所用，“治疗(treating、treatment等)”意指改善疾病，以便减少、改善、或消除其原因、其进展、其严重程度、或其一个或多个症状，或以其他方式有益地改变受试者中的疾病。在某些实施例中，提及“治疗(treating或treatment)”具有发生疾病风险、或具有疾病进展至更坏的状态风险的受试者旨在包括预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病(例如像在预防病原体感染的情况下)，或可以涉及预防疾病进展(例如糖尿病前期至糖尿病)。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
此外，一些具有式(I)化合物以及在其制备中使用的一些中间体可以表现出多晶型现象。应当理解，本披露包括具有可用于上文所指出的病症的治疗中的特性的任何多晶型形式。
如上文所提及的药学上可接受的盐意欲包括具有式(I)的化合物所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用这种适当的酸处理碱形式来获得。适当的酸包含，例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸如，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
相反地，通过用合适的碱处理，所述盐形式可以被转化为游离碱形式。具有化学式(I)的化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。本文所用的术语“溶剂化物”描述了包含本文披露的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
药物组合物
另外，药物组合物/配制品包含至少一个药学上可接受的载体和治疗有效量的本文提供的具有式(I)的化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)。为制备本文提供的化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)的药物组合物，将作为活性成分(并且典型地，如果以治疗有效量单独施用)的化合物(任选地呈碱或酸加成盐形式(或其立体异构体))与至少一种药学上可接受的载体组合，该载体可以根据施用所希望的制剂形式来采用多种形式。这些药物组合物可以呈适用于口服施用、直肠施用、经皮施用或肠胃外注射的单一剂型。
适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以适合地使用并且如本领域已知的那样使用；例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]中。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
配制品包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本披露的化合物或其盐或立体异构体(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。
本文所述的化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)可以如下施用：
口服施用
化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)可以口服施用，包括吞咽，使化合物进入胃肠道，或包括舌下或经颊施用，使化合物从口直接吸收到血流中。
用于口服施用的合适的组合物包括固体配制品如片剂、丸剂、扁囊剂、锭剂、以及硬或软的胶囊，其可含有液体、凝胶、粉末或颗粒。
在片剂或胶囊剂型中，本发明药物的量可以是按剂型的重量计从约0.05％至约95％，更典型地按剂型的重量计从约2％至约50％。
此外，片剂或胶囊可以含有崩解剂，崩解剂按重量计占剂型的从约0.5％至约35％，更典型地从约2％至约25％。崩解剂的实例包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
用于在片剂中使用的合适的粘合剂包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。用于在片剂中使用的合适的稀释剂包括甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇和淀粉。
用于在片剂或胶囊中使用的合适的表面活性剂和助流剂可以按重量计以从约0.1％至约3％的量存在，并且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。
用于在片剂或胶囊中使用的合适的润滑剂可以按重量计以从约0.1％至约5％的量存在，并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等。
可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，该活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。可以通过在合适的机器中将用液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑来制造模制片。可以将染料或颜料添加至片剂中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
液体配制品可以包括乳液、溶液、糖浆、酏剂和悬浮液，其可以在软胶囊或硬胶囊中使用。此类配制品可以包括药学上可接受的载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。配制品还可以包括一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。
用于口服施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放，任选地具有肠溶包衣。
在另一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
肠胃外施用
化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)可以通过注射，例如通过推注或连续输注直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外施用的合适的方式包括静脉内、肌内、皮下、动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适的装置包括注射器(包括带针注射器和无针注射器)和输注方法。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。
大多数肠胃外配制品是含有赋形剂(包括盐、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂、和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质、和碳水化合物的水溶液。
肠胃外配制品也可以按脱水形式(例如，通过冻干)或作为无菌非水溶液来制备。这些配制品可以与适合的媒介物(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可以用于制备肠胃外溶液。
用于肠胃外施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放。还可以将化合物配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。
局部施用
化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)可以局部施用(例如施用至皮肤、粘膜、耳朵、鼻子或眼睛)或经皮施用。用于局部施用的配制品可以包括但不限于洗剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、泡沫剂、植入剂、贴剂等。用于局部施用配制品的药学上可接受的载体可以包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部施用还可以通过例如电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行。
典型地，用于局部施用的活性成分可以占配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以占配制品的多达10％w/w、少于5％w/w、从2％w/w至5％w/w、或从0.1％至1％w/w。
用于局部施用的组合物可以配制为即刻释放或缓释，包括延迟或持续释放。
经直肠、经颊和舌下施用
化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)的用于直肠施用的栓剂可以通过将活性药剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，这些赋形剂如可可脂，合成的单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯，脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，并因此在直肠中熔化并释放药物。
对于经颊或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、糖果锭剂、或凝胶的形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶中的活性成分。
通过吸入施用
针对通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾或粉末的方便的手段来递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量量的阀门来确定。替代性地，对于通过吸入或吹入而施用，根据本披露的化合物可以呈干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器施用。
也可以使用制药领域已知的其他载体材料和施用方式。本文所述的药物组合物可以通过任何药学上熟知的技术(如有效配制和施用程序)来制备。优选的单位剂量配制品是含有活性成分的(如本文所述的)有效剂量或其适当部分的那些。施用给患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的病症以及所治疗的适应症或病症的严重程度。此外，施用途径可以取决于病症及其严重程度而变化。
另外，本文提供了包含至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的具有式(I)的化合物的药物组合物/配制品。
为制备本文提供的化合物的药物组合物，将有效量的任选地呈碱加成盐或酸加成盐形式的特定化合物(作为活性成分)与至少一个药学上可接受的载体组合，该载体可以根据施用所希望的制剂形式来采用各种形式。这些药物组合物可以呈适用于口服施用、直肠施用、经皮施用或肠胃外注射的单一剂型。
例如，在制备呈口服剂型的组合物中，可以采用任何常见的液体药物载体，如例如在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、和溶液)的情况下，采用水、乙二醇、油、乙醇等；或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下，采用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于施用，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下，显然采用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包含无菌水，尽管可以包含其他的成分以提高活性成分的溶解度。
注射溶液可以例如通过使用包含盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。还可以通过使用适当的液体载体、悬浮剂等来制备注射悬浮液。在适用于经皮施用的组合物中，药物载体可以任选地包含渗透增强剂和/或适合的湿润剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的适合的添加剂组合。可以选择所述添加剂以促进活性成分的皮肤施用和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部组合物可以以各种方式施用，例如作为透皮贴剂、喷滴剂(spot-on)或软膏剂。由于具有化学式(1)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的可溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
为了便于施用和剂量的均一性，将本文披露的化合物的药物组合物配制为单位剂型是特别有利的。
如本文所用，“单位剂型”是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所希望的药物载体结合以产生希望的治疗效果。这种单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、注射溶液或悬浮液、茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)等，以及其分开的多剂型(segregated multiple)。
对于口服施用，本文披露的化合物的药物组合物可以采取固体剂型，例如片剂(可吞咽和可咀嚼形式两者)、胶囊或软胶囊，其通过常规的手段用药学上可接受的赋形剂和载体制备，这些药学上可接受的赋形剂和载体如结合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硅等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、湿润剂(例如月桂基硫酸钠)等。此类片剂还可以通过本领域熟知的方法包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或可以被配制成在使用前与水和/或其他适合的液体载体混合的干产品。这种液体制剂可以以常规方法，任选地用其他药学上可接受的添加剂来制备，这些药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
在本披露的药物组合物中有用的药学上可接受的甜味剂包含至少一种强力甜味剂，如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环己基氨基磺酸钠、阿力甜、二氢查耳酮甜味剂、莫内林、甜菊糖苷、三氯蔗糖(4,1',6’-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)或、糖精、糖精钠或糖精钙，以及任选地至少一种增量甜味剂，如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化葡萄糖糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度可以在从最终配制品的约0.04％至0.1％(重量/体积)的范围内。增量甜味剂能够以更大的浓度有效地使用，该浓度在从约10％至约35％，如从约10％至15％(重量/体积)的范围内。可以在低剂量配制品中掩蔽苦味成分的药学上可接受的调味剂包含果香调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量配制品中，可能需要较强的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力(Caramel Chocolate)、冰薄荷(Mint Cool)、Fantasy等。
每种调味剂可以以范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。可以有利地使用所述强调味剂的组合。在一些实施例中，使用在配制品的环境中不出现任何味道和/或颜色变化或损失的调味剂。
可以将具有式(I)的化合物配制为用于通过注射(方便地静脉内、肌内或皮下注射)的肠胃外施用，例如通过推注或连续静脉输注。例如在安瓿中或多剂量容器中，注射用配制品可以以单位剂型存在，其包括添加的防腐剂。它们可以采取在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分可以以粉末的形式存在以在使用前与适合的媒介物(例如灭菌无热原水)混合。
具有式(I)的化合物还可以配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如其含有如可可脂和/或其他甘油酯的常规的栓剂基质。
在治疗与配体门控离子通道的介导有关的疾病中，技术人员将容易地从下文所呈现的测试结果中确定具有式(I)的化合物的治疗有效量。一般而言，预计治疗有效剂量将是从约0.001mg/kg至约50mg/kg体重，如从约0.01mg/kg至约10mg/kg待治疗的患者的体重。可以适当地将治疗有效剂量以两个或更多个子剂量以适当的间隔在一天内施用。所述子剂量可以配制成单位剂型，例如每个含有约0.1mg至约1000mg，更特别地是从约1至约500mg活性成分/单位剂型。
如本文所用，化合物的“治疗有效量”是当施用于个体或动物时，导致个体或动物中足够高的水平的该化合物以引起可辨别的GPR120受体调节应答的化合物的量。
如本领域的技术人员所熟知的，施用的精确剂量和频率取决于使用的具体的具有式(I)的化合物，治疗的具体病症，治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重和一般身体状况，以及患者可能服用的其他药物。此外，所述“治疗有效量”可被降低或增加，这取决于接受治疗的患者的应答和/或取决于开出本文所述的化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)的医生的评估。因此，上文提及的有效每日量范围仅具有指导意义。
适应症和治疗方法
本文还提供了：在需要这种治疗的人或动物受试者中治疗CX3CR1介导的障碍的方法，这些方法包括向所述受试者施用单独或与至少一种另外的用于治疗所述障碍的本领域已知的药剂组合的有效减轻或预防受试者中的所述障碍的量的本文披露的化合物。某些实施例提供了治疗组合物，这些组合物包含至少一种本文披露的化合物，其任选地与一种或多种另外的治疗CX3CR1介导的障碍的药剂组合。
本文还提供了：具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途；具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在CX3CR1介导的疾病或在治疗CX3CR1介导的疾病中的用途；具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗CX3CR1介导的疾病的药物中的用途；和治疗CX3CR1介导的疾病的方法，该方法包括施用具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文进一步提供了在哺乳动物受试者中治疗CX3CR1活性介导的疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
CX3CR1介导的疾病包括增生性障碍如癌症、炎性障碍、疼痛、神经退行性障碍、认知障碍、和精神障碍、以及如上披露的其他疾病。
本文披露的化合物可用于治疗各种来源的神经退行性障碍(如阿尔茨海默病)和其他痴呆病症(如路易体痴呆、额颞叶痴呆和其他tau蛋白病(taupathy))；肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、帕金森病和其他帕金森综合征；HIV诱发的神经炎症；特发性震颤；其他脊椎小脑变性和神经病变(如腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth neuropathy))。本文披露的化合物还可用于治疗神经性病症(如癫痫，包括单纯部分性发作、复杂部分性发作、继发性全身性发作，进一步包括失神发作、肌阵挛发作、阵挛发作、强直发作、强直阵挛发作和失张力发作)，和用于预防和治疗癫痫持续状态(SE)。
本文披露的化合物还可用于治疗认知障碍和精神障碍。精神障碍包括且不限于严重抑郁症、心境恶劣、躁狂症、双相障碍(如双相障碍I型、双相障碍II型)、循环性心境障碍、快速循环、超昼夜循环(ultradian cycling)、躁狂症、轻躁狂、精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、人格障碍、伴有或不伴有过度活跃行为的注意力障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、共有型精神障碍、普通医学症状引起的精神障碍、物质诱发的精神障碍或其他未提及的精神障碍、焦虑障碍(如广泛性焦虑障碍)、惊恐障碍、创伤后应激障碍、冲动控制障碍、恐怖症、分离性状态(dissociative state)以及吸烟成瘾、药物成瘾和酗酒。特别是双相障碍、精神病、焦虑和成瘾。
本文披露的化合物可用于预防或治疗HIV感染诱发的神经炎症和CNS损伤以及预防或治疗HIV相关的神经认知缺陷。本文披露的化合物可用于预防或治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征包括且不限于：化疗诱发的周围神经病变、糖尿病性神经病变；坐骨神经痛；非特异性腰痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV相关的神经病变；神经痛，如疱疹后神经痛和三叉神经痛、摩顿氏神经痛、灼痛；以及物理创伤、截肢、幻肢、癌症、毒素或慢性炎性病症导致的疼痛；中枢性疼痛(如在丘脑综合征中观察到的中枢性疼痛)、混合中枢和周围形式的疼痛(如复杂区域疼痛综合征(CRPS)，也称为反射性交感营养不良)。
本文披露的化合物还可用于治疗疼痛(包括慢性疼痛)。慢性疼痛包括且不限于炎症或炎症相关的病症造成的慢性疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性损伤或创伤、上背痛或腰痛(由全身、局部或原发性脊椎疾病(如神经根病)引发的)、骨痛(由骨关节炎、骨质疏松、骨转移或未知原因引起)、骨盆疼痛、脊髓损伤相关的疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、中枢性卒中后疼痛、肌筋膜疼痛、镰状细胞痛、癌症疼痛、法布里病、AIDS疼痛、老年疼痛或头痛造成的疼痛、颞下颌关节综合征、痛风、纤维化或胸廓出口综合征，特别是类风湿性关节炎和骨关节炎。
本文披露的化合物还可用于治疗急性损伤、疾病、运动医学损伤、腕管综合征、烧伤、肌肉骨骼扭伤和劳损、肌腱劳损、颈臂疼痛综合征(cervicobrachial pain syndrome)、消化不良、胃溃疡、十二指肠溃疡、痛经、子宫内膜异位或外科手术(如心内直视手术或旁路手术)、手术后疼痛、肾结石疼痛、胆囊疼痛、胆结石疼痛、产科疼痛或牙痛造成的急性疼痛。
本文披露的化合物还可用于治疗头痛，如偏头痛、紧张型头痛、转换型偏头痛或进化型头痛、丛集性头痛、以及继发性头痛障碍(如源自感染、代谢失调或其他系统性疾病和其他急性头痛的那些)，由上述原发性和继发性头痛恶化引起的阵发性偏头痛等。
本文披露的化合物还可用于治疗疾病(如眩晕、耳鸣、肌肉痉挛和其他障碍)，这些疾病包括且不限于心血管疾病(如心律失常、心肌梗塞或心绞痛、高血压、心肌缺血、脑缺血)、内分泌障碍(如肢端肥大症或尿崩症)、疾病(其中该障碍的病理生理学涉及内源性物质(如儿茶酚胺、激素或生长因子)的过度或过多分泌，或其他不适当细胞分泌)。
本文披露的化合物还可用于选择性治疗肝病，如炎症性肝病，例如慢性病毒性乙型肝炎、慢性病毒性丙型肝炎、酒精性肝损伤、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎和肝移植排斥反应。
本文披露的化合物抑制影响所有身体系统的炎症性过程。因此，本文披露的化合物可用于治疗肌肉骨骼系统的炎症性过程，以下是实例的列表，但不包含所有靶向障碍：关节炎病症，如强直性脊柱炎、颈椎关节炎、纤维肌痛、痛风、幼年型类风湿性关节炎、腰骶关节炎、骨关节炎、骨质疏松、银屑病性关节炎、风湿性疾病；影响皮肤和相关组织的障碍：湿疹、银屑病、皮炎和炎性病症(如晒伤)；呼吸系统障碍：哮喘、过敏性鼻炎和呼吸窘迫综合征、肺部障碍(涉及炎症)，如哮喘和支气管炎；慢性阻塞性肺病；免疫系统和内分泌系统的障碍：结节性关节周炎(periarthritis nodosa)、甲状腺炎、再生障碍性贫血、硬皮病、重症肌无力、多发性硬化和其他脱髓鞘障碍、脑脊髓炎、结节病、肾炎综合征、白塞氏综合征(Bechet’s syndrome)、多发性肌炎、齿龈炎。
本文披露的化合物还可用于治疗胃肠道(GI)障碍如炎症性肠病(IBD)(包括但不限于溃疡性结肠炎、克罗恩病、回肠炎、直肠炎、乳糜泻、肠病、显微镜下或胶原性结肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、或结肠直肠切除术和回肠肛管吻合术后引起的结肠袋炎)，和肠易激综合征(包括与腹痛和/或腹部不适相关的任何障碍，如幽门痉挛、神经性消化不良、痉挛性结肠、痉挛性结肠炎、痉挛性肠道、肠神经官能症(intestinal neurosis)、功能性结肠炎、粘液性结肠炎、泻药性结肠炎(laxative colitis)和功能性消化不良)；还可用于治疗萎缩性胃炎，痘疮状胃炎(gastritis varialoforme)，溃疡性结肠炎，消化性溃疡，胃灼热和例如幽门螺杆菌、胃食管反流疾病、胃轻瘫(如糖尿病胃轻瘫)引起的其他胃肠(GI)道损伤；以及其他功能性肠道障碍，如非溃疡性消化不良(NUD)；呕吐、腹泻和内脏炎症。
本文披露的化合物还可用于治疗泌尿生殖道障碍，如膀胱过度活动症、前列腺炎(慢性细菌性和慢性非细菌性前列腺炎)、前列腺痛、间质性膀胱炎、尿失禁和良性前列腺增生、子宫附件炎(annexities)、盆腔炎、前庭大腺炎和阴道炎。特别是膀胱过度活动症和尿失禁。
本文披露的化合物还可用于治疗肾脏障碍，如包括糖尿病肾病、肾同种异体移植排斥、肾脏感染性疾病、IgA肾病、纤维化肾病、狼疮性肾炎和肾小球肾炎、急性肾损伤和肾癌。
本文披露的化合物还可用于治疗眼科疾病，如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼组织急性损伤、与年龄相关的黄斑变性或青光眼、结膜炎。
本文披露的化合物还可用于治疗进食障碍，如神经性厌食，包括限制型和暴食/呕泻型(binge-eating/purging type)亚型；神经性暴食症，包括呕泻型和非呕泻型亚型；肥胖症；强迫性进食障碍；暴食进食障碍；以及其他未提及的进食障碍。
本文披露的化合物还可用于治疗过敏性皮炎、气道高反应性、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、感染性休克、干燥综合征、肾小球肾炎、动脉粥样硬化、恶性细胞生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、脑膜炎、骨质疏松、烧伤、缺血性心脏病、卒中、周围血管疾病、静脉曲张、青光眼。
在一些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可用于治疗或预防癌症的进展。癌症可能是血液系统恶性肿瘤或实体瘤。血液系统恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、及其亚型。淋巴瘤可以通过多种方法进行分类，经常基于恶性细胞的基础类型，包括霍奇金淋巴瘤(通常是里德-斯德伯格细胞癌，但有时也起源于B细胞；所有其他淋巴瘤为非霍奇金淋巴瘤)、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、以及本文所定义和本领域已知的其他淋巴瘤。
B细胞淋巴瘤包括但不限于弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、以及本文所定义和本领域已知的其他B细胞淋巴瘤。
T细胞淋巴瘤包括急性T细胞型淋巴细胞性白血病/淋巴瘤(T-ALL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)、T细胞慢性淋巴细胞白血病(T-CLL)、塞扎里综合征、以及本文所定义和本领域已知的其他T细胞淋巴瘤。
白血病包括急性髓细胞(或髓性)白血病(AML)、慢性髓细胞(或髓性)白血病(CML)、急性淋巴细胞(或淋巴细胞性)白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病(有时被分类为淋巴瘤)以及本文所定义和本领域已知的其他白血病。
浆细胞恶性肿瘤包括淋巴浆细胞性淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
实体瘤包括黑素瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或癌症，如大脑、头颈部、乳腺、肺(如非小细胞肺癌、NSCLC)、生殖道(如卵巢)、上消化道、胰脏、肝脏、肾脏系统(如肾脏)、膀胱、前列腺和结肠直肠的肿瘤。
除了可用于人治疗之外，本文披露的某些化合物和配制品还可以用于宠物、野外动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
一般合成方法
可以根据在以下一般方法中描述的程序来制备具有式(I)的化合物。
用于方案和随后的实例的说明中的缩写包括：
Anh：无水
CC：柱色谱法；
CDI：1,1'-羰基二咪唑；
CH2Cl2：二氯甲烷；
CH3CN：乙腈；
DBU：1,5-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯；
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
ESI：电喷射离子化
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；
h：小时；
H2O：水
HCl：盐酸
K2CO3：碳酸钾；
LiAlH4：氢化铝锂
M：摩尔
MeOH：甲醇
Min：分钟
NMR：核磁共振
NaOH：氢氧化钠；
NaHCO3：碳酸氢钠
Na2SO4：硫酸钠：
PyBop：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；
Pd/C：钯碳
rt：室温；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
TEA：三乙胺；
UPLC-MS：超高效液相色谱-质谱法
通常，在此申请中使用的命名法基于ChemSketchTM(ACDLabs)并且根据IUPAC系统命名法产生。本文所示的化学结构是使用
Figure BDA0003553202910000381
2.2版本制备的。某些化合物是使用剑桥软件公司(CambridgeSoft)的ChemDraw18.0绘制的。除非另外指示，否则在本文的结构中碳、氧、硫、或氮原子上出现的任何开放原子价指示氢原子的存在。当含氮杂芳基环在一个氮原子上显示开放原子价并且氮杂芳基环上显示变量，如R1、R2、R3等时，此类变量可以结合或连接至开放原子价氮。当结构中存在手性中心但手性中心没有显示特定的立体化学时，该结构包含与手性中心相关的两种对映异构体。当本文所示的结构可以以多种互变异构体形式存在时，该结构包含所有此类互变异构体。本文的结构中表示的原子旨在包括此类原子的所有天然存在的同位素。因此，例如本文表示的氢原子意在包括氘和氚，并且碳原子意在包括13C和14C同位素。
以下方案可以用来实践本发明。
方案1
Figure BDA0003553202910000391
步骤1.在0℃下，在氮气气氛下，伴随搅拌将POCl3(2.0当量)滴加至无水DMF(1.6当量)中。添加后，将混合物升温至室温持续20min，并在滴加1(1.0当量)之前再冷却至0℃。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后倒在冰上，用饱和水性NaHCO3中和，并用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用水(x3)和盐水(x3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下干燥。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2.向2(1.0当量)在CH3CN中的溶液中添加3(1.5当量)和K2CO3(3当量)。将混合物在回流下加热4h并冷却至室温。添加H2O并将混合物用EtOAC(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
步骤3.向4(1.0当量)在MeOH中的溶液中添加3N NaOH(3.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发，添加水并将溶液用EtOAC(x3)萃取。然后将水相用1N HCl酸化并将产物用EtOAc(x3)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以给出希望的产物。
步骤4
方法A.将5b(1.0当量)和1,1'-羰基二咪唑(1.05当量)在无水THF中的混合物在室温下搅拌2h。然后添加适当的β-氨基酯(1.5当量)在无水THF中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后加热至55℃持续6h。将反应混合物用水稀释并用EtOAC(x3)萃取。将合并的有机层用盐水(x3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
方法B.向5a或5b(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液中添加HATU(1.2当量)并将混合物在室温下搅拌10min。然后添加适当的β-氨基酯(1.2当量)和TEA(3.0当量)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
方法C.将亚硫酰氯(3.0当量)滴加至5b(1.0当量)在无水甲苯中的悬浮液中。将反应混合物在rt下搅拌1h并且然后在70℃下搅拌45分钟。冷却后，将溶剂蒸发，将残余物溶解在无水CH2Cl2中，并添加TEA(3.0当量)和适当的β-氨基酯(1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
步骤5.
方法A.向6(1.0当量)在MeOH或EtOH中的溶液中添加3N NaOH(3.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发，添加水并将溶液用EtOAC(x3)萃取。然后将水相用1N HCl酸化并将产物用EtOAc(x3)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
方法B.向6在CH2Cl2中的1M溶液中添加TFA以达到0.5M的总摩尔浓度并将所得混合物在室温下搅拌3.5h。将溶剂在真空下蒸发并将所得残余物吸收于CH2Cl2中。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤6.
方法A.向7(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液中添加HATU(1.2当量)并将混合物在室温下搅拌10min。然后添加适当的胺(1.2当量)和TEA或DBU(3.0当量)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
方法B.将7(1.0当量)和1,1'-羰基二咪唑(1.05当量)在无水THF中的混合物在室温下搅拌2h。然后添加适当的β-氨基酯(1.5当量)在无水THF中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后加热至55℃持续6h。将反应混合物用水稀释并用EtOAC(x3)萃取。将合并的有机层用盐水(x3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
步骤7.将8在THF中的溶液冷却至0℃并滴加LiAlH4。将反应混合物在室温下搅拌2h，再冷却至0℃和并缓慢添加H2O。将沉淀物过滤并将溶液用EtOAC(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
方案2
Figure BDA0003553202910000411
步骤1
方法A.将10(1.0当量)和1,1'-羰基二咪唑(1.05当量)在无水THF中的混合物在室温下搅拌2h。然后添加适当的胺(1.5当量)在无水THF中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后加热至55℃持续6h。将反应混合物用水稀释并用EtOAC(x3)萃取。将合并的有机层用盐水(x3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
方法B.向10(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液中添加HATU(1.2当量)并将混合物在室温下搅拌10min。然后添加适当的胺(1.2当量)和TEA(3.0当量)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
方法C.向10(1.0当量)在无水DMF中的溶液中添加PyBOP(1.2当量)、TEA(3.0当量)和适当的胺(1.0当量)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层用盐水(x5)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
方法D.将亚硫酰氯(3.0当量)滴加至10(1.0当量)在无水甲苯中的悬浮液中。将反应混合物在rt下搅拌1h并且然后在70℃下搅拌45分钟。冷却后，将溶剂蒸发，将残余物溶解在无水CH2Cl2中，并添加TEA(3.0当量)和适当的胺(1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
方案3
Figure BDA0003553202910000421
步骤1.向13(1.0当量)和14(5.0当量)在二甲苯中的溶液中添加Pd/C(0.36当量)并将混合物在回流下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物在硅藻土e上过滤，将溶剂在真空下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
步骤2.向15(1.0当量)在MeOH中的溶液中添加3N NaOH(3.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发，添加水并将溶液用EtOAC(x3)萃取。然后将水相用1N HCl酸化并将产物用EtOAc(x3)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3.向16(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液中添加HATU(1.2当量)并将混合物在室温下搅拌10min。然后添加适当的胺(1.2当量)和TEA(3.0当量)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发。如特定实例中所报告的，在纯化粗材料后获得希望的产物。
实例
本发明进一步通过以下实例说明。
实例1
N-[2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。在室温下，通过一般程序(方案2，步骤1，方法A)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和CDI制备标题化合物2小时。然后添加2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺(CAS：681247-27-8)并将所得混合物在室温下搅拌过夜并且然后加热至55℃持续6小时。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至15％的乙酸乙酯中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝10％)。黄色固体。
实例2
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案2，步骤1，方法D)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和{1-[(二甲基氨基)甲基]环戊基}甲胺(CAS：1247566-89-7)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至15％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝71％)。无色油状物。
实例3
N-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案2，步骤1，方法D)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和(3-氨基-2-甲基丙基)二甲胺(CAS：6105-72-2)制备标题化合物。将粗产物通过RP-HPLC(使用从10％至90％的水(和0.05％的HCCOH)中的乙腈的线性梯度)纯化(y＝45％)。黄色油状物。
实例4
N-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案2，步骤1，方法C)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)、PyBOP、TEA和1-{1-[(吡咯烷-1-基)甲基]环丙基}甲胺(CAS：1001345-81-8)制备标题化合物。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至15％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度，其中TEA(0.2％)作为添加剂)纯化。(y＝41％)。黄色油状物。
实例5
N-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基1-[[(4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]环戊烷甲酸酯(中间体1)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法A)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和[1-(甲氧基羰基)环戊基]甲铵氯化物(CAS：1481175-03-4)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至70％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。白色固体。
1-{[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基}环戊烷甲酸(中间体2)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体1制备标题化合物。Y＝91％。白色固体。
N-{[1-(吡咯烷-1-羰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体3)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法B)从中间体2和吡咯烷(CAS：123-75-1)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至60％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝69％)。白色固体。
N-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体3制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝69％)。无色油状物。
实例6
N-[(1-{[甲基(丙基)氨基]甲基}环戊基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-({1-[甲基(丙基)氨基甲酰基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体4)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法B)从中间体2和N-甲基丙烷胺(CAS：627-35-0)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝67％)。白色固体。
N-[(1-{[甲基(丙基)氨基]甲基}环戊基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体4制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝71％)。无色油状物。
实例7
N-[3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基]-N-甲基-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案2，步骤1，方法C)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)、PyBOP、TEA和N1,N1,N3,2,2-五甲基丙烷-1,3-二胺(CAS：85996-44-7)制备标题化合物。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至15％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度，其中TEA(0.2％)作为添加剂)纯化。(y＝38％)。无色油状物。
实例8
N-{2-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙基丁基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基甲酰胺基}甲基)-2-乙基丁酸酯(中间体5)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法A)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和2-乙基-2-(甲氧基羰基)丁-1-铵氯化物(CAS：177269-36-2)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至70％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝87％)。白色固体。
2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基甲酰胺基}甲基)-2-乙基丁酸(中间体6)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体5制备标题化合物。Y＝99％。白色固体。
2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基甲酰胺基}甲基)-2-乙基-N,N-二甲基丁酰胺(中间体7)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体6和二甲胺(CAS：160-40-3)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝81％)。白色固体。
N-{2-[(二甲基氨基)甲基]-2-乙基丁基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体7制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝68％)。无色油状物。
实例9
N-[2-乙基-2-(吡咯烷-1-基甲基)丁基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-[2,2-二乙基-3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体8)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体6和吡咯烷(CAS：123-75-1)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝87％)。白色固体。
N-[2-乙基-2-(吡咯烷-1-基甲基)丁基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体8制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝71％)。无色油状物。
实例10
N-({2-[(二甲基氨基)甲基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
[2-(甲氧基羰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲铵氯化物(中间体9)。将亚硫酰氯添加至2-氨基甲基-茚满-2-甲酸盐酸盐(CAS：1360547-49-4)在甲醇中的冷却(0℃)溶液中。将反应加热至回流温度并搅拌3h。冷却后，将挥发物蒸发并将残余物不经进一步纯化用于下一步骤。
甲基2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基甲酰胺基}甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸酯(中间体10)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法A)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和中间体9制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至30％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝84％)。白色固体。
2-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基甲酰胺基}甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酸(中间体11)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体10制备标题化合物。Y＝99％。白色固体。
N-{[2-(二甲基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体12)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体11和二甲胺(CAS：160-40-3)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝81％)。白色固体。
N-({2-[(二甲基氨基)甲基]-2,3-二氢-1H-茚-2-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体12制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至8％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝59％)。无色油状物。
实例11
N-{[2-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[2-(吡咯烷-1-羰基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体13)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体10和吡咯烷(CAS：123-75-1)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝87％)。白色固体。
N-{[2-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体13制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至8％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝61％)。无色油状物。
实例12
N-({1-[(二乙基氨基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(二乙基氨基甲酰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体14)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和二乙胺(CAS：109-89-7)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝91％)。白色固体。
N-({1-[(二乙基氨基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体14制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至8％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝68％)。无色油状物。
实例13
N-[2,2-二甲基-3-(哌啶-1-基)丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基3-[(4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]-2,2-二甲基丙酸酯(中间体15)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法C)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和甲基3-氨基-2,2-二甲基丙酸酯盐酸盐(CAS：177269-37-3)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至70％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝92％)。白色固体。
3-{4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基甲酰胺基}-2,2-二甲基丙酸(中间体16)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体15制备标题化合物。Y＝88％。白色固体。
N-[2,2-二甲基-3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体17)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体16和哌啶(CAS：110-89-4)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从5％至70％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝93％)。白色固体。
N-[2,2-二甲基-3-(哌啶-1-基)丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体17制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至60％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝82％)。无色油状物。
实例14
N-{[1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(氮杂环丁烷-1-羰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体18)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：6674-22-2)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝84％)。白色固体。
N-{[1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体18制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至8％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝89％)。无色油状物。
实例15
N-{[1-(哌啶-1-基甲基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(哌啶-1-羰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体19)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和哌啶(CAS：110-89-4)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝84％)。白色固体。
N-{[1-(哌啶-1-基甲基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体19制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝89％)。无色油状物。
实例16
N-[3-(二乙基氨基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
3-{4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基甲酰胺基}-N,N-二乙基-2,2-二甲基丙酰胺(中间体20)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体16和二乙胺(CAS：109-89-7)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至80％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝83％)。白色固体。
N-[3-(二乙基氨基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体20制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从2％至16％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝39％)。黄色油状物。
实例17
N-[(1-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}环戊基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-({1-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体21)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和2-(甲基氨基)乙醇(CAS：109-83-1)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从50％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝51％)。白色固体。
N-[(1-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}环戊基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体21制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝79％)。无色油状物。
实例18
N-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基1-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基甲酰胺基}甲基)环己烷-1-甲酸酯(中间体22)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法A)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和[1-(甲氧基羰基)环己基]甲铵氯化物(CAS：227203-36-3)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至40％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝67％)。白色固体。
1-({4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基甲酰胺基}甲基)环己烷-1-甲酸(中间体23)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体22制备标题化合物。Y＝90％。白色固体。
N-{[1-(吡咯烷-1-羰基)环己基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体24)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体23和吡咯烷(CAS：123-75-1)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至60％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝86％)。白色固体。
N-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环己基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体24制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝52％)。无色油状物。
实例19
N-({4-[(二甲基氨基)甲基]氧杂环己烷-4-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基4-[[(4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]噁烷-4-甲酸酯(中间体25)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法A)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和甲基4-(氨基甲基)噁烷-4-甲酸酯盐酸盐(CAS：362707-24-2)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至60％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝76％)。白色固体。
4-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]噁烷-4-甲酸(中间体26)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体25制备标题化合物。Y＝93％。白色固体。
4-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]-N,N-二甲基噁烷-4-甲酰胺(中间体27)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体26和二甲胺(CAS：160-40-3)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至55％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。白色固体。
N-({4-[(二甲基氨基)甲基]氧杂环己烷-4-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体27制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝25％)。无色油状物。
实例20
N-{[4-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环己烷-4-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[4-(吡咯烷-1-羰基)氧杂环己烷-4-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体28)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体26和吡咯烷(CAS：123-75-1)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至55％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝62％)。无色油状物。
N-{[4-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环己烷-4-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体28制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝28％)。无色油状物。
实例21
N-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基1-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]环丁烷甲酸酯(中间体29)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法B)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和[1-(甲氧基羰基)环丁基]甲铵氯化物(CAS：1172902-07-6)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝94％)。白色固体。
1-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]环丁烷甲酸(中间体30)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体29制备标题化合物。Y＝99％。白色固体。
N-{[1-(吡咯烷-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体31)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和HATU制备标题化合物10min。然后添加吡咯烷(CAS：123-75-1)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝82％)。无色油状物。
N-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体31和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从20％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝67％)。无色油状物。
实例22
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]环己基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(二甲基氨基甲酰基)环己基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体32)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体23和二甲胺(CAS：160-40-3)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至60％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝87％)。白色固体。
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]环己基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体32和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从50％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝68％)。淡黄色油状物。
实例23
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-[[1-(二甲基氨基羰基)环丁基]甲基]-4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体33)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和二甲胺(CAS：160-40-3)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从10％至80％(y＝88％)的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化。白色固体
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体33和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从50％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝30％)。淡黄色油状物。
实例24
N-[2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-环壬[b]噻吩-2-甲酰胺。
(1Z)-2-氯环壬-1-烯-1-甲醛(中间体34)。通过一般程序(方案1，步骤1)从环辛酮(CAS：502-49-8)制备标题化合物。将粗产物用于下一步骤。
甲基5,6,7,8,9,10-六氢-4H-环壬[b]噻吩-2-甲酸酯(中间体35)。通过一般程序(方案1，步骤2)从中间体34和巯基乙酸甲酯(CAS：2365-48-2)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至10％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝21％)。无色油状物。
5,6,7,8,9,10-六氢-4H-环壬[b]噻吩-2-甲酸(中间体36)。通过一般程序(方案1，步骤3)从中间体35和3N NaOH制备标题化合物。获得纯的产物(y＝91％)。白色固体。
N-[2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-环壬[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案2，步骤1，方法B)从中间体36和2,2-二甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺(CAS：681247-27-8)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从50％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝82％)。无色油状物。
实例25
N-({1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体37)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和吡咯烷-3-醇盐酸盐(CAS：86070-82-8)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至15％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝75％)。白色固体。
N-({1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体37和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至15％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝85％)。无色油状物。
实例26
N-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-环壬[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基1-[[(5,6,7,8,9,10-六氢-4～{H}-环壬[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]环丁烷甲酸酯(中间体38)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法B)从中间体36和甲基[1-(氨基甲基)环丁基]乙酸酯(CAS：1027337-70-7)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝82％)。白色固体。
1-[[(5,6,7,8,9,10-六氢-4H-环壬[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]环丁烷甲酸(中间体39)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体38和3N NaOH制备标题化合物。获得纯的产物(y＝87％)。白色固体。
N-{[1-(吡咯烷-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-环壬[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体40)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体39和吡咯烷(CAS：123-75-1)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。无色油状物。
N-{[1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-环壬[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体40和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝62％)。无色油状物。
实例27
N-({1-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(3-羟基哌啶-1-羰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体41)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和哌啶-3-醇(CAS：6859-99-0)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至15％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝78％)。白色固体。
N-({1-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体41和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至15％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝82％)。无色油状物。
实例28
N-({1-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(4-羟基哌啶-1-羰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体42)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和哌啶-3-醇(CAS：6859-99-0)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至15％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝78％)。白色固体。
N-({1-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体42和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至15％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝70％)。无色油状物。
实例29
N-[(1-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}环戊基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-环壬[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基1-[[(5,6,7,8,9,10-六氢-4H-环壬[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]环戊烷甲酸酯(中间体43)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法B)从中间体36和甲基[1-(氨基甲基)环戊基]乙酸酯(CAS：99092-03-2)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝79％)。白色固体。
1-[[(5,6,7,8,9,10-六氢-4H-环壬[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]环戊烷甲酸(中间体44)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体43和3N NaOH制备标题化合物。获得纯的产物(y＝91％)。白色固体。
N-({1-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-环壬[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体45)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体44和2-(甲基氨基)乙醇(CAS：109-83-1)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝75％)。无色油状物。
N-[(1-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}环戊基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H,10H-环壬[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体45和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝67％)。无色油状物。
实例30
N-[(1-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}环丁基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-({1-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体46)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和2-(甲基氨基)乙醇(CAS：109-83-1)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。无色油状物。
N-[(1-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}环丁基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体46和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝65％)。无色油状物。
实例31
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]-3-羟基环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基1-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]-3-羟基环丁烷甲酸酯(中间体47)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法B)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和甲基1-(氨基甲基)-3-羟基环丁烷-1-甲酸酯盐酸盐(CAS：1955514-52-9)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至15％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝98％)。白色固体。
1-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]-3-羟基环丁烷甲酸(中间体48)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体47制备标题化合物。Y＝92％。白色固体。
N-{[1-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体49)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体48和二甲胺(CAS：124-40-3)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至5％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝89％)。白色固体。
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]-3-羟基环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体49和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至10％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。无色油状物。
实例32
N-{[3-羟基-1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[3-羟基-1-(吡咯烷-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体50)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体48和吡咯烷(CAS：123-75-1)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从0％至5％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝80％)。白色固体。
N-{[3-羟基-1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体50和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至10％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。无色油状物。
实例33
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]环戊基}甲基)-5,6,7,8,9,10-六氢苯并[8]轮烯-2-甲酰胺。
甲基5,6,7,8,9,10-六氢苯并[8]轮烯-2-甲酸酯(中间体51)。通过一般程序(方案3，步骤1)从甲基2-氧代-2H-吡喃-5-甲酸酯(CAS：6018-41-3)和顺式-环辛烯(CAS：931-87-32)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至10％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝5％)。无色油状物。
5,6,7,8,9,10-六氢苯并[8]轮烯-2-甲酸(中间体52)。通过一般程序(方案3，步骤2)从中间体51和3N NaOH制备标题化合物。获得纯的产物(y＝86％)。白色固体。
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]环戊基}甲基)-5,6,7,8,9,10-六氢苯并[8]轮烯-2-甲酰胺。在室温下，通过一般程序(方案3，步骤3)从中间体52和HATU制备标题化合物10min。然后添加{1-[(二甲基氨基)甲基]环戊基}甲胺(CAS：1247566-89-7)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从50％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝89％)。无色油状物。
实例34
N-[(1-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}环戊基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-({1-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酰基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体53)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和2-(甲基氨基)乙醇(CAS：109-83-1)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝77％)。无色油状物。
N-[(1-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}环戊基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体53和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝64％)。无色油状物。
实例35
N-{[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氧杂环己烷-4-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)氧杂环己烷-4-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体54)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体26和氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：503-29-7)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝84％)。无色油状物。
N-{[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氧杂环己烷-4-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体54和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝65％)。无色油状物。
实例36
N-{[1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(氮杂环丁烷-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体55)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和氮杂环丁烷盐酸盐(CAS：503-29-7)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。无色油状物。
N-{[1-(氮杂环丁烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体55和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝65％)。无色油状物。
实例37
N-({3-[(二甲基氨基)甲基]氧杂环己烷-3-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
叔丁基3-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]噁烷-3-甲酸酯(中间体56)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤，4)从4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和HATU制备标题化合物10min。然后添加叔丁基3-(氨基甲基)噁烷-3-甲酸酯(CAS：2138241-33-3)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝97％)。黄色油状物。
3-{[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基}四氢-2H-吡喃-3-甲酸(中间体57)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法B)从中间体56和CF3COOH制备标题化合物(y＝99％)。白色固体。
3-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]-N,N-二甲基噁烷-3-甲酰胺(中间体58)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体57和HATU制备标题化合物10min。然后添加二甲胺(2M，在THF中)(CAS：124-40-3)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至80％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝99％)。无色油状物。
N-({3-[(二甲基氨基)甲基]氧杂环己烷-3-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体58和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从20％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝42％)。无色油状物。
实例38
N-({3-[(二甲基氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
叔丁基3-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]氧杂环戊烷-3-甲酸酯(中间体59)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法B)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和叔丁基3-(氨基甲基)氧杂环戊烷-3-甲酸酯(CAS：2137778-54-0)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从20％至60％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝64％)。白色固体。
3-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]氧杂环戊烷-3-甲酸(中间体60)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法B)从中间体59和CF3COOH制备标题化合物(y＝99％)。白色固体。
3-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]-N,N-二甲基氧杂环戊烷-3-甲酰胺(中间体61)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体60和二甲胺(CAS：124-40-3)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从20％至60％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝87％)。淡黄色油状物。
N-({3-[(二甲基氨基)甲基]氧杂环戊烷-3-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体61和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝60％)。无色油状物。
实例39
N-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环戊烷-3-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[3-(吡咯烷-1-羰基)氧杂环戊烷-3-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体62)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体60和吡咯烷(CAS：123-75-1)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯(使用从20％至60％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝78％)。淡黄色油状物。
N-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环戊烷-3-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体62和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝60％)。无色油状物。
实例40
N-({1-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体63)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体26和4-羟基哌啶(CAS：5382-16-1)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝78％)。无色油状物。
N-({1-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体63和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝70％)。无色油状物。
实例41
N-({1-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(4-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体64)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和4-羟基哌啶(CAS：5382-16-1)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。无色油状物。
N-({1-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体64和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝63％)。无色油状物。
实例42
N-{3-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-2,2-二甲基丙基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{3-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-2,2-二甲基-3-氧代丙基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体65)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体16和4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶(CAS：70978-88-0)制备标题化合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用从15％至70％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝70％)。白色固体。
N-{3-[4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基]-2,2-二甲基丙基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体65和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝80％)。无色油状物。
实例43
N-({3-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]氧杂环己烷-3-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)氧杂环己烷-3-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体66)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体57和HATU制备标题化合物10min。然后添加吡咯烷-3-醇盐酸盐(CAS：86070-82-8)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至10％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝70％)。无色油状物。
N-({3-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]氧杂环己烷-3-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体66和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至6％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝13％)。无色油状物。
实例44
N-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环己烷-3-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺
N-{[3-(吡咯烷-1-羰基)氧杂环己烷-3-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体67)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体57和HATU制备标题化合物10min。然后添加吡咯烷(CAS：123-75-1)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝59％)。无色油状物。
N-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环己烷-3-基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体67和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至6％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝36％)。无色油状物。
实例45
N-({3-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]氧杂环己烷-3-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-羰基}-3-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]噁烷-3-甲酰胺(中间体68)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体57和HATU制备标题化合物10min。然后添加4-羟基哌啶(CAS：5382-16-1)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至10％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝64％)。白色固体。
N-({3-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]氧杂环己烷-3-基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体68和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至6％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝35％)。无色油状物。
实例46
N-[3-(3-羟基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺
N-[3-(3-羟基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体69)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体16和HATU制备标题化合物10min。然后添加哌啶-3-醇(CAS：6859-99-0)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至5％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝87％)。无色油状物。
N-[3-(3-羟基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体69和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从20％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝22％)。无色油状物。
实例47
N-[3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-[3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体70)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体16和HATU制备标题化合物10min。然后添加4-甲氧基哌啶盐酸盐(CAS：4045-25-4)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至3％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝98％)。无色油状物。
N-[3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体70和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从20％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝54％)。无色油状物。
实例48
N-({1-[(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体71)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和4-甲氧基-4-甲基哌啶(CAS：3970-72-7)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝75％)。无色油状物。
N-({1-[(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体71和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝68％)。无色油状物。
实例49
N-({1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺
N-{[1-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体72)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和HATU制备标题化合物10min。然后添加4-甲氧基哌啶盐酸盐(CAS：4045-25-4)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至80％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝96％)。白色固体。
N-({1-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体72和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至80％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝34％)。无色油状物。
实例50
N-[(1-{[3-(丙烷-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}环丁基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-({1-[4-(丙烷-2-基氧基)哌啶-1-羰基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体73)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和HATU制备标题化合物10min。然后添加3-(丙烷-2-基氧基)哌啶(CAS：1220175-72-3)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至80％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝93％)。白色固体。
N-[(1-{[3-(丙烷-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}环丁基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体73和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至80％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝55％)。无色油状物。
实例51
N-[(1-{[4-(丙烷-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}环丁基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-({1-[4-(丙烷-2-基氧基)哌啶-1-羰基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体74)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和HATU制备标题化合物10min。然后添加4-(丙烷-2-基氧基)哌啶(CAS：43139-18-0)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至80％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝78％)。白色固体。
N-[(1-{[4-(丙烷-2-基氧基)哌啶-1-基]甲基}环丁基)甲基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体74和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝81％)。无色油状物。
实例52
N-({1-[(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-羰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体75)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和3-甲基哌啶-3-醇(CAS：473730-88-0)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝82％)。无色油状物。
N-({1-[(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体75和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝65％)。无色油状物。
实例53
N-({1-[(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-羰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体76)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体2和4-甲氧基-4-甲基哌啶(CAS：3970-72-7)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝81％)。无色油状物。
N-({1-[(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体76和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝61％)。无色油状物。
实例54
N-[3-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-[3-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体77)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体16和3-甲氧基哌啶(CAS：4045-29-8)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。无色油状物。
N-[3-(3-甲氧基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体77和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝55％)。无色油状物。
实例55
N-({1-[(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(3-甲氧基哌啶-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体78)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和3-甲氧基哌啶(CAS：4045-29-8)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝81％)。无色油状物。
N-({1-[(3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体78和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝71％)。无色油状物。
实例56
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]-3,3-二氟环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
甲基1-(氨基甲基)-3,3-二氟环丁烷甲酸酯盐酸盐(中间体79)。将亚硫酰氯添加至氨基酸在甲醇中的0℃冷却溶液中。将反应加热至回流温度并搅拌3h。冷却后，将混合物蒸发并将残余物不经进一步纯化用于下一步骤。
甲基3,3-二氟-1-{[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基}环丁烷甲酸酯(中间体80)。通过一般程序(方案1，步骤4，方法B)从4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和中间体79制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从5％至70％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝87％)。白色固体。
3,3-二氟-1-{[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基}环丁烷甲酸(中间体81)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体80制备标题化合物。Y＝96％。白色固体。
N-{[3,3-二氟-1-(吡咯烷-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体82)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体81和HATU制备标题化合物10min。然后添加二甲胺(CAS：124-40-3)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从5％至70％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝68％)。白色固体。
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]-3,3-二氟环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体82和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从50％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝33％)。无色油状物。
实例57
N-{[3,3-二氟-1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[3,3-二氟-1-(吡咯烷-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体83)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体81和HATU制备标题化合物10min。然后添加吡咯烷(CAS：123-75-1)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从5％至70％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝68％)。白色固体。
N-{[3,3-二氟-1-(吡咯烷-1-基甲基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体83和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从50％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝38％)。无色
实例58
N-({1-[(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体84)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和3,3-二甲基哌啶-4-醇(CAS：373603-88-4)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝81％)。无色油状物。
N-({1-[(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体84和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝62％)。无色油状物。
实例59
N-({1-[(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(3-羟基-3-甲基哌啶-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体85)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和3-甲基哌啶-3-醇(CAS：473730-88-0)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝65％)。无色油状物。
N-({1-[(3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体85和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝62％)。无色油状物。
实例60和61
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
乙基1-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]-2-甲基环戊烷甲酸酯(中间体86)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤，4)从4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酸(CAS：40133-09-3)和HATU制备标题化合物10min。然后添加乙基1-(氨基甲基)-2-甲基环戊烷甲酸酯(CAS：1500317-16-7)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至20％的中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝96％)。无色油状物。
1-[[(4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-基羰基)氨基]甲基]-2-甲基环戊烷甲酸(中间体87)。通过一般程序(方案1，步骤5，方法A)从中间体86和3N NaOH(在EtOH中)制备标题化合物(y＝88％)。白色固体。
N-{[1-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体88)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体87和HATU制备标题化合物10min。然后添加二甲胺(2M，在THF中)(CAS：124-40-3)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝77％)。无色油状物。
N-({1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲基环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体88和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用乙酸乙酯在己烷中从20％至80％的线性梯度)纯化。将粗产物通过快速硅胶色谱法(用20％至80％EtOAc/己烷洗脱)(拜泰齐公司(Biotage)Isolera-SNAP 10g)纯化以获得两种非对映异构体：
将实例60(级分1)和实例61(级分2)通过HPLC(10％至90％的水中的乙腈的线性梯度)纯化。白色固体。
实例62
N-{[2-甲基-1-(吡咯烷-1-基甲基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[2-甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体89)。在室温下，通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体87和HATU制备标题化合物10min。然后添加吡咯烷(CAS：123-75-1)和TEA并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝59％)。白色固体。
N-{[2-甲基-1-(吡咯烷-1-基甲基)环戊基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体89和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过HPLC(使用从10％至90％的水中的乙腈的线性梯度)纯化(y＝16％)。无色油状物。
实例63和实例64
N-[[1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]环戊基]甲基]-4,5,6,7,8,9-六氢环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。将实例25通过HPLC(使用
Figure BDA0003553202910000741
5μm直链淀粉-1柱并使用己烷-乙醇(70:30)的混合物作为洗脱液)纯化。
实例63：第一级分。
实例64：第二级分。
实例65
N-({1-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(3-羟基哌啶-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体90)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和哌啶-3-醇(CAS：6859-99-0)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝81％)。无色油状物。
N-({1-[(3-羟基哌啶-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体90和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝58％)。无色油状物。
实例66
N-({1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-{[1-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)环丁基]甲基}-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体91)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体30和吡咯烷-3-醇(CAS：40499-83-0)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝71％)。无色油状物。
N-({1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]环丁基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体91和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝63％)。无色油状物。
实例67
N-[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体92)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体16和4-甲基哌啶-4-醇(CAS：3970-68-1)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝80％)。无色油状物。
N-[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体92和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝55％)。无色油状物。
实例68
N-[3-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-[3-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体93)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法A)从中间体16和3,3-二甲基哌啶-4-醇(CAS：373603-88-4)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝76％)。无色油状物。
N-[3-(4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2,2-二甲基丙基]-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体93和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从30％至100％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝67％)。无色油状物。
实例69
N-({1-[(3aS,6aS)-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。
N-({1-[(3aS,6aS)-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-羰基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺(中间体94)。通过一般程序(方案1，步骤6，方法B)从中间体2和3,3-二甲基哌啶-4-醇(CAS：373603-88-4)制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从10％至50％的己烷中的乙酸乙酯的线性梯度)纯化(y＝71％)。无色油状物。
N-({1-[(3aS,6aS)-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基甲基]环戊基}甲基)-4H,5H,6H,7H,8H,9H-环辛[b]噻吩-2-甲酰胺。通过一般程序(方案1，步骤7)从中间体94和LiAlH4制备标题化合物。将粗产物通过快速硅胶色谱法(使用从0％至20％的二氯甲烷中的甲醇的线性梯度)纯化(y＝63％)。无色油状物。
表2中报告了例示化合物的结构
表2
Figure BDA0003553202910000771
Figure BDA0003553202910000781
Figure BDA0003553202910000791
Figure BDA0003553202910000801
Figure BDA0003553202910000811
Figure BDA0003553202910000821
Figure BDA0003553202910000831
Figure BDA0003553202910000841
Figure BDA0003553202910000851
Figure BDA0003553202910000861
Figure BDA0003553202910000871
Figure BDA0003553202910000881
Figure BDA0003553202910000891
Figure BDA0003553202910000901
Figure BDA0003553202910000911
Figure BDA0003553202910000921
Figure BDA0003553202910000931
Figure BDA0003553202910000941
Figure BDA0003553202910000951
分析程序和数据
HPLC制备
将HPLC系统，配置有WATERS UV/可见检测器2489的WATERS四元梯度流动2535(Quaternary Gradient Mobile 2535)设定为双波长UV检测。使用两种流动相，流动相A：水(MilliQ)0.05％TFA；流动相B：乙腈(Chromasolv西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))0.05％TFA，并且为每种化合物设定具体的运行梯度条件。在XBRIDGE Waters柱C18 5μm19x150上实现纯化。使用在100和500μl之间的注射体积并且流速是15ml/min。
外消旋体分离
通过使用设定为在250和265nm处的双波长UV检测的配置有WATERS UV/可见检测器2489的WATERS四元梯度流动2535拆分外消旋混合物实例25来获得两个对映异构体实例63和64。在
Figure BDA0003553202910000952
5μm直链淀粉-1柱(250mm×4.6mm，粒度5μm)(使用己烷(Chromasolv西格玛-奥德里奇公司)-乙醇(Chromasolv西格玛-奥德里奇公司)70-30(v/v)作为等度流动相)上实现手性拆分。在室温下以1.0ml/min的流速将样品从柱上洗脱(压力：约500psi)。将混合物以1％(w/v)的浓度溶解在乙醇中，并且注射体积是100μL。
本文披露的另外的外消旋化合物可以通过以上披露的和本领域已知的方法来分离，并且一旦分离，则这些外消旋化合物作为如上的立体异构体A和立体异构体B分别提供。
LCMS
LCMS一般程序。使用Dionex 3000模块进行HPLC测量，该模块包含具有脱气装置的四元泵、自动进样器、柱温箱(设定为29℃)、二极管阵列检测器DAD和如在以下对应的方法中指定的柱。将来自该柱的流分流到MS质谱仪。MS检测器(LCQ Fleet Thermo Scientific)配置有电喷雾电离源。通过在0.48秒内从50扫描至800来获取质谱。正离子和负离子模式中毛细管针电压是5kV，并且源温度维持在275℃。将氮气用作雾化器气体，流速是8l/min。用Thermo Xcalibur Qual Browser进行数据采集。
LCMS-方法。除了一般程序之外：在Kinetex XB-C18 column Phenomenex(1.7μm，50x2.1mm)上，以0.300ml/min的流速进行反相HPLC。使用两种流动相，流动相A：pH 3.5的甲酸铵缓冲溶液；流动相B：乙腈(Chromasolv西格玛-奥德里奇公司)，并且使用它们运行以下的梯度条件：从15％B持续0.5分钟，在4.0分钟内从15％至98％，98％B持续1.35分钟以及在0.10分钟内15％B，并将这些条件保持2.75分钟以重新平衡柱(总运行时间8.7分钟)。使用1μl的注射体积。
表3.以分钟表示的保留时间(Rt)，[M+H]+峰值，LCMS程序
Figure BDA0003553202910000961
Figure BDA0003553202910000971
Figure BDA0003553202910000981
Figure BDA0003553202910000991
NMR表征
在Varian Mercury NMR 400MHz光谱仪上，使用CDCl3、DMSO-d或CDOD作为溶剂记录1H NMR谱。化学位移(δ)报告为相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)，四甲基硅烷用作内标。
表4.化合物的NMR数据
Figure BDA0003553202910000992
Figure BDA0003553202910001001
Figure BDA0003553202910001011
Figure BDA0003553202910001021
Figure BDA0003553202910001031
Figure BDA0003553202910001041
Figure BDA0003553202910001051
Figure BDA0003553202910001061
Figure BDA0003553202910001071
Figure BDA0003553202910001081
Figure BDA0003553202910001091
药理学
Gα16测定
在基于细胞的测定中，用荧光读数，以激动剂模式，以剂量响应，以板内模式，一式四份的测试化合物(及其一种或多种立体异构体和/或其一种或多种盐)的CX3CR1激动作用。
缓冲液和试剂。PBS(不含钙和镁的D-PBS，欧洲克隆公司(EuroClone))；胰蛋白酶(PBS中的胰蛋白酶0.05％，EDTA 0.02％；欧洲克隆公司)；DMSO(西格玛公司(Sigma))；标准台氏(tyrode)缓冲液：内部溶液(in-house solution)(水中pH 7.4的130mM NaCl、5mMKCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、20mM HEPES；经无菌过滤)；腔肠素，天然的(生物合成公司(Biosynth))；母液10mM；激动剂：重组人分形趋化因子(CX3CL1)(派普泰克公司(PeproTech))；母液：标准台氏缓冲液+BSA 0.1％中10μM；储存在-20℃下。
细胞系。人(hCX3CR1)、小鼠(mCX3CR1)和大鼠(rCX3CR1)用于测定。
测定方案。以384MTP形式进行实验。将细胞以7,500个细胞/孔接种于384孔板中25μl/孔的完全生长培养基(无选择抗生素)中。二十四小时后，使用细胞中稳定表达的Ca2+敏感光蛋白作为读数，测定细胞对各种化合物的应答。
根据以下程序以384孔形式进行实验：
·接种24h后，将细胞在室温下预孵育1小时。
·然后去除培养基。
·向细胞装入20μL/孔的标准台氏缓冲液+10μM腔肠素。
·将细胞板在RT下孵育3小时。
·在FLIPRTETRA的测定缓冲液中注入10μL/w的3X浓缩测试化合物和对照，并在90秒的时间内监测动力学应答。
用Genedata
Figure BDA0003553202910001101
软件分析来自FLIPRTETRA测量的数据。以下实例意在说明但决非限制请求保护的发明。
表5.
Figure BDA0003553202910001102
Figure BDA0003553202910001111
Figure BDA0003553202910001121
Figure BDA0003553202910001131
ChAMPion测定
缓冲液和试剂。PBS(不含钙和镁的D-PBS，欧洲克隆公司(EuroClone))；胰蛋白酶(PBS中的胰蛋白酶0.05％，EDTA 0.02％；欧洲克隆公司)；DMSO(西格玛公司)；无Ca2+的台氏缓冲液：内部溶液(130mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、20mM HEPES(pH 7.4)；经无菌过滤并高压灭菌)；台氏缓冲液10mM Ca2+：内部溶液(水中pH 7.4的130mM NaCl、5mMKCl、10mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、20mM HEPES，经无菌过滤)；腔肠素，天然的(生物合成公司)；母液10mM；激动剂：重组人分形趋化因子(CX3CL1)(派普泰克公司)；母液：标准台氏缓冲液/BSA 01％中10μM；储存在-20℃下。
细胞系。用于hCX3CR1测定的最终克隆是CHO ChAMPion/CX3CR1 K1.6。ChAMPion技术基于在CHO-K1细胞系中充当cAMP生物传感器的Ca2+敏感光蛋白和环核苷酸门控(CNG)通道的共表达。CNG通道是非选择性的配体门控正离子通道，其可以通过在通道的细胞内C末端位点与cAMP或cGMP直接相互作用而打开。通道的打开允许细胞外的钙流入细胞质并且可以通过几种不同的钙指示剂记录钙的瞬时升高。在chAMPion系统中，已修改CNG通道以显示对生理学范围内的cAMP水平的敏感性。此外，通过记录光蛋白发射的闪光型(flash type)发光信号来立即检测通过打开的通道的钙流入。
chAMPion细胞系系统可以监测转染的Gαi偶联受体的激活，该激活引发3,'5'-环腺苷单磷酸(cAMP)水平变化，该变化进而导致CNG的打开和随之的Ca2+流入。
测定方案。以384MTP形式进行实验。将细胞以10,000个细胞/孔接种于384孔板中25μl/孔的完全生长培养基(无选择抗生素)中。二十四小时后，使用细胞中稳定表达的Ca2+敏感光蛋白作为读数，测定细胞对各种化合物的应答。
根据以下程序以384孔形式进行实验：
·接种24h后，将细胞在室温下预孵育1小时。
·然后去除培养基。
·向细胞装入20μL/孔的无Ca2+的台氏缓冲液+腔肠素5μM。
·将细胞板在RT下孵育4小时。
·向细胞应用10μl/孔的在无Ca2+的台氏缓冲液+毛喉素9μM(最终毛喉素浓度＝3μM)中的3x浓缩化合物(以10μl/s)。十分钟后进行第二次注射：10μl/孔的无Ca2+的台氏缓冲液+BSA 0.04％(最终BSA浓度＝0.01％)。二十分钟后进行第三次注射：20μl/孔的10mM Ca2+台氏缓冲液(最终Ca2+浓度是3.3mM)并记录90秒的发光。
用Genedata
Figure BDA0003553202910001141
软件分析来自FLIPRTETRA测量的数据。
表6.
Figure BDA0003553202910001142
Figure BDA0003553202910001151
Suchi5测定
缓冲液和试剂。PBS(不含钙和镁的D-PBS，欧洲克隆公司)；胰蛋白酶(PBS中的胰蛋白酶0.05％，EDTA 0.02％；欧洲克隆公司)；Opti-MEM培养基(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher))；DMSO(西格玛公司)；标准台氏缓冲液：内部溶液(水中pH 7.4的130mM NaCl、5mMKCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、5mM NaHCO3、20mM HEPES；经无菌过滤)；Screen QuestTM Fluo-8免洗钙测定试剂盒(AAt
Figure BDA0003553202910001161
)；
Figure BDA0003553202910001162
2000试剂(赛默飞世尔科技公司)；激动剂：重组人分形趋化因子(CX3CL1)(派普泰克公司)；母液：标准台氏缓冲液/BSA01％中10μM；储存在-20℃下。
细胞系。用于CX3CR1-Suchi5测定的最终细胞系是HEK/NatClytin/CNG/Suchi5瞬时转染的hCX3CR1 cDNA。在此细胞系中，由于Gαiq嵌合的G蛋白(称为Suchi5)的过表达，天然的Gαi信号传导转换到Gαq途径，以将Gαi的激活导向Ca2+的释放以进行测量。
测定方案。以384MTP形式进行实验。将瞬时转染的细胞以20,000个细胞/孔接种于384孔板中25μl/孔的Opti-MEM培养基(无选择抗生素)中。4-5小时后，向细胞中添加具有20％FBS的25μL/孔的完全培养基。二十四小时后，使用荧光Ca2+敏感染料(FLUO8免洗染料)作为读数，测定细胞对各种化合物的应答。
根据以下程序以384孔形式进行实验：
·接种24h后，去除培养基。
·向细胞装入20μL/孔的测定缓冲液中稀释的0.5X FLUO-8免洗染料。
·将细胞板在RT下孵育1小时。
·在FLIPRTETRA的测定缓冲液中注入10μL/w的3X浓缩测试化合物和对照，并在90秒的时间内监测动力学应答。
用Genedata
Figure BDA0003553202910001163
软件分析来自FLIPRTETRA测量的数据。
表7.
Figure BDA0003553202910001171
Figure BDA0003553202910001181
GTPγ[35S]闪烁亲近测定
使用表达重组小鼠或人CX3CR1的来自CHO-K1细胞的细胞膜测试化合物对小鼠和人CX3CR1受体的激动剂活性。对于激动剂测试，将膜与GDP混合。同时，在反应开始前将GTPγ[35S]与珠粒混合。将以下试剂依次添加至Optiplate(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))的孔中：50μL的测试或参照配体、10μL的测定缓冲液、20μL的膜:GDP混合液、和20μL的GTPγ[35S]:珠粒混合液。将板用顶部密封物盖住，在定轨振荡器上混合2min，并且然后在室温下孵育1小时。然后将板以2000rpm离心10min，在室温下孵育1小时并和用珀金埃尔默公司TopCount读数器计数1min/孔。
表8.本文披露的化合物CX3CR1的激动作用。
Figure BDA0003553202910001191
CX3CR1激动剂预防CX3CR1依赖性THP-1细胞黏附到HepG2细胞
此测定测量了THP-1单核细胞(组成型表达CX3CR1)对HepG2细胞(表达分形趋化因子的细胞系)的黏附。简言之，将HepG2细胞以80,000个细胞/孔接种于96孔板中并允许隔夜形成单层。第二天，将THP-1细胞(以2x106个细胞/mL)用钙黄绿素AM(5μM)荧光标记并用指示剂量的化合物预处理30min。随后将标记的THP-1细胞接种于(50,000/孔)含有HepG2的板中并在INCell分析器成像系统上对钙黄绿素AM信号进行成像前孵育30min。洗涤四次后，再次对板进行成像以计算THP-1细胞黏附，其通过板上剩余的细胞百分比来测量。化合物1和化合物2均以剂量依赖性方式预防THP-1黏附到HepG2细胞(图1)。这些激动剂通过阻断CX3CR1和分形趋化因子之间的相互作用来在细胞黏附测定中起到功能性拮抗剂的作用。此外，此作用在通过基因操作缺少CX3CR1表达的THP-1细胞中显示是CX3CR1依赖的(图1)。
原代人单核细胞沿趋化梯度向CX3CR1激动剂迁移
趋化性测定评估了原代人单核细胞向分形趋化因子和活性CX3CR1激动剂的CX3CR1依赖迁移。为确定迁移指数，从新鲜分离的人PBMC中阳性选择单核细胞并将单核细胞以50,000个细胞/插入物接种于孔径为5μm的跨孔板(transwell plate)的上室中。向下室装入图2中示出浓度的重组人分形趋化因子、或活性和无活性CX3CR1激动剂。允许单核细胞迁移4小时，并随后在下室中用CellTiter-Glo测定法(其测量代谢活性的细胞)检测。如所预期的，单核细胞向分形趋化因子迁移(图2A)，并仅向活性CX3CR1激动剂迁移(图2B)，这表明是CX3CR1依赖性过程。
其他实施例
提供以上列出的详细说明是为了帮助本领域的技术人员实践本披露。然而，本文描述和要求权利的本披露的范围并不受本文披露的具体实施例的限制，因为这些实施例旨在阐明本披露的几个方面。任何等效的实施例都旨在处于本披露的范围之内。事实上，除了本文示出并描述的那些，本披露的各种修改从前述说明书对于本领域技术人员也将变得清楚，这并不偏离本发明的精神和范围。此类修改也旨在落入所附权利要求的范围之内。

Claims (41)

1.一种具有以下式(I)的化合物
Figure FDA0003553202900000011
或其立体异构体、或其盐，其中：
n是1与4之间的整数，这形成6-10元环烷基；
A选自任选地被一个或多个C1-C3烷基取代基取代的苯基和杂芳基；
R1选自氢和C1-C3烷基；
R2和R3独立地选自氢、苯基、和C1-C6烷基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure FDA0003553202900000012
R5和R6各自独立地是C1-C6烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代；
p是1或2；并且
X选自C、O、或NR11，其中R11是氢或C1-C3烷基；
其条件是如果A是噻吩、n是2或3、R1是氢、并且R4是
Figure FDA0003553202900000013
则R5和R6不都是甲基，和/或R2和R3不都是甲基，并且进一步条件是如果A是噻吩、n是2或3、R1是氢、并且R4是
Figure FDA0003553202900000021
则R2和R3不是氢。
2.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中A是噻吩。
3.如权利要求1或2所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R1选自氢和甲基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C7环烷基或C3-C7杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
5.如权利要求4所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基。
6.如权利要求4所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R5和R6各自独立地是C1-C3烷基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R7、R8、R9、和R10独立地是任选地被甲氧基取代的氢、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中X选自C、O、或NH。
10.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中
n是1与4之间的数字，这形成6-10元环烷基；
A是噻吩；
R1选自氢和甲基；
R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure FDA0003553202900000031
R5和R6独立地是C1-C3烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自任选地被甲氧基取代的氢、羟基、C1-C3烷基、和C1-C3烷氧基；
p是1或2；并且
X选自C、O、或NR11；并且
R11是C1-C3烷基。
11.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中A是3-甲基噻吩。
12.如权利要求11所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R1选自氢和甲基。
13.如权利要求11或12中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
14.如权利要求11至13中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、和苯基。
15.如权利要求11至14中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
16.如权利要求11至15中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中
R2是氢并且R3是甲基或苯基；或者
R2和R3都是甲基或都是乙基。
17.如权利要求16所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R2是氢并且R3是甲基或苯基。
18.如权利要求16所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R2和R3都是甲基或乙基。
19.如权利要求11至18中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中
Y选自C和O；并且
R2和R3通过基团Y连接在一起，使得基团R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃-3-基、吡喃-3-基、和吡喃-4-基，其中的任一个任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代。
20.如权利要求11至19中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R5和R6各自独立地是C1-C3烷基。
21.如权利要求11至19中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R7、R8、R9、和R10独立地选自任选地被甲氧基取代的氢、羟基、C1-C3烷基、和C1-C3烷氧基。
22.如权利要求11至21中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中X选自C、O、或NH。
23.如权利要求11至21中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中
X选自C、O、和NR11；并且
R11是C1-C3烷基。
24.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中
n是1与4之间的数字，这形成6-10元环烷基；
A是3-甲基噻吩；
R1选自氢和甲基；
R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、和苯基；或R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃-3-基、吡喃-3-基、和吡喃-4-基的C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，其中的任一个任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure FDA0003553202900000051
R5和R6独立地是C1-C3烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自任选地被甲氧基取代的氢、羟基、甲基、和C1-C3烷氧基；
p是1或2；并且
X选自C、O、和NR11；并且
R11是C1-C3烷基。
25.一种具有以下式(I)的化合物
Figure FDA0003553202900000061
或其立体异构体、或其盐，其中：
n是1与4之间的整数，这形成6-10元环烷基；
A选自任选地被一个或多个C1-C3烷基取代基取代的苯基和杂芳基；
R1选自氢和C1-C3烷基；
R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure FDA0003553202900000062
R5和R6各自独立地是C1-C6烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自氢和羟基，或独立地选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，这二者中的任一者任选地被甲氧基取代；
p是1或2；并且
X选自C、O、或NR11，其中R11是氢或C1-C3烷基；
其条件是如果A是噻吩、n是2或3、R1是氢、并且R4是
Figure FDA0003553202900000063
则R5和R6不都是甲基。
26.如权利要求25所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中A是噻吩。
27.如权利要求25所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中A是3-甲基噻吩。
28.如权利要求25至27中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R1选自氢和甲基。
29.如权利要求25至28中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R5和R6各自独立地是C1-C3烷基。
30.如权利要求25至29中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中R7、R8、R9、和R10独立地是任选地被甲氧基取代的氢、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
31.如权利要求25至30中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中X选自C、O、或NH。
32.如权利要求25所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，其中
n是1与4之间的数字，这形成6-10元环烷基；
A是噻吩；
R1选自氢和甲基；
R2和R3通过基团Y连接在一起，使得R2-Y-R3和与R2和R3所附接的碳一起形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基，这二者中的任一者任选地被选自羟基、氟、和甲基的一个或多个取代基取代；或所述C3-C6环烷基或C3-C6杂环烷基与苯环稠合，所述苯环任选地被选自羟基、卤素、和C1-C6烷基的一个或多个取代基取代；
Y选自C和O；
R4选自
Figure FDA0003553202900000071
R5和R6独立地是C1-C3烷基；
R7、R8、R9、和R10独立地选自任选地被甲氧基取代的氢、羟基、C1-C3烷基、和C1-C3烷氧基；
p是1或2；并且
X选自C、O、或NR11；并且
R11是C1-C3烷基。
33.一种选自实例1-69中的任一个的化合物、或其立体异构体、或其盐。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，用作药物。
35.如权利要求1至33中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，用于在CR3CX1介导的疾病的治疗中使用。
36.如权利要求1至33中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，用于在制造用于预防或治疗通过调节CX3CR1而改善的疾病或病症的药物中使用。
37.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至33中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐，以及药学上可接受的载体。
38.一种治疗CX3CR1介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至33中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述疾病选自癌症、炎性障碍、疼痛、神经退行性障碍、认知障碍、和精神障碍。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述疾病是阿尔茨海默病。
41.一种调节CX3CR1的方法，所述方法包括使CX3CR1与如权利要求1至33中任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其盐接触。
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