DE2640904A1

DE2640904A1 - Vorrichtung zur abgabe von wirkstoffen durch osmose und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2640904A1
Application number: DE19762640904
Authority: DE
Inventors: Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1975-09-11
Filing date: 1976-09-10
Publication date: 1977-03-24
Also published as: AU1706976A; JPS6035169B2; DE2640904C2; US4036228A; SE429101B; FR2323440A1; IT1068749B; CA1047874A; SE7609405L; CH620121A5; JPS5233886A; IE44451B1; AU500443B2; GB1516442A; FR2323440B1; MX146684A; IE44451L

Description

"betreffend

Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen durch Osmose und Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe eines aktiven Mittels durch Osmose an eine flüssigkeitshaltige Umgebung. Die Vorrichtung umfaßt eine Wand, die eine Kammer begrenzt, die das aktive Mittel und ein gaserzeugendes Mittel enthält, sowie eine Austrittsöffnung für die Kammer durch die Wand hindurch. Die Kammer kann gegebenenfalls auch ein schaumbildendes Mittel und ein oberflächenaktives Mittel enthalten. Die Wand ist für die Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für den Inhalt der Kammer. Mindestens eines der in der Kammer enthaltenen Mittel ist in der Flüssigkeit löslich und erzeugt in Lösung einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber der Flüssigkeit.

Osmotisch wirksame Abgabevorrichtungen zur Freisetzung eines aktiven Mittels an eine flüssigkeitshaltige Umgebung sind bekannt. In der US-PS 5 760 984 und 5 845 770 sind Vor-

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richtungen beschrieben, umfassend eine Wand aus einem Material, das für die Flüssigkeit in der Umgebung durchlässig und für das Mittel undurchlässig ist und eine durch die Wand abgegrenzte Kammer, die das Mittel enthält sowie eine Ausgangsöffnung durch die Wand zur Abgabe des Mittels an die Umgebung. Diese Vorrichtungen sind wirksam zur Abgabe eines Mittels, das selbst in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegen die Flüssigkeit bildet oder zur Abgabe eines Mittels, das eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt und vermischt ist mit einer osmotisch wirksamen Verbindung, die in der Flüssigkeit löslich ist und zu einem osmotischen Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit führt. Diese Vorrichtungen setzen das Mittel dadurch frei, daß kontinuierlich Flüssigkeit durch die Wand in die Kammer gesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand, so daß entsprechend kontinuierlich eine Lösung des löslichen Stoffes oder eine Lösung der osmotisch wirksamen Verbindung, enthaltend das Mittel, gebildet wird, wobei die Lösung in jedem Falle durch die Ausgangsöffnung an die Umgebung abgegeben wird. Während derartige Vorrichtungen zu entscheidenden Vorteilen führen, gibt es gelegentlich Anwendungsgebiete zur Abgabe eines Mittels, wo ein größeres Flußvolumen angewandt werden könnte, als es mit einer derartigen Vorrichtung erreicht werden kann.

Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines wirksamen Mittels an eine flüssigkeitshaltige Umgebung,umfassend eine geformte Wand aus einem Material, das in Takt bleibt während der Abgabezeit, für die Flüssigkeit der Umgebung durchlässig ist und im wesentlichen undurchlässig für das aktive Mittel, eine Kammer, die durch die Wand gebildet wird und die das aktive Mittel enthält, eine Ausgangsöffnung in der Wand, durch die das aktive Mittel abgegeben wird, wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß die Kammer auch ein gaserzeugendes Mittel enthält, das bei

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Berührung rait der Flüssigkeit aktiviert wird und gegebenenfalls ein schaumerzeugendes Mittel und die Wand im wesentlichen undurchlässig ist für das gaserzeugende Mittel und zumindest eines der in der Kammer enthaltenen Mittel in der Flüssigkeit löslich ist und wenn es in Lösung ist, einen osmotischen !Druckgradienten über die Wand gegen die Flüssigkeit erzeugt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Vorrichtung das dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus dem aktiven Mittel und dem gaserzeugenden Mittel in festem zustand ein Gemisch herstellt, das eine solche Form und G-röße besitzt, daß es in die entsprechende Umgebung eingebracht werden kann, "diese feste Masse mit einer Wand umgibt

und in der Wand die Ausgangsöffnung erzeugt.

In den beiliegenden Zeichnungen bedeuten

Fig. IA eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung und zeigt die Oberseite und Seite und die Ausgangsöffnung in der Seite der Vorrichtung;

Fig. IB stellt eine entlang der linie 1-1 aufgeschnittene Vorrichtung entsprechend Fig. 1A dar und zeigt die Struktur der Wände und des Inneren der Kammer der . Vorrichtung;

Fig. 2A ist eine Teilansicht einer anderen erfindungsgemässen Vorrichtung und zeigt eine .parallelpipedförmige Vorrichtung, die zwei Austrittsöffnungen besitzt ; und ein aktives Mittel abgibt;

Fig. 2B ist eine weitere Ansicht von 2A, bei der ein Teil der oberen Wand entfernt ist, um das Innere der Vorrichtung und ihren Inhalt zu zeigen; und

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Fig. 3 ist ein Längsschnitt einer anderen Ausführungsform , "bestehend aus einer Abgabearapulle mit einer konischen Austrittsöffnung zur Abgabe des Mittels.

In den Zeichnungen und der Beschreibung sind gleiche Teile bei ähnlichen Figuren durch gleiche Ziffern bezeichnet.

Die Fig. 1A und 133 zeigen eine Abgabevorrichtung 10, bestehend aus einem Körper bzw. Kern 11 mit einer Wand 12, die die Kammer 13 umgibt und eine Austrittsöffnung 14 in der Wand 12, die mit der Kammer 13 und dem Äußeren der Vorrichtung 10 in Verbindung steht. Die Kammer 13 besteht aus einem (enthält ein) wirksamen Mittel, das verschiedene iöslichkeiten in der Flüssigkeit der Umgebung besitzen kann, in die die Vorrichtung 10 gebracht wird. Z.B. kann es unlöslich bis sehr gut löslich sein. Das aktive Mittel 15 ist, wenn es unlöslich ist oder eine begrenzte löslichkeit besitzt, mit einem gaserzeugenden Mittel 16 vermischt,das ein schäumendes Paar bildet und das in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 erzeugt. Wenn das Mittel 15 löslich ist, kann es selbst einen osmotischen Druckgradienten erzeugen und kann mit einem gaserzeugenden Mittel vermischt sein, das einen geringeren Druckgradienten zeigt. Die Kammer 13 kann gegebenenfalls auch ein oberflächenaktives Mittel enthalten zur Benetzung des Wirkstoffs und ein schaumerzeugendes Mittel, das eine stabile Struktur ergibt, mit Hilfe derer das aktive Mittel aus der Vorrichtung befördert werden kann. Das gaserzeugende Mittel bildet ein G-as und führt zu einer Scherwirkung zur Verstärkung der Auspreßwirkung (volume displacement) des aktiven Mittels aus der Vorrichtung.

Die Wand 15 der Vorrichtung 10 besteht vollständig oder teilweise aus einem semipermeablen Material, das für eine äußere Flüssigkeit durchlässig ist und im wesentlichen undurch-

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■lässig für das Mittel 15, das gaserzeugende Mittel 16 und anderer Verbindungen, die sich in der Kammer 15 befinden. Wenn die Wand 12 teilweise aus einem semipermeablen Material besteht, ist der Rest der Wand 12 gebildet aus einem Material, das im -wesentlichen undurchlässig ist für die Flüssigkeit und das Mittel 15 und das gaserzeugende Mittel und andere Verbindungen, die sich in der Kammer 13 befinden. Bei der Anwendung in der gewünschten Umgebung wird, wenn die Kammer 13 ein Mittel 15 mit begrenzter Löslichkeit in der Flüssigkeit und ein gaserzeugendes Mittel 16 enthält, das einen osmotischen Druckgradienten erzeugt, das Mittel 15 aus der Vorrichtung 10 freigesetzt, indem Flüssigkeit in die Kammer 13 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindigkeit, die geregelt wird durch die Durchlässigkeit der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand, wodurch kontinuierlich das Mittel 16 benetzt und gelöst wird, wodurch es reagiert und ein großes Schaum- bzw. Gas- (effervescent) Volumen bildet, das durch eine Volumenverdrängung das darin dispergierte Mittel 15 durch die Austrittsöffnung 16 aus der Vorrichtung 10 hinausdrückt. Wenn die Kammer 13 ein schaumbildendes Mittel enthält, wird ein großes Schaumvolumen/ der Kammer 13 gebildet, das das Mittel 15 aus der Vorrichtung 10 hinaustreibt, wobei das Mittel 15 im wesentlichen frei τοη einer Ausist
fällung dispergiert/ Die Vorrichtung 10 der Fig. 1A und 1A kann eine solche Form und Größe besitzen, daß sie geeignet ist, als Buccaltablette zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels an Tiere einschließlich Schafe, Ziegen, Schweine und Pferde und an Menschen_c Die Vorrichtung 10 kann auch so ausgebildet sein, daß sie ein aktives Mittel,wie ein Düngemittel,an den Acker abgeben kann und zur Anwendung in anderen flüssigkeitshaltigen Umgebungen.

Die Figuren 2A und· 2B zeigen eine andere Ausführungsform einer Vorrichtung 10, die erfindungsgemäß hergestellt worden ist. Die Vorrichtung 10 besteht aus einer semipermeablen Wand 12, die eine Kammer 13 begrenzt, die zwei Ausgangsöffnungen 14 durch

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die Wand 12 zur Abgabe des Mittels 15 besitzt. Die Austrittsöffnungen 14· können die gleiche oder unterschiedliche Formen besitzen, solange der Gesaratdurchgangsbereich es ermöglicht, daß die Vorrichtung 10 als osmotische Pumpe wirkt. Die Kammer 13 enthält ein Mittel 15, ein gasentwickelndes Mittel 16, wie ein schäumendes Paar und gegebenenfalls ein schaumbildendes Mittel oder ein oberflächenaktives Mittel. Die Vorrichtung 10 wirkt wie die Vorrichtung 10 der Pig. 1A und 1B, d.h., wenn die Vorrichtung 10 der Flüssigkeit ausgesetzt wird, wird die Flüssigkeit in die Vorrichtung 10 eingesaugt und führt dazu, daß das gaserzeugende Mittel ein Gas bildet, das in Gegenwart des schaumbildenden Mittels zum Aufbau eines Schaums führt, wodurch ein im wesentlichen unlösliches wirksames Mittel 15 aus der Vorrichtung 10 herausgetrieben wird. Der Vorteil dieser Vorrichtung besteht darin, daß die eingesaugte Flüssigkeit dazu führt, daß ein sehr großes Gasvolumen entsteht, das dazu führt, daß das austretende Volumen größer ist als das eingesaugte Volumen,, Die Volumenvergrößerung ist auch vorteilhaft, indem sie die Scherkräfte in der Kammer 13 erhöht und ein Vermischen des Mittels 15 mit dem Schaum zu einer besseren Freisetzung des Mittels 15 mit geregelter und kontinuierlicher Geschwindigkeit aus der Vorrichtung 10 ermöglicht.

Die Fig. 3 zeigt eine andere Vorrichtung 10 in der Form einer Abgabepatrone mit einer konischen Austrittsöffnuug 14 zur Abgabe eines Mittels 15 unter Gas oder Schaum (effervescent) an eine flussigkeitshaltige Umgebung. Die Nummerierung der Teile in Fig. 3 und die Arbeitsweise der Patrone entsprechen den IFuTmuern und der Arbeitsweise, der Vorrichtungen 10, wie sie in den Fig. 1A, 1B, 2A und 2B angegeben sind. Die Vorrichtung 10 der Fig. 3 kann angewandt werden, um ein Arzneimittel 15 in einer Körperöffnung wie Mund, After, Scheide, Auge oder Ohr abzugeben.

Die semipermeablen Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der Wand (Wände) der Vorrichtung, dürfen das Mittel oder die Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll,

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nicht--nachteilig-'beeinflussen. Die semipermeablen Materialien können synthetisch oder natürlich sein. Typische semipermeable Materialien umfassen Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amylose triac e tat, ß-Glucanacetat, ß-Glucantriacetat, Acetaldehyddimethylacetat und Celluloseacetatäthylcarbamat. Geeignete Materialien umfassen auch Materialien, die abgetaut werden, nachdem die Vorrichtung das Mittel an die Umgebung abgegeben hat.

Wenn die Flüssigkeit, an die das Mittel abgegeben werden soll, V/asser ist, ist das gaserzeugende Mittel vorzugsweise ein schäumendes bzw. aufbrausendes Paar. Dieses Brausepaar umfaßt zumindest eine Säure, vorzugsweise eine feste Säure und eine alkalische Substanz, vorzugsweise ebenfalls einen Feststoff , die sich in dem eintretenden Wasser lösen und reagieren unter Bildung von Kohlendioxid, wodurch durch Volumenverdrängung das Mittel aus der Vorrichtung herausgepreßt wird. Das aufbrausende Paar ist in der Kammer im Gemisch mit dem Mittel in Form eines Pulvers, kristallin^als Granulat oder in einzelnen Schichten vorhanden. Die anwendbaren Säuren umfassen pharmazeutisch geeignete organische Säuren wie Apfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Itakonsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Mesakonsäure und deren Gemische und die entsprechenden Anhydride wie Itakonsäureanhydrid und Citronensäureanhydrid und Glycin. Es können auch anorganische Säuren wie SuIfaminsäure oder Phosphorsäure angewandt werden. Saure Salze wie die Salze organischer Nahrungsmittel, können ebenfalls angewandt werden wie Mononatriuracitrat, saures Kaiiumtartrat und Kaliumbitautrat. Die basischen Verbindungen, die angewandt werden können, umfassen die pharmazeutisch geeigneten Metallcarbonate und -bicarbonate wie die Alkalicarbonate und -bicarbonate oder Erdalkalicarbonate und -bicarbonate und deren Gemische. Derartige Salze sind u.a. Lithium?- Matriura- und Kaliumcarbonat und -bicarbonat und Magnesium- und Calciumcarbonat oder -bicarbonat. Ebenfalls geeignet sind Ammonium-

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carbonat, Ammoniumbicarbonat, Ammoniumsesquicarbonat. Die Kombination bestimmter dieser Säuren und Basen führt zu einer schnelleren Gasentwicklung bzw. einem schnelleren Aufbrausen, wenn sie mit Wasser in Berührung kommt,als andere. Besonders führen entweder Citronensäure oder ein Gemisch von Citronensäure und Weinsäure und Fatriumbicarbonat zu einer schnellen Reaktion oder Gasbildung, die geeignet ist zur schnellen Freisetzung des Wirkstoffs aus einer Vorrichtung. Die Menge an sauren und basischen Substanzen in einem Paar kann in weitem Bereich variieren, um die Stärke des Aufschäumens zu erreichen, die erforderlich ist, um das Mittel freizusetzen. Das im wesentlichen v/asserfreie oder trockene Paar ist vorzugsweise im wesentlichen in stöchiometrischen Mengen vorhanden, um eine Kombination zu erhalten, die Kohlendioxid entwickelt. Die sauren und basischen Substanzen können auch in irgendeinem Verhältnis zwischen 1 zu 200 Teilen und 200 zu 1 Teilen, bezogen auf das Gewicht, angewandt werden, um die gewünschten Ergebnisse herbeizuführen.

Das gasentwickelnde Mittel kann auch ein schäumendes Paar sein, das ein Salz bildet und bis zu einigen Mol Wasser pro Mol Salz unter Hydratbildung aufnehmen kann. Bei derartigen Paaren wird die Geschwindigkeit, mit der das Gas entwickelt und das Mittel aus der Vorrichtung abgegeben wird, gesteuert durch den Strom des in das System aufgesaugten Wassers. Die Regelung wird erreicht durch Hydratisierung des Salzes, wodurch die Kettenreaktion der Gasbildung, die durch die Säure-Base-Reaküon hervorgerufen wird, abgebrochen wird. Das gaserzeugende Mittel kann auch aus einem einzigen gaserzeugenden Mittel bestehen wie Calciumcarbid, das, wenn es mit Wasser in Berührung kommt, ein Gas entwickelt.

Die oberflächenaktiven Mittel, die gegebenenfalls in der erfindungsgemäßen Vorrichtung angewandt werden können, umfassen

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solche* die He tz-,, Schaumbildungs- und löslich machende Eigenschaften besitzen und die dazu beitragen, das "Volumen des in der Kammer enthaltenen Mediums zu vergrößern, um das Mittel "bzw. den Wirkstoff aus der Kammer zu verdrängen. Die oberflächenaktiven Mittel können kationisch, anionisch oder nicht ionisch sein. Beispiele für kationische oberflächenaktive Mittel sind Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, p-DiisobutjrlphenoxyäthQxyäthyldimethylbenzylammoniurachlorid, AlkyldimethyliDenzylammoniumchlorid, Laurylisochinoliniurabromid, Getyläthyldime thylämmoniurabromid, Stearyldimethylbe nzylamraoniumchlorid, li-SoJa-lf-äthylmorpholiniumäthosulf at, i\r(Acylcolaminoformylmethyl)-pyridiniumchlorid, ein Gemisch enthaltend Alkyl-(CqH₁Q bis 0-n-H.z.j )tolylmethyltriraethylammoniumchlorid und laurylisochinoliniumbromid, CocosaTiiidoalkylbetain und U-Laurylmyristylß*-aminopropionsäure. Beispiele für anionische oberflächenaktive Mittel sind lineare Alkylarylsulfonate, die hergestellt worden sind durch !Friedel-Crafts-Reaktion von einem Olefin und Benzol, wobei das Olefin 10 bis 18 Kohlenstoffatome besitzt und deren Alkalisalze und andere anionische oberflächenaktive Mittel wie Alkylarylsulfonat, Caprylimidazolin-Derivate, Dioctylester von Hatriumsulf ©bernsteinsäure, Hatriumlaurylsulfat, !atriumsalz von alkyliertem Arylpolyäthersulfat, Triäthanolaminsalz von Laurylsulfat, Triäthanolaminsalz von Alkylarylsulf onat und deren Gemische. Beispiele für nicht ionische oberflächenaktive Mittel sind alkylierter Arylpolyätheralkohol, Polyäthylenglykoltert.dodecylthioäther, Fettsäureamid-Kondensate, aromatische Polyglykoläther-Kondensate, see. Amide von Laurylsäure, Pettsäurealkanolamin-Kondensate, Sorbitanmonolaurat , Sorbitanmonolaurat-polyoxyäthylen, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonooleatpolyoxyäthylen-Derivate, Mannitmonooleatpolyoxyäthylenlauryläther, Polyoxyäthylenester,von gemischten Harzen und Fettsäuren und deren Gemische und oberflächenaktive Mittel, die allgemein das Kondensationsprodukt eines linearen aliphatischen Alkohols mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen in der aliphatischen Kette und einem Alkylenoxid, bei denen das Alkylenoxid 55 bis 80 Gew.-$

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des Moleküls ausmacht, umfassen. Die Menge· an oberflächenaktivem Mittel, die angewandt wird, mn das beabsichtigte Ergebnis zu erreichen, liegt üblicherweise im Bereich you 0,01 bi... ungefähr 15 G-ew«-$, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Verbindungen in der Torrichtung.

Beispiele für schaumbildende Mittel, die erfindungsgemäß angewandt werden können sind solche, die einen reichlichen Schaum bilden, der zu einer Volumenvergrößerung und Verdrängung des Mittels führt , wenn sie in verhältnismäßig kleinen Mengen angewandt werden, einen Schaum, der in einem weiten Temperaturbereich stabil ist, der in Gegenwart anderer Verbindungen nicht zusammenfällt und der, wenn die Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels angewandt werden soll, pharmazeutisch geeignet ist. Typische Schaumbildner sind Alkylarylsulfonate, Natrium·? Ammonium- und Alkanolarninäthersul f ate wie Monoäthanolaminlauryläthersulfat und Dodecylbenzolsulf onat, ein Gemisch aus Iiaurylamidopropyl-If-dimethylarainoessigsäure und StearylamindoproxDyl-lT-dimethylaminessigsäure, ein Gemisch aus Monoäthanolaminlauryläthersulfat und Methylcellulose in einem Ge-

schaumbildendes Wichtsverhältnis von 5:1» ein oberflächenaktives

Mittel, bestehend aus Fatriumalkylbenzolsulfonat in Kombination mit Laurylsulfat und ITatriumlaurylsulf oacetat. Die Menge an schaumbildendem Mittel, die angewandt wird, beträgt üblicherweise 0,01 bis 15 Gew.-^,bezogen auf das Gesamtgewicht der Verbindungen in der Vorrichtung.

Osmotisch wirksame Mittel, die angewandt werden können, wenn weder der Wirkstoff noch das gaserzeugende Mittel einen ausreichenden osmotischen Gradienten bildet, umfassen organische und anorganische Verbindungen, die einen deutlichen osmotischen Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit über die semipermeable Wand der Vorrichtung erzeugen. Bei derartigen Anwendungen kann die osmotisch wirksame Verbindung homogen oder heterogen mit dem Mittel bzw. Wirkstoff und dem gaserzeu-

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ge tide η. Mittel in der Kammer vermischt werden. Bei der Anwendung ziehen diese Verbindungen Flüssigkeit in die Kammer und benetzen das gaserzeugende Mittel und führen dazu, daß es reagiert unter Bildung einer schäumenden Lösung, die gleichzeitig den Wirkstoff aus der Vorrichtung über die Austrittsöffnung nach außen befördert. Osmotisch wirksame Verbindungen, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen anorganische und organische Salze und Polysaccharide wie Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid,. Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Calciumbicarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat, GaIciumlactat, Weinsäure, Lactose, Fructose, Mannit, Sorbit und deren Gemische. Die Verbindung sollte im Überschuß vorhanden sein. Sie kann in Form von !Teilchen, Kristallen, Perlen oder Körnern vorliegen_o Ihr osmotischer Druck kann mit einem handelsüblichen Osmometer gemessen werden.

Der Ausdruck "aktives Mittel" oder "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, umfaßt allgemein irgendeine Verbindung, ein Mittel oder ein Gemisch, das von der Vorrichtung abgegeben werden kann, um eine günstige Wirkung oder Ergebnis au erreichen. Der Ausdruck aktives Mittel umfaßt Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insecticide, Antioxidantien, Mittel zur Beschleunigung des Pflanzenwachstums, Mittel zur Hemmung des Pflanzenwachstums, Konservierungsstoffe, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel, Nahrungsstoffe, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Luftreinigungsmittel, Mittel, die das Mikroorganismuswachstum hemmen und andere Mittel, die für die Umgebung, in der sie angewandt werden, Vorteile erbringen. Der Ausdruck "Arzneimittel" umfaßt irgendeine physiologisch oder pharmazeutisch wirksame Substanz, die zu einer

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lokalen oder systemischen Wirkung oder zu Wirkungen führt "bei lieren einschließlich Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Haustieren, Sporttieren oder Hoftieren wie Schafen, Ziegen, Vieh, Pferden und Schweinen zur Verabreichung an Labortiere wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen und an Fische, Reptilien und Zootiere. Das aktive Mittel kann in der Flüssigkeit, die in die Vorrichtung eintritt, löslich sein oder eine "begrenzte Löslichkeit "besitzen oder in der Flüssigkeit im wesentlichen unlöslich sein. Die Ausdrücke ""begrenzte Löslichkeit" und "im wesentlichen unlöslich" bedeuten ita allgemeinen, daß das Mittel eine Löslichkeit von weniger als 1 (xew.-$a in der Flüssigkeit besitzt.

Die erf indungsgeinäßen Vorrichtungen werden nach Standardverfahren hergestellt. Z.B. wird bei einer Ausführungsform das Mittel mit dem aufschäumenden Paar in der Kugelraühle_r auf dem Walzenstuhl oder durch Rühren vermischt und zu Tabletten einer vorbestimmten Form verpreßt. Das Wandmaterial kann auf die !Tabletten aufgebracht v/erden durch Formen, Sprühen, Eintauchen der Tabletten in das Wandraaterial usw.. Die Ausgangsöffnung in der Wand kann erzeugt werden durch mechanisches Aufbohren,durch Aufbohren mit Hilfe eines Laserstrahls, Aufstanzen oder Aufschneiden. Die größten und kleinsten Dimensionen, die für eine derartige Austrittsöffnung geeignet sind, sind in der US-PS 3 916 899 angegeben.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Vorrichtung zur osmotischen Abgabe eines Wirkstoffs, umfassend ein schäumendes Paar und Acetylsalicylsäure, wird hergestellt durch Vermischung, der folgenden Bestandteile:

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Gewichtsteile

Acetylsalicylsäure 10

Citronensäure 25

jtfatriumbicarbonat 45

sweibasisches Honocalciumphosphat 0,125

Die Bestandteile wurden abgewogen und "bei 21⁰C und einer relativen Feuchtigkeit von 10 bis 15 $■ vermischt. Die Bestandteile wurden 50 min in einer handelsüblichen Mischvorrichtung vermischt und dann in eine Tablettenpresse gegeben und "bei 45 000 bis 55 000 H gepreßt. Anschließend wurde die gepreßte Tablette mit Celluloseacetat (E-320 der Eastman Kodak) überzogen mit Hilfe eines Luftsuspensionsverfahrens. Eine 5 $ige Polymerlösung in Dioxan wurde angewandt, um einen Überzug mit einer Dicke von ungefähr 250 /um zu erzeugen. Es wurde eine Anzahl von Vorrichtungen hergestellt unter Anwendung dieses Verfahrens und die Ausgangsöffnung jeweils durch mechanisches Aufbohren mit einer Größe des Durchgangs von 100 bis 280 ,um hergestellt. Die Vorrichtung saugt in wässriger Umgebung Wasser auf, wodurch das schäumende Paar eine brauseude lösung bildet, die Acetylsalicylsäure in Suspension durch die Austrittsöffnung abgibt.

Beispiel 2 . . '

Eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs, enthaltend ein Mittel, das aufschäumt und eine klare, für den Organismus verträgliche lösung ergibt, wenn die Vorrichtung im Gastrointestinaltrakt Wasser aufsaugt, wurde entsprechend dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt« Sie enthielten die folgenden Bestandteile:

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4t,

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Gewichtsteile

ICaliumbicarbonat Kaliumchlorid Citronensäure Saccharose

0,64
0,425
0,25
0,610

Beispiel 3

Eine Vorrichtung, die schäumt und einen Schaum bildet und durch Osmose einen Wirkstoff freisetzt, kann veranschaulicht werden durch ein Mitttel, enthaltend die folgenden Bestandteile:

G-ewicbts-^

Wirkstoff Myristinsäure Stearinsäure Cetylalkohol Lanolin

Isopropylmyristat Triethanolamin Glycerin Polyvinylpyrrolidon Fatriumbicarbonat Citronensäure

30-, 0
1,43 1,60 0,50 0,20

1,33

2,34

4,70

0,34

20,75

36,75

Diese Mischung kann für pharmazeutische Vorrichtungen angewandt werden, zur Abgabe von Steroiden, Antibiotika und anderen Arzneimitteln. Die Vorrichtung wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt. In der Umgebung der Anwendung entwickelt die Vor-

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richtung eine große Menge Schaum, der den Wirkstoff durch die Austrittsöffnung an die Stelle des Körpers abgibt, an der sich die Vorrichtung befindet.

Beispiel 4

Eine durch Osmose angetriebene Vorrichtung, enthaltend ein hämatines Mittel, das durch ein Schaumvolumen aus der Torrichtung verdrängt wird, wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 16 Gew.-leile Citronensäure angefeuchtet und zu 21 Gew.-Seilen ITatriumbicarbonat gegeben, wobei eine teilweise Lösung (fusion) auftrat und es wurde ein Granulat gebildet durch Zusammenkneten der Bestandteile in einer geeigneten Mischvorrichtung. Anschließend wurden 20 Teile Eisen-ll-furaarat, 10 Teile eines Harnstoff-Betain-Gemisches in einem Gewichtsverhältnis von 5 : 3, 1 Teil Weinsäure, 5 Teile Natriumchlorid, 4 Teile Sorbitmonolaurat und 13 Teile Sorbitpolyoxyäthylenraonolaurat vermischt und zu dem Granulat unter konstantem Mischen zugegeben und das Gemisch in einem Ofen bei 70 bis 75⁰C getrocknet. Anschließend wurde das Gemisch zu Tabletten verpreßt und ;jede Tablette mit einer semipermeablen Celluloseacetatmembran umgeben und eine Ausgangsöffnung in die Membran gebohrt. Die Vorrichtung kann gegebenenfalls ein Antioxidans- enthalten, um die Bildung von Eisen-III-Salz zu verhindern. Das hämatine Mittel wird durch das Schaumvolumen aus der Vorrichtung gepreßt, wenn sich diese in einer wasserhaltigen Umgebung befindet.

Beispiel 5

Eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung, enthaltend eine Kombination aus einem schäumenden Analgetikum und einem Antaci· dikum wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt und besaß die

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folgende Zusammensetzung: 32,4 mg Acetylsalizylsäure, 190,4- mg Hatriumbicarbonat und 100 mg Citronensäure. Das Mittel gibt,

in die
wenn es sich in der/Vorrichtung eingesaugten Flüssigkeit löst, die folgenden Bestandteile durch osmotische ¥irfcung at: 32,4 mg Acetylsalizylsäure, 52,1 mg Natrium, 98,5 mg Citrat und 33,7 mg Bicarbonat.

Beispiel 6

Eine "Vorrichtung zur oralen Verabreichung, enthaltend eine wirksame Menge eines schäumenden Antacidikums wurde entsprechend den Beispieleni und 5 hergestellt und besaß die folgende Zusammensetzung: 100,8 mg Hatriumbicarbonat, 80,0 mg Citronensäure und 30,0 mg Kaliumbicarbonat. Das Mittel gibt, wenn es sich in der in die Vorrichtung osmotisch eingesaugten Flüssigkeit löst, die folgenden Bestandteile ab: 27,6 mg Fatrium, 78,8 mg Citrat, 11,7 mg Kalium und 12,3 mg Bicarbonat.

Patentansprüche

6 2ZIY

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Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c h-e

(ij. Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen durch Osmose an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, umfassend eine geformte Wand aus einem Material, das während der Verabreichungszeit in lakt bleibt, für die Flüssigkeit der Umgebung durchlässig und für das -wirksame Mittel im wesentlichen undurchlässig ist, einer von der Wand begrenzten Kammer, die das wirksame Mittel enthält und einer Austrittsöffnung in der Wand,durch die das aktive Mittel abgegeben wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammer auch ein gaserzeugendes Mittel enthält, das durch Berührung mit der Flüssigkeit aktiviert wird und gegebenenfalls ein schaumbildendes Mittel, dass die Wand im wesentlichen für das gaserzeugende Mittel undurchlässig ist und mindestens eines der in der Kammer enthaltenen Mittel in der Flüssigkeit löslich ist und in lösung einen osmotischen Druckgradienten gegenüber der. Flüssigkeit über die Wand erzeugt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ze i c h η e t , daß das gaserzeugende Mittel ein aufschäumendes Paar ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das gaserzeugende Mittel ein aufschäumendes Paar ist, bestehend aus einer sauren und einer basischen Komponente.
4· Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die saure Komponente Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Itaconsäure, Äpfelsäure, Gitronen-

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säure, Adipinsäure, Bernsteinsäure, Mesaconsäure oder ein Anhydrid dieser Säuren, Glycin oder ein Gemisch dieser Substanzen und die basische Komponente Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, ITatriurabicarbonat, Kaliumbicarbonat, Magnesiutnbicarbonat, Calciumbicarbonat oder ein Gemisch dieser Substanzen ist.
5. Torrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel ein Arzneimittel ist»
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch g e k e η η ~ zeichnet, daß die Kammer auch ein oberflächenaktives Mittel enthält.
7. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach Anspruch bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus dem aktiven Mittel und dem gaserzeugenden Mittel als feste Masse herstellt, die eine solche Form und Größe besitzt, daß sie in die Umgebung, in der sie angewandt werden soll, gebracht werden kann, die feste Masse des Gemisches mit der Wand umgibt und in der Wand eine Austrittsöffnung anbringt.

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