DD266027A5

DD266027A5 - Arzneimittelhaltige fasern mit geregelter freisetzung

Info

Publication number: DD266027A5
Application number: DD87304939A
Authority: DD
Inventors: William J Curatolo
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1986-07-15
Filing date: 1987-07-14
Publication date: 1989-03-22
Also published as: DK364987A; CN87104918A; PT85315B; YU46903B; EP0253554A2; PT85315A; NO872924L; EP0253554A3; AU574955B2; HUT45195A; JPS6323815A; YU130287A; KR900000512B1; NO872924D0; NZ221071A; KR880001280A; IL83136A0; DK364987D0; AU7562687A; PL266839A1

Abstract

Die Erfindung betrifft arzneimittelhaltige Fasern mit geregelter Freisetzung. Oral verabreichbare, arzneimittelhaltige Fasern zur geregelten Freisetzung des Arzneimittels im gastrointestinalen Trakt eines Saeugers.

Description

2&6 0

ARZNEIMITTELHALTIGE FASERN MIT GEREGELTER FREISETZUNG

Diese Anmeldung ist eine teilweise Weiterverfolgung der Anmeldung Ser.No. 885 975, angemeldet am 15. Juli 1986.

ANWENDUNGSGEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf arzneimittelhaltige Fasern für die geregelte Freisetzung dieses Arzneimittels im gastrointestinalen Trakt eines Säugers. Sie bezieht sich insbesondere auf oral verabreichte, arzneimittelhaltige Fasern, die aufgrund ihrer Form und Dimensionen im proximalen Bereich des gastrointestinalen Traktes zurückgehalten werden, wo sie das Arzneimittel in geregelter Weise zur Erzielung einer günstigen Wirkung freisetzen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Es ist seit langem nach Mitteln zur Erzielung einer Retention von Arzneimitteln im gastrointestinalen Trakt und zur geregelten Freisetzung dieser Arzneimittel in demselben gesucht worden. Nach der per os Verabreichung eines Arzneimittels oder Arzneimittelpräparates passiert gewöhnlich der größte, wenn nicht der gesamte Teil desselben in relativ kurzer Zeit, gewöhnlich in der Größenordnung von 1 bis 2 h, aus dem Magen in der: Dünndarm. Dieses Verhalten erfordert eine häufige per os Verabreichung eines Arzneimittels, dessen günstige Wirkung im Magen oder dessen Wand gezeigt werden soll. Bei gewissen Arzneimitteln erfolgt eine wirksame Absorption nur im oberen gastrointestinalen Trakt, d.h. im Magen und/oder Dünndarm. Formulierungen mit langsamer Freisetzung solcher Arzneimittel können nur kurze

' Λ

J

Zeit, im allgemeinen 4 bis 5 h, wirksam sein, weil die Forirulierung in den Dickdarm weiterläuft, wo eine Arzneimittelabsorption unwirksam oder nicht-existent sein kann. In diesen Fällen wäre eine Retention eines Arzneimittelpräparates mit langsamer Freisetzung im oberen gastrointestinalen Trakt von Vorteil.

In den Bemühungen, eine Retention und geregelte Freisetzung von •Arzneimitteln im gastrointestinalen Trakt zu erreichen, sind verschiedene Verfahren in der Literatur beschrieben worden.

Die US PS 3 976 764, erschienen am 24. Aug. 1976, beschreibt hohle kugelige Kapseln mit einem Grundüberzug aus einem CeIIuloseacetat-Phthalat-Copolymer und einem äußeren Überzug aus Ethyl- und Hydroxypropylcellulosen in Kombination mit einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil. Diese überzogenen kugelförmigen Kapseln schwimmen, wie berichtet wird, bei innerer Kinnahme im Magensaft, um eine verlängerte Freisetzung des aktiven Bestandteils zu ergeben.

Die Wirkung der Dichte auf den Durchgang von Pellets durch den gastrointestinalen Trakt ist derzeit unsicher. Bechgaard et al, J. Pharm. Phärmacol. 3_0, 690-692 (1978), die mit Ileostomie-Patienten arbeiten, berichteten, daß die Dichte anstelle des Durchmessers der Hauptfaktor war, um die Retention eines Arzneimittelpellets im Dünndarm zu erreichen. In einer neueren Studie mit Ileostomie-Patienten berichteten Bechgaard et al, J.Pharm. Pharmacol. }Τ_, 718-721 (1985), daß die Durchgangszeit der Pellets durch die Teilchendichte nicht beeinflußt wurde. Andererseits berichteten Meyer et al, Gastroenteiology 89, 805-13 (1985), daß Pellets mit einer Dichte größer als 1 oder kleiner als 1 eine langsamere gastrointestinale Durchgangszeit zeigten als Pellets mit einer Dichte von 1.

Die EP-Anmeldung 0168862, veröffentlicht am 22. Jan. 1986, beschreibt bioabbaubare Hohlfasern, die in ihren Hohlräumen eine aktive Substanz zur geregelten Freisetzung derselben nach subkutaner Implantation in Sauger enthalten.

Davis et al, Int.J.Pharm. 2}_, 331-340 (1984) lehren, daß der gastrointestinale Durchgang einer pharmazeutischen Dosierungsform von verschiedenen Faktoren, wie Größe, Form und Natur des Systems, d.h. ob Einzeleinheit oder vielteilig, und von physiologischen Faktoren, insbesondere von der Anwesenheit oder Abwesenheit von Nahrung im Magen, abhängt. Der Mtgen entleert verschiedene Materialien bekanntlich mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten und zerlegt verdauliche Materialien auf etwa 2 mm oder weniger, bevor sie durch den Pylorus ins Duodenum gelangen. Davis et al (loc.cit.) stellen fest, daß von pharmazeutischen Dosierungsformen einer Größe über 2 mm zu erwarten ist, daß sie während der gesamten postprandialen Periode im Magen verbleiben, wenn sie mit oder kurz vor dem Essen genommen werden, und daß sie den Magen nur verlassen, wenn dieser von Nahrung leer ist. Mahlzeiten mit hohem Nährwert und bestimmte Nahrungsmittel, insbesondere Fette, scheinen eine Inhibitorwirkung auf die Magenentleerung zu haben /'Davis et al, Int .J .Pharma. 2\_, 167-177, (1984)7.

Die Retention unverdaulicher Materialien in einem leeren Magen wird durch die Fähigkeit des gastrointestinalen Traktes, sich kräftigen, als interdigestiver myoelektrischer Komplex (IMK) bezeichneten Kontraktionen zu unterziehen, weiter komplizie-t. Dieses Phänomen zeigt die Tendenz, unverdauliche Materialien aus einem leeren Magen durch den Pylorus ins Duodenum und durch den restlichen Dünndarm zu treiben.

Somit stellt die Retention von Arzneimitteln oder Arzneimittelformulierungen im proximalen Bereich des gastrointestinalen Traktes, damit dieses Arzneimittel oder die -formulierung ihre günstige Wirkung erzielen kann, ein schwieriges Problem. Obgleich Davis et al (loc.cit.) feststellten, daß eine von der Alza Corp., PaIo Alto, Ca., erhältliche osmotische Vorrichtung, Osmet, etwa 10 h im Magen zurückgehalten wurde, wenn sie nach einem reichlichen Frühstück eingenommen wurde, wurde sie sehr schnell aus dem Magen eliminiert, wenn sie nach einem leich\:en Frühstück genommen wurde. Der Bedarf an Mitteln, um eine Retention von Arzneimitteln oder Arzneimittelfoimulierungen im Magen zur

266 0 2/

geiegelten (verzögerten, vorhersehbaren und reproduzierbaren) Freisetzung von Arzneimitteln über eine längere Dauer zu erreichen, ungeachtet, ob der Magen voll, leer oder in einem Zwischenstadium ist, ist erheblich.

Mitra, Polymer Preprints, ACS Div. Polymer Chemistry, 7Λ_ (1), 51-52 (1983), beschreibt ein orales Arzneimittelabgabesystem mit _t verzögerter Freisetzung, das einen mehrschichtigen polymeren Verbundfilm umfaßt. Das Verbundmaterial wird im allgemeinen zu

2 langen schmalen Streifen von 2,1 χ 14 cm geschnitten, die vor dem Verpacken in Gelatinekapseln gegebenenfalls gefaltet werden. Der polymere Verbundfilm ist ein Schichtmat irial aus einem ein Arzneimittel in einer Matrix enthaltenden Trägerfilm üp<3 einem Sperrfilm auf einer oder beiden Oberflächen des Trägerfilmes. Der Sperrfilm dient dazu, die Freisetzungsgeschwindigk^it des Arzneimittels zu regeln und verleiht dem Abgabesystem aufgrund von Luftblasen zwischen ihm und dem Trägerfilni auch Auftrieb.

Filme mit den von Mitra genannten Dimensionen werden vom Fachmann aufgrund ihres Potentials, eine Blockierung des gastrointestinalen Traktes entweder am Pylorus-Ventil oder, wahrscheinlicher, an der IleozökalVappe zu verursachen, als medizinisch unerwünscht erkannt. Weiter zeigen die von Mitra veröffentlichten Studien der gastrischen Retention, daß die genannten Filme nur 6,5 h in gefütterten Hunden zurückgehalten wurden. Die erfindungsgemäßen Fasern werden in gefütterter» Hunden für wesentlich längere Zeiten zurückgehalten (vgl. Beispiel 5 und 6 unten). Das seit langem bestehende Problem ist jedoch die Entwicklung einer Dosierungsfor;.;, die im Magen im nicht-gefütterten Zustand zurückgehalten wird. Es hat sich klar gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Fasern im nicht-gefütterten Zustand gastrisch zurückgehalten werden (vgl. Beispiel 5, 6, 7, 8 unten). Der Mitra-Bericht gibt keine Information bezüglich der gastrischen Retention von Filmen im nicht-gefütterten Zustand.

Die US PS 4 165 998, erschienen am 28. Aug. 1979, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungseinheit-Formen. Das Pharmazeutikum wird auf ein eßbares Vlies

gegeben und letzteres Ln eine feste geometrische Form vorherbestimmter Dimensionen verarbeitet. Während eine Vielzahl geometrischer Formen genannt wird, werden Fasern, wie sie der Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, nicht erwähnt. Bevorzugt wird eine solche Ausführungsform der Vliesdosierungsform, die das Arzneimittel schnaller als eine Standard-Tablette oder -Kapsel freisetzt. Es findet sich kein Hinweis bezüglich der gastrischen Retention oder des verzögerten gastrointestinalen Durchgangs.

Die US PS 4 268 497, erschienen am 19. Mai 1981, beschreibt elastische? und erodierbare Ethylen-Vinylacetat-Folien mit einer darin dispergierten Veterninärmedizin, die in einem mit Öffnungen versehenen, biegsamen Umschlag eingeschlossen sind. Diese Folien werden vor der Verabreichung an einen Wiederkäuer in eine aufgerollte Konfiguration gebunden.

Die US PS 4 601 893, erschienen am 22. Juli 1986, richtet sich auf ein aktives Mittel enthaltende Schichtvorrichtungen, die mit einem oder mehreren Makrolöchern zur geregelten Freisetzung des Mittels an die Umgebung perforiert sind. Die Vorrichtungen umfassen Folien (mit Dimensionen von 7 bis 15 cm Länge, 4 bis 10 cm Breite und 2 bis 4 mm Dicke für Rinder und von 5 bis 10 cm Länge, 3 bis 8 cm Breite und 1 bis 3 mm Dicke zur Verwendung bei Schafen), die zu Zylindern von 0,8 bis 3,0 cm Durchmesser gerollt und zusammengebunden sind.

Die US PS 4 455 146, erschienen am 19. Juni 1984, beschreibt, neue Pflaster aus einem thermoplastischen Elastomer, einem öl oder einer höheren Fettsäure, einem Klebrigkeit verleihenden Harz und einem medizinischen Bestandteil, die, laut Aussage, ein leichtes Ablösen vom Körper nach Aufbringung auf denselben ergeben.

Die europäische Patentanmeldung 200 224, veröffentlicht am 5. Nov. 1986, beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend einen Träger und mindestens ein Arzneimittelabgabesystem, das aus einem polymeren Schlauch mit einer äußeren

Membranumhüllung und einem hohlen, arzneimittelhaltigen Kern besteht. Obgleich Schläuche von bis zu 15 cm als bevorzugt genannt werden, werden geringere Längen, z.B. unter 2 cm und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 6 mm, stärker bevorzugt. Die Außendurchmesser der Schläuche können von 0,5 mm oder weniger bis 5 mm betragen. Das Verhältnis von Schlauchlänge zu Schlauchdurchmesser liegt im Bereich von etwa 1 bis 30. Die Schläuche «werden zur Verabreichung an Sauger in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen oder Nahtmaterial formuliert. Es findet sich jedoch keine Erwähnung oder Hinweis der Verwendung arzneimittelhaltiger Fasern als Vorrichtungen zur Retention im gastrointestinalen Trakt zwecks geregelter Freisetzung der darin vorliegenden Arzneimittel.

ZIEL DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft arzneimittelhaltige Fasern, die z.B. eine polymere Faser umfassen, die ein darin eingebettetes, d.h. suspendiertes, gelöstes oder als Reservoir oder Kern vorhandenes, Arzneimittel enthält. Diese Fasern werden bei oraler Verabreichung im proximaien Bereich des gastrointestinalen Traktes zurückgehalten, wo sie eine geregelte Freisetzung des Arzneimittels und auch einen verlangsamten Durchgang desselben durch den Dünndarm bewirken. Sie dienen auch dazu, ein gegebenes Arzneimittel über einen größeren Bereich zu dispergieren als z.B. eine Tablette oder Kapsel, und bringen damit irgendwelche Irritationsprobleme, die das Arzneimittel verursachen könnte, auf ein Minimum.

DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG

Die hier verwendete Bezeichnung "geregelte Freisetzung" soll nicht nur das Konzept der verzögerten Freisetzung eines Arzneimittels über eine längere Zeit, d.h. relativ zur Dauer wird das Ansprechen auf das Arzneimittel durch Verabreichung einer Einzaldosis desselben bewirkt, sondern auch der Vorhersagbarkeit und Reproduzierbarkeit umfassen. Somit erlaubt diese Erfindung sowohl die raten- als auch die zeitweise Freisetzung des Arzneimittels; d.h. das Arzneimittel wird mit festgesetzter, reproduzierbarer Geschwindigkeit über eine vorherbestimmte Dauer freigesetzt. Im vorliegenden Fall kann gesagt werden,

daß sie die Arzneimittel reisetzung hauptsächlich an einem vorherbestimmten Ort, nämlich dem proximalen Bereich des gastrointestinalen Traktes, umfaßt.

Die Bezeichnung "arzneimittelhaltige Faser" bezieht sich auf jeden Faden oder fadenartige Struktur oder Gegenstand einschließlich Bändern, d.h. Strukturen, in welchen eine Dimension, #z.B. die Länge, wesentlich größer als eine andere Dimension, wie Breite oder Dicke, ist.

Diese Fasern können aus vielen verschiedenen Materialien, z.B. Polymeren und Wachsen, als Träger des Arzneimittels aufgebaut werden. Das Baumaterial kann in der Verwendungsumgebung praktisch inert oder in dieser bioerodierbar, erodierbar oder bioabbaubar sein.

Weiter können die hier beschriebenen Fasern auf der Basi... ihres Aufbaus als Matrix, Schicht- (oder Sandwich-)material, überzogene Matrix, Reservoir oder osmotische Vorrichtungen bezeichnet werden. Vom Standpunkt ihres Wirkungsmechanusmus können sie auch als Diffusions- oder osmotische Vorrichtungen charakterisiert werden. Der Matrix-Typ umfaßt Fasern, in welchen das Arzneimittel gelöst oder suspendiert ist, und Schichtvorrichtungen sind solche, in welchen der arzneimittelhaltige geformte Träger in Sandwich-Weise zwischen nicht-arzneimittelhaltigen Schichten eines geformten Trägers angeordnet oder dazwischen eingeführt ist. Die Reservoir-Vorrichtungen umfassen eine Arzneimittelquelle oder Arzneimittel plus Streckmittel, umgeben von einer Wand, die durch einen polymeren oder Wachsträger gebildet wird. Repräsentativ für Reservoir-Vorrichtungen sind solche Fasern, in welchen das Arzneimittel den Kern dessen ausmacht, was, mit Ausnahme der Anwesenheit des Arzneimittels, im wesentlichen eine Hohlfaser ist, deren beide Enden offen oder durch geeignete Verschlußmaßnahmen (z.B. Abklemmen, Verschweißen, Verstopfen) verschlossen sein können, oder ein Ende derselben ist offen und das andere verschlossen.

Repräsentativ für eine osmotische Vorrichtung ist eine solche,

in welcher die Faser ein wasserunlösliches, wasserdurchlässiges Polymer, gegebenenfalls mit einem darin dispergierten Porosigen, umfaßt und innerhalb des Reservoirs ein osmotisches Verstärkunqsrnittel und eine Arzneimittelquelle enthält. Diese Vorrichtung ist gegebenenfalls an einem oder beiden Enden geschlossen .

In Abhängigkeit von der Form einer solchen Faser kann sie als Stab, Faden, Schnur oder Band bezeichnet werden. Sie braucht nicht gerade oder entlang ihrer größten Dimension, d.h. ihrer Länge, glatt zu sein, sondern kann in ihrer Form spiralig, geflochten oder akkordeonartig sein, urn eine größere Gesamtoberfläche zu ergeben als sie durch eine gerade längliche Faser geliefert wird. Wenn im Querschnitt über die kürzeste Dimension betrachtet, kann sie rund, quadratisch, elliptisch, rechteckig oder von irgendeiner anderen Form sein. Weiter braucht sie nicht von einheitlicher Breite oder Dicke zu sein. Zur leichteren Herstellung ist es jedoch vorteilhaft, Fasern zu produzieren, in welchen eine gegebene Dimension im wesentlichen einheitlich ist.

Im allgemeinen wird ein axiales Verhältnis (Verhältnis Länge: Dicke) von mindestens etwa 8 für die hier beschriebenen Fasern begünstigt. Eine Mindestlänge von nicht weniger als 2 mm ist wichtig, um den Durchgang der Fasern durch das pylorische Ventil auf einem Minimum zu halten. Die maximale Länge kann in Abhängigkeit vom Sauger, an den solche Faser(n) verabreicht werden soll(en), stark variieren. So könnte z.B. eine solche Faser zur Verabreichung ar: eine Kuh wesentlich länger sein als eine solche, die zur Ve* ,«ei.dung beim Menschen bestimmt ist. Die Faserdicke kann erheblich variieren, solange das oben genannte axiale Verhältnis eingehalten wird. Vom praktischen Standpunkt wird eine Mindestdicke von 0,1 mm begünstigt. Begünstigte Dimensionen zur Verwendung beim Menschen getragen von 0,1 bis 2 mm Dicke und 4 mm bis 40 cm Länge. Bevorzugte Dimensionen sind 0,1 bii; 1 mm Dicke und 4 mm bis 30 cm Länge.

Zur Verwendung bei Großtieren, z.B. Rindern, betragen begünstigte Faserdimensionen von 0,1 bis 10 mm Dicke und von 10 mm bis 1 m Länge. Für Kleintiere, z.B. Hunde, Katzen, sind die Faserdimensionen dieselben wie zur Verwendung beim Menschen. Die hier verwendeten Bezeichnungen "dick" und "Dicke" sollen auch "Breite" und "Durchmesser" bedeuten.

i'i Obergrenze der Faserlänge wird nur durch praktische Überlegungen bezüglich des Patienten, an welchen die Fasern verabreicht werden sollen, und der Fähigkeit des Körpers der Patienten, mit der besonderen verabreichten Form entsprechend fertig zu werden, bestimmt. Arzneimittelhaltige Fasern, die in der Verwendungsumgebung bioabbaubare oder lösliche Polymere umfassen, und solche Fasern, die in dieser Umgebung zerstörbare Segmente umfassen, erlauben die Verwendung von Fasern größerer Länge als andere Polymere und nicht-segmentierte Fasern, da ihre Eliminierung wenig oder kein Problem bietet. Die Obergrenze hängt nur von der Eignung der Faser(n) in einer zur leichten Verabreichung geeigneten Form an einen besonderen Patienten ab, wie im folgenden diskutiert.

Fasern einer Länge von etwa 10 mm oder mehr werden zur leichten Verabreichung in Form von Schlangen, Rollen, akkordeon-artig gefalteten Streifen oder einer anderen Form oder Konfiguration gegeben, die die Gesamtlänge wirksam reduziert, um eine Form oder Konfiguration zu liefern, die einem gegebenen Patienten oral verabreichbar oder in Kapseln eingeführt ist, die im gastrointestinalen Trakt löslich oder bioabbaubar sind. Die oben genannten Formen werden durch geeignete Mittel zum Zusammenhalten in der besonderen Form für Verabreichungszwecke gehalten. Dabei kann es sich um jedes Mittel handeln, das die besondere Form in ihrer für den Zweck der Verabreichung zusammengehaltenen Stellung hält, das jedoch in der Verwendungsumgebung leicht entfernt, z.B. zerstört, aufgelöst, aufgerissen oder anderweitig entfernt, wird. Geeignete Mittel zum Zusammenhalten sind z.B. wasserlösliche Klebstoffe, Gelatinestreifen oder -band, wasserlösliches Papier, enzymatisch aufreißbare Schnur, Band oder Papier.

- 10 -

Fasern von weniger als etwa 10 mm Länge können auch in Kapseln, z.B. Gelatinekapseln, verabreicht werden, in welchen eine oder mehrere der asymmetrischen Fasern enthalten ist bzw. sind. Die Auflösung der Kapsel in der Verwendungsumgebung setzt die darin enthaltene(n) Faser(n) frei.

Um Probleme im Zusammenhang mit der Eliminierung von Fasern einer Länge von etwa 10 mm oder mehr, insbesondere solchen, die nicht bioabbaubar sind (d.h. die sich in der Verwendungsumgebung nicht auflösen, desintegrieren oder zersetzen), zu vermeiden, können die Fasern so aufgebaut werden, daß sie intermittierende oder alternierende Segmente einer bioerodierbaren Substanz oder solcher Materialien, die oben als geeignete Mittel zum Zusammenhalten aufgeführt wurden, umfassen. Diese Substanz kann so gewählt werden, daß sie eine schnelle oder langsame, d.h. über eine Zeitdauer reichende, Zerstörung in Abhängigkeit von der Verweilzeit der Faser im gastrointestinalen Trakt ergibt. Sie sollte zweckmäßig eine solche sein, die der Zerstörung gleichzeitig mit der gewünschten oder vorhergesehenen Eliminierung der Faser aus dem gastrointestinalen Trakt unterliegt. Diese zerstörbaren Substanzen sollten so plaziert werden, daß sie Segmente mit der maximalen oder weniger als der maximalen Länge ergeben, um ihren Durchgang aus dem gastrointestinalen Trakt zu erlauben.

Vom praktischen und zweckmäßigen Standpunkt wird die Verwendung von Fasern begünstigt, die bioerodierbare Polymere, d.h, Polymere, »3ie sich auflösen, desintegrieren oder zersetzen, umfassen, insbesondere bei Verwendung von Fasern von 10 mm Länge oder mehr. Die Plazierung von Kerben oder intermittierenden oder alternierenden Segmenten einer bioerodierbaren Substanz entlang der Länge einer solchen Faser kann deren Zerlegung in eine kürzere Faöer beschleunigen und weiter dazu dienen, Probleme, die aus der Eliminierung einer solchen Faser entstehen könnten, ,auf einem Minimum zu halten. Die Kerben oder bioerodierbaren Segmente können gleichmäßig oder ungleichmäßig entlang der Faserlänge plaziert werden. Sie sollten so plaziert

- 11 -

werden, um Fasern zu ergeben, deren maximale Lär.ge ihren Durchgang aus dem gastrointestinalen Trakt erlaubt. Fasern mit Kerben, intermittierenden oder alternierenden Segmenten einer bioerodierbaren Substanz werden oft anstelle solcher mit einer Länge von 10 mm oder mehr begünstigt, da ein Biegen oder Falten der Fasern erfolgen kann. Dies erlaubt die Verwendung längerer Fasern und begünstigt die Retention.

Die erfindungsgemäßen arzneimittelhaltigen Fasern können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei Fasern, in welchen das Arzneimittel in der Faser suspendiert ist, umfaßt ein geeignetes Verfahren das Mischen des gewählten Arzneimittels in eine geeignete erweichte vorgeformte Faser. Ein zweckmäßiger Weg zur Durchführung desselben besteht darin, daß man einen Streifen dieser Faser durch einen Walzenstuhl leitet, der auf eine zum Erweichen der Faser ausreichende Temperatur, die jedoch das Arzneimittel nicht zerstört, erwärmt wird. Das Arzneimittel wird dem Spalt des Walzenstuhles zugefügt, und der Streifen wird erneut umlaufen gelassen, bis eine befriedigende Suspendierung des Arzneimittels erreicht ist. Dann wird der Streifen abgekühlt und in längliche Fasern der gewünschten Dimensionen geschnitten. Ist der Streifen dicker als gewünscht, so wird er zwischen Heizplatten gepreßt, um die gewünschte Dicke zu ergeben. Wenn dagegen die Faser ein Polymer ist und das Arzneimittel gegenüber den Polymerisationsbedingungen stabil und nicht-reaktionsfähig ist, kann es mit den entsprechenden Reaktionsteilnehmern vor deren Polymerisation zu einem Polymer eingemischt werden.

Bei einer Modifikation dieses Verfahrens Wt. »n Arzneimittel und Faser, beide zweckmäßig von geringer mesh-Größe, in irgendeiner üblichen Vorrichtung gründlich gemischt, und die Mischung wird dann durch Erhitzen mindestens auf den Erweichungspunkt und vorzugsweise über den Schmelzpunkt der Faser zusammengeschmolzen, worauf sie gerollt oder extrudiert und zu Fasern der gewünschten Größe geschnitten wird.

Ein Porosigen, d.h. ein die Porosität erhöhendes Mittel kann in der Faser anwesend sein, um die Porosität derselben gegen-

- 12 -

über den Flüssigkeiten in der Verwendungsumgebung zu erhöhen. Dieses Porosigen kann in der Flüssigkeit der Verwendungsumgebung löslich und/oder in dieser bioabbaubar sein. Seine allmähliche Entferung durch Auflösung und/oder Zersetzung in der Verwendungsumgebung führt zur Bildung von Gängen oder Kanälen innerhalb der Faser, um der umgebenden Flüssigkeit Zugang zum Faserinneren zu bieten. Das Porosigen muß gegenüber Faser und Arzneimittel inert und in der Verwendungsumgebung nicht-toxisch sein.

Repräsentative Porosigene sind Stärke, Lactose oder ein anderer Zucker, anoiganische Salze, wie Carbonate, Bicarbonate, Sulfate, Phosphate, Nitrate der Erdalkalimetalle, Alkalimetalle, Ammoniumsalze, Natriumacetat, Natriumeitrat, Puffermitte¹., wasserlösliche synthetische oder halbsynthetische Polymere, z.B. Polyethylenglykol und Hydroxypropylcellulose.

Ein Porosigen muß in solchen erfindungsgemäßen Fasern verwendet werden, die eine impermeable Faser umfassen, und es ';^ιηη egebenenfalls in solchen verwendet werden, die eine semipermeable oder permeable Faser umfassen, um die Freisetzungseigennchaften der daraus aufgebauten Fasern weiter zu modifizieren. Die verwendete Porosigen-Menge ist abhängig von Faktoren, wie der Löslichkeit des Arzneimittels, der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit und den Eigenschaften der erhaltenen, arzneimittel-porosigen-haltigen Faser (sie sollte biegsam bleiben). Im allgemeinen liegt die verwendete Porosigenmenge im Bereich von 10 bis 60 Gew.-% des Polymers.

Die hier verwendete Bezeichnung "Arzneimittel" umfaßt physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die bei einem Säuger, einschließlich Mensch und Säugetier, einen systemischen oder lokalisierten Effekt oder Effekte produzieren. Eingeschlossen in diese Bezeichnung sind Sedativa, wie Phenobarbital, Thiopental und Natriumpentobarbital; Analgetika, wie Codein, Morphin und Mependin; Lokalanästhetika, wie Procain, Lidocain und Tetracain; Laevodopa; Tranquilizer (Beruhigungsmittel), wie Reserpin, Chlorpromazin und Fluphenazin; antibak-

- 13 -

teriel-le Substanzen, wie Tetracyclin, Oxytetracycl in, Penicillin, Sulfonamide und Chloramphenicol; antifungale Substanzen, wie Tioconazol, Griseofulvin und Nystatin; entzündungshemmende Substanzen, wie Aspirin und Salicylamid; Nährstoffe, wie essentielle Aminosäuren, Vitamin C und B,_; Bronchodilatoren, wie Pirbuterol; Diuretika, wie Furosemid; Antihypertensiva, wie Prazosin und Doxazosin; Vasodilatoren, wie NiL^:edipin; Prostaglandine, Anthelmintika, Antiulkusmittel und andere, dem Fachmann bekannte Mittel.

Das besondere Arzneimittel muß selbstverständlich in der Verwendungsumgebung stabil sein, d.h. es darf nicht in ein Derivat umgewandelt werden, dem die gewünschte physiologische Wirkung fehlt. Da die hier beschriebenen Fasern weiterhin auch zur oralen Verabreichung von mehr als einem Arzneimittel über dieselbe Faser oder durch Verwendung eines Fasergemisches geeignet sind, müssen die zu verabreichenden Arzneimittel selbstverständlich miteinander nicht-reaktionsfähig 'ein, und sie dürfen im behandelten Patienten keine unerwünschten Reaktionen hervorrufen. Falls die Stabilität des Arzneimittels in der Verwendungsumgebung ein Problem ist, kann dieses häufig überwunden werden, indem man ein aktives Derivat des Arzneimittels, z.B. ein Salz, einen Ester oder Ether, verwendet. Die Derivatbildung eines gegebenen Arzneimittels, z.B. durch Salzbildung, kann oft angewendet werden, um die Stabilität und, selbstverständlich, die Löslichkeitseigenschaften des Arzneimittels zu modifizieren.

Die verwendete Arxneimittelmenge hängt von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Fasergröße, der Löslichkeit in der Verwendungsumgebung, seiner Potenz, der Freisetzungsgeschwindigkeii: und der gewünschten Freisetzungsdauer sowie dem Diffusionskoeffizienten für das Arzneimittel in der Faser und in der Verwendungsumgebung, ab. Weiter sollte die Menge an Arzneimittel oder Arzneimitte) und anwesendem Porosigen nicht so groß sein, daß die Plexibilität der Fasern beeinträchtigt wird. Dies kann durch ein einfaches Experiment leicht bestimmt werden. Die gewünschte Faserflexibilität steht zur Faserlänge in Beziehung. Die Fasern sollten flexibel genug sein, um ein Durchstoßen

- 14 -

von Magen- oder Darmwand zu verhüten. Lange Fasern (von mehr als etwa 1 cm) sollten sich im Magen entfalten oder entrollen, um ihre Retention sicherzustellen. Derartige Fasern müssen bioerodierbar oder flexibel genug sein, um ihren allmählichen Durchgang aus dem Magen in den proximalen Dünndarm zu gewährleisten. Die Zweckmäßigkeit einer besonderen Faserlänge wird durch empirische Bestimmung der gastrointestinalen Durchgangszeit, z.B. festgestellt durch Röntgen-Radiographie oder Szintigraphie, bestimmt. Dann wird die nach einem dieser Verfahren als annehmbar gefundene Faserflexibilität gegebenenfalls nach dem American National Standard ANSI/ASTM Standard-Testverfahren auf Steifheit von Stoffen, D1388-64, Option B Doppel-Cantilever-Test, gemessen.

Die oben beschriebenen Röntgen-Radiographie- oder Szintigraphie-Verfahren können auch angewendet werden, um die Retentionszeit gegebener Faser(n) im Individuum, an das sie verabreicht werden, zu bestimmen.

Die Menge eines gegebenen Arzneimittels, die in ciiner erfindungsgemäßen Faser zur Erzielung einer gegebenen Freisetzungsgeschwindigkeit verwendet werden muß, oder die Freisetzungsgeschwindigkeit einer gegebenen erfindungsgemäßen Faser wird, wie für den Fachmann verständlich, durch einen in vitro Test bestimmt. Bei einem solchen Test werden im allgemeinen eine oder mehrere der fraglichen Fasern in eine Umgebung plaziert, die der Umgebung der für die Faser beabsichtigten Endverwendung nahekommt, und durch eine dem Fachmann bekannte, entsprechende Methodologie wird die Arzneimittelmenge gemessen, die innerhalb einer gegebenen Zeitdauer an diese Umgebung freigesetzt wird, und/oder es wird die in der Faser nach einer gegebenen Zeitdauer verbleibende Arzneimittelmenge bestimmt.

Bezüglich der Löslichkeit eines gegebenen Arzneimittels gibt es keine Obergrenze, da die Freisetzungsgeschwindigkeit durch vernünftige Wahl des oder der Polymer(en) geregelt werden kann. Bezüglich der 'Jntergrenze der Löslichkeit sollte das Arzneimittel ausreichend löslich sein, um eine günstige Arzneimitteldosis aus der maximalen Länge und/oder Anzahl der Fasern

- 15 -

erzielen zu können, die einem gegebenen Individuum praktischerweise verabreicht werden kann.

Die einem gegebenen Individuum verabreichte Länge und/oder Anzahl der Fasern hängt von zahlreichen Faktoren, einschließlich dem Arzeimittel, der zu erreichenden Dosis, der Zeitdauer der Arzneimittel Verabreichung, den Dimensionen und dem Arzneimit-'telgehalt einer gegebenen Faser, ab. Länge und/oder Anzahl sollten ausreichen, um ein Dosis-Zeit-Ansprechen erreichen zu können.

Die Dimensionen, insbesondere die Länge einer gegebenen Faser, stehen mit der zu verwendenden Arzneimittelmenge in Beziehung. Für jede gegebene Arzneimittelmenge muß ein Kompromiss gesucht werden, um die Länge innerhalb der Grenzen zu halten, die eine leichte Verabreichung erlauben.

Die Faser kann ein Material umfassen, das bioerodierbar, permeabel, einschließlich mikroporös, semipermeabel oder impermeabel ist. Unter einer permeablem Faser versteht man eine, z.B. ein Polymer, die bzw. das den Durchgang von Umgebungsflüssigkeit und Arzneimittel erlaubt. Eine semipermeable Faser ist da-, gegen eine solche, die gegenüber der Umgebungsflüssigkeit permeabel und gegenüber dem Arzneimittel praktisch impermeabel ist oder umgekehrt. Eine impermeable Faser ist eine solche, die gegenüber Umgebungsflüssigkeit und Arzneimittel praktisch impermeabel ist. Die gewählte Faser kann zusätzlich in der Verwendungsumgebung nicht-erodierbar oder bioerodierbar sein.

Die verwendete Faser muß gegenüber dem Säuger, einschließlich einem Menschen, dem sie verabreicht werden soll, nicht-toxisch und ausreichend flexibel sein, um eine leichte Verabreichung zu erlauben und ein Beibringen von Durchrtoßverletzunqen während und nach der Verabreichung zu vermeiden. Repräsentative verwendbare polymere Materialien sind Polyethylen, Polypropylen, Polystyrol, Polytetrafluorethylen, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Cellulosetriacetat, Ethylenvinylacetat, Polyester, Polyanhydride, Polyorthoester, hydroxyliertes

- 16 -

Ethylenvinylacetat, Hydroxyethylcellulose, acetylierte Hydroxyethylcellulose, Fibroin, Polyglykolsäure, Polymilchsäure, PoIy-(milchglykol)säure, CeIluloseacetatsuccinat, Celluloseether, Poly{vinylmethylether)-copolymere, CeIluloseacetatlaurat, Polyacrylate, Organosiliciumpolymere, Methylcellulose, Poly(urethan), Poly(vinylpyrrolidon), Polyimide, Hydrogele, Polyamide und Methacrylate. Ein interessantes polymeres System umfaßt ein "enterisches" Polymer, d.h. ein Polymer, das beim Magen-pH unlöslich und beim Darm-pH löslich ist (z.B. Celluloseacetat-phthalat). Die Fasern können aus extrudierter oder gewebter Faser hergestellt werden. Bei Verwendung gewebter Fasern sollte die Dicke der fertigen Faser, wie oben diskutiert, 0,1 bis 2 mm betragen. Die einzelnen Spinnfäden der gewebten Fasern sind selbstverständlieh vom l/n dieser Dicke, wobei η für die Anzahl der Spinnfäden steht.

Kepäsentativ für die verwendbaren Wachse sind solche, die in Wasser unlöslich oder nur wenig löslich sind, einschließlich solcher von pflanzlichem Ursprung (z.B. Carnauba) oder tierischem Ursprung (z.B. Bienenwachs); Paraffin (z.B. Paraffinwachs, mikrokristallines Wachs), hydrierter öle (wie Sojabohnen- oder Rizinusöl).

Es können auch Mischungen der Materialien verwendet werden, um die Permeabilitätseigenschaften, Rückprallelastizität und Flexibilität einer gegebenen Faser zu modifizierten, wie in der Technik bekannt; geeignet sind z.B. Mischungen aus Ethylcellulose/Hydroxypropylcellulose. Weiterhin können die hier beschriebenen Fasern z.B. mit einem Polymer überzogen werden, um eine Faser zu ergeben, die einen oder mehrere überzüge umfaßt, um eine gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen.

Wenn di« Faser ein mikroporöses Polymer umfaßt, kann dieses vorgeformt oder in situ gebildet werden, indem man daraus ein Porosigen oder Arzneimittel oder eine Mischung aus Porosigen und Arzneimittel, das bzw. die im Polymer in feinteiliger Form suspendiert ist, löst. Ein mikroporöses Polymer wird häufig für solche erfindungsgemäßen Fasern begünstigt, in welchen das Arzneimittel als Kern der Faser anwesend ist.

- 17 -

Obgleich der Hauptfaktor, der für das Zurückhalten der hier beschriebenen Fasern im gastrointestinalen Trakt, verantwortlich ist, ihre Länge und Breite ist, kann auch die Dichte dieser Fasern eine Rolle spielen. So können von Fasern identischer Länge und Breite, jedoch mit unterschiedlichen Dichten, solche Fasern, deren Dichte ein Schwimmen im Magensaft erlaubt, eine ♦längere Zeit zurückgehalten werden als weniger schwimmfähige Fasern.

Ein wertvollem Verfahren zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeiten der hier beschriebenen, arzneimittelhaltigen Fasern ist wie folgt: Das Verfahren, ein in vitro Verfahren, besteht darin, daß man die Faser(n) in eine Umgebung gibt, die derjenigen des gastrointestinalen Trakts nahekommt, und die an diese Umgebung freigesetzte Arzneimittelmenge als Funktion der Zeit mißt.

Die in vivo Freisetzung des Arzneimittels aus den erfindungsgemäßen Fasern wird bestimmt, indem man diese an Hunde verabreicht und die über eine Zeitdauer freigesetzte Arzneimittelmenge mißt, indem man die Arzneimittelmenge bestimmt, die z.B. im Blut oder Urin des Tieres vorhanden ist.

BEISPIELE Beisgiel_l

Die Kinetik des gastrointestinalen Durchganges gewebter Polyesterfasern (erhältlich von Gütermann, Bundesrepublik Deutschland) in Ratten wurde untersucht um nachzuweisen, daß Fasern im oberen GI-Trakt für ausreichende Dauer zurückgehalten werden können. Nicht gefütterte Spragu»-Dawley Ratten erhielten über Magensonde jeweils 20 flexible gewebte Polyesterfasern (8 mm χ 0,5 min), suspendiert in 1 ml 0,1 % Triton X-100 in Wasser. Aus derselben Spritze wurde dann 1 ml Wasser gegeben Dann wurden die Ratten in Gruppen unterteilt, die anschließend ungefüttert blieben oder individuell eine 5-g-Nahrungstablette erhielten. Im allgemeinen fraßen die Ratten die gesamte Tablette innerhalb von 15 min. Die Ratten wurden zu verschiedenen Zeiten geschlachtet, die Mägen wurden entfernt und geöffnet, und die im Magen

- 18 verbliebene Anzahl an Fasern wurde gezählt.

In Tabelle I wird der im Magen verbliebene Prozentsatz der Faserdosis für jede Ratte neben der mittleren und Standardabweichung angegeben. Bei gefütterten Ratten wurde eine signifikante gastrische Retention der 8-mm-Fasern bei 3 und 6 h nach Verabreichung festgestellt. Zwischen 6 und 9 h wurden die restlichen Fasern aus dem Magen entleert. Bei nicht gefütterten Ratten wurde ein signifikanter, jedoch unterschiedlicher Prozentsatz der Fasern zurückgehalten.

Dieses Beispiel zeigt, daß kleine Fasern für signifikante Zeitspannen im Magen zurückgehalten werden und daß sie allmählich aus dem Magen austreten. Im nicht gefütterten Zustand ist ein großer Anteil der Fasern nach 3 h ausgetreten, und es wurde eine erhebliche Variabilität von Tier zu Tier beobachtet, wie durch die starke Standard-Abweichung nachgewiesen. Im nicht-gefütterten Zustand unterliegen die Tiere regelmäßigen gastrointestinalen Bewegungen des interdigestiven myoelektrischen Komplexes, die großes unverdautes (oder unverdauliches) Material aus dem Magen heraus und in den GI Trakt hinunter bewegen. Eine Gruppe von Ratten wird keine zeitlich synchronisierten IMK-Bowegungen zeigen; so sind zum Zeitpunkt der Verabreichung einige Ratten nahe daran, eine IMK-Bewegung zu beginnen, während andere dies erst nach 90 min tun werden. Daher ist im nichtgefüttertun Zustand eine große Variabilität von Individuum zu Individuum zu erwarten. Es sollte jedoch festgehalten werden, daß 3 h nach der Verabreichung die meisten nicht-gefütterten Tiere nur einen Teil der Faserdosis entleert haben. Somit zeigt diese Dosierungsform einen d3utlichen Vorteil gegenüber großen (> 2 mm) nicht-zerfallenden Tabletten, die sich aus dem nichtgefütterten Magen in einer Alles-cüer-nichts-Weise entleeren.

Im gefütterten Zustand vorhindert die Anwesenheit von verdaulichem Material im Magen das Auftreten von IMK-Bewequngen, und festes Material muß <2 mm i/n Durchmesser sein, um in den Dünndarm zu laufen. Die Daten in Tabelle I zeigen, daß im gefütterten Zustand ein großer Anteil der 8-mm-Fasern bei 3 und 6 h zurückgehalten ist. Oie relativ geringen Standard-Abweichungen

- 19 -

zeigen, daß dies eine reproduzierbare Erscheinung ist. Zu späteren Zeitpunkten (6 bis 9 h) befindet sich das Tier erneut im nicht-gefütterten Zustand, und die IMK-Bewegungen entleeren die 8-mm-Fasern in wirksamerer Weise.

Tabelle I

Gastrische Retention von flexiblen gewebten 8 nun χ 0,5 mm Polyesterfasern in Ratten. Jeder Prozentwert bedeutet den _t im Magen einer einzelnen Ratte zu einem einzelnen Zeitpunkt zurückgehaltenen Prozentsatz. Die mittleren und Standard-Abweichungen sind in Klammern angegeben.

Zeit·	% der	•	¹ im	Magen	85,	75,	verbleibenden	Fasern	0	15	, 10, 5,
nach				45				I	, o
Verabreich		gefüttert	18,	4)		nicht-gefüttert	I	1 ±	17,3)
(h)	100, 85,	70,	70,	50,	25	8		0, 0, 0
3	75,	50					±	14,3)
	(77,5 ±	14,	8)		(13	/
	100, 85,	. o,	0, 0	3 S	, o	I	o,	0, 0, 0
6	65, (	20,	D			7 i	38,4)
	(75 ±
	50, 5, 0,		95	, 5
9	(9,2 ±			(16

Die Wirkung der Faserlänge auf die gastrische Retention wurde untersucht. Nicht-gefütterte Ratten erhielten über Magensonde 20 flexible gewebte Polyesterfasern, und die gastrische Retention wurde 6 h nach Verabreichung wie in Beispiel 1 bestimmt. Teilchen einer Länge von 4 mm, 8 mm und 10 mm wurden untersucht. Der Faserdurchmesser betrug in jedem Fall 0,5 mm. Bei gefütterten Ratten führte die Erhöhung der Faserlänge von 4 mm auf 8 mm zu einer erhöhten Retention (Tabelle II). Weiter nahm die Variablität der Daten (Standard-Abweichung) im Verlauf von 4 mm auf 8 mm ab. Eine Erhöhung der Länge auf 10 mm führte zu keinerlei Verbesserung der gastrischen Retention, möglicherweise, weil sich diese längeren Fasern falten können und so die wirksame Länge verringern.

Im nicht-gefütterten Zustand waren räch 6 h keine Fasern von 4 mm und 8 mm zurückgehalten. Es wurde eine signifikante

- 20 -

Retention von 10-mm-Fasern beobachtet, und zwar mit einer großen Variabilität von Tier zu Tier, wie in Beispiel i erläutert.

Tabelle II

Gastrische Retention von flexiblen gewebten Polyesterfasern in Ratten 6 h nach Verabreichung. Die mittleren und Standard-Abweichungen sind in Klammern angegeben.

Faser- % der im Magen verbleibenden Fasern länqe (roro) gefüttert nicht-gef ütt.ert

4 90, 70, 65, 45, 80, 0, 0, 0, 0, 0

30, 10, (13,3 ± 32,7)

(51,7 1 29,1)

8 100, 85, 70, 70, 35, 0, 0, 0, 0, 0

65, 60 (5,8 i 14,3)

(75 1 14,8)

10 80, 80, 75, 65, 45, 100, 70, 15, 5, 0, 0

45, 35, (31,7 t 42,7)

(63,3 t 19,1)

Beisgiel 3

Es wurde die gastrische Retention von Fasrrn, bestehend aus relativ steifen Monofilament-Polyesterelastomer-Fasern (Dupont Hytrel) bei Ratten bestimmt. Pro Ratte wurden 50 Fasern über Magensonde verabreicht, und die gastrische Retention wurde wie in Beispiel 1 bestimmt. Untersucht wurden 2 Faserlängen: 4 mm und 10 mm. In jedem Fall betrug der Faserdurchmesser 0,5 mm.

In gefüttertem Zustand zeigten steife 4-mm-Hytrel-Fasern eine signifikante, aber variable gastrische Retention nach 3, 6 und 9 h (Tabelle III). Die beobachteten mittleren Retentionswerte waren im allgemeinen niedriger als diejenigen, die bei flexiblen 4-mm-Polyesterfasern in Beispiel 2 beobachtet wurden. Die steifen 10-mm-Hytrel-Fasern zeigten 6 h nach Verabreichung eine fast vollständige gastrische Retention. Diese Daten zeigen, daß bei steifen Fasern eine Erhöhung der Faserlänge zu einer signifikanten Erhöhung der Retention führt. Weiter zeigt ein Vergleich der Retention von steifen 10-min-Hytrel-Fasern 6 h nach Verabreichung (95,8 + 7,3 %) mit flexiblen gewebten ]0-mm-Polyestorfasern (63,3 + 19,1 %; Tabelle II), daß steife Fasern signifikant besser sind als hoch flexible Fasern, und zwar sowohl

- 21 -

bezüglich der durchschnittlichen Retention als auch der Variabilität.

Im nicht-gefütterten Zustand zeigten steife 4-mm-Hytrel-Fasern fast keine gastrische Retention (Tabelle III). Die steifen 10-mm-Hytrel-Fasern zeigten eine signifikante, jedoch stark variable Retention, ähnlich dem Verhalten der flexible gewebten "lO-mm-Polyesterfasern im nicht-gefütterten Zustand (Tabelle II). Diese Feststellung ist signifikant, da sie zeigt, daß steife 1O-mm-Hytrel-Fasern im gefütterten Zustand zwar zurückgehalten werden (95,8 + 7,3 %), die Fasern jedoch aus dem Magen austreten können, wenn dieser von Nahrung leer ist.

Die relative Steifheit des gewebten Polyesterfadens und der Hytrel-Monofilamentfaser wurde unter Verwendung des American National Standard ANSI/ASTM Standard-Testverfahrens auf Steifheit von Stoffen, D 1388-64, Option B Doppel-Cantilever-Test, quantisiert. Die berechneten Biegefestigkeitswerte betrugen 125 mg-cm für den gewebten Polyesterfaden und 1568 mg-cm für die Hytrel-Monofilamentfaser.

Tabelle III

Gastrische Retention steifer Hytrel-Monofilament-Polyesterfaserrf von 4 mm und 8 mm Länge in Ratten. Die mittleren und Standard-Abweichungen sind in Klammern angegeben.

Faser	Zeit nach	\	der	im	Magen	30, 1) 20, 5)	verbleibenden Fasern
länge (nun)	Verabr. (h)		gefüttert	nicht-gefüttert
4 4	3 6	80, (36 32, (21	60, 10, ,7 t 30, ίο, ; .2 t	50, 25, 10, 0, 0, 0, 0, 0 (10,6 i 18,2) 0, 0, 0, 0, 0, 0 (0)
40, 0 30, 30, >

4 9 75, 60, 10, 5, 0, 0 nicht durchgeführt

(25 t 33,5)

10 6 100, 100, 98, 98, 94, 80, 60, 0,

98, 98, 96, 78 0, 0

(95,8 t 7,3) (33,4 i 42,8)

- 22 Beispiel 4

Die relative Retention von 4-mm-Fasern, hergestellt aus 3 Materialien, wurde untersucht. Diese Materialien waren Monofilament-Ethylenvinylacetat (EVA, (Dupont Elvax-150, 33 % Vinylacetatgehalt), Hytrel-Monofilament und gewebter Polyester (GPE). Die Monofilament-EVA-Fäden waren von ähnlicher Flexibilität wie die gewebten Polyesterfasern und flexibler als die Monofilamentpolyesterfasern. Mittels ANSI/ASTM-Steifheits-Test D-1388-64-B wurden Bieqefestiqkeitswerte von 125 mg-cm, 110 mg-cm und 1568 my-cm für die gewebten Polyester-, Monofilament-EVA- bzw. Hytrel-Monofilarr.ent-Fasern bestimmt. EVA unterschied sich von den anderen beiden Materialien, indem es in wässrigen Suspensionen schwamm, während die anderen beiden Materialien absanken.

Nicht-gefütterte Ratten erhielten die Fasern mittels Magensonde,, und die gastrische Retention wurda wie in Beispiel 1 bestimmt. In gefüttertem Zustand war die gastrische Retention von EVA-Fasern derjenigen der steifen Hytrel- oder flexiblen gewebten Po*yester-Fasern nach 3, 6 und 9 h (Tabelle IV) überlegen. Im nicht-gefütterten Zustand wurde nach 3 h eine signifikante Retention und nach 6 h eine unerhebliche Retention beobachtet. Im nicht-gofütterten Zustand war die Variablität hoch, wie auch in den vorhergehenden Beispielen festgestellt und in Beispiel 1 erläutert.

Die überlegene Retention von EVA (von 4 mm) zeigt, daß auch andere Eigenschaften als Flexibilität und Länge die Kinetik der Fasorretention beeinflussen können. In diesem Beispiel spielte möglicherweise die niedrige Dichte der EVA-Fasern eine Rolle boi ihrer überlegenen Retention.

Tabelle IV

Gastrische Retention von 4 mm χ 0,5 mm Fasern, bestehend ans Monof ilament-Ethylenvinylacetat (EVA), Hytrel -Monof i lamentpolyester oder gewebtem Polyester (GPE), in Ratten. Die Werte in Klammern bedeuten mittlere und Standard-Abweichungen.

- 23 -

A. gefütterter Zustand

% der im Magen zur Stunde χ nach Verabreicnung verbleibenden Fasern

Material EVA

Hytrel

GPE

3 h

6 h

9 h

100, 100, 95, 100, 95, 80, 90, 85, 20 70, 65, 55

70, 60, 45, 35, 30, 20 (81,7 i 30,8) (77,5 i 17,5) (43,3 i 18,9)

80, 60, 40 30, 10, 0

32, 30, 30 20, 10, 5

(36,7 i 30,1) (21,2 t 11,5)

55, 45, 30,

25, 25, 0

(30 t 19,0)

90, 70, 65, 45, 30, 10

75, 60, 10,

5, 0, 0 (25 i 33,5)

90, 60, 50, 30, 15, 0

(51,7 i ^9,1) (40,8 t 32,6)

B. nicht-gefütterter Zustand

Material

EVA

Hytrel

GPE

3 h

6 h

60, 25, 20, 10, 55, 0, 0, 5, G, 0 0, 0, 0 (17,1 i 21,2) (9,2 t 22,5)

50, 25, 10, 0 0, 0, 0, 0 (10,6 i H.2)

0, 0, 0, 0, 0, 0 (0)

80, 0, 0, 0,

0, 0 (13,3 i 32,7)

9 h

nicht durchgeführt

0, 0, 0, 0, 0, 0 (0)

Beisgiel_5

Die gastrische Retention langer flexibler Fasern in nicht-gefütterten Hunden wurde durch Röntgen-Radiographie bestimmt. Ein 25-cm-Stück eines hohlen Silastic-(Dow Corning Cort-., Midland, Michigan) Schlauchs (Durchmesser 1 mm) wurde mit einar gesättigten Kaliumjodidlösung gefüllt, die als für Röntgenstrahlen undurchlässiges Mittel dient. Die Enden wurden zusanimenqebunden, und die Faser wurde aufgerollt und in eine Nr. OO Gelatinekapsel gegeben. Ein Beagle-Hund erhielt die Kapsel oral, und der GI Durchgang der Faser wurde durch Röntgen-Radiographie nach 10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2,5 h, 3,5 h, 5 h, 6 h und 8 h verfolgt. Die Fasern blieben eindeutig 6 h im Magen. Zur Stund·· 8

- 24 -

zeigte sich, die Faser im Dünndarm. Diese gastrische Retention ist besonders signifikant, weil sie im nicht-gefütterten Zustand beobachtet wurde, der durch IMK-Bewegungen gekennzeichnet ist, welche nicht verdauliches Material aus dem Magen befördern Es wurden Kontrol 1-Versuche durchgeführt, bei welchen der GI Durchgang von für Röntgenstrahlen nicht durchlässigen, nicht zerfallenden, runden Standard-Tabletten in Beagle-Hunden bestimmt wurde. Es wurden 2 Tabletteng :ößen verabreicht: 6,4 mm Durchmesser χ 2,5 mm Dicke und 4,0 mm Durchmesser χ 1,5 mm Dicke. Von beiden Tablettengrößen wurde übereinstimmend der Aus tritt aus dem Magen in weniger als etwa 2,5 h beobachtet.

Die gastrische Retention einer langen flexiblen Faser wurde auch in einem gefütterten Hund bestimmt. Ein 25-cm-Stück des für Röntgen-Strahlen undurchlässigen Filastic-Schlauches (1 mm Durchmesser) wurde wie oben beschrieben hergestellt und verabreicht. Sofort nach Verabreichung erhielt die Hündin ihre übliche tägliche Ration an Trockennahrung und erhielt Zugang zum Wasser. Die Röntgen-Radiographie zeigte, daß die Faser im Magen nach 0,33 h, 5,33 h und 18 h nach Verabreichung vorhanden war. 20,33 h nach Verabreichung wurde festgestellt, daß die Faser dabei war, aus dem Magen durch den Pylorus auszutreten.

Dieses Beispiel zeigt, daß lange flexible Fasern über längere Perioden sowohl im gefütterten als auch ungefütterten Zustand im Magen zurückgehalten werden können, und daß diese Fasern allmählich aus dem Magen austreten.

Die gastrische Retention einer Faser in einem Beagle-Hund wurde unter der Bedingung bestimmt, bei welcher die Faser einem nichtgefütterten Hund verabreicht und dieser zu einem späteren Zeitpunkt gefüttert wurde. Kin Beagle-Hund erhielt eine für Röntgenstrahlen undurchlässige 30 cm χ 1 mm Faser wie in Beispiel 5. Die Röntgen-Radiographie nach 15 min, 2,b h, 5h und 7,5 h zeigte, daß die Faser ir. Magen zurückgehalten wurde. 8 h nach Verabreichung erhielt die Hündin ihre normale tägliche Nahrungsr.ation. Die Röntgen-Radiographie 24 h nach Verabreichung

- 25 zeigte, daß die Faser noch immer im Magen zurückgehalten wurde.

Beisgiel_7

Die Wirkung der Faserlänge auf die gastrische Retention von Fasern in nicht-gefütterten Hunden wurde mittels Röntgen-Radiographie bestimmt. Gleichzeitig wurde als interne Kontrolle die gastrische Retention einer für Röntgenstrahlen undurchlässigen, _#nicht-zerfallenden Tablette überwacht. Der für Röntgenstrahlen undurchlässige Silastic-Schlauch wurde wie in Beispiel 5 hergestellt. Beagle-Hunde erhielten eine Nr. 00 Gelatine-Kapsel, die (a) eine für Röntgenstrahlen undurchlässige, nicht-zerfallende, runde, konvexe 4,0 mm χ 1,5 mm Standard-Tablette und (b) eine Silastic-Faser mit einem äußeren Durchmesser von 1 mm und 10 cm, 20 cm oder 30 cm Länge enthielt. Gastrische Retentionsdaten sind in Tabelle V, VI und VII für die Hunde A, B bzw. C dargestellt. Alle 3 Hunde hielten die Faser fast immer länger als die Tablette zurück. Ein Vergleich der 3 Faserlängen zeigt keine signifikante Wirkung der Länge auf die gastrische Retention über einen Faserlänjenbereich von 10 bis 30 cm. Somit liegt die zur Retention erforderliche Mindestfaser länge für Silastic-Fasern der verwendeten Art unter 10 cm. Diese Fasern sind sehr flexibel, und die in Tabelle V bis VII berichteten Beooachtungen zeigen die Wirkung der Faserlänge nur für sehr flexible Fasern.

Die durchschnittliche gastrische Retentionszeit sowohl für Tabletten als auch Fasern unterschied sich innerhalb der 3 Hunde. So hielt z.B. Hund C übereinstimmend sowohl Tabletten als auch Fasern für längere Zeitperioden zurück als Hund A und B. Bei allen Hunden wurden jedoch Fasern übereinstimmend länger zurückgehalten als Tabletten. In allen Fällen traten die Fasern allmählich ^ius dem Magen aus.

- 26 Tabelle V

Gastrische Retention von Silastic-Farern unterschiedlicher Länge (1 mm Durchmesser) und nicht-zerfallenden Tabletten

in Beagle-Hund A

Gastrische Retention zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung

Faser-

länge (cm) 10 min lh 2h 3h 4h 5h 6h

10 I/I */I A/A -

10 I/I I/I I/I A/I A/I A/I A/I

10 I/I I/I A/I A/A

20 I/I A/A -

20 I/I I/I^b A/I A/A -

20 I/I A/I^b A/A

30 I/I A/I A/I A/I A/A

30 I/I I/I I/I I/I A/I A/I A/I

30 I/I^b A/I^b A/A

I/I = Tablette im Magen/Faser im Magen; A/I = Tablette aus/

Faser in; A/A = Tablette aus/Faser aus = Faser sowohl im Magen als im oberen Dünndarm

- 27 Tabelle VI

Gastrische Retention von Silastic-Fasern unterschiedlicher Längen (1 mm Durchmesser) und nicht-zerfallenden Tabletten

in Beagle-Hund B

Gastrische Retention'¹ zu verschiedenen

Faser	10 min	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
länge (cm)	I/I	Α/Λ	-	-	-	-
10	I/I	A/I^b	A/l"	A/A	-	-	-
10	I/I	A/I»	A/A	-	-	-	-
10	I/I	I/I	A/A	A/A	A/A	A/A	A/A
20	I/I	Λ/Ι»	A/I^b	A/A	-	-	-
20	I/I	I/I	A/I^b	A/l"	A/I^b	A/A	-
20	I/I	I/I^b	A/I^b	A/I^b	A/I	A/I	A/A
30	A/1	VI»	A/I^b	A/A	A/A	-	-
30	I/I	I/I	A/A	A/A	A/A	A/A	-
30

I/I = Tablette im Magen/Faser im Magen; A/I = Tablette aus/ Faser in; A/A = Tablette aus/Faser aus

Faser sowohl im Magen als im oberen Dünndarm

- 28 Tabelle VII

Gastrische Retention von Silastic-Fascrn unterschiedlicher Längen (1 mm Durchmesser) und nieht-zerfallenden Tabletten

in Beagle-Hund C

Gastrische Retention^a zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung

Faser	10 min	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
länge »cm)	I/I	I/I	I/I	i/i^b	i/i^b	I/I^b	A/I^b
10	I/I	I/I	I/I	I/I	A/I	A/I	A/I
10	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I	A/I^b	A/I^b
10	I/I	I/I	I/I	I/I	i/i^b	A/I^b	A/I^b
20	I/I	I/I	A/I^b	A/I^b	A/I^b	A/I^b	A/A
20	I/I	I/I	I/I	A/I^b	A/I^b	A/I^b	A/I^b
20	I/I	I/I	A/I	A/1	A/I^b	A/I^b	A/I^b
30	I/I	I/I	r/i	I/I	I/I	I/I	I/I
30	I/I	I/I	A/I	A/1	A/I	A/I	A/I»
30

= I/I = Tablette im Magen/Faser im Magen; A/I = Tablette aus/ Faser in; A/A = Tablette aus/Faser aus

= Faser sowohl im Magen als im oberen Dünndarm

BeisDiel_8

Die Wirkung der Fasersteifheit auf die gastrische Retention wurde bestimmt, indem nicht-gefütterte Beagle-Hunde Polyethylenfasern erhielten, die steifer als die in Beispiel 5, 6 und beschriebenen Silastic-Fasern waren. Die relative Steifheit der Polyethylen- (1 mm äußerer Durchmesser) und Silastic-(1 mm äußerer Durchmesser) Fasern wurde unter Verwendung des American National Standard ANSI/ASTM Standard-Testverfahrens auf Steifheit von Stoffen, D 1388-64, Option B Doppel-Cantilever-Test, -. "iantisiert. Die berechneten Biegefestigkeitswerte waren 1182 mg-cm für Silastic-Faser und 27 305 mg-cm für Polyethylenfaser.

256

- 29 -

Beagle-Hunde erhielten eine Nr. OO Gelatine-Kapsel, die (a) eine für Röntgenstrahlen undurchlässige, nicht-zerfallende, runde, konvexe 4,0 mm χ 1,5 mm Standard-Tablette und (b) eine gerollte, für Röntgenstrahlen undurchlässige Polyethylenfaser (10 cm χ 1 mm) enthielt.

Die gastrischen Retentionsdaten sind in Tabelle VIII aufgeführt 'Bei allen 3 untersuchten Hunden wurde eine 10-cm-Polyethylenfaser mindestens 1 Tag im Magen zurückgehalten. In 2 Fällen (Hund A und B) wurde die Faser mindestens 6 Tage im Tier zurückgehalten. In allen Fällen wurde dif.· Faser allmählich aus dem Tier ausgeschieden. Ein Vergleich dieser Ergebnisse mit · denen, die mit lO-cm-Silastic-Fäden erhalten wurden (Tabelle V, VI, VII), zeigt, daß eine Erhöhung der Fasersteifheit zu einer erhöhten gastrischen Retention führt.

Tabelle VIII

Gastrische Retention von Polyethylenfasern (10 cm χ 1 mm) und nicht-zerfallenden Tabletten in Beagle-Hunden

Zeit nach Verabreich.	Hund	gastrische Retention⁸	Hund C
	I/I	A Hund B	I/I
10 min	I/I	I/I	I/I
1 h.	A/I	A/I	A/I
2 h	A/I	A/I	A/I
3 h	A/I	a/;	A/I
4 h	A/I	A/I	A/I
5 h	A/I	A/I	A/I
6 h	Λ/Ι	A/I	A/I
1 Tag ·	ng^c	A/I	A/A
2 Tage	A/I	ng	ng
6 Tage	A/A	A/A	nq
13 Tage	A/A

- 30 -

^a I/I = Tablette im Magen/Faser im Magen; A/I = Tablette aus/

Faser in; A/A = Tablette aus/Faser aus Faser im Dünndarm sichtbar nicht gemessen

Beispiel_9

Die Fähigkeit einer gastrisch zurückgehaltenen Faser-Dosierungsform, die Pharmakokinetik einer Arzneimittels zu verändern, wurde bestimmt. Eine arzneimittel-freisetzende Faser wurde wie folgt hergestellt. Eine 31 cm χ 1 mm hohle Silastic-Faser wurde an einem Ende verschlossen. Die ersten 15 cm (verschlossenes Ende) enthielten eine Suspension von NaCl (350 mg/ml) in einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung. Die abschließenden 15 cm (offenes Ende) enthielten eine Lösung aus Doxazosinmc-syiat (ein antihypertensives Arzneimittel) in wässriger 60-%iger (Gew./Gew.) Zitronensäure. Die beiden wässrigen Abschnitte wurden durch ein 1-cm-Segment aus Mazol -Pflanzenöl getrennt. Die mit Arzneimittel beladene Faser wurde um eine Nr. 3 Gelatine-Kapsel gerollt und in eine Nr. 00 Gelatine-Kapsel gegeben. Derartige Fasern setzten Doxazosinmesylat in simuliertem Magensaft mit konstanter Geschwindi7keit frei.

Nicht-gefütterte Beagle-Hunde erhielten oral 1 mg Doxazosinmesylat in 4 Arten von Formulierungen: (1) die oben beschriebene Faser-Dosierungsform; (2) kleine (1 mm) Perlen mit geregelter Freisetzung; (3) eine langsam erodierende Tablette und (4) eine schnell freisetzende Tablette. Die Hunde erhielten 2 h nach Verabreichung ihre normale tägliche Nahrungsration. Blut wurde zu verschiedenen Zeiten nach Verabreichung gesammelt und auf Anwesenheit von Doxazosin unter Verwendung einer Hochleistungs-Flüssigchromatographie-Bestimmung untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IX zusammengefaßt.

- 31 -

Tabelle IX

Pharmakokinetik von Doxazosin in Beagle-Hunden nach Verabreichung einer Standard-Tablette mit schneller Freisetzung, einer erodierenden Tablette mit geregelter Freisetzung, 3 unterschiedlichen Perlenpräparaten mit geregelter Freisetzung und einer gastrisch zurückgehaltenen, erfindungsgemäßen Faser-

Dcsierungsform

	Durchschnitt	max (ng/ml)	% Mo- verfügbarkeit	η
Formulier ung	T max (hi	16	100	4
schnell freis.Tabl.	1.1	9,6	83	4
gF-Perlen-Α	2,7	6,0	51	4
gF-Perlen-B	4,3	4,1	42	4
gF-Perlen-C	3,5	7,3	66	4
erod. gF-Tablette	3,5	7,6	84	2
Faser	8,0

gF = geregelte Freisetzung

Nach Gabe einer Standard-Tablette mit schneller Freisetzung

T wurde 1,1 h nach Verabreichung ( max) ein maximaler Doxazosin-

Blutspiegel ( max) beobachtet. \'.s wurden 3 Perlenpräparate mit geregelter Freisetzung verabreicht, die sich in ihren Arzneimittel -Freisetzungsgeschwindigkeiten unterschieden. Die Perlenformulierung A setzte das Arzneimittel in vitro schneller frei als Perlenformulierung B, die das Arzneimittel schneller freisetzte als Perlenformulierung C (Daten nicht gezeigt). Nach Verabreichung der Perlenformulierungen A, B und C wurden maximale Dcxazosin-Blutspiegel nach 2,7, 4,3 bzw. 3,5 h beobachtet. Die Perlenformulierung A hatte den größten oder gesamten Teil ihres

T Arzneimittels nach 2,7 h ( max) freigesetzt, was sich i.n der hohen Bioverfügbarkeit (83 %) im Vergleich zur schnell freisetzenden Tablette zeigte. Die Perlenformulierungen B und C zeigten geringere Bioverfügbarkeiten (51 %, 42 %), was zeigt,

T daß wenig oder kein Arzneimittel zu einem Zeitpunkt nach max (4,3 h, 3,5 h) absorbiert wurde. Diese Ergebnisse zeigen, daß der Hund ein "Kolon-Absorptionsfenster" für Doxazosin zeigt,

- 32 -

denn die Durchgangszeit von 1-mm-Perlen durch Magen und Dünndarm beträgt bekanntlich etwa 3 bis 4 h (Davis, S.S., Hardy, J.G. und Rara, J.W. (1986), Gut 27, 386-892). Somit setzen die Perlenfornr lierungen B und C Arzneimittel frei, das in wirksamer Weise absorbiert wird, bis sie nach etwa 3 bis 4 h nach Verabreichung in den Dickdarm passieren. Zu diesem Zeitpunkt beginnen die Doxazosin-Blutspiegel abzufallen, weil die Absorption dieses Arzneimittels aus dem Dickdarm unwirksam ist, und zwar aus bisher nicht festgestellten Gründen. Die erodierende Tablettenformulierung mit geregelter Freisetzung verhält sich

T ähnlich, mit max von 3,5 h und einer Bioverfügbarkeit von 66 %, bezogen auf die schnell freisetzende Tablette. Diese Feststellung entspricht auch dem Vorhandensein eines Kolon-Absorptionsfensters für Doxazosin im Hund. Die Durchgangszeit einer derartigen Tablette vom Mund bis zum Dickdarm in nicht-gefütterten Hunden beträgt erwartungsgemäß 3 bis 4 h (Davis et al, loc.cit.)

Hunde, denen Doxazosinmesylat in Faser-Dosierjngsformen verabreicht worden war, zeigten signifikant unterschiedliche Doxazosin-Pharmakokinetik. Wie in Tabelle IX gezeigt, wurde

T ein max-Wert bei 8,0 h mit einer Bioverfügbarkeit von 84 % beobachtet. Die in Beispiel 6 berichteten Beobachtungen zeigen, daß von der doxazosinhaltigen Silastic-Faser zu erwarten ist, daß sie unter den Fütterungsbedingungen dieses Versuches für eine signifikante Zeitdauer im Magen verbleibt (bis zu 24 h). Die Verwendung dieser Dosierungsform hat dai 3 bis 4 h "Absorptionsfenster" klar eliminiert. Die hohe Bioverfügbarkeit (84 %) legt es nahe, daß die Faser ihr gesamtes Arzneimittel langsam im oberen GI Trakt freisetzte, wo die Doxazosinabsorption wirksam ist. Etwa 8 h nach Verabreichung war die Faser von Arzneimittel völlig erschöpft.

Dieses Beispiel zeigt schlüssig, daß eine gastrisch zurückgehaltene Faser-Dosierungsform verwendet werden kann, um ein "Absorptionsfenster" zu eliminieren und die Bioverfügbarkeit

- 33 -

zu verbessern. Dieses Beispiel beschränkt die Ausgestaltung der Aspekte der geregelten Freisetzung der Faser-Dosierungsform, der Materialien, aus welchen die Dosierungsform aufgebaut werden kann, oder die endgültige Darreichung der Dosierungsform nicht.

Claims

- 34 - ERFINDUNGSANSPRUCH

1,- Verfahren zur Herstellung einer arzneimittelhaltigen polymeren Paser zwecks Retention im gastrointestinalen Trakt, gekennzeichnet dadurch, daß man
' (i) das Arzneimittel in die Faser einführt; oder (ii) das Arzneimittel, gegebenenfalls mit einem Porosigen, in die Faser einmischt, während sich diese in erweichtem Zustand befindet, und das erhaltene Arzneimittel/Faser-Material abkühlt; oder

(iii) das Arzneimittel, gegebenenfalls mit einem Porosigen, in das Polymer einmischt, während sich dieses im erweichten Zustand befindet, und dann die Arzneimittel/Polymer-Mischung abgekühlt und in die gewünschten Dimensionen umwandelt; oder (iv) das Arzneimittel, gegebenenfalls mit einem Porosigen, mit den entsprechenden Reaktionsteilnehmern, die zur Herstellung des Polymers notwendig sind, vor der Polymerisation dieser Reaktionsteilnehmer mischt, dann die Polymerisation durchführt und das so hergestellte Arzneimittel/Poiymer-Material in Fasern der gewünschten Dimensionen umwandelt.

2.- Ein Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Polymer für den Durchgang der Flüssigkeit der Verwendungsumgebung durchlässig ist.

3.- Ein Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Polymer ein bioerodierbares Polymer ist.

4,- Ein Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Polymer für den Durchgang von Arzneimittel und Flüssigkeit der Verwendungsumgebung undurchlässig ist.

- 35 -

5.- Ein Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Polymer ein mikroporöses Polymer ist.

6.- Ein Verfahren nach Punkt 1, Stufe (iii), gekannzeichnet dadurch, daß das Polymer gegenüber der ümgebungsflüssigkeit undurchlässig ist und ein Porosigen anwesend ist.

7.-· Arzneimittelhaltige Fasern zur Retention im gastrointest .nalen Trakt als Verwendungsumgebung, gekennzeichnet durch eine arzneimittelhaltige polymere Faser, in welcher das axiale Verhältnis der Faser mindestens etwa 8 beträgt und die Mindestdimension mindestens etwa 0,1 mm ist und die Faserlänge nicht weniger als 2 mm beträgt.

8.- Arzneimittelhaltige Faser nacn Punkt T, gekennzeichnet dadurch, daß das Polymer für den Durchgang der Flüssigkeit der Verwendungsumgebung durchlässig ist und gegebenenfalls ein Porosigen enthält.

9.- Arzneimittelhaltige Faser nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß das Arzneimittel als Kern, Lösung oder Suspension in der Faser anwesend ist.

10.- Arzneimittelhaitige Faser nach Punkt 7 , gekennzeichnet dadurch, daß das Polymer in der in der Verwendungsumgebung anwesenden Flüssigkeit bioerodierbar ist.

11.-Arzneimittelhaltige Faser nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß das Polymer für den Durchgang von Arzneimittel und Flüssigkeit der Verwendungsumgebung undurchlässig ist und ein Porosigen im Polymer anwesend ist.

12.- Arzneimittelhaltige Faser nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß das Polymer in der Flüssigkeit der Verwendungsumgebung bioerodierbar ist.

- 36 -

13.- Arzneimittelhaitige Faser nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß das Polymer ein mikroporöses Polymer ist.

14.- Arzneimittelhaltige Faser nach Punkt 13, gekennzeichnet dadurch, daß das Arzneimittel als Kern, Lösung oder Suspension in der Faser anwesend ist.

15.- Die Verwendung der arzneimittelhaltigen Fasern nach Punkt 7 zur geregelten Freisetzung eines Arzneimittels im gastrointestinal en Trakt, gekennzeichnet durch die orale Verabreichung einer wirksamen Menge der arzneimittelhaltigen raser an den gastrointestinalen Trakt.