DE60214154T2

DE60214154T2 - Pharmazeutisches freigabekonstrukt zur magenretention

Info

Publication number: DE60214154T2
Application number: DE60214154T
Authority: DE
Inventors: Jose Miami GUTIERREZ-ROCCA; Josephine Plantation DUNNE; Matthew Fort Lauderdale LALLY
Original assignee: Kos Life Sciences Inc
Current assignee: Kos Life Sciences Inc
Priority date: 2001-04-23
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2022-04-24
Also published as: EP1383375A4; ES2266489T3; JP2004528327A; WO2002085112A1; EP1383375A1; EP1383375B1; DE60214154D1; ATE336891T1; MXPA03009661A; CA2444601A1; AU2002256333B2; US20030008007A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Konstrukt, und insbesondere ein Konstrukt, welches (a) ein ausgewähltes Medikament und (b) mindestens eine erste Schicht umfasst, welche ein superporöses Hydrogel umfasst, das eine erste funktionelle Gruppe mit einer Oberfläche enthält, mit der das Medikament assoziiert ist, um mindestens eine assoziierte Oberfläche zu bilden.
Beschreibung des verwandten Standes der Technik
Es gibt viele Arzneimittel, deren bevorzugte Orte für die Absorption das Duodenum, Jejunum und Ileum sind, welche unmittelbar nach dem Magen eines Säugetiers gelegen sind, wie zum Beispiel eines Menschen. Sie können auch der Reihe nach im Verdauungstrakt absorbiert werden, jedoch ist die Absorption in vielen Fällen schlechter. Dementsprechend können diese Bereiche als die primären Zielbereiche für die Absorption solcher Arzneimittel behandelt werden.
Um die Anzahl der Dosierungen eines Arzneimittels, die über einen Zeitraum notwendig sind, zu reduzieren, ist es nützlich, den Zeitraum, während dessen eine Arzneimittelform, welche für die Zufuhr des Arzneimittels verantwortlich ist, in einer geeigneten Position verbleibt, zu erhöhen, um ein Arzneimittel für die Absorption in diesen Bereichen zuzuführen. Da der Körper Nahrungsmittel durch den Gastro-Intestinal-Trakt („GI") stets in eine Richtung bewegt, muss die Vorrichtung für die Zuführung eines Arzneimittels in oder vor diesen Bereichen maximaler Absorption angeordnet werden. Ein idealer Platz für die Vorrichtung zur Zufuhr eines Arzneimittels ist der Magen, welcher unmittelbar vor diesen Zielbereichen gelegen ist.
Um eine Vorrichtung für die Zufuhr eines Arzneimittels aus dem Magen zu erhalten, muss sie die folgenden Kriterien erfüllen:

(1) während der Dauer des Zeitraums für die Zufuhr des Arzneimittels trotz der Drücke und des pH-Werts im Magen intakt bleiben;
(2) für den gleichen Zeitraum im Magen verbleiben, trotz des Bestrebens der Magenmuskeln, sie zu entfernen;
(3) das Arzneimittel in geeigneter Form und in einer geeigneten Geschwindigkeit freisetzen; und
(4) nicht toxisch sein.

In dieser Hinsicht wurde beobachtet, dass der Magen Drücke ausübt, die 100–130 cm H₂O äquivalent sind. Diese Drücke sind eine Folge der peristaltischen Wellen, die von den Magenmuskeln verursacht werden, welche dazu benutzt werden, die Nahrungsmittel zu einem Speisebrei umzusetzen, indem sie mit der Magenflüssigkeit vermischt werden, welche Salzsäure und Verdauungsenzyme enthält. Putzwellen (housekeeper waves) sind eine spezielle Art peristaltischer Wellen und sie werden dazu verwendet, unverdaubare Nahrung aufzubrechen. Es sind diese Wellen, welche die größte Gefahr für die Zuführungsvorrichtung darstellen. Die verwendete Vorrichtung muss imstande sein, den durch solche Wellen verursachten Drücken zu widerstehen, sowie höheren Drücken, die aus lokalisierten Scherkräften entstehen können.
Der Speisebrei und andere zurückbleibende Nahrungsmittel werden aus dem Magen periodisch durch den Magenpförtner (pyloric sphincter) am unteren Ende des Magens entlassen. Der Magenpförtner kann sich dehnen, um es zu ermöglichen, dass Teilchen aus unverdauter Nahrung und Speisebrei aus dem Magen in den Verdauungstrakt gelangen. Man nimmt allgemein an, dass Teilchen mit einer Größe von mehr als 1 bis 2 mm im Magen zurückgehalten werden, obwohl in diesem Punkt keine Einigkeit besteht.
Das physiologische Verhalten des Magens wird üblicherweise dadurch bestimmt, ob er Nahrung enthält oder leer ist. Die Nahrung wird im distalen Magen (antrum) vermischt und teilweise verdaut. Wenn der Magen sich zusammenzieht, wird teilweise verdautes Material in den Dünndarm entlassen, und nicht verdautes Material wird in den Hauptteil des Magens zur weiteren Verdauung zurückgetrieben. Unmittelbar nach der Nahrungsaufnahme ist unverdauliches Material im Allgemeinen nicht imstande, den Magen zu verlassen. Am Ende eines Verdauungszeitraums tritt der Magen in einen nüchternen Zustand ein und beginnt einen Zyklus, welcher der interdigestive, myolektrische Bewegungszyklus (interdigestive myolectric motor cycle, IMMC) genannt wird.
Man geht davon aus, dass der IMMC in vier Phasen eingeteilt werden kann: (1) Phase 1 dauert annähernd einen Zeitraum von einer Stunde und weist keine Kontraktionen auf; (2) Phase 2 dauert einen Zeitraum von etwa 40 Minuten und weist periodische Potentiale und Kontraktionen auf, die mit der Zeit an Stärke zunehmen; (3) Phase 3 ist ein verhältnismäßig kurzer Zeitraum, im Allgemeinen zwischen etwa 5 bis 15 Minuten, von intensiven Kontraktionen (den Putzwellen, housekeeper waves), welche den Magen vollständig entleeren; und (4) Phase 4 ist ein kurzer Zeitraum des Übergangs zwischen der intensiven Tätigkeit der Phase 3 und der Ruhe der Phase 1. Die unterschiedlichen Phasen bewegen sich abwärts vom Magen zum terminalen Ileum über einen Zeitraum von annähernd zwei Stunden, wenn der Zyklus wiederholt wird. Da der Zyklus durch die Aufnahme von Nahrung durch den Magen unterbrochen wird, ist es möglich, die Entleerungsphase, Phase 3, durch Beibehaltung eines gesättigten Zustands zu verzögern. Jedoch ist es nicht praktisch, den gesättigten Zustand über einen langen Zeitraum regelmäßig aufrecht zu erhalten. Infolge dessen gibt es ein Bedürfnis, für eine Zuführungsvorrichtung oder eine Einrichtung, die im Magen für einen maßgeblichen Zeitraum verbleiben kann, sei es im gesättigten oder im nüchternen Zustand, und die dem Magen ein wirksames Mittel über einen verlängerten Zeitraum zuführen kann.
Eine Vielzahl von Studien wurde an Hunden und am Menschen durchgeführt, um die Größe der Gegenstände zu bestimmen, welche im Magen während des gesättigten Zustands und auch im nüchternen Zustand zurückgehalten würden, wenn ein IMMC stattfindet. Koshla und Davis, International Journal of Pharmaceuticals, Vol. 62 (1990), Seiten R9–R11, haben berichtet, dass eine Teilchengröße von weniger als 2 mm im Allgemeinen dazu führt, dass sie aus dem Magen eines Hundes entleert wird. Nicht-zerfallende Tabletten mit einer Größe von 7, 11 und 13 mm im Durchmesser werden aus dem menschlichen Magen entfernt, jedoch neigen größere Tabletten dazu, länger im Magen zu verbleiben als kleine Tabletten. Tabletten mit einer Größe von mehr als 11 mm neigen dazu, nur während des IMMC entleert zu werden. Davis et al., Pharmaceutical Research, Vol. 8, Nr. 10 (1991) haben die Retention einer Radio-Telemetrie-Kapsel mit einer Größe von 25 × 8 mm im Magen eines menschlichen Probanden nach Phase 3 eines IMMC beschrieben. Timmermans et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 82, Nr. 8 (1993) haben berichtet, dass der durchschnittliche Durchmesser des Magenpförtners im Ruhezustand beim Menschen 12,8 ± 7,0 mm beträgt. Dementsprechend ist es wichtig, dass im Magen verbleibende Träger für die Zufuhr eines Arzneimittels so angepasst werden, dass sie nicht zerfallen, sich auflösen oder abgebaut werden, zu Größen, welche eine mögliche Beseitigung des Trägers gestatten, ohne eine Verstopfung des Magens zu verursachen.
Es sind bisher zahlreiche Anstrengungen beschrieben worden, um Vorrichtungen für die Zufuhr eines wirksamen Mittels bereitzustellen, welche für ausgedehnte Zeiträume im Magen verbleiben. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 4,851,232 ein Hydrogel-Reservoir, welches winzige Pillen mit einem Kern aus einem wirksamen Mittel enthält, welcher Kern von einer wand umgeben ist, welche die Abgabe des wirksamen Mittels an den Magen kon trolliert. Das Hydrogel quillt im Magen auf, um ein Zurückhalten des Reservoirs mit einem wirksamen Mittel im Magen für eine bestimmte Zeit zu erleichtern.
Das US-Patent Nr. 4,871,548 beschreibt eine Dosierungsform, einschließlich einer Mischung von Hydroxypropylmethyl-cellulose-Polymeren mit einem niedrigen und hohen zahlengemittelten Molekulargewicht und einem wirksamen Mittel, das quillt, wenn es sich im Magen befindet.
Das US-Patent Nr. 4,767,627 beschreibt eine im Wesentlichen ebene Vorrichtung, die aus einem biologisch abbaubaren Polymer gebildet wird, einschließlich eines aktiven Mittels, welches Polymer zusammengepresst und für die orale Verabreichung eingewickelt werden kann, und welches anschließend im Magen freigesetzt wird und sich entfalten kann, wobei die Vorrichtungen über einen ausgedehnten Zeitraum zurückgehalten werden sollen. Die Vorrichtungen besitzen einen längsten Durchmesser zwischen 1,6 und 5 cm. Es wird vorgeschlagen, dass als eine Alternative zum Einbau des wirksamen Mittels in die Vorrichtung ein Modul für die kontrollierte Freisetzung des wirksamen Mittels, das mechanisch oder osmotisch gesteuert wird, mit der Vorrichtung verklebt oder damit verbunden wird.
Das US-Patent Nr. 5,443,843 beschreibt eine Mehrzahl von zusammendrückbaren Retentionsarmen und eine daran befestigte Vorrichtung für die kontrollierte Freisetzung, welche in ihrer aufgeweiteten Form der Beförderung durch den Verdauungstrakt widersteht. Das System kann einen Kragen oder einen Gurt für die Aufnahme und das Festhalten einer Vorrichtung aufweisen, die ein wirksames Mittel enthält, oral zu verabreichen ist, und eine kontrollierte Freisetzung erlaubt. In einem vollständig aufgeweiteten Zustand für die Anwendung am Menschen wird das System beschrieben als habe es minimale bzw. maximale Abmessungen von 2,5 bzw. 6,0 cm.
Das US-Patent Nr. 5,007,790 beschreibt eine Dosierungsform für die anhaltende Freisetzung eines wirksamen Mittels in Form einer Kapsel oder einer Tablette, die eine Mehrzahl hydrophiler, in Wasser quellbarer, vernetzter Polymerteilchen umfasst, die im Magen quellen, um die Zurückhaltung im Magen zu fördern, und um es zu ermöglichen, dass der Magensaft in die Teilchen eindringt, um das wirksame Mittel zu lösen und es dem Magen in gelöstem Zustand zuzuführen. Die Teilchen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie ihre physikalische Unversehrtheit während des Dosierungszeitraums beibehalten. Es wird offenbart, dass die anfängliche Größe der Teilchen, die laut Hinweis vorzugsweise kugelförmig sind, in einem Bereich von 50 μm bis 2 mm liegt, und dass sie zu einer Größe von etwa 3 mm aufquellen. Eine Mehrzahl von Teilchen wird in eine Kapsel für die Verabreichung an einen Patienten verpackt.
Das US-Patent Nr. 5,582,837 beschreibt eine Dosierungsform, die ähnlich dem US-Patent Nr. 5,007,790 ist, ohne ein vernetztes, hydrophiles Polymer zu verwenden. Die Teilchen werden als glitschig und weich, sowie vorzugsweise als kugelförmig beschrieben, und besitzen Abmessungen in der Größe von 6 bis 18 mm im gequollenen Zustand. Die Teilchen können in Abhängigkeit von der Größe zu Kapseln verpackt werden, die 7–25 kugelförmige Teilchen enthalten, oder sie können zu Tabletten formuliert werden, die 2–25 kugelförmige Teilchen enthalten.
Die Verwendung von mit Albumin vernetzten Polyvinylpyrrolidon-Hydrogelen, um Flavinmononukleotide an Hunde abzugeben, wurde durch Park et al., Journal of Controlled Release, Vol. 19 (1992), Seiten 131–134, beschrieben. Die Hydrogele wurden in den Mägen der Hunde über ausgedehnte Zeiträume zurückgehalten, auch im nüchternen Zustand. Gele mit einem glasartigen Kern neigten dazu, länger im Magen zu verbleiben als Hydrogele ohne einen glasartigen Kern. Es wurde versucht, die Größe der Kerne durch Verabreichung von Wasser an den Magen zu kontrollieren.
Obwohl es wichtig ist, dass die Vorrichtung für die Abgabe oder die Einrichtung so angepasst wird, dass sie für einen verlängerten Zeitraum im Magen verbleibt, ist es ebenfalls wichtig, dass die Vorrichtung das wirksame Mittel in einer kontrollierten Weise freisetzt. Abgabesysteme, wie zum Beispiel die nachfolgend beschriebenen, stehen stellvertretend für viele unterschiedliche Systeme, welche für eine derart kontrollierte Abgabe wirksamer Mittel über einen verlängerten Zeitraum vorgeschlagen wurden.
Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 4,290,426 von Lusted et al. eine zylindrische Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines nutzbringenden Mittels an eine flüssige Umgebung mit einer Geschwindigkeit, welche durch die Entspannung, die durch die Flüssigkeit eingeleitet wird, eines in der Abgabevorrichtung vorhandenen polymeren Mittels gesteuert wird. Die zylindrische Abgabevorrichtung umfasst einen undurchlässigen Behälter, der innerhalb ein Reservoir und einen Kanal vom Reservoir zum Äußeren des Behälters aufweist. Das Reservoir enthält ein Polymer und ein nutzbringendes Mittel. Das Polymer saugt Flüssigkeit aus der Umgebung auf, und erleidet dadurch eine Entspannung, so dass das nutzbringende Mittel aus der Vorrichtung freigesetzt wird. Die Menge des freigesetzten Mittels hängt von der Geschwindigkeit der Entspannung des Polymers mit der Zeit ab.
Beschichtete Dosierungsformen wurden ebenso für die Abgabe einer kontrollierten Menge eines nutzbringenden Mittels über einen verlängerten Zeitraum vorgeschlagen. Das US-Patent Nr. 5,256,440 beschreibt ein verfahren zur Herstellung einer filmbeschichteten Dosierungsform. Eine kontinuierliche Vertiefung wird in den Kern einer Dosierungsform einbeschrieben. Ein Latexfilm wird auf dem Kern schichtweise aufgetragen, wobei die Vertiefung eine fixierte Zone und eine ablösbare Zone bezüglich des Films definiert. Der ablösbare Abschnitt des Latexfilms löst sich ab, wenn er der Umgebung für die Verwendung ausgesetzt wird, und dadurch wird ein bestimmter Ab schnitt der Oberfläche des Kerns der Dosierungsform mit der Umgebung in Kontakt gebracht. Der Rest des Films verbleibt fest auf dem Kern der Dosierungsform. Der freiliegende Abschnitt der Oberfläche der Dosierungsform wird abgebaut und gibt das wirksame Mittel an die Umgebung für die Verwendung ab.
Beschichtete Tabletten für die konstante und verlängerte Freisetzung eines wirksamen Mittels werden von Conte et al. in J. Controlled Release, vol. 26 (1993), Seiten 39–47, beschrieben. Diese GEOMATRIX^TM Systeme sind quellbare Matrizen, welche mit Schichten aus polymeren Barrieren beschichtet oder zu Tabletten gepresst sind. Die Leistungen bezüglich der Freisetzung dieser Systeme werden abgestimmt als eine Folge der Abnahme der Oberfläche für die Freisetzung, welche Oberfläche dem Auflösungsmedium durch die Überzüge aus einer polymeren Barriereschicht ausgesetzt ist. Wenn das Ausmaß der Beschichtung der Oberfläche des Systems zunimmt, verschiebt sich die Kinetik der Freisetzung des Systems in Richtung einer konstanten Freisetzung. Diese Systeme werden darüber hinaus im US-Patent Nr. 4,839,177 von Colombo et al. beschrieben.
Das US-Patent Nr. 5,534,263 beschreibt eine Dosierungsform, die für eine verlängerte Abgabe einer Formulierung eines wirksamen Mittels in Form einer Matrix nützlich ist, welche Dosierungsform zwei oder mehrere unlösliche Bänder auf der Oberfläche der Matrix aufweist. Die freiliegenden Oberflächen der Matrix werden in einer Art und Weise angegriffen, so dass zusätzliche Oberflächen geschaffen werden, um für eine verlängerte Freisetzung einer Formulierung eines wirksamen Mittels mit bestimmten Freisetzungsprofilen zu sorgen.
Zusätzliche orale, bezüglich der Freisetzung kontrollierte Dosierungsformen umfassen elementare osmotische Pumpen, wie zum Beispiel jene, die im US-Patent Nr. 3,845,770, beschrieben sind, osmotische Minipumpen, wie zum Beispiel jene, die in den US-Patenten Nr. 3,995,631, 4,034,756 und 4,111,202 beschrieben sind, und osmotische Systeme aus vielen Kammern, welche als osmotische Pumpen vom Druck-Zug-Typ (push-pull), Druck-Schmelz-Typ (push-melt) und Druck-Klebe-Typ (push-stick type) bezeichnet werden, wie zum Beispiel jene, die in den US-Patenten Nr. 4,320,759, 4,327,725, 4,449,983, 4,765,989 und 4,940,465 beschrieben sind.
Die Verabreichung von Acyclovir durch eine in kleinen Schlucken getrunkene Lösung über einen vierstündigen Zeitraum wurde in Br. J. C1in. Pharmac., 21, 459–462 (1986) beschrieben, um eine erhöhte Kontaktzeit mit dem menschlichen Magen und dem Verdauungstrakt zu erreichen. Die Gesamtmenge des absorbierten Acyclovir war erhöht im Vergleich zu jener Menge, die bei der Verabreichung von Acyclovir-Tabletten beobachtet wurde. Der Einfluss der Nahrung auf die Verweilzeit im Magen und die Absorption von Acyclovir-Tabletten wurde in International Journal of Pharmaceutics, Vol. 38 (1987), Seiten 221–225, beschrieben. Wie hier berichtet wird, verlangsamt eine schwere Mahlzeit im Vergleich zu einer leichten Mahlzeit die Geschwindigkeit der Magenentleerung, und sie verlängert die Durchgangszeit durch den Dünndarm und setzt die Absorption des wirksamen Mittels herab.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Konstrukt und insbesondere ein Konstrukt, umfassend ein ausgewähltes Medikament, das mit mindestens einer Oberfläche einer ersten Schicht assoziiert ist, welche ein erstes superporöses Hydrogel umfasst, wobei mindestens ein Abschnitt von mindestens einer Oberfläche mit einer zweiten Schicht bedeckt ist, die ein zweites superporöses Hydrogel umfasst, die mit dem ersten superporösen Hydrogel mittels funktioneller Gruppen auf der jeweiligen Schicht befestigt oder verbunden ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorliegende Erfindung wird leichter durch die Bezugnahme auf die folgenden Zeichnungen verstanden, die in Verbindung mit der genauen Beschreibung zu verstehen ist, wobei:
1 eine teilweise Querschnittsansicht eines pharmazeutischen Konstrukts oder einer Vorrichtung der Erfindung zeigt;
2 eine schematische Ansicht eines alternativen Konstrukts oder einer alternativen Dosierungsform für ein wirksames Mittel der Erfindung zeigt; und
die 3, 4 und 5 schematische Ansichten anderer Konstrukte der Erfindung zeigen.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein superporöses Hydrogel (superporous hydrogel; SPH) ist ein Hydrogel, das übergroße Poren in seinem Inneren aufweist. Die Poren übersteigen in ihrer Größe 100 μm, üblicherweise einige hundert Mikrometer bis hin zum Millimeterbereich. Das SPH kann in einer geeigneten, flüssigen Umgebung zu einer Gleichgewichtsgröße in weniger als einer Minute quellen. Die vorgesehene Umgebung ist der Magen eines Tieres, zum Beispiel eines Menschen, wie zum Beispiel die darin enthaltenen Magensäfte.
Die Poren des SPH sind miteinander verbunden, so dass sie als Kanäle wirken können, durch welche Wasser und andere Flüssigkeiten eintreten können. Im Vergleich dazu besitzen reguläre Hydrogele Poren, deren Größe den Räumen zwischen den Polymerketten äquivalent sind, aus denen sie bestehen. Die Absorption von Wasser in solche Systeme erfolgt lediglich durch Diffusion. Aufgrund der hochgradig porösen Natur der superporösen Hydrogele kann trockenes Material auf die hundertfache Größe ihrer ursprünglichen Größe quellen, wenn es in Wasser oder in den Magen eines Tieres gegeben wird, zum Beispiel eines Menschen. Die gequollenen Gele können auch so gestaltet werden, dass sie eine hohe mechanische Festigkeit aufweisen. Eine Ver änderung der Zusammensetzung kann die tatsächlichen Eigenschaften des Materials verändern. Verbundwerkstoffe können hergestellt werden mit Natrium-Croscarmellose der Marke Ac-Di-Sol für die Festigkeit, und Weichmacher können verwendet werden, um das Material flexibler zu machen.
Es muss bemerkt werden, dass das SPH biologisch abbaubar gemacht werden kann, zum Beispiel abbaubar durch Pepsin im Magen eines Menschen oder eines anderen Tieres. Zum Beispiel kann das SPH in Kapselform hergestellt werden, und bei der Aufnahme durch den Patienten, zum Beispiel durch einen Menschen, quillt es auf eine Größe von einigen Zentimetern, welche zu groß ist, damit sie aus dem Magen eines solchen Patienten entleert wird. Ein damit assoziiertes Arzneimittel wird mit einer kontrollierten Geschwindigkeit freigesetzt, und das SPH baut sich ab, zum Beispiel durch die Wirkung des Pepsins, und wird schließlich aus dem Magen entleert.
Mit dem hier verwendeten Begriff „assoziieren", „assoziiert" oder „Assoziation" ist gemeint, dass ein ausgewähltes Medikament mit mindestens einem SPH kombiniert oder gemischt wird, oder verkapselt oder von der erhaltenen polymeren Matrix im eingeschlossenen Zustand festgehalten wird, oder einen Teil der erhaltenen polymeren Matrix bildet, oder auf der Oberfläche einer solchen Matrix von mindestens einem SPH abgeschieden wird.
SPHs sind im Stand der Technik gut bekannt, und ebenso Verfahren zu ihrer Synthese. In dieser Hinsicht wird Bezug genommen auf Chen et al., Synthesis of Superporous Hydrogels, Seiten 53–62 44; Chen et al., Journal of Biomedial Material Research, 1 (1999); US-Patent Nr. 5,750,585; Gemeinhart et al., Proceed. Int'l Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 26 (1999), 5449, welche alle in ihrer Gänze durch Bezugnahme in diese Schrift aufgenommen werden.
Geeignete Monomere, welche polymerisiert werden, um SPH herzustellen, sind Acrylsäure, Acrylamid, Vinylpyrrolidon, Sulfopropylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylmethacrylat und Hydroxyethylacrylat. Bevorzugte SPHs sind P(AA-SPAK), P(AA-AM), P(AA-HEMA-AM), P(AA), P(AA-HEMA-HGA). Am meisten bevorzugte SPHs sind P(AA-SPAK), P(AA-AM), P(AA-HEMA-AM), P(AA), P(AA-HEMA-HGA), wobei die einzelnen Abkürzungen in der nachfolgenden TABELLE 1 erläutert werden, und wobei der Buchstabe „P" „Poly" bedeutet.
Das SPH-Monomer kann mit einem geeigneten Vernetzer kombiniert werden, um die SPH-Polymerketten, welche gebildet werden, zu vernetzen. Einige typische Vernetzer umfassen N'-Methylen-bis-acrylamid, Polyethylenglycoldiacrylat, Diethylenglycoldiacrylat, Divinylglycol, und dergleichen. Das SPH-Monomer und der Vernetzer oder die Mischungen von Vernetzern werden in geeigneten Mengen kombiniert, zum Beispiel 50 ml AA auf 0,5 g BN-Acrylamid, und anschließend mit Wasser unter einer geeigneten pH-Kontrolle, zum Beispiel pH 3 bis 8, gemischt und mit Schaummitteln und Startern behandelt, um Kapillarkanäle zu bilden.
TABELLE 1
Andere Zusatzstoffe für die Polymerisation können ebenso verwendet werden, wie zum Beispiel ein Schaummittel, zum Beispiel Pluronic F127, ein grenzflächenaktives Mittel, ein Mittel zur Steigerung der Polymerisation mittels freier Radikale, zum Beispiel Tetramethylethylendiamin, Ammoniumpersulfat, ein Mittel zur Steigerung der Festigkeit/Flexibilität, zum Beispiel Ac-Di-Sol^® (Natrium-Croscarmellose) und Weichmacher, zum Beispiel Glycerin.
Üblicherweise steht die Zeit, die zwischen dem Start der Polymerisation und dem Schäumen vergeht, in Zusammenhang mit der Porengröße des erhaltenen SPH. Jedoch muss der pH-Wert sorgfältig kontrolliert werden, da er die Geschwindigkeit des Schäumens beeinflusst. Die Polymerisationsrate ist unter basischen Bedingungen größer.
Bezug nehmend auf 1 wird eine teilweise Querschnittsansicht eines ersten Konstrukts des Gegenstands der Erfindung gezeigt. Ein wirksamer Bestandteil eines geeigneten Medikaments wird ausgewählt. Der Bestandteil des Medikaments ist typischerweise in einer Formulierung 11 enthalten, welche eine kontrollierte Freisetzung gestattet. Typischerweise ist ein besonderes Medikament eingeschlossen oder mit einer äußeren Schicht überzogen, die eine zeitliche oder kontrollierte Freisetzung gestattet, zum Beispiel mit einer Schellackschicht, Celluloseschicht, Acrylatschicht, und dergleichen. In dieser Hinsicht wird Bezug genommen auf die US-Patente Nr. 4,166,800, 4,389,330, 4,839,177 und Conte et al., J. Controlled Release, Vol. 26 (1993), Seiten 39–47, welche alle in ihrer Gänze durch Bezugnahme in diese Schrift aufgenommen werden.
Vorzugsweise wird der wirksame Bestandteil der Formulierung in Form von Mikropartikeln zugegeben, welche zu dem zeitabhängigen Freisetzungsprozess beitragen.
Eine erste SPH-Schicht oder Folie 12, zum Beispiel umfassend Poly(2-hydroxyethylmethacrylat) („PHEMA"), wird gebildet, welche mit der Formulierung 11 des Medikaments assoziiert ist, zum Beispiel eingebettet oder verkapselt, um einen assoziierten Bereich 13 zu bilden. Die Formulierung kann mit dem SPH-Monomer vor der Polymerisation gemischt werden, wobei sie verkapselt wird, physikalisch über die gesamte Matrix vermischt wird oder einen Teil der Matrix bildet, oder in alternativer Weise kann sie mit der polymeren Matrix des SPH kombiniert werden, wobei sie physikalisch in die Oberfläche desselben eingebettet wird.
Eine zweite SPH-Schicht oder Folie 14, die zum Beispiel Polyacrylpolymere oder Copolymere umfasst und auf der ersten Schicht 12 befestigt ist, wird gebildet, welche mindestens einen Abschnitt des Bereichs 13 bedeckt. Mit dem Ausdruck „befestigt" ist gemeint, dass die erste Schicht 12 und die zweite Schicht 14 miteinander verbunden sind, entweder chemisch miteinander verbunden, zum Beispiel durch eine Wasserstoffbrückenbindung, polare Bindung, kovalente und/oder ionische Bindung, und dergleichen, oder physikalisch miteinander verbunden, zum Beispiel durch van der Waals Kräfte, magnetische Kräfte, und dergleichen. Diese Verbindung oder Befestigung wird mit den Substituentengruppen auf ihren jeweiligen Oberflächen bewerkstelligt. Wenn zum Beispiel die Schicht 12 PHEMA umfasst, existieren die Hydroxylgruppen (-OH) an ihren äußeren oder freiliegenden Oberflächen, welche eine Wasserstoffbrückenbindung mit den äußeren oder freiliegenden Carboxylgruppen auf der Oberfläche (-COOH) der Schicht 14 eingehen, wenn diese Polyacrylsäurepolymere oder Copolymere umfasst. Dementsprechend ist die Wasserstoffbrücken-Bindung sehr stark – typischerweise 10 % der Stärke einer kovalenten Bindung – welche Wasserstoffbrücken-Bindung eine ziemlich starke Verbindung oder Verknüpfung der Schichten 12 und 14 lediglich durch Befeuchten der jeweiligen Oberflächen und durch deren gegenseitiges Aneinanderdrücken erlaubt.
Es ist wichtig zu bemerken, dass die SPHs der Schichten 12 und 14 bezüglich ihrer Quellkinetiken innerhalb der Magenumgebung des zu behandelnden Patienten miteinander verträglich sein müssen. Falls ein SPH schneller quillt als das andere, wird dies zu einer Spannung in dem gequollenen Gel führen, welche auftritt, wenn das Konstrukt oder die Vorrichtung in den Magen eingeführt wird, so dass das Konstrukt 10 innerhalb des Magens zerstört wird. Eine Veränderung der Monomerdichte und der Vernetzerdichte des SPH wird die Festigkeit und die Quellkinetik des SPH verändern. Es ist ebenso wichtig zu wissen, dass die ausgewählten Hydrogele eine angemessene Verweilzeit oder eine Zurückhaltung im Magen aufweisen müssen. Mit anderen Worten gesagt, muss das Konstrukt oder die Dosierungsform 10 im Magen des Patienten, zum Beispiel eines Menschen, für einen gewünschten Zeitraum, zum Beispiel typischerweise von etwa 1 bis etwa 24 Stunden zurückbleiben.
Das Konstrukt 10 kann durch beliebige herkömmliche Mittel hergestellt werden, die im Stand der Technik im Bereich der Polymere und/oder der Pharmazie bekannt sind, zum Beispiel durch Kompression, Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Sprühverfahren, Verkapselungs-Verfahren, und dergleichen. Vorzugsweise werden Schichten oder Folien 12 und 14, welche den wirksamen Bestandteil, der mit der Schicht 12 oder 14 oder beiden assoziiert ist, miteinander verpresst, um eine verpresste, abgeschiedene Schicht der Formulierung 11 zu verkapseln. Typischerweise werden die Folien oder Schichten 12 und 14 auf getrennten Druckwalzen angeordnet, und sie werden fortlaufend den Walzen zugeführt und miteinander verpresst. Die Folien 12 und 14 werden mit der Formulierung 11 und einem herkömmlichen Befeuchtungsmittel, zum Beispiel Wasser, Voranol, und dergleichen, besprüht, ehe sie in dieser Weise verpresst werden.
Wie zuvor angedeutet, können die SPHs auf das mehrhundertfache ihrer ursprünglichen Größe in einer Minute innerhalb des Magens quellen. Und selbstverständlich kann das SPH, zum Beispiel in der Form einer Folie oder eines Films, halbwegs fest gestaltet werden. Falls das Konstrukt 10 von einem Patienten, zum Beispiel einem Menschen, aufgenommen wird, und in den Magen eintritt, quillt es in der Magenflüssigkeit als ob es in. Wasser gegeben worden wäre. Das Konstrukt 10 kann leicht aufgenommen werden, falls es in einer Kapsel oder in einer anderen Form enthalten ist, welche sich leicht abbauen lässt, wie zum Beispiel in einer sauren Umgebung, wie jene, die im Magen eines Tieres, wie zum Beispiel eines Menschen, vorgefunden wird, da das Konstrukt oder die Vorrichtung 10 sich im Hals eines solchen Tieres nicht ausdehnen wird.
Beim Erreichen des Magens baut sich die pH-empfindliche Kapsel ab, und setzt die innere SPH-Vorrichtung oder das Konstrukt 10 frei. Diese Vorrichtung wird im Magen quellen und aufgrund ihrer großen Abmessung wird sie nicht imstande sein, den Magenpförtner zu passieren. Putzwellen (housekeeper waves) werden möglicherweise ins Spiel kommen, um die unverdaubare Vorrichtung 10 zu entfernen, und folglich muss die Vorrichtung 10 fest genug sein, um dem Druck, welchem sie ausgesetzt werden wird, zu widerstehen.
Innerhalb der SPH-Vorrichtung 10 wird sich die Formulierung 11 für die zeitgesteuerte Freisetzung des Arzneimittels befinden, welche Formulierung es gestatten wird, dass das Arzneimittel schrittweise in die Magenflüssigkeit entweicht und zu einem Teil des Speisebreis wird, der durch den Magenpförtner entlassen wird. Die SPH-Vorrichtung 10 wird dies aufgrund der offenen Kanäle, die sie über ihre gesamte Struktur enthält, in keiner Weise behindern. Im wesentlichen besteht der einzige Zweck der SPH-Vorrichtung darin, dass sie die Formulierung für die zeitabhängige Freisetzung im Magen zurückhalten wird.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform des Gegenstands der Erfindung wird eine Multischicht oder ein abgestuftes Sandwich-System oder -konstrukt verwendet. Unter Bezugnahme auf 2 wird eine SPH-Vorrichtung oder ein Konstrukt 20 gezeigt, das mindestens drei Schichten aufweist, welche das SPH-Material umfassen. Das Konstrukt 20 besitzt eine erste Schicht oder Folie 21, welche ein erstes SPH, zum Beispiel PHEMA, umfasst, eine innere Schicht 22, welche ein zweites, unterschiedliches, jedoch (bezüglich der Quellkinetik) verträgliches SPH umfasst, zum Beispiel Polyacrylsäure, und dergleichen; sowie eine dritte Folie 23, welche das erste SPH oder ein drittes, unterschiedliches SPH umfasst, welches mit den anderen SPHs, die in den Schichten 21 und 22 verwendet werden, verträglich ist. Die ersten und dritten Folien 21 und 23 wiederum weisen auf ihren Oberflächen eine funktionelle Gruppe oder Gruppen auf, zum Beispiel eine Hydroxygruppe, welche von einer funktionellen Gruppe, zum Beispiel Carboxyl, auf der Oberfläche der inneren oder zweiten Schicht oder der Stufe 22 angezogen werden. Somit wird für eine Verknüpfung zwischen den Schichten 21 bzw. 23 und der Schicht 22 gesorgt.
Es muss betont werden, dass eine pharmazeutische Formulierung für die kontrollierte Freisetzung mit einer beliebigen einzelnen Schicht 21 oder 23 assoziiert sein kann, zum Beispiel entlang ihrer inneren Oberflächen, zum Beispiel gemischt, eingebettet, verkapselt, und dergleichen, oder mit beiden Schichten 21, 23 oder mit der inneren Schicht 22, zum Beispiel auf ihren Oberflächen, allein oder entweder mit einer Schicht 21 oder 23 oder mit beiden Schichten 21 und 23.
Wie in 2 erläutert, wird die innere Schicht 22 hergestellt, wobei ein Loch, eine Öffnung oder eine Tasche 24 darin ausgebildet wird. Die Öffnung 24 ist dazu bestimmt, den wirksamen Bestandteil des Medikaments oder die Formulierung für die kontrollierte Freisetzung eines ausgewählten Arzneimittels oder Medikaments (nicht gezeigt) zu enthalten.
Wie zuvor diskutiert, werden die äußeren Schichten oder Folien 21, 23 der Vorrichtung 20 behandelt, zum Beispiel gewalzt, komprimiert, und dergleichen, wobei sie mit der inneren Folie 22 befestigt oder verknüpft werden, und dadurch damit verbunden werden, wobei der in der Tasche 24 enthaltene Bestandteil des wirksamen Medikaments oder die Formulierung (nicht gezeigt) darin eingeschlossen wird, und auf die Einführung in den Magen des zu behandelnden Patienten wartet.
Eine alternative, mehrfach abgestufte Vorrichtung 30 ist in 3 gezeigt. Das Konstrukt oder die Vorrichtung 30 weist abwechselnde Schichten oder Folien 31 auf, welche dieselben oder verschiedene, jedoch miteinander verträgliche SPHs umfassen, welche funktionelle Gruppen aufweisen, die von den Oberflächen der zweiten Reihe der Folien 32 angezogen werden, welche unterschiedliche, jedoch miteinander verträgliche SPHs aufweisen, wie zuvor beschrieben. Ein wirksamer Bestandteil oder eine Formulierung für die nachhaltige Freisetzung (nicht gezeigt) wird auf eine oder beide Reihen von Folien 31, 32 aufgetragen, oder ist darin enthalten. Typischerweise werden Mikropartikel eines Arzneimittels oder einer Formulierung in herkömmlicher Weise auf die gewünschten Oberflächen gesprüht oder darauf abgeschieden, wobei die gesprühten oder abgeschiedenen Schichten anschließend durch die abwechselnden Reihen von Folien abgedichtet werden, deren Oberflächen von den abgeschiedenen Oberflächen angezogen werden, wie zuvor beschrieben.
Eine Vorrichtung oder ein Konstrukt 40 vom Kerntyp ist in 4 A beschrieben, wobei die umgebende Schale 41, die ein ausgewähltes SPH, zum Beispiel P(AA-SPAK), P(HEMA-AA-AM), und dergleichen umfasst, durch ein herkömmliches Polymerisationsverfahren gebildet wird, zum Beispiel durch eine Polymerisation mittels freier Radikale, und dergleichen, gefolgt von einer Trocknung. Der wirksame Bestandteil eines ausgewählten Medikaments oder einer Formulierung für die kontrollierte Freisetzung, zum Beispiel Halbfeststoffe, Mikropartikel, wird mit einem geeigneten Träger kombiniert. Ein geeigneter Träger ist einer, der bei Raumtemperatur fest ist, zum Beispiel bei etwa 25 °C, der jedoch leicht bei Temperaturen knapp oberhalb der Raumtemperatur, zum Beispiel bei 30 bis 85 °C, sich verflüssigt und gegenüber dem ausgewählten Medikament inert ist. Ein solcher Träger umfasst eine langkettige Fettsäure, Wachs, gesättigte Fettsäuren und Glyceride. Das Medikament wird mit dem Träger in seiner flüssigen Form kombiniert, um eine injizierbare Medikamentenmischung zu bilden. Die injizierbare Mischung wird dann in die SPH-Schale 41 unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens eingespritzt, und die Mischung breitet sich über die Poren (nicht gezeigt) der Schale 41 in Richtung ihrer Mitte aus, um einen Kern eines festen Medikaments 42 beim Abkühlen der Vorrichtung vom Kerntyp 40 zu bilden. Der feste Kern 42 bleibt somit zurück, bis die Vorrichtung 40 in den Magen des zu behandelnden Patienten eintritt.
Ein System für eine Kapselvorrichtung wird in 5 beschrieben. Die Kapsel 50 umfasst eine SPH-Schale 51, welche polymerisiert und getrocknet wurde, wie zuvor diskutiert. Ein ausgewähltes Medikament oder eine Formulierung 53 für die kontrollierte Freisetzung ist innerhalb einer Öffnung oder Tasche 52 der Schale 51 enthalten. Am einen Ende 54 der Schale 51 ist ein Stoff 56, der dasselbe SPH wie die Schale 51 oder ein unterschiedliches SPH umfasst, welches (mit der Quellkinetik im Magen des mit der Dosierungsform zu behandelnden Patienten) verträglich ist. Der Stopfen 56 stellt sicher, dass die Formulierung 53 nicht aus der Tasche 52 während der Lagerung und der Verabreichung an den Patienten austritt. Jeder nicht benutzte Raum innerhalb der Tasche 52 wird mit einem SPH-Korn ausgefüllt, zum Beispiel P(SPAK), P(AA), P(HEMA).
Typischerweise wird das Kernkonstrukt oder die Vorrichtung 50 in der folgenden Weise hergestellt. Die feste, getrocknete SPH-Schale 51 wird einfach gedreht und anschließend mit dem Stopfen 56 verschlossen. Der Stopfen 56 kann so gestaltet sein, dass er das Loch bedeckt, oder einfach das Ende 54 aus füllt. Er wird durch eine, im Vergleich zum Rest der Kapsel leicht erhöhte Quellgeschwindigkeit oder durch eine Wasserstoffbrücken-Bindung (welche durch dasselbe Verfahren wie vorstehend beschrieben bewerkstelligt wird) stark an seinem Ort festgehalten werden. Ebenso aber kann die Kappe 56 von beiden Eigenschaften (Wasserstoffbrücken-Bindung und eine schnellere Quellung) oder von keiner der beiden Gebrauch machen. Es kann sich um das gleiche superporöse Hydrogel-Polymer wie bei dem Rest der Kapsel 51 handeln. Jedoch kann ein schnelles Quellen der Kappe oder des Stopfens 56 der Grund dafür sein, dass die Kappe herausspringt. Das einfache Verdrehen eines ganzen Blocks eines Polymers und das Schneiden der würfelförmigen Kapseln aus dem Block wird viele Einheiten erzeugen.
Der Zweck des Füllens des Reservoirs sowohl mit dem wirksamen Bestandteil als auch mit dem gemahlenen Korn aus einem superporösen Hydrogel-Polymer liegt darin, zu gewährleisten, dass kein freier Raum oder ein luftgefüllter Raum in der Kapsel 50 sich befindet, welcher dazu führen könnte, dass die Kapsel 50 im Magen leichter zerstört wird. Das gemahlene Polymerkorn wird in der gleichen Weise wie die umgebenden Wände der Kapsel 50 quellen, jedoch wird es die Integration der wirksamen Bestandteile in die Vorrichtung des superporösen Hydrogels ermöglichen. Die gemahlenen Teilchen werden ebenfalls als eine Art Stopfen wirken, wenn man sie im Magen quellen lässt.
In alternativer Weise kann die Kapsel 50 hergestellt werden, wobei eine verhältnismäßig große Tasche oder Aushöhlung 52 sowie eine verhältnismäßig kleine Eingangspforte oder Öffnung existiert, welche verschlossen werden muss. Die Tasche 52 enthält nicht nur die Formulierung 53, sondern auch den Stopfen 56, welcher ein SPH umfasst, welches schneller quillt als das SPH der Schale 51. Bei der Einführung in den Magen quillt der Stopfen 56 schneller als der Rest der Kapsel 50 und dichtet dadurch die Tasche 52 ab.
In dem Konstrukt oder in der Vorrichtung oder in der Dosierungsform der Erfindung hängt die Menge des wirksamen Bestandteils oder des Medikaments vom Medikament selbst, der gewünschten Geschwindigkeit der Verabreichung und dem Stoffwechsel des zu behandelnden Patienten ab. Das Gewichtsverhältnis des ersten SPH zu allen anderen SPHs, zum Beispiel zu dem zweiten verträglichen, jedoch unterschiedlichen SPH, beträgt typischerweise etwa 1 bis etwa 1.
Es ist so aufzufassen, dass die vorstehend beschriebenen Ausführungsformen einfach eine Erläuterung des Prinzips der Erfindung darstellen. Zahlreiche andere Modifikationen und Veränderungen können von einem Fachmann ersonnen werden, welche die Prinzipien der Erfindung verkörpern und innerhalb der technischen Lehre und des Umfangs der Erfindung liegen.

Claims

Pharmazeutisches Konstrukt, welches umfasst: (a) mindestens einen ersten Bereich des Konstrukts, umfassend ein erstes superporöses Hydrogel mit einem damit assoziierten Medikament, um einen ersten assoziierten Bereich zu bilden; (b) mindestens einen zweiten Bereich des Konstrukts, umfassend ein zweites superporöses Hydrogel, das mit dem ersten Hydrogel verträglich ist, und über mindestens einem Abschnitt des ersten assoziierten Bereichs liegt und das assoziierte Medikament abdichtet.
Medikamentvorrichtung, welche umfasst: (a) eine erste Schicht, die ein erstes superporöses Hydrogel mit einer ersten funktionellen Gruppe auf einer Oberfläche derselben umfasst; (b) eine zweite Schicht, welche ein zweites superporöses Hydrogel mit einer zweiten funktionellen Gruppe auf einer Oberfläche derselben umfasst, wobei die zweite funktionelle Gruppe mit der ersten funktionellen Gruppe verknüpft ist; wobei die zweite Schicht in abdichtbarer Weise mindestens einen Abschnitt der ersten Schicht bedeckt; (c) ein Medikament, das mit der ersten Schicht oder der zweiten Schicht oder beiden Schichten assoziiert ist, und das in dem Abschnitt in abdichtbarer Weise enthalten ist.
Konstrukt wie in Anspruch 1 definiert, wobei die ersten und zweiten Hydrogele funktionelle Gruppen auf ihren jeweiligen Oberflächen aufweisen, welche einander entsprechen und die jeweiligen Bereiche miteinander verknüpfen, um den Abschnitt des ersten assoziierten Bereichs zu bilden.
Konstrukt wie in Anspruch 1 definiert, wobei das erste Hydrogel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Poly(acrylsäure), Poly(acrylsäure-sulfopropylester), Poly(methacrylsäure-hydroxyethylester), Poly(acrylsäureacrylamid) und einer beliebigen Mischung der vorstehenden Hydrogele besteht.
Konstrukt wie in Anspruch 1 definiert, wobei das zweite Hydrogel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Poly(acrylsäure), Poly(acrylsäure-sulfopropylester), Poly(methacrylsäure-hydroxyethylester), Poly(acrylsäure-acrylamid) und einer beliebigen Mischung der vorstehenden Hydrogele besteht.
Vorrichtung wie in Anspruch 2 definiert, wobei das erste Hydrogel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Poly(acrylsäure), Poly(acrylsäure-sulfopropylester), Poly(methacrylsäure-hydroxyethylester), Poly(acrylsäure-acrylamid) und einer beliebigen Mischung der vorstehenden Hydrogele besteht, und wobei das zweite Hydrogel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Poly(acrylsäure), Poly(acrylsäuresulfopropylester), Poly(methacrylsäure-hydroxyethylester), Poly(acrylsäure-acrylamid) und einer beliebigen Mischung der vorstehenden Hydrogele besteht.
Vorrichtung wie in Anspruch 6 definiert, wobei das erste Hydrogel Polyacrylsäure umfasst, und wobei das zweite Hydrogel Poly(hydroxyethylmethacrylat) umfasst.
Vorrichtung wie in Anspruch 2 definiert, wobei das Medikament in einer Menge im Bereich von 0,01 % bis 100 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Vorrichtung, vorliegt.
Vorrichtung wie in Anspruch 2 definiert, wobei die ersten und zweiten Hydrogele ein Polymer umfassen, das sich von einem Monomer ableitet, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Acrylsäure, Acrylsäure-sulfopropylester, Methacrylsäure-hydroxyethylester, Acrylsäure-Acrylamid und einer beliebigen Mischung der vorstehenden besteht.
Dosierungsform für ein wirksames Mittel, die so eingestellt ist, dass sie im Magen zurückgehalten wird, umfassend: (a) eine erste polymere Matrix eines ersten superporösen Hydrogels, welches quellbar ist, wenn es der Magenumgebung eines zu behandelnden Tieres ausgesetzt wird; (b) eine zweite polymere Matrix eines zweiten superporösen Hydrogels, das mit der ersten polymeren Matrix verbunden ist und mindestens einen Abschnitt der ersten polymeren Matrix bedeckt, wobei das zweite Hydrogel bezüglich der Quelleigenschaft mit dem ersten Hydrogel verträglich ist und wobei jede der ersten und zweiten Matrizen eine Oberfläche aufweist, die gegenüber der Umgebung für die beabsichtigte Verwendung freiliegt; und (c) eine therapeutisch wirksame Menge eines wirksamen Mittels, das mit mindestens einer der ersten und zweiten Matrizen, welche den Abschnitt definieren, assoziiert ist.
Dosierungsform wie in Anspruch 10 definiert, wobei das erste Hydrogel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Poly(acrylsäure), Poly(acrylsäure-sulfopropylester), Poly(methacrylsäure-hydroxyethylester), Poly(acrylsäure-acrylamid) und einer beliebigen Mischung der vorstehenden Hydrogele besteht.
Dosierungsform wie in Anspruch 10 definiert, wobei das zweite Hydrogel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Poly(acrylsäure), Poly(acrylsäure-sulfopropylester), Poly(methacrylsäure-hydroxyethylester), Poly(acrylsäure-acrylamid) und einer beliebigen Mischung der vorstehenden Hydrogele besteht.
Verwendung eines Konstrukts wie in Anspruch 1 definiert für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krankheitszustands in einem Menschen oder einem anderen Tier.
Verfahren zur Bildung eines Konstrukts wie in Anspruch 1 definiert, welches umfasst: (a) Polymerisation, um ein Polymer zu bilden; (b) Reinigen und Trocknen des erhaltenen Polymers; und (c) Zugeben des SPH-Polymers und des Medikaments; (d) Zugeben des SPH-Polymers und des Medikaments zum Polymer.