DE2709356C2 - Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs - Google Patents
Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines WirkstoffsInfo
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Description
45
In der DE-OS 23 28 409 ist eine durch Osmose wirksame
Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs bzw. eines Wirkstoffspenders beschrieben. Die Vorrichtung
nach dieser Anmeldung umfaßt: einen Kern aus einem osmotisch wirksamen Mittel, eine wasserunlösliche
Wand, die für das Mittel undurchlässig ist, eine geregelte Durchlässigkeit für Wasser besitzt und den Kern umschließt
und einen oder mehrere speziell geformte Durchlässe, die sich durch die Wand nach dem Kern hin
erstrecken. Wenn die Vorrichtung in eine wasserhaltige Umgebung, wie den Gastointestinaltrakt, das Auge, die
Vagina oder den Uterus, eingeführt wird, wird Wasser aus der Umgebung von dem Mittel durch die Wand
hindurchgesaugt, was dazu führt, daß das Mittel gelöst wird und ein Druckgradient zwischen dem Inneren und
Äußeren der Vorrichtung entsteht und das gelöste Mittel durch den Durchlaß (Durchlässe) in die Umgebung
gepumpt wird. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus dieser Vorrichtung ist kontinuierlich, lang anhaltend, vorbestimmt
und im wesentlichen konstant über den Hauptteil der Freisetzungszeit. In dieser OS ist angegeben,
daß die Durchgänge in der Wand mechanisch, z. B. durch Bohren oder in situ durch Abbau einer biologisch
abbaubaren Komponente, die sich in der Wand befindet, erzeugt werden können.
Es hat sich nun gezeigt, daß besonders vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden können, wenn die Wand der
Vorrichtung aus einem Material besteht, das solche Eigenschaften oder Schwachstellen besitzt, daß die Wand
unter dem entstehenden osmotischen Druck aufbricht und die Durchlässe in situ gebildet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine durch Osmose wirkende Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs gemäß
Patentanspruch 1.
Bevorzugte Ausgestaltungen dieser Vorrichtung sind in den Unteransprüchen 2 bis 5 beschrieben. Der Anspruch
6 enthält die bevorzugte Verwendung der beanspruchten Vorrichtung.
Die Zeichnung gibt eine Kurve an, die die Freisetzungsgeschwindigkeit
der Vorrichtung nach dem Beispiel zeigt Dabei ist die Freisetzungsgeschwindigkeit
gegen die Zeit aufgetragen.
Wie oben angegeben, stellt die erfindungsgemäße Vorrichtung eine Modifizierung der in der DE-OS
23 28 409 beschriebenen Vorrichtung dar.
Der Unterschied zwischen der Vorrichtung nach dieser Anmeldung und der erfindungsgemäßen Vorrichtung
besteht darin, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung keine vorgeformten Durchgänge oder eine biologisch
abbaubare Komponente in der Wand enthält, die in situ abgebaut wird unter Bildung eines Durchgangs,
sondern daß die Wand stattdessen aus einem Material hergestellt ist, das die inherenten Eigenschaften oder
Stellen struktureller Schwäche besitzt, die dazu führen. daß die Wand unter dem in der Vorrichtung entstehenden
osmotischen Druck zumindest einen und üblicherweise mehrere Durchgänge in der Wand in situ bildet.
Diese Durchgänge dienen dem gleichen Zweck wie die vorgebildeten oder durch Erosion gebildeten Durchgänge
der Vorrichtung nach der erwähnten Anmeldung.
Die Ausdrücke »wäßrige Umgebung«, »Wirkstoff bzw. aktives Mittel«, »Arzneimittel«, »osmotisch wirksam«
und »Wand«, wie sie hier verwendet werden, haben allgemein die gleiche Bedeutung wie in der DE-OS
23 28 409 angegeben, auf die hier Bezug genommen wird. Auch die Form und Anwendbarkeit der erfindungsgemäßen
Vorrichtung kann die gleiche sein, wie diejenige der in der genannten DE-OS beschriebenen
Vorrichtung. Auch die zur Herstellung der Wand angewandten Materialien, die Eigenschaften der Wand (mit
Ausnahme der Eigenschaften und Stellen der strukturellen Schwäche) und das Verfahren, das angewandt wird
zur Herstellung des Kerns und der Hülle, können die gleichen sein wie in der erwähnten DE-OS angegeben.
Wie bei der Vorrichtung nach der DE-OS 23 28 409 ist das wirksame Mittel, das den Kern der erfindungsgemäßen
Vorrichtung bildet, ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff; dabei kann das Mittel der Wirkstoff sein,
der selbst einen solchen osmotisch wirksamen gelösten Stoff darstellt und der rein oder zusammen mit einem
Träger vorliegt, der ebenfalls ein solcher löslicher Stoff sein kann oder auch nicht, oder das Mittel ist selbst kein
solcher osmotisch wirksamer löslicher Stoff und ist mit einem Träger vermischt, der ein solcher löslicher Stoff
ist. In der Rolle als osmotisch wirksamer gelöster Stoff saugt das Mittel Wasser aus der Umgebung durch die
Wand der Vorrichtung nach innen. Das eingesaugte Wasser löst das Mittel, und es entsteht eine hydrostatische
Druckdifferenz über die Wand zwischen der Lösung des den Wirkstoff enthaltenden Mittels und der
wäßrigen Umgebung. Die Größe und die Bildungsge-
schwindigkeit dieser Druckdifferenz hängen ab von der Löslichkeit des Mittels in Wasser, der Anzahl von Ionenarten, die in Lösung gebildet werden und dem Konzentrationsgradienten über die Wand. Die Differenz
muß ausreichend groß sein, um zu einem Aufbrechen der Wand und der Bildung der Durchgänge zu führen.
Wenn die Durchgänge erst gebildet sind, wird kontinuierlich Wasser in die Vorrichtung gesaugt, aufgrund des
osmotischen Druckgradienten über die Wand. Das eingesaugte Wasser drückt umgekehrt die Lösung des Mit-
tels durch den Durchgang oder die Durchgänge in die Umgebung. Folglich sollte der gelöste Stoff einen deutlich höheren osmotischen Druck in Lösung erzeugen als
der Druck der wäßrigen Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt wird. Zum Beispiel müssen, wenn die is
Vorrichtung Arzneimittel an Körperflüssigkeiten abgeben soll, lösliche Stoffe angewandt werden, die einen
deutlich höheren osmotischen Druck erzeugen als er in diesen Flüssigkeiten herrscht (d. h. deutlich mehr als
ungefähr 750 kPa). Gelöste Stoffe, die osmotische Drükke im Bereich von ungefähr 20 000 bis 40 000 kPa erzeugen, werden üblicherweise für Vorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln angewandt Der osmotische
Druck kann mit einem handelsüblichen Osmometer gemessen werden, das die Dampfdruckdifferenz zwischen
reinem Wasser und der das Mittel enthaltenden Lösung mißt. Das Verhältnis des Dampfdruckes kann nach üblichen thermodynamischen Berechnungen umgewandelt
werden in die osmotische Druckdifferenz.
Die Wand der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist im wesentlichen nicht dehnbar, ebenso wie die Wand der in
der DE-OS 23 28 409 erwähnten Vorrichtung. Das bedeutet, daß im wesentlichen keine Volumenzunahme in
dem Kern eintreten kann vor oder während der Abgabezeit ohne Rücksicht auf das Einsaugen von Wasser.
Die Stellen der strukturellen Schwäche in der Wand, die zu ihrem Aufbrechen unter Druck führen, können
erzeugt werden, indem man entweder Fremdstoffe, z. B. Füllstoffe in das die Wand bildende Polymer einbaut; ein
Gemisch aus miteinander nicht verträglichen Polymeren zur Herstellung der Wand anwendet oder, je nach
dem Wandmaterial, eine Nachbehandlung der Wand vornimmt und zwar eine thermische, durch Anätzen mit
Lösungsmittel (solvent crazing) oder durch Bestrahlung. Die dem Wandmaterial innewohnenden Eigenschaften,
die zu dem Aufplatzen der Wand unter Druck führen, können in einer Brüchigkeit des Materials bestehen, von
der Zusammensetzung der Wand herrühren (z. B. im Falle eines Polymers auf dessen Kristallinität, Molekulargewicht, Grad und Art der Vernetzung und Vorhan-
densein bzw. Struktur von Seitengruppen an der Polymerhauptkette beruhen) und/oder können von der Art
herrühren, in der die Wand hergestellt worden ist.
Die Durchgänge, die aufgrund eines Aufbrecheiis der
Wand gebildet werden, besitzen im allgemeinen eine ü ungleichmäßige Form und Größe und befinden sich an
verschiedenen Stellen und können die Form einzelner (diskreter) Löcher besitzen oder ein Netz von Rissen
oder Sprüngen darstellen, die sich über einen Teil oder die gesamte Oberfläche der Vorrichtung erstrecken. Im
einzelnen sind die Durchgänge normalerweise sehr klein, üblicherweise mikroskopisch, und sie bilden eine
Austrittsöffnung für die Lösung des Wirkstoffs, deren maximale und minimale Größe der in der genannten
DE-OS angegebenen entsprechen.
Bei den erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann die Dicke der Wand die Bildung von Durchgängen beeinflussen,
und in solchen Fällen muß die Dicke der Wand entsprechend den Eigenschaften gewählt werden, um
sicherzustellen, daß einer oder mehrere Durchgänge in einer angemessenen Zeit gebildet werden, die die oben
erwähnten Begrenzungen bezüglich der minimalen oder maximalen Größe erfüllen. Üblicherweise wird die Dikke der Wand im Bereich von ungefähr 100 bis ungefähr
500 μπι liegen.
Der Wirkstoff wird folgenderweise aus den erfindungsgemäßen Vorrichtungen abgegeben. Wenn die
Vorrichtung in eine wäßrige Umgebung gebracht wird, wird Wasser von dem Kern des wirksamen Mittels
durch die Wand gesaugt Da die Wand im wesentlichen nicht dehnbar ist, führt das eingesaugte Wasser zum
Aufbau eines Druckes innerhalb der Vorrichtung. Während dieses Druckaufbaues findet keine Abgabe des
Mittels durch osmotische Pumpwirkung statt. Der Druck baut sich auf bis er ausreicht, um zu einem Aufbrechen der Wand unter Bildung von Durchgängen zu
führen. Wenn z. B. die Brüchigkeil bzw. Sprödigkeit der Wand zu deren Aufbrechen führt, wird der Druck aufge
baut bis zu dem Punkt, an dem die Wand aufgrund der Sprödigkeit aufbricht. Wenn Stellen struktureller
Schwäche in der Wand vorhanden sind, baut sich der Druck bis zu dem Punkt auf, an dem eine solche Stelle
bzw. solche Stellen aufbrechen. Die Größe dieses Schwellendruckes variiert mit den speziellen Eigen
schaften oder Arten der Stellen und der Dicke der Wand. Sie ist günstigerweise verhältnismäßig niedrig,
d.h. liegt im Bereich von ungefähr 50 bis ungefähr 5000 kPa. Wenn ein oder mehrere Durchgänge gebildet
worden sind, bricht der Druck zusammen, und es be ginnt ein osmotisches Herauspumpen bzw. der Lösung.
Nach einer kurzen Zeit sind Gleichgewichtsbedingun gen erreicht und die Lösung des Wirkstoffs wird durch
die in situ gebildeten Durchgänge mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit nach außen gepumpt. Die
Größe dieser konstanten Geschwindigkeit hängt in erster Linie von der Geschwindigkeit ab, mit der Wasser
in die Vorrichtung gesaugt wird, und ist unabhängig von der Größe der Durchgänge, vorausgesetzt, daß diese
Größe innerhalb der oben angegebenen Grenzen liegt. Diese im wesentlichen konstante Geschwindigkeit
bleibt über den Hauptteil der Abgabezeit erhalten. Nachdem das wirksame Mittel soweit abgegeben ist,
daß keine gesättigte Lösung cLs Mittels mehr in der Vorrichtung vorliegt, nimmt die Abgabegeschwindigkeit
in dem Maße ab, in dem die Konzentration an Wirkstoff in der Lösung innerhalb der Vorrichtung abnimmt.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert:
Dieses Beispiel zeigt eine AusführungsiOrm einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung, die angewandt werden kann, um den Wirkstoff Kaliumchlorid abzugeben. Soweit
nicht anders angegeben, sind unter % Gew.-% zu verstehen.
Es wurden Kerne aus Kaliumchlorid, enthaltend 5% des wasserlöslichen Farbstoffs FD & C Blau Nr.;, in
Form von Tabletten hergestellt mit einer Manesty-Rotationstablettierungsmaschine
mit konkaven Standardstempeln mit einem Durchmesser von 0,95 cm auf eine
H?rte von 8 kg. Ein Gemisch aus Celluloseacetat (E-320 der Eastman Kodak) mit einem Acetylgehalt von 32%
und dem wasserunlöslichen Aluminium-(lake)-Farbstoff FD & C Gelb Nr. 5 in einem Gewichtsverhältnis von
99 :1 wurde zu einer 5%igen Lösung mit Aceton/Was-
ser (88,5 :11,5%) gelöst. Diese Lösung wurde mit Hilfe
einer Luftspriihvorrichtung nach Wurster auf die Kaliumchloridkerne
aufgebracht unter Bildung einer 125 μΐη dicken Wand oder Membran,
Die theoretische Abgabegeschwindigkeit von Kaliumchlorid
im Gleichgewichtszustand aus den überzögenen Tabletten wurde zu 45 mg/h berechnet, bezogen auf
eine Wandoberfläche von 2,3 cm2, eine KCI-Löslichkeit von 360 mg/ml und einen Durchgang durch die Wand
von 0,27 cm3 · mil/cm2 · h. Zur Durchführung dieser ι ο
Berechnungen wurden die in der DE-OS 23 28 409 angegebenen Formeln angewandt.
Fünf der beschichteten Tabletten wurden in bekannte Mengen von Wasser von 37°C gegeben. Nach einer
kurzen Zeit war ein bzw. waren mehrere Durchgänge in jeder Tablette an der Steile bzw. den Steiien der sirukturellen
Schwäche in der Wand entstanden, die durch das Vorhandensein des gelben Farbstoffs gebildet waren,
die durch das Entstehen von blauen Punkten an den Wänden der Tabletten sichtbar wurde. Es wurden gleiehe
Anteile von Wasser in Intervallen von einer Stunde entnommen, beginnend eine halbe Stunde nachdem die
Tabletten in das Wasser gegeben worden waren. Der KCl-Gehalt jeder Probe wurde durch Standard-Analyseverfahren
für KCI bestimmt. Aus diesen Bestimmungen wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit für KCl aus
den Tabletten berechnet. Die mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit von fünf Tabletten ist gegen die Zeit aufgetragen
in der beiliegenden Zeichnung angegeben. Wie aus der Zeichnung hervorgeht, war die Freiset-Zungsgeschwindigkeit
zwischen 1 und 9 Stunden in vitro im wesentlichen konstant und entsprach ungefähr der
vorausberechneten theoretischen Geschwindigkeit
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
40
45
60
65
Claims (6)
1. Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Anwendungsstelle
über einen längeren Zeitraum, umfassend einen Kern aus einem osmotisch wirksamen Mittel, eine
Wand, die den Kern umfaßt, die im wesentlichen für das aktive Mittel undurchlässig und für die Außenflüssigkeit
durchlässig ist, und Austrittsöffnungen in der Wand, durch die das aktive Mittel mit im wesentlichen
vorbestimmier im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit aufgrund des in dei Vorrichtung
durch Einsaugen von Flüssigkeit aus der Umgebung entstehenden osmotischen Druckes abgegeben wird,
dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus einem Material besteht, das solche Eigenschaften
oder Schwachstellen besitzt, die dazu führen, daß die Wand unter dem entstehenden Druck unter Bildung
von Durchgängen für den Wirkstoff aufbricht.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die strukturellen Schwachstellen durch
Einbau von Fremdstoffen in das Wandmaterial, durch Herstellung der Wand aus miteinander nicht
verträglichen Polymeren, durch anschließende Behandlung der Wand durch Erwärmen, Lösungsmittelbehandlung
oder Bestrahlung gebildet worden sind.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß durch den Druck mehrere
Durchgänge mit ungleichmäßiger Form und Größe und Lage entstehen.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die gebildeten Durchgänge aus
einem Netzwerk von Rissen bestehen, das sich zumindest über einen Teil der Oberfläche erstreckt.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß die gebildeten Durchgänge aus einer Vielzahl einzelner Löcher bestehen.
6. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Abgabe eines Arzneimittels.
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