JP2006502158A - グルタメート媒介神経伝達のモジュレーターの内耳への送達 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、耳鳴のような内耳障害を治療すべく内耳に薬剤を送達するためのデバイスおよび方法に関する。とくに、本発明は、L-グルタメート媒介神経伝達(MGMN)のモジュレーターの使用に関する。具体的には、本発明は、アルファ-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオネート(AMPA)レセプター媒介シグナルの抑制に関連付けられる聴覚損失を引き起こすことなく過剰のNMDAレセプター媒介シグナルを抑制するように内耳の正円窓ニッシェにN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)レセプターアンタゴニストを送達することに関する。とくに、本発明は、耳鳴を治療すべく内耳の正円窓ニッシェにD-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート(D-AP5)、ジゾシルピン(MK 801)、7-クロロキヌレネート(7-CK)、およびガシクリジン(GK-11)(ただし、これらに限定されるものではない)のようなNMDAレセプターアンタゴニストを送達することを包含する。
いくつかの傷害、たとえば、感染症、血管障害、または十分な強度および持続時間の音は、耳に損傷を与えて、一時的または永久的な聴力損失を引き起こすであろう。聴力損失は、軽度のものから重度のものまでありうる。また、外音が存在しないときに頭の中で生じる鳴響音、轟音、有声摩擦音、または叩音などが認知される耳鳴のような症状に関連することもある。反復される音の過剰刺激または他の傷害は、生涯にわたり累積されて、現時点では治療できない永久的な損傷を引き起こす可能性がある。聴覚障害は、個人のコミュニケーション能力に大きな影響を及ぼし、軽度の障害でさえも、一般大衆の生活の質に悪影響を及ぼしかねない。残念ながら、そのような聴力損失は予防可能ではあっても、我々の環境は騒音が多くなってきているので、ますます多くの人々が危険に晒されるようになっている。
本発明は、耳鳴のような内耳障害を治療すべくグルタメート媒介神経伝達を改変する作用物質を中耳を介して内耳に局所送達するためのおよび内耳に送達するための方法およびデバイスを特徴とする。
内耳障害を治療するための本発明のデバイスおよび方法について説明する前に、本発明が、記載されている特定の手順、デバイス、治療用製剤、および症候群に限定されるものではないことを理解しなければならない。なぜなら、当然ながら、それらはさまざまな形をとりうるからである。また、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態について説明することを目的としたものにすぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定しようとするものではないことも理解しなければならない。
本明細書中で使用される「異常なグルタメート媒介神経伝達により引き起こされる内耳障害」という用語は、グルタメートレセプターの過剰刺激または過少刺激に起因する症状、たとえば、耳鳴、虚血により誘発される突発性難聴、騒音により誘発される突発性難聴などに関連付けられる。
本発明は、中耳〜内耳の膜(たとえば、正円窓膜または鐙骨底の輪状靭帯)を貫通する拡散によりグルタメート媒介神経伝達のモジュレーターを内耳に送達できること、さらには、そのような送達がグルタメート媒介神経伝達を弱めるのに有効であることを発見したことに基づく。とくに、本発明者らは、AMPAレセプター媒介シグナルの抑制に関連付けられる望ましからぬ聴力損失を引き起こすことなく過剰のNMDAレセプター媒介シグナル(ある特定の場合には耳鳴を引き起こす)を抑制するように、NMDAレセプターアンタゴニスト(たとえば、D-AP5、MK 801、7-クロロキヌレネート、またはガシクリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない)を内耳の正円窓ニッシェに送達しうることを見いだした。
本発明の製剤は、グルタメート放出の前または後の活性によりグルタメート媒介神経伝達の直接的または間接的モジュレーターとして作用する作用物質を含むであろう。そのような作用物質としては、向イオン性グルタメートレセプター(たとえば、NMDAレセプター、AMPAレセプター、もしくはカイネートレセプター)または向代謝性レセプター(たとえば、mGluR1、3〜5、7、8)へのグルタメートの結合を直接的もしくは間接的に減少させる作用物質を挙げることができるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。さらなる作用物質としては、シナプス前部へのグルタメート放出を直接的もしくは間接的に減少させる作用物質が挙げられる。内耳の治療において本発明で使用するのに好適なグルタメートアンタゴニスト、ステロイド、および抗酸化剤の総説については、Simpson and Davies, (Trends Pharmacol Sci 20, 12 (1999)を参照されたい。
一般的には、本発明に係る製剤を投与すれば、グルタメートレセプターの過剰刺激により引き起こされる内耳障害、たとえば、グルタメートの異常に増大された放出に起因する内耳障害および/または異常に増大されたグルタメートレセプター活性を誘発するグルタメートレセプターシグナリングの欠陥に起因する内耳障害を治療することができる(たとえば、予防的にまたは発生後に)。とくに興味深いのは、長期療法が必要となる可能性のある内耳障害、たとえば、療法が、数日間(たとえば、約3日間〜10日間)から、数週間(たとえば、約2週間もしくは4週間〜6週間)まで、数ヶ月間または数年間まで、被験者の残存寿命を含む期間までにわたる治療を必要とする慢性および/または持続性内耳障害(たとえば、耳鳴)の管理である。現在のところ疾患または症状を患っていないがそのような疾患または症状に罹患しやすい被験者は、本発明のデバイスおよび方法を用いる予防的管理の恩恵をとくに受ける可能性がある。本発明に係る療法になじみやすい内耳障害には、比較的症状のない期間が交互に現れる長期エピソードまたは重症度がさまざまである実質的に絶え間ない症状が包含されうる。
一般的には、グルタメート媒介神経伝達モジュレーター製剤は、中耳を介する内耳への送達に適合しうる体積速度で、かつ異常なグルタメート媒介神経伝達(たとえば、グルタメートレセプターの過剰刺激)により引き起こされる障害の管理に治療上有効な用量で、送達される。
一般的には、本発明で使用するのに好適な薬剤放出方法またはデバイスは、薬剤製剤を保持するための薬剤リザーバーまたは薬剤を保持することのできる他のなんらかの基材もしくはマトリックス(たとえば、ポリマー、結合固体など)を含む。薬剤放出デバイスは、正円窓または他の中耳〜内耳の膜を横切る内耳中への薬剤の灌流を容易にするように、当技術分野で公知のかつ正円窓への薬剤の送達に好適なさまざまな埋植可能な薬剤送達システムのいずれからも選択することができる。
一般的には、本発明で使用するのに好適な薬剤送達デバイスは、たとえば約0.1μg/時〜約200μg/時の低用量で、好ましくはたとえば1日あたりナノリットル〜マイクロリットル程度の低体積速度で、薬剤を送達できるものである。一実施形態では、24時間にわたり約80μl/時の送達を行うことにより約0.01μl/日〜約2ml/日の体積速度が達成される。その24時間にわたる送達速度は、その間にわたり±約5%〜10%変動する。本発明で使用するのに好適な代表的な浸透圧駆動デバイスとしては、米国特許第3,760,984号; 同第3,845,770号; 同第3,916,899号; 同第3,923,426号; 同第3,987,790号; 同第3,995,631号; 同第3,916,899号; 同第4,016,880号; 同第4,036,228号; 同第4,111,202号; 同第4,111,203号; 同第4,203,440号; 同第4,203,442号; 同第4,210,139号; 同第4,327,725号; 同第4,627,850号; 同第4,865,845号; 同第5,057,318号; 同第5,059,423号; 同第5,112,614号; 同第5,137,727号; 同第5,234,692号; 同第5,234,693号; 同第5,728,396号; などに記載されているものが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。
いくつかの実施形態では、たとえば、埋植部位と所望の送達部位が同一でない状態で、薬剤送達デバイスを備えた薬剤送達カテーテルを提供することが望ましいであろう。薬剤送達カテーテルは、一般的には、薬剤送達デバイスの薬剤放出デバイスに関連付けられる第1の端(すなわち「近位」端)と、所望の送達部位に薬剤含有製剤を送達するための第2の端(すなわち「遠位」端)と、を有する実質的に中空の細長い部材である。薬剤送達カテーテルを使用する場合、薬剤送達カテーテルのルーメンを薬剤送達デバイス中の薬剤リザーバーに連通した状態にすることにより、薬剤リザーバー中に含まれる製剤が薬剤送達カテーテル中を移動して、正円窓膜に作用物質を送達するように配置されたカテーテルの送達出口から送出されるように、薬剤送達カテーテルの第1の端を機能しうる形で薬剤送達デバイスに連結することができる。一実施形態では、正円窓膜に作用物質が送達されるように、カテーテルを少なくとも部分的に正円窓ニッシェ内に配置する。
中耳〜内耳の膜(たとえば、正円窓膜または鐙骨底の輪状靭帯を横切って灌流させるための正円窓ニッシェ)へのグルタメート神経調節剤の送達は、米国特許第5,421,818号に記載されているような送達デバイスを用いて達成することができる。この特許には、治療剤用のリザーバーと、種々の実施形態において、たとえば正円窓膜に流体材料を送達してから内耳中に拡散させる流体移送手段(たとえば、細孔、半透膜など)と、を含む種々の治療システムが記載されている。他の実施形態では、デバイスは、複数のリザーバー部分と、たとえば、標準的な顕微外科技術を用いて内リンパ嚢および内リンパ管に埋植するように設計されたマルチプルステム部分と、を含む。さらに他の実施形態では、装置は、液体医薬物質を内部に保持するためのリザーバー部分と、第1および第2のステムと、を含む。第2のステムは、リザーバー部分から内耳に医薬物質を送達することができるように、第1のステムを、たとえば、鐙骨底/輪状靭帯に形成された開口内に存在させて、患者の鼓膜の外側の外耳道内に存在させることができる。
特定の実施形態では、当技術分野で周知の方法およびデバイスを用いて、任意の好適な埋植部位に薬剤送達デバイスを埋植することができる。埋植部位としては、真皮下、皮下、筋肉内、または被験者の生体内の他の好適な部位、たとえば、耳の近傍(たとえば、耳の外耳道の後ろ)の皮下部位が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されるものではない。皮下埋植部位は、薬剤送達デバイスの埋植および除去が便利に行えるので好ましい。送達部位から離れた埋植部位の薬剤送達デバイスからの薬剤の送達は、カテーテルを備えた薬剤送達デバイスを提供することにより達成することができる。
方法および材料
ヒト内耳の動物モデル
体重約250g〜300gの成体モルモットを用いて実験を行った。動物をウレタン(1.4g/kg、腹腔内)で麻酔し、人工呼吸を行った。2時間ごとに、または肢に加えられた圧力に応答して動物がその肢を引っ込めた場合にはより頻繁に、追加用量のウレタン(0.35g/kg、腹腔内)を投与した。直腸温を約38.5±1℃に保持し、EKG電極を用いて心拍数(正常範囲260〜330回/分)をモニタリングした。鼓室輪の近傍で外耳道を切開して鼓膜を露出させ、障害物のまったくない状態で音が鼓膜に達するようにした。実験の終了時、過量のペントバルビトンナトリウムを心臓内注射することにより、動物を安楽死させた。
Puel 1995 Neurobiology 47:449-476に記載されているように一般的に蝸牛内灌流法を行った。簡潔に述べると、蝸牛を下方表面に露出させて中耳筋を切断した後、鼓室階中に設けた穴を介して2.5マイクロリットル/分の速度で選択された薬剤の10分間灌流を行い、前庭階中に設けた穴を介して蝸牛から薬剤を流出させた。測定は、プラセボの灌流の前後および段階的に増加させた濃度の作用物質の灌流の後で行った。それぞれの実験の終了時、人工の外リンパでカニューレをフラッシングし、作用物質の作用の可逆性を評価した。人工の外リンパ溶液は、以下の組成を有していた: 1.37 mM NaCl; 5 mM KCl; 2 mM CaCl2; 1 mM MgCl2; 1 mM NaHCO3; 11mMグルコース、pH7.4、容量オスモル濃度(302±4.2 mosmol/kg H2O)。それぞれの実験グループで5〜10匹のモルモットを使用した。
AlzetTM Osmotic Pumpに装着された動物用RWE-CathTMを用いて毎時1μlの薬剤溶液速度で14日間まで正円窓膜に薬剤を送達することにより、内耳への長時間送達モデルを提供した。蝸牛内灌流実験で、CAP振幅の変化、CAP潜伏時間の増大、CM振幅の減少のいずれをも引き起こさなかった最高濃度で、AlzetTM Osmotic Pumpをプライミングした。
任意関数ジェネレーター(LeCroy Instrument type 9100R)により毎秒10回のレートでトーンバースト(1ミリ秒の上昇/下降時間、9ミリ秒の持続時間)を発生させた。Bruel and Kjaerマイクロホン(4134型)を介して閉鎖系で聴覚刺激の増幅および送達を行った。トーンバースト強度を変化させることにより(5dBステップで0〜100 dB SPL(音圧レベル))、強度振幅関数を得た。蝸牛の基底回転の前庭階中に設けられた第3の穴の中に配置されたテフロン(登録商標)のコーティング(先端を除く)の施された銀電極から、聴覚神経の複合活動電位(CAP:N1-P1)、N1潜伏時間、蝸牛マイクロホン電位(CM)、および加重電位(SP)を記録した。電位を増幅し(Tektronic TM 503、利得1000)、平均し(256個のサンプル)、Pentium(登録商標) PCコンピューターに保存した。A/Dコンバーターのサンプリング速度は50kHzであり、ダイナミックレンジは12ビット、1レコードあたりのサンプル数は1024個であった。CAPの閾値は、測定可能な応答(1 microVolt)を引き起こすのに必要とされるdB SPLとして定義した。
分散分析(ANOVA)およびNewmann-Keuls多重範囲検定を用いて、作用物質効果の有意性(p<0,05)を決定した。データは平均±標準誤差として表現される。
サリチレート(アスピリンの活性成分)は、ヒトにおいて耳鳴を誘発するので、聴覚科学において特別な関心が払われている。サリチレートの存在下で聴覚神経繊維の発射レートを測定することにより、耳鳴を治療する作用物質の効力を試験した。
短時間蝸牛内灌流(AICP)はヒトにおいては実用的でないので、本発明者らは、正円窓蝸牛灌流(RWCP)を介して安全かつ治療的な効果を達成しうるかを調べた。
すでに示されたように、リルゾールの短時間蝸牛灌流は、騒音により誘発される聴力損失の後で聴覚を回復する(Wang et al., Neuroscience 2002, 111,635-648)。大きい騒音により誘発される聴覚障害に及ぼすリルゾールの保護作用を調べるために、実験を行った。結果を図3に示す。この図は、連続音に30分間暴露した2日後に測定されたCAPオーディオグラム(音の振動数の関数としての閾値変動)を示している。6kHzの連続トーンに暴露する前および暴露した2日後の記録値の差として、閾値変動を算出した。人工の外リンパの存在下で120dBのSPLに30分間暴露した後で記録した閾値変動を示す(赤色の曲線、対照)。蝸牛中に直接適用した場合(青色曲線、intra)または正円窓に適用した場合(緑色の曲線、RW)のいずれにおいても、100μMリルゾールが明瞭な保護作用を示すことに注目されたい。文字「n」は、試験動物の数を表す。
灌流グルタメートアンタゴニストがサリチレートにより誘発される興奮を抑制する能力を調べるために、実験を行った。結果を図4に示す。
聴覚神経繊維に及ぼすナトリウムサリチレートの興奮作用が耳鳴の知覚を引き起こすことを確認するために、能動的回避動作に基づいて、ラットにおいて行動モデルを設計した。3秒間の持続時間の10kHzのトーンバーストよりなる条件刺激に応答するように、動物を訓練した。実験を行って得られた結果を図5に示す。
サリチレートが蝸牛NMDAレセプターを介して偽陽性を誘発するという仮説を立証するために、我々は、両耳の正円窓に配置されたゲルフォームを用いて外リンパ流体中に他のNMDAアンタゴニストを適用した。対照の人工の外リンパの局所適用は、スコアの減少にも(図6)、サリチレートにより誘発される偽陽性応答の数の増大にも(図6)、影響を及ぼさなかった。これとは対照的に、10μMのMK 801; 50μMの7-CKまたは50μMのガシクリジンの局所適用は、サリチレートにより誘発される偽陽性応答の発生を大幅に減少させ、スコアの減少は、依然として不変のままであった(図6)。4日目における対照の人工の外リンパ動物(偽陽性数6.2±0.86)と比較したとき、偽陽性応答の数は、MK 801、7-CK、およびガシクリジンについて、それぞれ、0.7±0.21; 0.7±0.26、および1±0.21に減少した(図5C)。全体的にみて、これらの結果は、サリチレートがNMDAレセプターの活性化を介して蝸牛の迅速なシナプス伝達に作用し、耳鳴の発生の原因になっているという証拠を提供する。
以上の実験から、NMDAレセプターにより媒介される異常なグルタメート媒介神経伝達によってヒトの耳鳴が生成され、そのような耳鳴を治療するためにNMDAレセプターアンタゴニストを使用しうると結論付けることができる。本開示は、特異的NMDAレセプターアンタゴニストが、AMPAレセプター媒介シグナルの抑制に関連付けられる望ましからぬ聴力損失を引き起こすことなく、サリチレートにより誘発される耳鳴を阻止することを示唆する。そのようなNMDAアンタゴニストとしては、(限定されるものではないが)D-AP5(D-2-アミノ-5-ホスホノペンタノエート)、ジゾシルピン(MK 801)、7-クロロキヌレネート、またはガシクリジン(GK-11)が挙げられる。そのような治療は、内耳の正円窓ニッシェへのまたはその近傍への送達、たとえば、中耳〜内耳の膜へのまたは鐙骨底の輪状靭帯への送達を含む。そのような薬剤の類似体および誘導体も同様に使用可能である。
Claims (21)
- 異常なグルタメート媒介神経伝達により引き起こされる被験者の内耳障害を治療する方法であって、
内耳障害を患う被験者に、グルタメート媒介神経伝達またはナトリウムチャネル機能をモジュレートする作用物質を含む製剤を投与することにより、該被験者の内耳障害を治療するステップ、
を含む、上記方法。 - 前記製剤が前記被験者の正円窓膜に投与され、かつ該正円窓膜への前記作用物質の送達の結果として前記作用物質が該正円窓膜を介して前記被験者の内耳中に至り前記被験者においてグルタメート媒介神経伝達のモジュレーションおよび内耳障害の治療が提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記作用物質がグルタメートのシナプス前部への放出を阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記作用物質がグルタメート媒介神経伝達をシナプス後部で阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記作用物質がグルタメート向イオン性レセプターアンタゴニストである、請求項1に記載の方法。
- 前記グルタメート向イオン性レセプターアンタゴニストがNMDAレセプターアンタゴニストである、請求項5に記載の方法。
- 前記NMDAレセプターアンタゴニストが、D-AP5、MK 801、7-クロロキヌレネート、ガシクリジン、およびそれらの誘導体または類似体よりなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記製剤が、埋植された薬剤送達デバイスを用いて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤が前記正円窓膜に接触した状態になるように、前記製剤が注射により中耳内に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記製剤が、少なくとも24時間にわたり連続的に毎時約0.1μg〜毎時200μgの速度で製剤から送達される、請求項1に記載の方法。
- 前記作用物質が、少なくとも約3日間にわたり前記内耳障害の治療を提供するように前記製剤から送達される、請求項1に記載の方法。
- 前記内耳障害が、耳鳴、騒音により誘発される傷害、加齢により誘発される退化、および虚血により誘発される傷害よりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- グルタメート媒介神経伝達をモジュレートするNMDAレセプターアンタゴニストを含む、内耳障害を治療するための医薬組成物。
- 前記NMDAレセプターアンタゴニストが、D-AP5、MK 801、7-クロロキヌレネート、ガシクリジン、およびそれらの誘導体または類似体よりなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 内耳の正円窓膜に薬剤を送達するためのシステムであって、該システムが持続放出薬剤送達デバイスと薬剤とを含み、かつ該薬剤がグルタメート媒介神経伝達をモジュレートし、かつ該薬剤が少なくとも24時間にわたり該正円窓膜に配達される、上記システム。
- 前記薬剤がNMDAレセプターアンタゴニストである、請求項15に記載のシステム。
- 前記薬剤が、D-AP5、MK 801、7-クロロキヌレネート、ガシクリジン、およびそれらの誘導体または類似体よりなる群から選択される、請求項16に記載のシステム。
- 前記薬剤送達デバイスがポンプを含む、請求項15に記載のシステム。
- 前記薬剤送達デバイスがカテーテルを含む、請求項15に記載のシステム。
- 前記薬剤が、グルタメート媒介神経伝達をモジュレートするNMDAレセプターアンタゴニストである、請求項19に記載のシステム。
- 前記薬剤が、D-AP5、MK 801、7-クロロキヌレネート、ガシクリジン、およびそれらの誘導体または類似体よりなる群から選択される、請求項20に記載のシステム。
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