CN87104918A - 可控释放的含药物纤维 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关含有口服药物的纤维。这种纤维能在哺乳动物的胃肠道中可控地释放药物。

Description

本申请是1986年7月15日登记的、申请号为885，975的部分继续申请。
本发明涉及一种含药物的并可使药物在哺乳动物胃肠道内可控地释放的纤维。更准确地说，本发明涉及一种含有口服药物的纤维，由于这种纤维的外形和尺寸，使它能滞留在胃肠道的邻近区域并在该处以可控的方式释放所说的药物，因此可达到有利的效果。
可使药物滞留在胃肠道内并可将所说的药物可控地释放的方法是一个长期以来寻找的目标。一种药物或药物制剂在口服时通过胃到达小肠通常（即使不是全部）只需相当短的时间，一般是一至两小时。对于那些只在胃及胃壁才能呈现有利效果的药物来说，这样一种行为要求频繁地进行口服。对于某些药物来说，有效的吸收只发生在上胃肠道，即胃和/或小肠。这些药物成分的缓慢释放只能在短时间内（通常为4-5小时）起作用，因为这些成分进入了结肠，在结肠内对药物的吸收效果可能不好或者根本不能吸收。在此情况下，使药物制剂在上胃肠道保持缓慢的释放将是有利的。
在文献中叙述了各种不同的方法，这些方法皆是尽可能地使药物在胃肠道内滞留并可控地释放。
在1976年8月24日颁发的美国专利3，976，764号叙述了这样一种空心的小球壳体，它具有一种由乙酸-邻苯二甲酸共聚物纤维素的底涂层及一种由乙基纤维素与羟丙基纤维素和一种药物有效组分结合组成的外涂层。据说这种经涂覆的空心小球壳体在被吞入体内时可在胃液中漂浮以延长有效组分的释放时间。
药丸的密度对它通过胃肠道的输送的影响目前尚不清楚。从事回肠造口术研究的Bechgaard等人（J.Pharm.Pharmacol.30，690-692（1978））报导，能使药丸在小肠中滞留的主要因素是其密度而不是其直径。Bechgaard等人（J.Pharm.Pharmacol.37，718-721（1985））最近通过对回肠造口术的研究，报导了药丸输送的时间不受颗粒密度的影响。另一方面，Meyer等人（Gastroenterology    89，805-13（1985））报导，密度大于1或小于1的药丸，其胃肠道输送时间慢于那些密度等于1的药丸。
1986年1月22日公开的欧洲专利申请0168862号叙述了使用一种可生物降解的空心纤维，其孔穴中含有一种有效物质，这样使得在哺乳动物身上进行皮下植入时，可把所说的物质可控地释放出来。
Davis等人（Int.J.Pharm.21-331-340（1984））报导，药物制剂的形式在胃肠道中的输送取决于几种因素，如大小、形状和体系的性质;即是说，看它是单粒的或多粒的;还取决于生理学的因素，尤其是取决于在胃中是否有食物存在。大家知道，胃对不同的食物是以不同的速度排出，并能把可消化的食物先磨碎到约2毫米或更小，然后才让食物通过幽门进入十二指肠。Davis等（见上述引文）指出，如果在进餐时或略先于进餐时服药，可以预料，大小在2毫米以上的药物制剂将在饭后的整段时间内留在胃中，只有当食物排空后，这些药物才能从胃通过。高发热量的食物和某种食物，尤其是脂肪，对胃的排空看来似乎有一种抑制作用〔Davis等人，Int.J.Pharma.21，167-177（1984）〕。
不消化的食物在空胃中的滞留情况较为复杂，这取决于胃肠道承受强力收缩的能力，这种收缩称之为消化期间肌电综合波动（IMC），或者，更简单地说，“清理波动”（housekeeper    wave）。这种现象能把不消化的食物从空胃中排出，通过幽门进入十二指肠并通过小肠的剩余部分。
这样，由于为使所说的药物或药物制剂达到最佳效，须使这种药物或其制剂在胃肠道附近滞留，这就提出一个困难的问题。虽然Davis等人（见上述引文）发现，当在难消化的早餐后把一种渗透装置（称为Osmet，从Alza    Corporation，Palo    Alto，Ca.获得）吞下时，它在胃中滞留约10小时，而在易消化的早餐后把它吞下时，它会很快地从胃中消失。因而迫切需要一种不管当胃是处于充满的、排空的或在二者中的任何状态时，都能使药物或药物制剂在胃中滞留的方法，以便在一段较长的时间内使药物进行可控的（持续不断的、可预见的和可再现的）释放。
Mitra，Polymer Preprints，ACS Div.Polymer Chemistry，24（1）51-52（1983），叙述了一种口服的持续释放的药物输送体系，它含有一种多层聚合复合膜。通常是把这种复合物先切成细长的带（2.1×14厘米2），任选地把它们摺叠起来然后装进胶囊中。该聚合复合薄膜是一种积层，它包括基层上含有药物的载体薄膜和在其一侧或两侧表面上的阻挡薄膜。这种阻挡薄膜可起到控制药物释放速度的作用，并且借助于在它与载体薄膜之间的空气泡而给输送体系提供了浮力。
专业技术人员将认识到，这种由Mitra所叙述的薄膜尺寸在医学上是不理想的，这是因为它能引起胃肠道的阻塞，这种阻塞可能发生在幽门处，或者更可能发生在回盲肠交接处。况且，由Mitra公开的关于胃内滞留的研究表明，所公开的薄膜在喂饱的狗胃内只滞留6.5小时。而本发明的纤维在喂饱的狗胃内所滞留的时间要长得多（见以下的实施例5和6）。但是，由来已久的问题是要研制一种在胃处于空腹状态下滞留的药物的形式。本发明的纤维清楚地表明它具有可在空腹状态下在胃内滞留的能力（见以下的实施例5、6、7和8）。Mitra的论文没有报导该薄膜在空腹状态下在胃内滞留的情况。
1979年8月28日颁发的美国专利4，165，998号公开了一种制造单位剂量的固体药物形式的方法。该法是把药物装在一种可食的卷筒中，并将此卷筒制成有预定尺寸几何形状的固体。虽然已公开了各种几何形状的药物固体，但是并没有述及象本发明主题的那些纤维。该种卷筒状药剂形式的最佳实施方案，其释放药物的速度要比标准的片剂或胶囊剂快得多。该专利没有叙述胃内滞留或减慢胃肠道输送过程的情况。
1981年5月19日颁发的美国专利4，268，497号叙述了一种用兽医药物分散于有弹性的可被侵蚀的乙烯醋酸乙烯酯薄膜，该薄膜被封入一个开有小口的柔性套囊内。把所说的薄膜卷紧然后给一个反刍动物喂食。
1986年7月22日颁发的美国专利4，601，893号涉及一种含有活性剂的积层组件，这种组件被打上一个或多个粗孔，以把所说的活性剂可控地释放到周围介质中。该组件含有一些薄膜（其尺寸为：7-15厘米长，4-10厘米宽，2-4毫米厚者供牛用;5-10厘米长，3-8厘米宽，1-3毫米厚者供羊用），这些薄膜被卷紧，裹成直径为0.8-2.0厘米的圆筒体。
1984年6月19日颁发的美国专利4，455，146号公开了一些新的膏剂，这些膏剂含有一种热塑性的弹性体，一种油脂或较高级的脂肪酸，一种粘结树脂及一种药物成分，据说这种药物成分在服药后可以容易地从该物体中释放出来。
1986年11月5日公开的欧洲专利申请200，224号公开了一种含药物的组合物，该组合物包含一种载体和至少一个药物输送体系，该输送体系由一个具有薄膜外套的聚合物管子和一个中空的含药芯子所组成。虽然已公开的管子的长度以15厘米为好，但较短的长度，例如小于2厘米和长度在0.5至6毫米的范围内则更佳。管子的外径范围可为≤0.5至5毫米。管长与管径比在1-30的范围。这些管子被制成片剂、胶囊剂、栓剂、悬浮液或缝合剂以给哺乳动物施药。但是，该申请没有叙述或者确认曾使用含药物的纤维的方法，以达到在胃肠道内滞留而使药物可控地释放。
本发明涉及含药物的纤维，它包含有，例如，一种含包入药物的聚合物纤维，即药物悬浮、溶解或存在于纤维形成的贮器或芯子中。在口服时，这些纤维滞留在胃肠道附近区域，在那里它们能进行药物的可控释放，并能够减慢通过小肠的输送速度。它们也能使服进的药物比片剂或胶囊剂分散到更大的区域，这样就可减少由药物可能引起的任何刺激问题。
这里所使用的术语“可控释放”的意义不但包括药物在较长一段时间内的持续释放，即比服用单次的大剂量的药剂的作用时间相对要长，同时还包括这些作用的预见性在再现性。这样，本发明能同时做到药物的定速和定时释放;也即是指药物在一预定的时间内以一固定的可再现的速度释放出来。可以说，本发明还包括使药物主要地是在一预定的位置，即是指在胃肠道附近，释放出来。
术语“含药物的纤维”指任何线状或象线状的物体或者包括带状的一类物体;也就是说，其结构的一个尺寸，例如长度，远远大于另一个尺寸，例如宽度或厚度。
所说的纤维可由不同的材料做成，例如，作为药物载体的聚合物和蜡状物。这些组成材料在使用介质中可以基本上为惰性的，或者在该介质中是易受生物侵蚀的、易受侵蚀的或可生物降解的。
另外，这里所叙述的纤维，根据其结构，可以称为基体、层状物（或夹心层）、涂覆的基体、贮存器或渗透器件。另一方面，从它们的作用机理来看，可把它们表征为扩散器件或渗透器件。基体的形式包括一些在其中溶解有或悬浮有药物的纤维以及一些层状器件，在这些器件中夹入一层含药物的成型载体，或者把含药载体夹于两层不含药物的成型载体之间。贮存器件含有药物供给源或者药物加赋形剂，该赋形剂被一种聚合物或蜡状物的载体的壁所包裹着。有代表性的贮存器件是一些在其中含有药物芯子的纤维，除了其中有的药物之外，它实际上是一种空心的纤维，它们的两端或者都敞开或者都用适当的密封方法来封住（例如夹紧、熔合或堵塞），或者是它的一端敞开而另一端封闭。
有代表性的渗透器件中的纤维含有一种水不溶性的、可渗水的聚合物，还任选地在其中含有分散的孔隙增强剂，并在贮存器内含有一种渗水增强剂和药物供应源的。所说的器件可任选地封闭一端或者两端。
根据这些纤维的形状，可把它们称为棒、线、绳或带。不要求它们沿其最大尺寸（即长度）方向是直的或光滑的，它们可以是螺旋状、编带状或折叠状，以使其总表面积大于拉直纤维的总表面积。当沿它们的最小尺寸方向横切时，其切面可以是圆形、方形、椭圆形、矩形或任何其它形状。此外，不要求有一致的宽度或厚度。但是，为了便于制造，最好是使所生产的这类纤维具有基本上是一致的尺寸。
通常，此处所说的纤维的轴比（长∶粗）至少约为8较好。为了使通过幽门的纤维数尽量少，很重要的一点是使纤维的最小长度不小于2毫米。纤维的最大长度可以有很大变化，这取决于服用纤维的是什么哺乳动物。例如，用于给牛服用的纤维可以比给人服用的长得多。纤维只要满足上述的轴比，其粗细可以有很大变化。从实用的观点出发，其粗细最小为0.1毫米是合适的。给人服用的纤维的合适尺寸是粗细为0.1至2毫米，长度为4毫米至40厘米。最好是粗细为0.1至1毫米，长度为4毫米至30厘米。
给大的动物（例如牛）服用时，较适合的纤维尺寸范围为：0.1至10毫米粗细，10毫米至1米长。给小的动积（例如狗、猫）服用时，所用纤维的尺寸与人用的相同。此处所用的术语“粗”和“粗细”亦可指“宽度”及“直径”。
纤维的长度的上限仅仅从实用的考虑来决定，这要看纤维是给什么动物服用的以及该动物的肌体对这些特种形状的纤维作出正当处置的能力。用可进行生物降解的或在使用介质中可溶解的聚合物做成的含药物纤维以及在使用介质中可断裂的嵌段纤维，其长度之可以长于其它的聚合物和非嵌段纤维，是因为消除它们的问题较小或根本没有问题。纤维长度的上限仅仅取决于这些具有易于服用形状的纤维在给特定的动物服用时是否合适，下面予以讨论。
为了易于服用起见，10毫米或10毫米以上长度的纤维可做成线圈状、绕卷状，手风琴式褶叠带状或其它的形状，或者一种可有效地减小其总长度以便于给指定的动物口服的形式，或者将其装进一种能在胃肠道内溶解或可生物降解的胶囊中。为了便于服用的目的，可用适当的束缚手段把上述各种形状的纤维束缚为特殊的形状。可以采用任何一种合适的束缚手段，把这种特定形状保持在其束缚状态，以适合服用的目的，但是这种手段必须易于消除，例如破坏、溶解、断裂或其它方法将其从使用介质中除去。适合的束缚手段包括水溶性粘结剂、明胶做的绳或带、水溶性纸、可被酶破坏的绳、带或纸。
长度小于约10毫米的纤维也可以做成胶囊的形式服用，例如明胶胶囊，胶囊内可装入一根或多根参差不齐的纤维。胶囊在使用介质中溶解时就把其中装着的纤维或其所含纤维放出。
为不排除应用长度约10毫米或更长的纤维，特别是不能生物侵蚀的，即在使用介质中不溶解、不分解或不降解的纤维，为此，这样的纤维要做成多段式的，或由生物可侵蚀物质做为取代片段，或用上面列举的材料作为适合的束缚手段。所说的物质可根据纤维在胃肠道内被破坏所需的滞留时间的长短而加以选择。最好做到破坏该物质的时间与所需的或所预料的纤维从胃肠道消失的时间相一致。所说的可破坏物质应使纤维的碎片段具有可从胃肠道通过的最大允许长度或小于此长度。
从实际及应用的观点考虑，使用那些含生物可侵蚀的（即指可溶解、分解或降解的）聚合物是有利的，当所用的纤维的长度为10毫米或更长时尤其是这样。沿着纤维的长度方向设置切口、中断或用生物可侵蚀物质做成取代片段的处理方法可促使纤维断裂成较短的纤维，并进而缩小除掉这根纤维所引起的难题。该切口或生物可侵蚀片段可以沿着纤维的长度均匀地或不均匀地设置。它们的设置应能使具有最大长度的纤维也能从胃肠道通过。采用具有切口、中断或由生物可侵蚀物质做成的取代片段的纤维常常是有好处的，因为有利于10毫米或更长的纤维发生变曲或折叠。这就允许采用更长的纤维并有利于其保留能力。
本发明的含药物纤维可用专业技术人员所熟知的方法生产。制成在其中悬浮有药物的纤维的方法包括把选定的药物的掺和进已适当软化的预成形纤维中。常用的实施方法是把所说的纤维带子通过一个加热的辊轧机，加热至足以使纤维软化的温度，但不使药物分解。把药物添加入轧机的压辊间隙中，把纤维带子来回辊压直到药物悬浮良好为止。然后把带子冷却，并切成具有所需尺寸的细长纤维。假如带子比所需的更厚一些，就让它在两块加热板之间压过，使其达到所需的厚度。另一方面，假如该纤维是一种聚合物，而该种药物在聚合条件下又是稳定的和不起反应的，那么就可以在聚合成聚合物之前先把适宜的药剂混合进反应物中去。
在一个对本方法改进的方法中，把药物和纤维（最好二者的筛目粒度皆小）在一种常规的设备中充分混合，然后把混合物至少加热到纤维的软化点，最好是加热到它的熔点以上，以此使其结合，然后将它辊压或挤压，并切成具有所需尺寸的纤维。
可把一种造孔剂（porosigen），即可提高孔隙度的试剂加到纤维中去，提高它的孔隙度使其适合于使用环境的液体。所说的造孔剂可以溶于使用环境液体中和/或可在该液体中发生生物降解。由于该物质在使用环境中发生溶解和/或降解而被逐渐除去，因此导致在纤维内部形成了管道及沟渠，这就使得环境液体能流入纤维内部。该造孔剂对纤维和药物必须是惰性的，并在使用环境中是无毒的。
有代表性的造孔剂有淀粉、乳糖或其它糖类、无机盐如碱土金属和碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、铵盐、乙酸钠、柠檬酸钠、缓冲剂、水溶性的合成的或半合成的聚合物，例如聚乙二醇和羟丙基纤维素。
在本发明中必须使用造孔剂的纤维有不渗透性纤维，如果需要，造孔剂也可用于半渗透性和渗透性的纤维，以进一步改善纤维结构的释放特性。造孔剂的用量取决于诸如药物的溶解度、所需要的释放速度及含有可释放药物-造孔剂的纤维的性质（该纤维必须仍为柔韧的）。通常，造孔剂的用量为聚合物的10%至60%（重量）。
这里所用的术语“药物”的概念包括生理学的和药理学的有效物质，这种物质能在哺乳动物，包括人类和动物中产生全身的或局部的效用。在此术语中包括的药物有镇静剂，如：苯巴豆比妥、硫喷妥钠和戊巴比妥钠;止痛药物：可待因、吗啡和mependine;局部麻醉剂，如：普鲁卡因、利多卡因、和丁卡因;左旋多巴;镇静剂，如：利血平、氯丙嗪和氟奋乃静;抗菌剂，如：四环素、氧四环素、青霉素、磺胺和氯霉素;抗真菌药，如噻康唑、灰黄霉素和制霉菌素;消炎药，如：阿司匹林和水杨酰胺;营养剂，如：精氨基酸、维生素C及B;支气管扩张药，如：吡丁醇;利尿药，如速尿;抗高血压药，如：哌唑嗪和喹噁哌嗪;血管舒张药，如：硝苯吡啶;前列腺素、驱虫药、抗溃疡剂;以及为专业技术人员所熟知的药物。
当然，具体的药物在使用介质中必须是稳定的，亦即是说，它决不应转变成缺少所需生理学效用的衍生物。此外，因为这里所叙述的纤维也可用于同一根纤维上带有一种以上的口服药物，或者是使用多根纤维的混合物。因此，这些口服药物决不能相互起反应并且决不能在患者体内引起不希望的反应。假如药物在使用介质中的稳定性有问题，通常可以使用该药物的活性衍生物，例如它的盐、酯或醚来加以解决。由于转化成盐的作用，药物的衍生作用常常可以改善药物的稳定性，并且也改善了药物的溶解特性。
药物的用量取决于多种因素，这些因素包括：纤维的尺寸、药物在使用介质中的溶解度、药效、释放速率和所需的释放时间间隔以及药物在纤维中和在使用介质中的扩散系数等。另外，药物或药物加上造孔剂的量不应过大以致于降低纤维的柔韧性。这可由简单的实验来确定。所需的纤维柔韧性与它的长度有关。所用的纤维应足够柔韧，以防止把胃和小肠壁穿破。较长的纤维（1厘米以上）在胃中应不会折叠或绕卷，以保证它们可以滞留。这些纤维必须是生物可侵蚀的或者是足够柔韧的，以保证它们能最后通过胃而到达附近的小肠。具体纤维的合适长度可由测定胃肠道输送时间的实验来决定，例如可用X-射线照相术或闪烁扫描术。然后测定适用的纤维柔韧性，如有必要，可使用美国国家标准ANSI/ASTM（美国国家标准协会/美国材料试验学会）标准试验法中对纤维硬度的D1388-64方案B双悬臂梁式试验法（Option    B    Double    Canti-lever    Test）。
上述的X-射线照相术或闪烁扫描术也可用来测定的纤维在服用宿主体内的滞留时间。
可用本专业技术人员所熟知的在玻璃试管内试验的方法来测定为了达到给定的药物释放速率而必须加到本发明的纤维中的药物用量，或者测定本发明的给定纤维的释放速率。通常，这类的试验包括把一根或多根待测的纤维放到和该纤维最终使用介质相近似的介质中，并用本专业技术人员所熟知的合适的方法来测定在一给定的时间间隔内药物释放到介质中的数量，和/或测定在一给定的时间以后留在该纤维内的药物的数量。
至于在给定的药物的溶解度方面则不存在最高限度，因为药物的释放速率可以适当地选择一种或多种聚合物的方法来调节。至于溶解度的下限，要考虑到药物应有足够的溶解度，以使得药物能从实际受治疗者所服用的纤维的最大长度和/或数目的情况下释出，达到有效的剂量。
特定受治疗者服用的纤维的长度和/或数目取决于很多因素，包括药物、应达到的剂量、服用药物的时间间隔、纤维的尺寸及其药物含量。纤维的长度和/或数目应能够允许达到剂量一时间相互配合的关系。
给定纤维的尺寸，尤其是其长度与所需使用的药量有关。对于任何给定的药量，必须找出一个折衷的方案，以使纤维的长度维持在便于服用的界限之内。
所用的纤维可以包含一种生物可侵蚀的、渗透性的、包含有微孔的、半渗透性的或不渗透的物质。渗透性纤维的意思是指一种，例如，允许介质流体和药物通过的聚合物。另一方面，半渗近性的纤维的意思是指一种允许介质流体渗透而基本上不允许药物渗透的聚合物，或者，反之亦然。不渗透的纤维的意思是指一种对介质流体和药物基本上都不能渗透的聚合物。另外，所选择的纤维在使用介质中可以是不可侵蚀的或生物可蚀的。
所用的这些纤维对于需服用的哺乳动物，包括人类，必须是无毒的，并且必须是足够柔韧的，以易于服用并避免在服用时或服用之后遭到刺伤。可使用的有代表性的聚合物有聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、乙酸纤维素、硝酸纤维素、三乙酸纤维素、乙烯乙酸、乙烯酯、聚酯、聚酐、聚原酸酯、乙烯乙酸羟基乙烯酯、羟乙基纤维素、乙酰羟基乙基纤维素、丝心蛋白、聚乙醇酸、聚丙醇酸、聚丙醇乙醇酯、乙酸丁二酸纤维素、纤维素醚、聚乙烯基甲基醚共聚物、乙酸月桂酸纤维素、聚丙烯酸酯、有机硅聚合物、甲基纤维素、聚亚胺酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰亚胺、水凝胶、聚酰胺和异丁烯酸酯。一种使人感兴趣的聚合物体系是一种“肠的”聚合物，即是说一种在胃液的pH值下不溶而在肠液的pH值下是可溶的纤维素（例如乙酸-邻苯二甲酸纤维素）。纤维可用挤压或编织的方法做成。当用编织纤维时，如上所述，成品纤维的粗细应为0.1至2毫米。当然，编织纤维绞合线的一股应为该粗细的1/n，此处n代表绞合线的股数。
可以使用的有代表性的蜡状物是在水中不溶的或仅仅微溶的物质，其中包括那些从植物（如巴西棕榈）或动物（如蜂蜡）得来的物质;石蜡（如链烷烃蜡、微晶蜡）、加氢油脂（如大豆油或蓖麻油）。
本专业技术人员懂得，也可使用混合材料，例如乙基纤维素/羟丙基纤维素，以改善给定纤维的渗透特性，弹性和柔韧性。此外，这里所说的纤维也可以用例如，聚合物涂覆，以得到一种含有一层或数层涂层的纤维，来达到所需的释放速度。
当纤维含一种微孔聚合物时，可以就地把它预成形或成形，方法是溶进一种造孔剂或药物或造孔剂和药物的混合物，这样药物能够以良好分散的形式悬浮在共聚物中。微孔聚合物常常适合于用作本发明的那些在其中有药物作为芯子存在的纤维。
虽然，决定所述的纤维在胃肠道内滞留时间的主要因素是纤维的长度及其粗细，但纤维的密度也起一定的作用。这样，对一些长度和粗细相同但密度不同的纤维，例如贮存器件和空心纤维，由于它们的密度较小而使其能够在胃液中浮起来，这样就可使其比那些浮力较小的纤维滞留更长的时间。
一个测定纤维所含药物释放速率的有效方法如下。玻璃试管法是把纤维置于玻璃试管中的近似胃肠道的介质中，测定药物释放到该介质中的量和时间的关系。
为了测定本发明的纤维在体内释放药物情况，可将这些纤维给狗喂食，并在一定的时间间隔内测定药物的释放量，例如，可通过测定在动物的血中或尿中的药物含量的方法来实现。
实施例1
为了证明纤维能够在上胃肠道中停留较长一段时间，研究了编织的聚酯纤维（从西得Gutermann购得）在鼠的胃肠道内的输送动力学。给每只饥饿的Sprague-Dawley老鼠用管饲法灌入20根悬浮在1毫升0.1%三硝基甲苯X-100水溶液中的柔韧的编织聚酯纤维（8毫米×0.5毫米）。接着用同一灌注器喂入1毫升水。然后把老鼠分组，一组是随后不喂食物的，另一组是每只喂以5克丸状食物的。通常老鼠在15分钟之内就把丸状食物全部消耗完了。在不同的时间把老鼠杀死，取出胃并将其切开，清点留在胃中的纤维数。
在表1中列出了每只老鼠留在其胃中的纤维药剂占灌入纤维的百分数，另外，也列出了平均数及标准偏差。在喂食物的老鼠中，投药后3小时和6小时。观察到有相当多的8毫米纤维在胃内滞留。在6小时到9小时之间，纤维全部从胃中排出。在不喂食物的鼠中，有较多的但是不同百分数的纤维滞留。
本实施例表明，细纤维在胃中滞留相当一段时间，但最后它们都从胃中排出去。在不喂食物的情况下，大部分纤维在3小时的时候就已排掉，并观察到动物与动物之间有较大的差异，因为表现出较大的标准偏差。在不喂食的情况下，动物产生有规则的胃肠“清理”（“houseke-eper”）波，把大量未消化的（或难消化的）物质排出胃外，下到胃肠道。一组老鼠暂时地不显示同步的清理波;因此在投药时刻，一些老鼠即将发出清理波，而另一些老鼠则在90分钟内连一个清理波也不发出。因此在不喂食物的情况下，在试验对象之间存在较大的差异就是可预料的了。应当指出，投药右3小时，大多数不喂食的动物只排出一部分灌入的纤维。因此，这种剂型显示出优于那些大的（＞2毫米），不能分解的药物，后者要么从不喂食的胃中全部排出，要么全部不排出。
在喂食的情况下，胃中存在可消化的物质，抑制了清理波的发生。固体物质直径必须＜2毫米才能进入小肠。表1的数据表明，在喂食的情况下，在投药3小时和6升时后，大部分8毫米的纤维滞留。相对较小的标准偏差表明，这是能够再现的。在更迟的时间（6-9小时），动物再次处于不喂食的状态，清理波以更有效的方式把8毫米的纤维排出。
表Ⅰ
8毫米×0.5毫米柔韧的编织聚酯纤维在老鼠胃中的滞留情况。每一个百分数代表单独一只老鼠在一个单独的时间点上在胃中滞留的百分数。平均值和标准偏差列于括号中。
投药后时间    在胃中滞留的纤维%
（时）    喂食的    不喂食的
3    100，85，85，75，    50，25，15，10，5，
75，45    0，0，0
（77.5±18.4）    （13.1±17.3）
6    100，85，70，70，    35，0，0，0，0，0
65，60    （5.8±14.3）
（75±14.8）
9    50，5，0，0，0，0    95，5，0，0，0，0
（9.2±20.1）    （16.7±38.4）
实施例2
研究了纤维长度对在胃中滞留情况的影响。如实施例1一样，对饥饿的老鼠用管饲法灌入20根柔韧的编织聚酯纤维，并在投药后6小时检定纤维在胃中滞留的情况。研究了长度为4毫米，8毫米和10毫米的颗粒。每一种情况下纤维的直径皆为0.5毫米。在喂食的老鼠中，纤维长度从4毫米增加到8微米，导致滞留也随着增加（表Ⅱ）。而且，数据的差别（标准偏差）从4毫米到8毫米逐渐减小。长度增加到10毫米并不导致在胃中滞留情况的任何改善，也许是因为这些较长的纤维能够折叠，这样就减少了其有效长度。
在不喂食的情况下，4毫米和8毫米的纤维在6小时的时候无滞留。而10毫米的纤维则观察到有相当量的滞留。正如在实施例1中所解释的那样，动物与动物之间存在较大的差异。
表Ⅱ
投药后6小时柔韧的编织聚酯纤维在鼠胃中的滞留情况。平均值和标准偏差列于括号内。
投药后时间    在胃中滞留的纤维%
（时）    喂食的    不喂食的
4    90，70，65，45，    80，0，0，0，0，0
30，10，    （13.3±32.7）
（51.7±29.1）
8    100，85，70，70，    35，0，0，0，0，0
65，60    （5.8±14.3）
（75±14.8）
10    80，80，75，65，45，    100，70，15，5，0，0
45，35，    （31.7±42.7）
（63.3±19.1）
实施例3
测定了纤维在老鼠胃中滞留的情况，这种纤维是由相对较硬的单丝聚酯弹力纤维（Dupont    Hytrel）组成。用管饲法给每只鼠灌入50根纤维，并用实施例1中所用的方法检定纤维在胃中的滞留情况。研究了两种长度的纤维，即：4毫米和10毫米。每一种情况下纤维的直径皆为0.5毫米。
在喂食的情况下，在3，6和9小时处，4毫米的Hytrel硬纤维显示出明显的、但是程度不同的在胃中滞留的情况（表Ⅲ）。观察到的滞留平均值一般低于在实施例2中所观察到的4毫米柔韧的聚酯纤维的平均值。10毫米的Hytrel硬纤维在投药后6小时显示出几乎全部在胃中滞留。这些数据表明，对于硬纤维，增加纤维长度导致胃滞留程度显著的增加。而且，把10毫米Hytrel硬纤维投药后6小时的滞留程度（95.8+7.3%）与10毫米柔韧的编织聚酯纤维的滞留程度（63.3+19.1%;表Ⅱ）相对比，结果表明，从滞留平均值和数据差别两方面看，硬纤维比高柔韧性纤维好得多。
在不喂食物的情况下4毫米的Hytrel硬纤维显示出几乎没有在胃中滞留（表Ⅲ），10毫米Hytrel硬纤维显示出明显的但差别大的滞留，这类似于10毫米柔韧编织聚酯纤维在不喂食物的情况下的行为（表Ⅱ）。这个观察是很重要的，因为它表明，虽然10毫米Hytrel硬纤维在喂食物的情况下能很好地滞留（95.8+7.3%），但是当胃中食物排空时，纤维能够从胃中排出。
测定了编织聚酯纤维和Hytrel单丝纤维的相对硬度。硬度的测定是采用美国国家标标ANSI/ASTM标准试验法中对纤维硬度的D1388-64方案B双悬臂梁式试验法。计算的抗挠刚度值，对编织聚酯纤维是125毫克-厘米，对Hytrel单丝纤维是1568毫克-厘米。
表Ⅲ
长度为4毫米和8米毫的Hytrel硬单丝聚酯纤维在鼠胃中的滞留情况。平均值和标准偏差列于括号内。
纤维    投药后    在胃中停滞的纤维%
长度    时间
（毫米）    （时）    喂食的    不喂食的
4    3    80，60，40，30，    50，25，10，0
10，0    0，0，0，0
（36.7±30.1）    （10.6±18.2）
4    6    32，30，30，20，0，0，0，0，
10，5    0，0
（21.2±11.5）    （0）
4    9    75，60，10，5，0，0    未测定
（25±33.5）
10    6    100，100，98，98，    94，80，60，0，
98，98，96，78    0，0
（95.8±7.3）    （33.4±42.8）
实施例4
研究了三种材料制成的4毫米纤维的相对滞留情况。这些材料是乙烯乙酸乙烯酯单丝（EVA）（Dupont    Elvax-150，乙烯乙酸酯含量33%），Hytrel单丝和编织聚酯（WPE）。EVA单丝纤维在柔韧性方面类似于编织聚酯纤维，而比聚酯单丝纤维更柔韧。使用ANSI/ASTM硬度试验法D-1388-64-B测得的编织聚酯、EAV单丝和Hytrel单丝纤维的抗挠刚度值分别为125毫克-厘米，110毫克-厘米和1568毫克-厘米。EVA与其它两种材料的不同之点是，在水悬浮液中，EVA是漂浮的，其余两者是下沉的。
用管饲法给饥饿的老鼠灌入纤维，按照实施例1方法检定纤维在胃中的滞留情况。在喂食的情况下，在投药后3，6和9小时的时候，EVA纤维在胃中的滞留优于Hytrel硬纤维或编织柔韧聚酯纤维（表Ⅳ）。在不喂食物的情况下，观察到在3小时的时候有显著的滞留，在6小时的时候滞留是边缘的。在不喂食的情况下，正如在前面实施例中所观察到的和在实施例1中所作的解释那样，差异大。
EVA（长度4毫米）有较多的滞留表明，影响纤维滞留动力学的因素是纤维的性质而不是其柔韧性及长度。在本实施例中，EVA纤维的低密度也许与它们较多的滞留有关。
表Ⅳ
4毫米×0.5毫米的乙烯乙酸乙烯酯单丝（EVA）、Hytrel聚酯单丝或编织聚酯（WPE）纤维在鼠胃中的滞留情况。括号内所列的为平均值和标准偏差。
A.喂食的情况
在胃中滞留的纤维%
在投药×小时后
材料    3小时    6小时    9小时
EVA    100，100，95，    100，95，80，    70，60，45，
90，85，20    70，65，55    35，30，20
（81.7±30.8）    （77.5±17.5）    （43.3±18.9）
Hytrel    80，60，40    32，30，30    75，60，10，
30，10，0    20，10，5    5，0，0
（36.7±30.1）    （21.2±11.5）    （25±33.5）
WPE    55，45，30，    90，70，65，    90，60，50，
25，25，0    45，30，10    30，15，0
（30±19.0）    （51.7±29.1）    （40.8±32.6）
B.不喂食的情况
材料    3小时    6小时    9小时
EVA    60，25，20，10，    55，0，0，    未测定
5，0，0    0，0，0
（17.1±21.2）    （9.2±22.5）
Hytrel    50，25，10，0    0，0，0，    未测定
0，0，0，0    0，0，0
（10.6±18.2）    （0）
WPE    0，0，0，0，    80，0，0，0，    0，0，0，0，
0，0    0，0    0，0
（0）    （13.3±32.7）    （0）
实施例5
通过X-射线照相来检定长且柔韧的纤维在未喂食的狗的胃中的滞留情况。取一段25厘米空心的硅橡胶（Dow    Corning    Corp.，Midland，Michigan）管（直径1毫米），注入作为不透射线物质的碘化钾饱和溶液，两端系紧，把纤维绕成卷，并装入一个＃00号的明胶胶囊中。把此胶囊给一只猎兔犬吞下去。用X-射线照相的时间为10分、30分、1小时、1.5小时、2.5小时、3.5小时、5小时、6小时和8小时。可以清楚地看到纤维在胃中滞留6小时，而在8小时的时候可以看出纤维处于小肠中。此胃内滞留特别有意义，因为这是在未喂食的情况下观察到的，而该状态的特征是能产生一种可把未消化的食物从胃中排出的清理波。进行了对照实验，在此实验中，观察了一种不透射线的标准圆片在猎兔犬的胃肠道中的输送情况。喂入两种不同尺寸的圆片，分别是：6.4毫米直径×2.5毫米厚，和4.0毫米直径×1.5毫米厚。观察到两种尺寸的圆片同样在不到2.5小时的时间内从胃中排出。
也测定了一根长的柔韧纤维在喂饱的狗的胃中的滞留情况。一根长25厘米的内装不透射线物质的硅橡胶管（1毫米直径）按上述准备好并给狗投喂。在投喂后立即给狗喂日常定量的一份干燥食物，并让定饮水。X-射线照相表明，在投药后的0.33小时、5.33小时和18小时，该纤维仍留在胃中。在投药后的20.33小时，观察到该纤维正处在通过幽门从胃中排出的过程中。
本实施例表明，对于长的柔韧的纤维来说，不管在已喂食或未喂食的情况下，该纤维皆可在胃内滞留相当长的一段时间，并且还表明，这样的纤维最终还是从胃中排出去。
实施例6
给一只未喂食的猎兔犬投喂一根纤维，并过后再喂食以测定在此条件下纤维在猎兔犬胃中的滞留情况，投喂给猎兔犬的纤维之尺寸为30厘米×1毫米，并像实施例5一样在其中装有不透射线的物质。在投药后的15分、2.5小时、5小时和7.5小时的X-射线照相表明，该纤维仍留在胃中。在投药后8小时的时候，给狗喂以其日常定量的食物。在投药后24小时的X-射线照相表明，纤维仍然滞留在胃中。
实施例7
用X-射线照相术测定了纤维长度对纤维在未喂食狗胃中的滞留情况的影响。同时测定不透射线的圆片物在胃中的滞留情况，以作为内部对比。按实施例5的方法制备装有不透射线物质的硅橡胶管。对多只猎兔犬投喂以一种＃00号明胶胶囊，其中含有（a）一个4.0毫米×1.5毫米的不透射线不分解的标准凸圆片，和（b）一根直径为1毫米而长度为10厘米、20厘米、或30厘米的硅橡胶纤维。表Ⅴ、Ⅵ及Ⅶ所列数据分别表示在狗A、B及C的胃中滞留的情况。对所有三只狗来说，纤维的滞留时间几乎都比圆片的长。三种长度纤维的对比表明，在纤维长度为10-30厘米的范围内，长度对在胃中滞留没有明显的影响。这样，对所用型号的硅橡胶纤维来说，能达到滞留的最小纤维长度是在10厘米以下。这些纤维皆是十分柔韧的，而在表Ⅴ-Ⅶ的观察报告仅仅表示十分柔韧的纤维，其长度对滞留发生的影响。
在这三只狗之间，对圆片及纤维在胃中的平均滞留时间各不相同。例如，狗C同时滞留圆片及纤维二者的时间长于狗A和狗B。然而对所有的狗来说，纤维滞留时间都比圆片长。在所有情况下，纤维最终皆从胃中排出。
表Ⅴ
不同长度的硅橡胶（1毫米直径）和不分解的圆片在猎兔犬A胃中的滞留情况。
纤维长度 在投药后不同的时间里在胃中的滞留情况a
（厘米）    10分钟    1小时    2小时    3小时    4小时    5小时    6小时
10    I/I    O/I    O/O    -    -    -    -
10    I/I    I/I    I/I    O/I    O/I    I/O    I/O
10    I/I    I/I    O/I    O/O    -    -    -
20    I/I    O/O    -    -    -    -    -
20 I/I I/IbO/I O/O - - -
20 I/I O/IbO/O - - - -
30    I/I    O/I    O/I    O/I    O/O    -    -
30    I/I    I/I    I/I    I/I    O/I    I/O    I/O
30 I/IbO/IbO/O - - - -
a.I/I＝圆片滞留/纤维滞留;O/I＝圆片排出/纤维滞留;
O/O＝圆片排出/纤维排出。
b.纤维同时出现在胃及小肠上部二处。
表Ⅵ
不同长度的硅橡胶（1毫米直径）和不分解的圆片在猎兔犬B胃中的滞留情况。
纤维长度 在投药后不同的时间在胃中的滞留情况a
（厘米）    10分钟    1小时    2小时    3小时    4小时    5小时    6小时
10    I/I    O/O    -    -    -    -    -
10 I/I O/IbO/IbO/O - - -
10 I/I O/IbO/O - - - -
20    I/I    I/I    O/O    O/O    O/O    O/O    O/O
20 I/I O/IbO/IbO/O - - -
20 I/I I/I O/IbO/IbO/IbO/O -
30 I/I I/IbO/IbO/IbO/I O/I O/O
30 O/I O/IbO/IbO/O O/O - -
30    I/I    I/I    O/O    O/O    O/O    O/O    -
a.I/I＝圆片滞留/纤维滞留;O/I＝圆片排出/纤维滞留;
O/O＝圆片排出/纤维排出。
b.纤维同时出现在胃及小肠上部二处。
表Ⅶ
不同长度的硅橡胶（1毫米直径）和不分解的圆片在猎兔犬C胃中的滞留情况。
纤维长度 在投药后不同的时间里在胃中的滞留情况a
（厘米）    10分钟    1小时    2小时    3小时    4小时    5小时    6小时
10 I/I I/I I/I I/IbI/IbI/IbO/Ib
10    I/I    I/I    I/I    I/I    O/I    O/I    O/I
10 I/I I/I I/I I/I I/I O/IbO/Ib
20 I/I I/I I/I I/I I/IbO/IbO/Ib
20 I/I I/I O/IbO/IbO/IbO/IbO/O
20 I/I I/I I/I O/IbO/IbO/IbO/Ib
30 I/I I/I O/I O/I O/IbO/IbO/Ib
30    I/I    I/I    I/I    I/I    I/I    I/I    I/I
30 I/I I/I O/I O/I O/I O/I O/Ib
a.I/I＝圆片滞留/纤维滞留;O/I＝圆片排出/纤维滞留;
O/O＝圆片排出/纤维排出。
b.纤维同时出现在胃及小肠上部二处。
实施例8
测定了纤维硬度对在胃中滞留情况的影响，方法是给未喂食的猎兔犬投喂一种聚乙烯纤维，该纤维较实施例5、6和7中所述的硅橡胶纤维要硬。采用美国国家标准ANSI/ASTM标准试验法中对纤维硬度的D    1388-64方案B双悬臂梁式试验法来对聚乙烯纤维（1毫米外径）和硅橡胶纤维（1毫米外径）的相对硬度进行了定量测定。计算所得的抗挠刚度值，对硅橡胶纤维为1182毫克-厘米，对聚乙烯纤维是27.305毫克-厘米。
给猎兔犬投喂一种＃00号的明胶胶囊，其中装有（a）一个4.0毫米×1.5毫米的不透射线不分解的标准凸圆片，以及（b）一根绕卷状不透射线的聚乙烯纤维（10厘米×1毫米）。
在胃中滞留情况的数据列于表Ⅷ。在所有三只被研究的狗中，10厘米的聚乙烯纤维在胃中滞留至少一天。两种情况（狗A和狗B）下，纤维在狗中滞留至少6天。在所有情况下，纤维最终都从动物体内排出来。把这些结果和用10厘米硅橡胶纤维作试验所获结果进行对比（表Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ）表明，纤维硬度增加，导致在胃中的滞留增加。
表Ⅷ
聚乙烯纤维（10厘米×1毫米）及不分解的凸圆片在猎兔犬胃中的滞留情况。
投药后 在胃中滞留的情况a
时间    狗A    狗B    狗C
10分钟    I/I    I/I    I/I
1小时    I/I    O/I    I/I
2小时    O/I    O/I    O/I
3小时    O/I    O/I    O/I
4小时    O/I    O/I    O/I
5小时    O/I    O/I    O/I
6小时    O/I    O/I    O/I
1天    O/I    O/I    O/I
2天 NMcNM O/O
6天 O/I O/ObNM
13天    O/O    O/O    NM
a.I/I＝圆片滞留/纤维滞留;O/I＝圆片排出/纤维滞留;
%＝圆片排出/纤维排出
b.可在小肠中可看到的纤维
c.未测定
实施例9
测定了在胃中滞留的纤维剂型对改变药物动力学的能力。释放药物纤维的制备如下。把一根31厘米×1毫米的硅橡胶空心纤维的一端密封住。首端15厘米（密封端）装有NaCl悬浮于饱和NaCl水溶液中的悬浮液（350毫克/毫升）。末端（敞开端）装在喹噁哌嗪甲磺酸盐（抗高血压药物）在60%（重量/重量）柠檬酸水溶液中的溶液。两种水溶液的两段用1厘米的Mazol植物油段分隔开。载药纤维绕着一个＃3号胶囊卷起，并放入一个＃00号胶囊中。这种形式的纤维以恒速把喹噁哌嗪甲磺酸盐释放入模拟的胃液流中。
饥饿的猎兔犬以下列四种型式的制剂口服1毫克喹噁哌嗪甲磺酸盐：（1）上述纤维剂型，（2）可控释放的小药珠（1毫米），（3）可缓慢侵蚀的药片和（4）迅速释放的药片。服药后2小时，给狗喂以日常定量的食物。服药后，在不同的时间里取血，并用高效液相色谱法分析喹噁哌嗪的含量，结果列于表Ⅸ。
表Ⅸ
在分别喂以一种标准快速释放药片、一种可控释放可侵蚀药片、三种不同的可控释放药珠制剂和一种本发明的可在胃中滞留的纤维制剂以后进行喹噁哌嗪在猎兔犬体内的药物动力学试验。
平均    平均    生物利
Tmax    Cmax    用度%    n
制剂    （时）    （毫微克/毫升）
快速释放药片    1.1    16    100    4
CR-药珠-A    2.7    9.6    83    4
CR-药珠-B    4.3    6.0    51    4
CR-药珠-C    3.5    4.1    42    4
CR-侵蚀药片    3.5    7.3    66    4
纤维    8.0    7.6    84    2
CR＝可控释放
在服用标准快速释放片剂后1.1小时（Tmax），观察到血液中喹噁哌嗪含量达最大值（Cmax）。服用了三种可控释放药珠制剂，这三者的不同点是它们的药物释放速率不同。在玻璃试管中，药珠制剂A释放药物比药珠制剂B快，而药珠珠制剂B释放药物又比药珠制剂C块（数据未示出）。在服用药珠制剂A、B和C后，观察到血液中最大喹噁哌嗪含量分别在2.7、4.3和3.5小时处。药珠制剂A在2.7小时处（Tmax）已释放了它的大部或全部药物，相对于快速释放片剂它反映了高的生物利用度（83%）。药珠制剂B和C显示较低的生物利用度（51%，42%）这表示在Tmax（4.3小时，3.5小时）之后吸收的药物很少或是没有吸收。这些结果表明，狗对喹噁哌嗪呈现了一个“结肠吸收窗口”，因为1毫米药珠通过胃和小肠的输送时间已知为大约3-4小时（Davis，S.S.，Hardy，J.G.和Fara，J.W.（1986）Gut    27，886-892）。这样，药珠制剂B和C一直在释放能被有效吸收的药物，直到在服药后大致3-4小时后它们进入结肠的时候为止。这时，喹噁哌嗪在血中的含量开始下降，因为结肠对这些药物的吸收是低效的，其原因尚未确定。可控释放的可侵蚀片剂的行为与此类似，其Tmax为3.5小时，相对于快速释放片剂的生物利用度是66%。这些观察结果是与在狗体内存在对喹噁哌嗪的“结肠吸收窗口”是相一致的。这种型式的片剂在饥饿的狗体内从嘴到结肠的输送时间估计是3-4小时（Davis等人，见上述引文）。
狗服用纤维剂型的喹噁哌嗪甲磺酸盐示出十分不同的喹噁哌嗪药物动力学。如表Ⅸ所示，观察到Tmax在8.0小时处，其相应的生物利用度为84%。实施例6所报导的观察结果表明：在以该实施例试验的喂食条件下，含喹噁哌嗪的硅橡胶纤维可期望在胃中滞留一段相当长的时间（长达24小时）。这种剂型的使用，已经明显地消除了3-4小时的“吸收窗口”。高生物利用度（84%）使人们认为，纤维是在上胃肠道中慢慢地释放它的全部药物，而上胃肠道对喹噁哌嗪的吸收是很有效的。服药后大约8小时，纤维中的药物全部释放完毕。
本实施例可以确认，滞留胃中的纤维剂型可以用来排除“吸收窗口”，并提高生物利用度。本实施例不限于以任何方法来设计这种纤维制剂的可控释放的方式，也不限于以任何材料来制造这些制剂或制剂的最终形式。

Claims (15)

1、能在作为使用环境的胃肠道内滞留的含药纤维，包括这样一种含药的聚合物纤维，其中纤维的轴比至少约为8，其粗细最小尺寸至少约为0.1毫米以及该纤维的长度不小于2毫米。
2、根据权利要求1的含药纤维，其中的聚合物是所使用的环境液体可渗透通过的，所说的聚合物任选地含有一种造孔剂（porosigen）。
3、根据权利要求1的含药纤维，其中的药物是作为芯子，溶液或悬浮液存在于所说的纤维中。
4、根据权利要求1的含药纤维，其中的聚合物，在使用环境所包含的液体中是生物可侵蚀的。
5、根据权利要求1的含药纤维，其中的聚合物是药物和使用的环境液体不可渗透通过的，以及在该聚合物内包含有造孔剂。
6、根据权利要求5的含药纤维，其中的聚合物，在使用的环境液体中是生物可侵蚀的。
7、根据权利要求1的含药纤维，其中的聚合物是微孔的。
8、根据权利要求7的含药纤维，其中的药物是作为芯子，溶液或悬浮液存在于所说的纤维中。
9、在胃肠内可控释放的权利要求1的含药纤维的使用方法，包括通过口服把所说含药纤维的有效剂量投于胃肠道中。
10、可在胃肠道内滞留的含药聚合物纤维的生产方法，包括：
（ⅰ）把所说的药物加入到所说的纤维中去，或者
（ⅱ）把所说的药物，任选地与造孔剂（porosigen）一起，掺和入处于软化条件下的所说纤维中，接着冷却所得的药物/纤维，或者
（ⅲ）把所说的药物，任选地与造孔剂一起，掺和入处于软化条件下的聚合物中，接着把所得的药物/聚合物混合物冷却并将其转变成所需要的尺寸，或者
（ⅳ）把药物，任选地与造孔剂一起，与为生产所说聚合物所需要的合适反应物，在该合适反应物聚合之前先混合均匀，然后使其进行聚合并把这样制得的药物/聚合物转变成具有所需尺寸的纤维。
11、根据权利要求10的方法，其中的聚合物是使用环境的液体可渗透的。
12、根据权利要求10的方法，其中的聚合物是生物可侵蚀的。
13、根据权利要求10的方法，其中的聚合物是药物和使用环境的液体不可渗透的。
14、根据权利要求10的方法，其中的聚合物是微孔的。
15、根据权利要求10的方法，其中步骤（ⅲ）的聚合物是环境液体不可渗透的，并且其中含有造孔剂。
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