KR900000512B1

KR900000512B1 - 지속성 약품을 함유하는 섬유

Info

Publication number: KR900000512B1
Application number: KR1019870007531A
Authority: KR
Inventors: 존 큐라톨로 윌리암
Original assignee: 화이자 인코포레이티드; 윌리암 데이비스 헌
Priority date: 1986-07-15
Filing date: 1987-07-14
Publication date: 1990-01-31
Also published as: JPS6323815A; NO872924D0; DK364987A; CA1296632C; KR880001280A; PT85315B; YU46903B; YU130287A; FI873114A; IL83136A0; AU574955B2; DK364987D0; CN87104918A; PH24299A; NO872924L; HUT45195A; PT85315A; PL266839A1; AU7562687A; DD266027A5

Abstract

내용 없음.

Description

지속성 약품을 함유하는 섬유

본 출원은 본 출원인 명의로 1986년 7월 15일자 출원된 출원 제885,975호의 부분 계속 출원이다.

본 발명은 포유류 동물의 위장관에서 약품을 서서히 방출시키기 위한 약품을 함유하는 섬유에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 경구로 투여되는 약품을 함유하는 섬유에 관한 것으로서, 이것은 그의 형태 및 크기 때문에, 유익한 효과를 주기 위하여 약품을 함유하는 섬유가 약품을 지속적으로 방출하는 경우 위장관의 기부에 체류된다.

위장관에서 약품을 체류시키고, 위장관에서 약품을 서서히 방출시키기 위한 방법이 오래동안의 연구대상이 되어 왔었다. 약품 또는 약제의 경구 투여 후, 통상적으로 이 약품의 전부 아니면, 대부분은 위에서 소장으로 비교적 단시간, 일반적으로 약 1 내지 2시간 이내에 통과된다. 이와 같은 작용은 약품의 빈번한 경구 투여를 필요로 하며, 약품의 유익한 효과는 위 또는 위벽에서 나타나게 된다. 일부 약품에 있어서, 효과적인 흡수는 상부 위장관, 즉 위 및(또는) 소장에서만 일어난다. 이와 같은 약품의 서방형 제제는 짧은 시간동안, 일반적으로 4-5시간 동안만 유효한데, 그 이유는 약제가 결장으로 통과 하기 때문에, 이 경우 약품 흡수가 비효과적이거나 또는 존재하지 않게 된다. 이러한 경우에 있어서, 상부 위장관에서 서방형 약제의 체류가 유리하다.

위장관에서 약품의 체류 및 지속성을 성취하기 위한 여러 가지 방법이 문헌에 기재되어 있다.

1976년 8월 24일자 특허된 미합중국 특허 제3,976,764호에는 제약상 유효 성분과 함께 셀룰로오스 아세테이트-프탈레이트 공중합체의 내피 및 에틸 및 히드록시프로필 셀룰로오스의 외피를 갖는 공동(空洞)구상 쉘이 기재되어 있다. 상기 피복 구상 쉘은 내부로 흡수될 경우 위액 중에 부유하여 유효 성분의 장기 방출을 제공하는 것으로 알려졌다.

위장관을 통하여 펠릿트가 통과한 후 밀도의 효과는 현재로서는 불확실하다.

베치가드(Bechgaard) 등의 J.Pharm.Pharmacol. 제30호, 제690-692페이지(1978년), 회장 누공 설치술 주제의 논문에는, 직경부와 오히려 밀도가 소장에서 약품 펠릿트를 체류시킴에 있어서 주요인인 것으로 기재되어 있다. 회장 누공 설치술 주제에 관한 보다 최근의 연구에서, 베치가드 등의 J.Pharm.Pharmacol. 제37호, 제718-721페이지(1985년)에는 펠릿트의 통과 시간이 입자 밀도에 의해 영향을 받지 않는 것으로 기재되어 있다. 반면에, 메이어(Mayer)등의 Gastroenterology 제89호, 제805-13페이지(1985년)에는 1이상 또는 1미만의 밀도를 갖는 펠릿트가 밀도 1인 펠릿트보다 더 느린 위장관 통과 시간을 나타내는 것으로 기재되어 있다.

1986년 1월 22일자 공고된 유럽 출원 제0168862호에는 포유류 동물에 피하로 주입시킬 경우 유효 물질의 지속성을 위해 그의 공동(cavities)에 유효 물질을 함유하는 미생물로 분해되는 공동 섬유가 기재되어 있다.

데이비스(Davis)등의 Int.J.Pharm. 제21호 제331-340페이지(1984년)에는, 약물 복용 형태의 위장 통과가 여러 요인, 예를 들면 계의 크기, 형태 및 특성(단일 단위체 또는 다미립자물을 불문함) 및 생리학적 요인, 특히 위에 음식물의 존재 또는 부재에 의존하는 것으로 기재되어 있다. 위는 서로 다른 물질들을 서로 다른 속도로 비우게 하며, 소화 물질들이 유문을 통해 십이지장으로 통과되기 전에 소화물질들을 약 2mm이하로 분쇄하는 것으로 알려져 있다. 데이비스 등(상기인용문헌참조)은 크기가 2mm이상인 약물 복용 형태가 식사와 함께 또는 식사 전에 흡수될 경우 식후 기간 동안 위에 남아 있으며, 위에 음식물이 빌 경우만 위로부터 통과됨을 예상하였다.

고칼로리의 식사 및 특정 식료품, 특히 지방은 위 공복에 억제제 효과를 갖는 것으로 나타났다[데이비스등, Int.J.Pharma. 제21호, 제167-177페이지(1984년)참조].

공복 상태의 위에 소화되지 않는 물질의 체류는 위장관이, 소화중 근전성 복합체(IMC), 또는 더욱 간단히 ＂주부파(housekeeper wave)＂라고 칭하는 강력한 수축작용을 행하는 능력에 의해 더 복잡하게 된다. 이 현상은 공복 상태의 위로부터 유문을 지나 십이지장으로, 소장의 잔류물을 통해 소화되지 않는 물질을 보내려는 경향이 있다.

그리하여, 약품 또는 약제의 유익한 효과를 성취하기 위해 위장관의 기부에서 상기 약품 또는 약제를 체류시키면 난제를 갖게 된다. 데이비스 등(상기 인용문헌 참조)은 알자 코포레이션(Alza Corporation, 캘리포니아주, 팔로 알토 소재) 제품인 삼투장치 Osmet로 정식 조반 후에 섭취하는 경우 위에서 약 10시간 동안 체류되었을 지라도 가벼운 조반 후에 섭취하는 경우 위로부터 매우 신속히 제거되었음을 발견했다. 위가 만복, 공복 또는 그 사이에 어디에든지 관계없이, 장기간 동안 약품의 조절된(지속성, 예보성, 재생성) 방출을 위해 위에서 약품 또는 약제의 체류를 성취시키기 위한 방법의 필요가 지극히 요망되고 있다.

미트라(Mitra)의 Polymer Preprints, ACS Div. Polymer Chemistry 제24(1)호, 제51-52페이지(1983년)에는 다층 중합성 혼성물 필름으로 되는 경구 지속성 약품 전달 시스템이 기재되어 있다. 이 혼성물은 일반적으로 2.1×14㎠의 길고, 좁은 스트립으로 절단하며, 젤라틴 캡슐에 충입되기 전에 임의로 주름을 잡는다. 중합성 혼합물 필름은 매트릭스 중에 약품을 함유하는 담체 필름 및 담체 필름의 일면 또는 양면 상에 방벽 필름으로 되는 라미네이트이다. 방벽 필름은 약품의 방출 속도를 조절하며, 또한 그것과 담체 필름 사이의 기포에 의해 전달 시스템에 대한 부력을 제공한다.

미트라에 의해 알려진 크기의 필름은 유문 값 또는 더욱 적합하기로는 회맹부(回盲部) 연결점에서 위장관의 차단을 일으킬 가능성에 비추어 당 업계에서 경험 있는 사람들에 의해 의학적으로 바람직하지 못한 것으로 알려졌다. 또한, 미트라에 의해 알려진 위 체류 연구 결과 상기 필름이 급식한 개에 있어서 6.5시간동안 체류됨을 증명했다. 본 발명의 섬유는 급식한 개에 있어서 훨씬 더 오랜 시간 동안 체류했다(하기 실시예 5 및 6참조). 그러나, 오래동안 계속된 문제는 비급식 상태에서 위에 보유되는 복용 형태의 개발이다. 본 발명의 섬유는 비급식 상태에서 위에 체류되는 것을 명백히 나타냈다(하기 실시예 5, 6, 7, 8 참조). 미트라의 논문에는 비급식 상태에서 필름의 위 체류에 관한 정보가 전혀 기재되지 않았다.

1979년 8월 28일자 특허된 미합중국 특허 제4,165,998호에는 고체 약물 단위 복용 형태의 제조 방법이 기재되어 있다. 약제를 식용 웹에 부가하여, 웹을 예정된 크기의 고체 기하학적 형태로 제조한다. 이 특허에는 여러 가지의 기하학적 형태가 기재되어 있지만, 본 발명의 대상과 같은 섬유는 기재되어 있지 않았다. 웹 복용 형태의 적합한 실시 형태는 표준 정제 또는 캡슐보다 더 신속하게 약품을 방출하는 것이다. 이 특허에는 체류 또는 지연된 위장 전달에 관련된 기재가 전혀 없다.

1981년 5월 19일자 특허된, 미합중국 특허 제4,268,497호에는 수의약품을 분산시킨 탄력성과 부식성을 갖는 에틸렌-비닐 아세테이트 시트가 기재되었는데, 이것은 구공을 형성한 가요성 외피로 봉한다. 상기 시트는 반추 동물에 투여하기 전에 감싸는 형태로 만들었다.

1986년 7월 22일자 특허된 미합중국 특허 제4,601,893호에는 주위 환경으로 유효 약품을 조절해서 방출시키기 위해 하나 이상의 거대 구멍을 형성한 상기 약품을 함유하는 라미네이트 장치가 기대되어 있다. 이 장치는 직경 0.8cm 내지 3.0cm의 실린더로 권취되고 속박되는 시트(소의 경우, 길이 7-15cm, 폭 4-10cm 및 두께 2-4mm, 양의 경우, 길이 5-10cm, 폭 3-8cm 및 두께 1-3mm의 크기를 가짐)로 된다.

1984년 6월 19일자 특허된 미합중국 특허 제4,455,146호에는 열가소성 탄성 중합체, 오일 또는 고급 지방산, 접착성을 제공하는 수지 및 이에 도포된 후 신체에서 용이하게 방출시킬 수 있는 약품 성분으로 되는 신규 경고(plasters)가 기재되어 있다.

1986년 11월 5일자 공고된 유럽 특허 출원 제200,224호에는 담체 및 막 외피포 및 공동(空洞) 약품 함유코어를 갖는 중합성 튜브로 되는 적어도 1개의 약품 전달 시스템으로 되는 제약 조성물이 기재되어 있다. 이 특허출원에는 최대로 15cm의 튜브가 적합한 것으로 기재되어 있지만, 더 짧은 길이, 즉 2cm미만, 적합하기로는 약 0.5 내지 6mm의 범위의 튜브가 더욱 적합하다. 튜브의 외경은 0.5 또는 그 미만 내지 5mm 범위일 수 있다. 튜브 길이 대 튜브 직경의 비는 약 1-30의 범위 이내이다. 포유류 동물에 투여하기 위해 튜브는 정제, 캡슐제, 좌약, 현탁제 또는 봉합제의 형태로 제제할 수 있다. 그러나, 이 특허출원에는 약품을 조절해서 방출시키기 위하여 위장관내 체류용 장치로서 약품을 함유하는 섬유의 사용에 관한 기재 또는 인식이 전혀 없다.

본 발명은 예를 들면 그 안에 저장기 또는 코어로서 약품을 봉매, 즉, 현탁, 용해 또는 함유시킨 중합성 섬유로 되는 약품을 함유하는 섬유에 관한 것이다. 경구로 투여시킬 경우, 이와 같은 섬유는 위장관의 기부에서 체류되어서, 약품의 지속성과 또한 소장을 통해 그의 느린 통과를 허용해 준다. 이 섬유는 또한 투여한 약품을, 예를 들면 정제 또는 캡슐제보다 넓은 영역에 걸쳐 분산시켜서 약품이 초래하는 자극 문제를 최소화 시킨다.

본 명세서에 기재된 ＂조절된 방출＂이란 용어는 장기간(즉, 약품의 응답이 약품의 단일 복용량의 투여에 의해서 인정되는 기간과 관련됨)동안 약품의 지속성 방출 뿐만아니라 예보성 및 재생성의 개념을 포함한다. 그리하여, 본 발명은 약품을 속도에 따라 그리고 시간에 따라 방출시켜 주는데, 즉 약품은 예정된 시간에 걸쳐서 일정하게, 재생시킬 수 있는 속도로 방출된다. 이 경우에서 약품은 주로 예정된 부위, 즉, 위장관의 기부에서 방출된다.

＂약품을 함유하는 섬유＂라는 용어는 리본을 포함하여 실 또는 실 같은 구조, 또는 물체, 즉, 일차원(예, 길이)이 또 다른 차원(예, 폭 또는 두께)보다 상당히 큰 구조를 의미한다.

상기 섬유는 약품의 담체로서, 여러 가지 물질(예 중합체 및 왁스)로 구성할 수 있다. 구성 물질은 사용 부위에서 실질적으로 불활성이거나, 또는 상기 부위에서 생물학적 부식, 부식 또는 미생물로 분해될 수 있다.

또한, 본 명세서에 기재된 섬유는 그의 구조에 기초하여, 매트릭스, 라미네이트(또는 샌드위치), 피복시킨 매트릭스, 저장기 또는 삼투장치를 의미할 수 있다. 다른 방식으로, 섬유의 작용 기구의 면에서, 이 섬유는 확산 또는 삼투장치로서 특정지어질 수 있다. 매트릭스 형은 이 중에 약품을 용해 또는 현탁시킨 섬유와 약품을 함유하는 성형 담체가 성형 담체의 약품을 함유하지 않는 층 사이에 삽입 또는 내재된 것과 같은 라미네이트 장치를 포함한다. 저장기 장치는 중합성 담체 또는 왁스 담체로 형성된 벽으로 둘러싼 의약품 또는 약품+부형제로 된다. 대표적인 저장기 장치는 약품이, 약품의 존재를 제외하고, 반등시 공동 섬유이고, 그의 양단부가 열려 있거나 또는 적합한 밀폐 방법(예, 핀칭, 융합, 충전)에 의해 밀폐되거나, 또는 그의 일단부가 열려 있고, 타단부가 밀폐된 코어로 되는 섬유이다.

대표적인 삼투장치는 섬유가 수불용성, 수침투성 중합체로 되고, 임의로 그 안에 포로시겐(porosigen)을 분산시키고, 저장기 안에 삼투 증대체 및 의약품을 함유한 것이다. 상기 장치는 임의로 일단 또는 양단을 밀폐시킨다.

이와 같은 섬유의 형태에 의존하여, 이것을 봉(棒), 실, 줄 또는 리본으로 칭할 수 있다. 이것은 그의 최대 치수, 즉 길이를 따라서 직선이거나 또는 평평할 필요는 없으나, 나선형으로 하거나, 편조(編組) 또는 아코디언과 같은 형태로 하여, 직선형으로 신장된 섬유에 의해 얻을 수 있는 표면적보다 더 큰 전체 표면적을 제공할 수 있다. 그의 가장 짧은 치수를 횡단해서 보았을 경우, 이 섬유는 원, 사각형, 타원형, 직사각형 또는 기타 형태일 수 있다. 또한, 이 섬유의 폭 또는 두께를 균일하게 할 필요는 없다. 그러나, 제조를 용이하게 하기 위해서, 주어진 치수가 실질적으로 균일한 섬유를 제조하는 것이 유리하다.

일반적으로, 본 명세서에 기재된 섬유에 있어서, 축의 비(길이 대 두께의 비)는 적어도 약 8이 좋다. 2mm 이상의 최소 길이는 유문판을 통해 섬유의 통과를 최소화하기 위해 중요하다. 최대 길이는, 이와 같은 섬유(들)을 투여시키는 포유류 동물에 의존하여 크게 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 소에 투여하기 위한 섬유는 인체에 사용하기 위해 예정된 섬유보다 더 길 수 있다. 섬유의 두께는 상기 축의 비가 충족되는 한 상당히 변화시킬 수 있다. 실제적인 면에서, 최소 두께는 0.1mm가 좋다. 인체에 사용하기에 좋은 치수는 두께가 0.1-2mm이고, 길이가 4mm내지 40cm인 것이다. 적합한 치수는 두께가 0.1 내지 1mm이고, 길이가 4mm내지 30cm인 것이다.

체구가 큰 동물, 예를 들면 소에 사용하기 위해, 유리한 섬유 치수는 두께가 0.1 내지 10mm이고, 길이가 10mm 내지 1mm인 것이다. 체구가 작은 동물, 예를 들면 개, 고양이에 있어서, 섬유 치수는 인체에 사용하는 섬유 치수와 동일하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 ＂두꺼운＂ 및 ＂두께＂는 또한 ＂폭＂과 ＂직경＂을 의미한다.

섬유 길이의 상한치는 섬유가 투여되는 실험 대상에 관련된 실제적인 고려사항 및 이것이 투여되는 특별한 형태를 실험 대상이 적절히 처리할 수 있는 능력에 의해서만 결정된다. 사용 부위에서 미생물로 분해되거나 또는 가용성인 중합체로 되는 약품을 함유하는 섬유 및 상기 부위에서 파괴될 수 있는 단편으로 되는 섬유들은, 이들의 제거가 거의 또는 전혀 문제를 제기하지 않기 때문에 다른 중합체 및 비단편 섬유보다 길이가 더 긴 섬유의 사용을 허용한다. 상한치는 하기한 바와 같은 특정 실험 대상에 용이하게 투여하기 위해 적합한 형태에 있어서 섬유(들)의 적합성에만 의존한다.

길이가 약 10mm이상인 섬유는 용이하게 투여하기 위해서, 주어진 실험대상에 경구로 투여할 수 있는 형태 또는 형상으로 제공하기 위하여 이 섬유의 전체 길이를 효과적으로 단축시킨 코일, 두루마리, 아코디언과 같은 주름잡힌 스트립, 또는 기타형상 또는 형태로 만들거나, 또는 위장관에서 가용성이거나 또는 미생물로 분해될 수 있는 캡슐에 충입시킬 수 있다. 상기 형태는 적합한 구속 방법에 의해 투여 목적을 위해 특별한 형태로 유지된다. 구속 방법은 투여의 목적을 위해 그의 구속된 위치로 특별한 형태로 유지하지만, 사용 부위에서 쉽게 제거, 예를 들면 파괴, 용해, 파열 또는 달리 제거되는 방법일 수 있다. 적합한 구속 방법에는 수용성 접착제, 젤라틴 줄 또는 테이프, 수용성 종이, 효소적으로 파열될 수 있는 줄, 테이프 또는 종이가 포함된다.

길이가 약 10mm미만인 섬유는 또한 하나 이상의 비대칭 섬유가 함유된 캡슐(예, 젤라틴 캡슐)로 투여시킬 수 있다. 사용 부위에서 캡슐은 용해되어 그 안에 함유된 섬유(들)을 방출한다.

길이가 약 10mm이상인 섬유, 특히 생물학적으로 부식성이 아닌 섬유, 즉 사용 부위에서 용해, 봉해, 또는 분해되지 않는 섬유의 제거와 관련된 방법을 피하기 위해서, 섬유는 생물학적으로 부식성인 물질 또는 위에서 열거된 물질을 적합한 구속 방법으로서 간헐적 또는 교대 단편이 되도록 구성할 수 있다. 상기 물질은 신속하게 또는 느리게, 즉 일정 시간에 걸쳐 위장 관에서 섬유의 재류 시간에 의존한 파괴를 제공하도록 선택할 수 있다. 위장관으로부터 섬유의 목적하는 또는 예상한 제거와 일치하는 파괴를 행하는 것이어야 바람직하다. 상기 파괴할 수 있는 물질은 최대, 또는 최대 길이 미만을 갖는 단편을 제공하도록 배치해서 위장관으로부터 이 물질을 통과 시키도록 한다.

실제적이고 실용적인 관점에서, 생물학적 부식성 중합체, 즉 용해, 붕해 또는 분해되는 중합체로 되는 섬유의 사용은 특히 길이 10mm이상의 섬유를 사용할 경우 유리하다. 이와 같은 섬유의 길이를 따라 생물학적 부식성 물질의 노취, 또는 간헐적 또는 교대 단편의 배치는 섬유를 단섬유로 분쇄하는 것을 촉진시키며, 또한 이와 같은 섬유의 제거 후 발생할 수 있는 문제를 최소화시킬 수 있다. 노취 또는 생물학적 부식성 단편은 섬유의 길이를 따라서 균일하게 또는 균일하지 않게 배치시킬 수 있다. 이들은 섬유의 최장 길이가 위장관으로부터 통과하도록 해주는 섬유를 제공하도록 배치되어야 한다. 노취, 생물학적 부식성 물질의 간헐적 또는 교대 단편을 갖는 섬유는 길이가 10mm 이상인 섬유에 대해서 흔히 유리한데, 그 이유는 섬유의 굴곡 또는 접힘이 일어날 수 있기 때문이다. 이것은 장섬유의 사용을 허용하며, 체류를 유리하게 한다.

본 발명의 약품을 함유하는 섬유는 당 업계에서 숙련된 사람들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 약품이 섬유중에 현탁된 섬유에 있어서, 적합한 방법은 선택된 약품을 연화시킨 적합한 예형 섬유에 혼입시키는 것이다. 이것을 행하는 편리한 방법은, 섬유를 연화시키기에 충분하지만 약품을 분해하지 않는 온도로 가열시킨 로울 분쇄기를 통해 상기 섬유의 스트립을 통과시키는 것이다. 약품을 분쇄기의 닙(nip)에 첨가하고, 약품의 충분한 현탁이 성취될 때까지 스트립을 재순환 시킨다. 이어서, 스트립을 냉각시키고, 목적하는 치수의 신장된 섬유로 절단한다. 스트립이 목적하는 것보다 두꺼운 경우, 가열시킨 플레이트 사이에 압착시켜서 목적하는 두께를 얻는다. 다른 방법으로서, 섬유가 중합체인 경우, 약품은 중합 조건에 안정하여 비 반응성이고, 이것은 중합체로 중합시키기 전에 적합한 반응물과 함께 혼합시킬 수 있다.

이 방법의 변형으로, 바람직하기로는 작은 메쉬 크기의 약품 및 섬유를 모두 통상적인 장치 중에서 완전히 혼합하고, 이어서 이 혼합물을 적어도 섬유의 연화점, 적합하기로는 융점 이상으로 가열하여 합착시킨 후, 이것을 압연 또는 압출시키고, 목적하는 크기의 섬유로 절단시킨다.

포로시겐, 즉 다공성 증대제는 사용 부위의 유체에 대한 섬유의 다공성을 증대시키기 위해서 섬유 중에 존재할 수 있다. 상기 포로시겐은 사용 부위 유체중에 용해되거나 또는 상기 유체 중에서 미생물로 분해될 수 있다. 사용 부위 중에서 용해 및(또는) 분해에 의해서 상기 포로시겐을 점차적으로 제거하여 섬유 중에 관 및 채널을 형성해서 섬유 내부로 들어가는 주위 유체물을 접근시켜 준다. 포로시겐은 섬유 및 약품에 대해 부로활성이며, 사용 부위 중에서 비독성이어야 한다.

대표적인 포로시겐은 전분, 락토오스, 또는 기타 당류, 무기염(예, 알칼리토금속, 알칼리금속의 탄산염, 중탄산염, 황산염, 인산염, 질산염), 암모늄염, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 완충제, 수용성 합성 또는 반합성 중합체(예, 폴리에틸렌 글리콜 및 히드록시프로필 셀룰로오스)이다.

포로시겐은 불투과성 섬유로 되는 본 발명의 섬유에 반드시 사용되어야 하며, 필요에 따라서, 이로부터 구성되는 섬유의 방출 특성을 더 변형하기 위해 반투과성 또는 투과성 섬유로 되는 섬유에 사용될 수 있다. 사용되는 포로시겐의 양은 약품의 용해도, 목적하는 방출 속도 및 생성되는 약품-포로시겐 함유 섬유(이것은 가요성을 유지해야 함)의 특성과 같은 요인에 의존한다. 일반적으로, 사용되는 포로시겐의 양은 중합체의 10% 내지 60중량%이다.

본 명세서에 사용되는 ＂약품＂이란 용어는, 사람과 동물을 포함하여 포유류에 있어서 전신 또는 국부 효과(들)를 나타내는 생리학적 또는 약물학적으로 유효한 물질을 포함한다. 이 약품에는 진정제(예, 페노바르비탈, 티오펜탈 및 소듐 펜토바르비탈), 진통제(예, 코데인, 모르핀 및 메펜딘), 국부 마취제(예, 프로카인, 리도카인 및 레트라카인), 레보-도파, 정신 안정제(예, 리세르핀, 클로르프로마진 및 플루페나진), 항세균제(예, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 페닐실린, 술폰아미드 및 클로람페니콜), 항진균제(예, 티오코나졸, 그리세오풀빈 및 니스타틴), 염소제(예, 아스피린 및 살리실아미드), 영양제(예, 필수 아미노산, 비타민 C 및 비타민 B12), 기관지 확장제(예, 피르부테롤), 이뇨제(예, 푸로세미드), 항고혈압제(예, 프라조신 및 독사조신), 혈관확장제(예, 니페디핀), 프로스타글란딘, 구종제, 항궤양제 및 기타 당업계의 숙련된 사람들에게 공지된 약품이 포함된다.

특별한 약품은 물론 사용 부위에서 안정해야 한다. 즉, 약품은 목적하는 생리학적 작용이 결핍된 유도체로 전환되어서는 안된다. 이외에, 본 명세서에 기재된 섬유는 또한 동일한 섬유를 통해, 또는 섬유의 혼합물을 사용함으로써 하나 이상의 약품의 경구 투여에 유용하므로, 투여시킬 약품은 물론 서로 비반응성이야 하며, 처리할 실험대상 중에서 부적합한 반응을 일으켜서는 안된다. 사용 부위 중에서 약품의 안정성은, 문제가 되는 경우, 흔히 약품의 유효 유도체(예, 염, 에스테르 또는 에테르)를 사용함으로써 극복될 수 있다. 염 형성과 같은 주어진 약품의 유도체화는 종종 약품의 안정성 및 물론 용해도 특성을 변화시키는데 사용할 수 있다.

사용되는 약품의 양은 섬유 크기, 사용 부위에서 용해도, 그의 효능, 섬유 및 사용 부위 중에서 약품의 방출 속도 및 목적하는 방출시간 및 확산율을 포함하여 여러 요인에 의존한다. 또한, 약품, 또는 약품 및 존재하는 포로시겐의 양은 섬유의 가요성을 손상할 정도로 많아서는 안된다. 이것은 간단한 실험에 의해 용이하게 결정된다. 목적하는 섬유의 가요성은 섬유의 길이에 관련된다. 섬유는 위벽 또는 장벽의 천자(穿刺)를 방지하기 위해 충분할 정도로 가요성을 가져야 한다. 장섬유(약 1cm이상)은 이들의 체류를 보증하기 위해서 위에서 펼치거나 또는 풀려야 한다. 이와 같은 섬유는 위장으로부터 인접 소장으로 이들의 최종 통과를 확실하게 하기 위해서 충분할 정도로 생물학적으로 부식성이어야 하거나, 또는 가요성을 가져야 한다. 특별한 섬유 길이의 적합성은, 예를 들면 X-선 방사선 사진 또는 섬광 계수법으로 분석한 위장 통과시간의 실험적 측정에 의해 결정된다. 이들 방법 중 어느 하나에 의해 허용되는 것으로 알려진 섬유의 가요성을 측정하되, 필요한 경우, 직물의 경직성에 대한 미합중국 국립표준 ANSI/ASTM 표준 시험 방법, D1388-64, 옵션 B이중 캔틸레버시험(Option B Double Cantilever Test)에 의해 측정한다.

상기 X-선 방사선 사진 또는 섬광 계수법은 또한 섬유가 투여되는 실험 대상에서 주어진 섬유의 체류 시간을 측정하는데 사용한다.

주어진 방출 속도를 성취하기 위해 본 발명의 섬유에서 사용되어야 하는 주어진 약품의 양, 또는 본 발명의 주어진 섬유의 방출 속도는 당 업계의 숙련된 사람들이 알고 있는 것과 같은 시험관 내 시험에 의해 측정한다. 일반적으로, 이 시험은, 상기 섬유의 예정된 궁극적 사용의 주위 환경에 가까운 환경에 하나 이상의 당해 섬유를 놓고, 당 업계의 숙련된 사람들에게 공지된 적합한 방법으로 주어진 시간 동안 상기 부위로 방출되는 약품의 양을 측정하고, 주어진 시간후, 섬유에 남아 있는 약품의 양을 측정한다.

주어진 약품의 용해도에 관해서는, 방출 속도가 중합체(들)의 적절한 선택에 의해 조절될 수 있기 때문에 상한치가 없다. 용해도의 하한치에 관해서는, 주어진 피실험체에서 실제적으로 투여시킬 수 있는 섬유의 최대길이 및(또는) 수효로부터 약품의 유리한 복용량의 성취를 허용하게 하기 위해 충분한 용해도를 갖는 것이어야 한다.

주어진 피실험체에 투여시킬 섬유의 길이 및(또는) 수는 약품, 섭취할 복용량, 약품 투여시간, 주어진 섬유의 크기 및 약품 함량을 포함하여 다수의 요인에 의존한다. 섬유의 길이 및(또는) 수는 복용량-시간 응답을 성취시키기에 충분하여야 한다.

주어진 섬유의 크기, 특히 길이는 사용되는 약품의 양과 서로 관계가 있다. 약품의 주어진 양에 대해서, 용이한 투여를 허용하는 한계 내에서 섬유의 길이를 유지하도록 강구해야 한다.

섬유는 생물학적 부식성, 투과성(미공성, 반투과성 또는 불투과성을 포함함)을 갖는 물질로 구성될 수 있다. 투과성 섬유는, 예를 들면 부위 유체물 및 약품의 통과를 허용하는 중합체를 의미한다. 한편, 반투과성 섬유는 부위 유체물에 대해 투과성이며, 약품에 대해 불투과성 또는 그 반대인 것이다. 불투과성 섬유는 반드시 부위 유체물 및 약품에 대해 불투과성인 것이다. 그외에, 선택된 섬유는 사용 부위에서 비부식성 또는 생물학적으로 부식성일 수 있다.

사용되는 섬유는 이들을 투여시킬 사람을 포함하여 포유류에 비독성이어야 하며, 투여를 용이하게 하고, 투여 도중 및 투여 후 천자상을 가하는 것을 피하기 위해 충분히 유연해야 한다. 사용할 수 있는 중합성 물질중 대표적인 것으로서 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 염화폴리비닐, 아세트산 셀룰로오스, 질산셀룰로오스, 트리아세트산 셀룰로오스, 비닐아세트산 에틸렌, 폴리에스테르, 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 히드록실화-비닐아세트산 에틸렌, 히드록시에틸 셀룰로오스, 아세틸화 히드록시에틸 셀룰로오스, 피브로인, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리(락틱글리콜)산, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 에테르, 폴리(비닐메틸 에테르) 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 아우레이트, 폴리아크릴레이트, 오르가노 실리콘 중합체, 메틸 셀룰로오스, 폴리(우레탄), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리이미드, 히드로겔, 폴리아미드 및 메타크릴 레이트를 들 수 있다. 중요한 중합 시스템은 ＂장용성＂인 중합체, 즉 위의 pH에서는 불용성이며, 장의 PH에서는 가용성인 중합체(예, 셀룰로오스 아세테이트-프탈레이트)로 된다. 섬유는 압출 섬유 또는 직포로부터 제조할 수 있다. 직포를 사용하는 경우, 최종처리한 섬유의 두께는 상기한 바와 같이 0.1 내지 2mm이어야 한다. 직포의 개별적인 가닥은 물론 상기 두께의 1/n번(n은 가닥의 수임)이다.

사용할 수 있는 왁스 중 대표적인 것으로서 식물성 왁스(예, 카르나우바) 또는 동물성 왁스(예, 밀납), 파라핀(예, 파라핀 왁스, 미세결정성 왁스), 수소 첨가 오일(예, 대두유 또는 피마자유)을 포함하여 물 중에 불용성 이거나 또는 약하게만 용해하는 것을 들 수 있다.

또한 물질의 혼합물, 예를 들면 에틸 셀룰로오스/히드록시 프로필 셀룰로오스의 혼합물이 당 업계에 알려진 바와 같은 주어진 섬유의 투과성 특성, 탄성 및 가요성을 변화시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 섬유는 예를 들면 중합체로 피복시켜, 목적하는 방출 속도를 성취하기 위해 하나 또는 수개의 피복물로 되는 섬유를 얻을 수 있다.

섬유가 미공성 중합체로 되는 경우, 이것은, 중합체 중에 미세하게 분할된 형태로 현탁시킨 포로시겐 또는 약품, 또는 포로시겐과 약품의 혼합물로 용해시켜서 반응기 자체에서 예형 시키거나 또는 성형시킬 수 있다. 미공성 중합체는, 약품이 섬유의 코어로서 존재하는 본 발명의 섬유에 있어서 종종 유리하다.

위장관에서 본 명세서에 기재된 섬유를 체류시키는 주요인이 이들의 길이 및 폭인 한편 상기 섬유의 밀도도 역시 요인이 될 수 있다. 그리하여, 길이 및 폭은 동일하나 밀도가 다른 섬유에 있어서, 이들 섬유, 예를 들면 저장기 장치 및 공동섬유, 이들을 위액 중에 부유하게 하는 밀도는 더 적은 부력 섬유인 것보다 장시간 동안 체류될 수 있다.

본 명세서에 기재된 약품을 함유하는 섬유의 방출 속도를 측정함에 있어서 중요한 방법은 다음과 같다. 방법, 시험관내 방법은 위장관의 환경에 가까운 환경 중에 섬유(들)를 넣고, 상기 환경으로 방출되는 약품의 양을 시간의 함수로 측정하는 것으로 된다.

본 발명의 섬유로부터 약품의 생체내 방출은, 이 섬유를 개에 투여하고, 예를 들면 동물의 혈액 또는 요(尿)중에 존재하는 약품의 양을 측정함으로써 일정 시간에 걸쳐 방출되는 약품의 양을 측정하여 결정한다.

[실시예 1]

쥐에 있어서 직포 폴리에스테르 섬유(독일연방공화국, 구터만(Gutermann) 회사제품)의 위장 통과의 활동을 섬유가 상당한 시간동안 상부 위장관에 체류될 수 있음을 증명하기 위해서 시험하였다. 절식시킨 스프래귀-다울레이(Sprague-Dawley)종 쥐들에게 물에서 0.1% Triton X-100 1ml중에 현탁시킨 20개의 가요성 직포 폴리에스테르 섬유(8mm×0.5mm)를 섭식시켰다. 이어서, 동일한 주시기로부터 물 1ml를 급수하였다. 이어서, 쥐를 계속해서 급식시키지 않거나 또는 개별적으로 음식물 펠릿트 5g을 급식시킨 군으로 나누었다. 일반적으로, 쥐들은 전체 페릿트를 15분 이내에 먹었다. 여러 시간에서 쥐들을 회생시켜 위를 떼어내고, 절개해서 남아 있는 섬유의 수를 세었다.

하기 표 1에, 위에 남아 있는 섬유 복용량의 백분율을 각 쥐에 대해서 나타냈으며, 그 외에 평균 및 표준 편차도 나타냈다. 급식시킨 쥐에서, 8mm 섬유의 중요한 위 체류가 복용후 3시간 및 6시간에서 관찰되었다. 6시간과 9시간 사이에 남아있는 섬유는 위에서 제거되었다. 비급식 쥐에, 섬유의 중요하나 변하기 쉬운 백분율이 유지되었다.

이 실시예는 작은 섬유가 상당한 시간동안 위에 체류되며, 이 섬유가 종국적으로 위로부터 배출되는 것을 증명한 것이다. 비급식 상태에서 다량의 섬유가 3시간까지 배출되며, 큰 표준 편차에 의해 증명된 바와 같이, 큰 동물 대 동물 변화성이 관찰된다. 비급식 상태에서, 동물은 커다란 소화되지 않은(또는 비소화성)물질을 위로부터 위장관 밑으로 이동시키는 규칙적인 위장 ＂주부＂파를 갖는다. 일군의 쥐들은 일시적으로 동시에 일어나는 ＂주부＂파를 나타내지 않는다. 그리하여, 복용 시간에서 일부 쥐들은 주부파가 시작되려고 하는 한편, 다른 쥐들은 90분동안 주부파를 시작하지 않을 수 있다. 그리하여, 비급식 상태에서, 큰 피실험체 간의 변화성이 예상된다. 복용 3시간 후, 대부분의 비급식 동물은 섬유 복용량의 일부만을 소비함을 유의해야 한다. 그리하여, 이 복용 형태는 큰(＞2mm) 비붕해성 정제보다 중요한 잇점을 나타내며, 이것은 공복 위로부터 모두 비게 되거나 또는 모두 비게 되지 않게 된다.

비급식 상태에서, 위에서 소화성 물질의 존재는 주부파의 발생을 억제하며, 고상 물질을 소장으로 통과하기 위해 직경이 2mm이하로 되어야 한다. 표 1에 나타낸 데이터는 급식 상태에서, 다량의 8mm 섬유가 3시간 및 6시간에서 체류됨을 나타내준다. 비교적 작은 표준 편차는 이것이 재현성 발생임을 나타낸다. 나중 시간(6-9시간)에서, 동물은 한번 더 비급식 상태에 있으며, 주부파는 더 효과적인 방법으로 8mm섬유를 비운다.

[표 1]

쥐에 있어서, 가요성 8mm×0.5mm직포 폴리에스테르 섬유의 위 체류. 각 백분율 값은 단일 시점에서 단일 쥐의 위에서 체류 백분율을 나타낸 것이다. 평균 및 표준 편차는 괄호 안에 나타내었다.

[실시예 2]

위 체류에 대한 섬유 길이의 효과를 시험하였다. 절식시킨 쥐에게 20개의 가요성 직포 폴리에스테르 섬유로 섭식시키고, 실시예 1에서와 같이, 위 체류를 복용후 6시간에서 평가하였다. 길이 4mm, 8mm 및 10mm의 입자를 조사하였다. 각 경우에 있어서, 섬유 직경은 0.5mm이었다. 급식시킨 쥐에게, 섬유 길이를 4mm에서 8mm로 증가시킨 결과 체류 시간이 증가되었다(표2 참조). 또한, 자료의 변화성(표준 편차)은 섬유의 길이가 4mm에서 8mm로 됨에 따라서 감소하였다. 길이를 10mm까지 증가시키면 위 체류시간에서 아무런 개선이 일어나지 않는데, 그 이유는 이들 더 긴 섬유가 겹쳐져서 유효 길이를 감소시키기 때문인 것으로 보인다.

비급식 상태에서 4mm 및 8mm 섬유는 6시간에서 위에 체류되지 않았다. 10mm 섬유의 중요한 체류를 실시예 1에 기재한 바와 같은 큰 동물 대 동물 변화성으로 관찰되었다.

[표 2]

쥐에 있어서, 복용 후 6시간에서 가요성 직포 폴리에스테르 섬유의 위 체류·평균 및 표준 편차는 괄호 안에 나타내었다.

[실시예 3]

비교적 경직성 모노필라멘트 폴리에스테르 탄성 중합체 섬유(Dupont Hytrel)로 되는 섬유의 위 체류를 쥐에서 측정하였다. 쥐 1마리당 50개의 섬유를 섭식시키고, 위 체류를 실시예 1에서와 같이 평가하였다. 2개의 섬유 길이, 즉 4mm 및 10mm를 조사하였다. 각 경우에 있어서, 섬유 직경은 0.5mm이었다.

급식 상태에서, 4mm의 경직성 Hytrel 섬유는 3, 6 및 9시간에서 상당하지만 변화할 수 있는 위 체류시간을 나타내였다(하기 표 3 참조). 관찰된 평균 체류값은 일반적으로 실시예 2의 4mm 가요성 폴리에스테르 섬유에 대하여 관찰된 값보다 낮았다. 10mm의 경직성 Hytrel 섬유는 복용 후 6시간에서 거의 완전한 위 체류를 나타내었다. 이들 데이터는 경직성 섬유에 있어서, 섬유 길이를 증가시킨 결과 체류시간에 있어서 상당한 증가가 일어남을 나타내준다.

또한, 복용후 6시간에서 10mm의 경직성 Hytrel 섬유(95.8+7.3%)와 10mm의 가요성 직포 폴리에스테르 섬유(63.3+19.1%, 표 2)의 체류시간을 비교한 결과 경직성 섬유가 평균 체류 및 변화성에 관하여 모두 고도로 가요성인 섬유보다 상당히 양호함을 나타내었다.

비급식 상태에서, 4mm의 경직성 Hytrel 섬유는 거의 위 체류를 나타내지 않았다(표 3). 10mm의 경직성 Hytrel 섬유는 비급식 상태에서 10 mm의 가요성 직포 폴리에스테르 섬유의 작용(표 2)과 유사하게 상당하지만 매우 변화하기 쉬운 체류를 나타냈다. 이 관찰은 10mm의 경직성 섬유가 급시기 상태에서는 양호하게 체류되지만(95.8+7.3%), 위에 음식물이 없을 때 섬유는 위로부터 배출될 수 있음을 나타내기 때문에 중요하다.

직포 폴리에스테르실 및 모노필라멘트 Hytrel 섬유의 상대적 경직성은 직물의 경직성에 대한 미합중국 국립 표준 ANSI/ASTM 표준 시험방법, D 1388-64, 옵션B 이중 캔틸레버 시험을 사용하여 정량했다. 계산된 굴요성 강성치는 직포 폴리에스테르실의 경우 125mg-cm이었고, 모노필라멘트 Hytrel 섬유의 경우 1568mg-cm이었다.

[표 3]

쥐에 있어서, 길이 4mm 및 8mm의 경직성 모노필라멘트 Hytrel 폴리에스테르 섬유의 위 체류·평균 및 표준 편차는 괄호 안에 나타냈었다.

[실시예 4]

3가지 물질로부터 제조한 4mm 섬유의 상대 체류를 시험하였다. 이들 물질은 모노필라멘트 에틸렌비닐 아세테이트(EVA)(Dupont Elvax-150, 비닐아세테이트 함량 33%), 모노필라멘트 Hytrel, 및 직포 폴리에스테르(WPE)이었다.

모노필라멘트 EVA 실은 가요성에 있어서 직포 폴리에스테르 섬유와 유사하였으며, 모노 필라멘트 폴리에스테르 섬유보다 더 가요성이었다. ANSE/ASTM 경직성 시험 D-1388-64-B를 사용하여, 직포 폴리에스테르, 모노필라멘트 EVA, 및 모노필라멘트 Hytrel 섬유 각각에 있어서 굴요성 강성치 125mg-cm, 110mg-cm, 및 1568mg-cm를 측정하였다. EVA는 수용성 현탁액에서 부유하는 반면, 다른 두 물질은 기타 않는다는 점에서 EVA는 다른 두 물질과 다르다.

절식시킨 위에게 섬유를 섭식시키고, 실시예 1에서와 같이 위 체류를 평가하였다. 급식 상태에서 EVA 섬유의 위 체류는 3, 6 및 9시간에서 경직성 Hytrel 또는 가요성 직포 폴리에스테르보다 우수하였다(하기 표 4 참조).

비급식 상태에서, 상당한 체류를 3시간에서, 6시간에서 한계 체류와 함께, 관찰하였다. 비급식 상태에서, 변화성은 선행 실시예에서 관찰되었고, 실시예 1에서 설명한 바와 같이 높았다.

EVA의 우수한 체류(4mm에서)는 가요성 및 길이 이외의 특성이 섬유의 체류의 활동에 영향을 미칠 수 있음을 증명해 준다. 이 실시예에서, EVA 섬유의 저밀도는 이들의 우수한 체류와 관련될 것이다.

[표 4]

쥐에 있어서, 모노필라멘트 에틸렌비닐아세테이트(EVA), 모노필라멘트 Hytrel 폴리에스테르 또는 직포 폴리에스테르(WPE)로 되는 4mm×0.5mm 섬유의 위 체류·괄호안의 값은 평균 및 표준 편차를 나타낸 것이다.

[실시예 5]

비급식 개에 있어서, 가요성 장섬유의 위 체류를 X-선 방사선 사진을 사용하여 분석하였다. 공동 실라스틱(Silastic)(미시간주 미드랜드 소재 다우 코닝 코프(Dow Corning Corp.)사 제품)관 재료(직경 1mm)의 25cm 소편에 방사선 불투과 시약으로 작용하는 요오드화 칼륨의 포화 용액으로 채웠다. 말단을 묶고, 섬유를 감아서 #00 젤라틴 캡슐 안에 넣었다. 비글종 개에게 캡슐을 경구로 투약하고, 섬유의 위장 통과를 10분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2.5시간, 3.5시간, 5시간, 6시간 및 8시간에서 X-선 방사선 사진으로 측정하였다. 섬유는 위에 6시간 동안 명백히 체류하였다. 8시간째, 섬유는 소장에서 육안으로 관찰되었다.

이 위 체류는 비급식 상태에서 관찰되었으며, 이것은 비소화성 물질을 위로부터 제거시키는 주부파에 의해 특징지어지기 때문에 특히 중요하다. 대조 실험을 비글종 개에 있어서 방사선 불투과 비붕해성 표준 원형 정제의 위장 통과를 분석하여 행했다. 2가지 크기의 정제, 직경 6.4mm×두께 2.5mm 및 직경 4.0mm×두께 1.5mm의 정제를 투약하였다.

2가지 크기의 정제가 약 2.5시간 미만에서 위로부터 배출되는 것을 시종 일관 관찰하였다.

급식시킨 개에 있어서도 또한 가요성 장섬유의 위 체류를 분석하였다. 방사선 불투과 Silastic 관재료(직경 1mm)의 25cm 소편을 제조하여 상기한 바와 같이 투약시켰다. 투약 직후, 개에게 정규 1일 정량의 건조한 음식물을 먹이고, 물에 대하여 평가하였다. X-선 방사선 사진은 섬유가 복용후, 0.33시간, 5.33시간 및 18시간에서 위에 존재함을 나타내었다. 복용후, 20.33시간에서 섬유는 유문을 통해 위로부터 배출 과정중에 있는 것으로 관찰되었다.

이 실시예는 가요성 장섬유가 급식 및 비급식 상태 모두에 있어서, 장시간 동안 위에 체류할 수 있으며, 이 섬유는 종극적으로 위로부터 배출됨을 증명해 준다.

[실시예 6]

나중에 급식시킨 비급식 비글종의 개에게 섬유를 투약시킨 조건하에서, 개에 있어서 섬유의 위 체류를 평가하였다. 비글종 개에게 실시예 5에서와 같이 30cm×1mm 방사선 불투과 섬유를 투약시켰다. 15분, 2.5시간, 5시간 및 7.5시간에서 X-선 방사선 사진은 섬유가 위에 체류됨을 나타내었다. 복용후 8시간에서, 개에게 정규 1일 음식물 정량을 급식시켰다. 복용후 24시간에서 X-선 방사선 사진은 섬유가 여전히 위에 체류되었음을 나타내었다.

[실시예 7]

비급식 개에 있어서, 섬유의 위 체류에 대한 섬유의 길이의 효과를 X-선 방사선 사진을 사용하여 평가하였다. 방사선 불투과 비붕해성 정제의 위 체류를 내부 조절로서 동시에 모니터하였다. 방사선 불투과 Silastic 관 재료를 실시예 5에서와 같이 제조하였다. (a) 4.0mm×1.5mm 방사선 불투과 비붕해성 표준 가운데가 볼록한 정제 및 (b) 외경이 1mm이고, 길이 10cm, 20cm 또는 3cm인 실라스틱 섬유를 함유하는 #00 젤라틴 캡슐을 비글종 개에게 투약하였다.

개 A,B 및 C 각각에 대해서 위 체류 데이터를 하기 표 5, 6 및 7에 나타내었다. 3마리 개 모두는 거의 항상 섬유를 정제보다 더 오래 보유하였다. 3가지 섬유 길이의 비교는 섬유길이 범위 10-30cm에 걸쳐 위 체류에 대한 길이의 중요한 효과가 전혀 없음을 나타냈다. 그리하여, 체류를 위해 요구되는 최소 섬유 길이는 사용된 유형의 실라스틱 섬유의 경우 10cm미만이다. 이들 섬유는 매우 유연하며, 표 5-7에 기재된 관찰치들은 매우 유연한 섬유에 대해서만 섬유 길이의 효과를 나타냈다.

정제 및 섬유 모두에 있어서 평균 위 체류 시간은 3마리 개 사이에 상이하였다. 예를 들면, 개 C는 개 A 및 B보다 오랜 시간동안 정제 및 섬유 모두를 시종일관 보유하였다. 그러나, 모든 개에 있어서, 섬유는 정제보다 시종일관 더 오래 체류되었다. 모든 경우에 있어서, 섬유는 종극적으로 위로부터 배출되었다.

[표 5]

비글종 개 A에 있어서, 여러 길이(직경1mm)의 Silastic 섬유 및 비붕해성 정제의 위 체류.

a I/I=정제 내/섬유 내, O/I=정제 외/섬유 내

O/O=정제 외/섬유 외

b 위와 상부 소장 모두에 있어서 섬유

[표 6]

비글종 개 B에 있어서, 여러 길이(직경1mm)의 Silastic 섬유 및 비붕해성 정제의 위 체류.

a I/I=정제 내/섬유 내, O/I=정제 외/섬유 내

O/O=정제 외/섬유 외

b 위와 상부 소장 모두에 있어서 섬유

[표 7]

비글종 개 C에 있어서, 여러 길이(직경1mm)의 Silastic 섬유 및 비붕해성 정제의 위 체류.

a I/I=정제 내/섬유 내, O/I=정제 외/섬유 내

O/O=정제 외/섬유 외

b 위와 상부 소장 모두에 있어서 섬유

[실시예 8]

위 체류에 대한 섬유 경직성의 효과를 비급식 비글종 개에서 폴리에틸렌 섬유를 투약시켜 평가했는데, 이것은 실시예 5, 6 및 7에 기재한 실라스틱 섬유보다 경성하였다. 폴리에틸렌(외경 1mm) 및 실라스틱 섬유(외경 1mm)의 상대 경직성을 직물의 경직성에 대한 미합중국 국립 표준 ANSI/ASTM 표준시험방법, D 1388-64, 옵션 B 이중 캔틸레버 시험을 사용하여 정량했다. 계산된 굴요성 강성치는 실라스틱 섬유의 경우 1182mg-cm이고, 폴리에틸렌 섬유의 경우 27.305mg-cm이었다.

비글종 개에게 (a) 4.0mm×1.5mm 방사선 불투과 비붕해성 표준 가운데가 둥근 정제 및 (B) 감긴 방사선 불투과 폴리에틸렌 섬유(10cm×1mm)를 함유하는 #00 젤라틴 캡슐을 투약하였다.

위 체류 데이터를 표 8에 나타내었다. 조사된 3마리 개 모두에 있어서, 10cm 폴리에틸렌 섬유는 적어도 1일동안 위에 체류되었다. 두 경우(개 A 및 B)에 있어서, 섬유는 동물중에 적어도 6일 동안 체류되었다. 모든 경우에 있어서, 섬유는 종극적으로 동물로부터 배출되었다. 이들 결과와 10cm 실라스틱 실을 사용하여 얻은 결과(표 5, 6, 7)의 비교는 섬유의 경직성을 증가시킨 결과 위 체류가 증가됨을 나타냈다.

[표 8]

비글종 개에 있어서 폴리에틸렌 섬유(10cm×1mm) 및 비붕해성 정제의 위 체류.

a I/I=정제 내/섬유 내, O/I=정제 외/섬유 내

O/O=정제 외/섬유 외

b 소장에서 볼 수 있는 섬유

c 측정되지 않았음

[실시예 9]

약품의 약물 운동성을 변경시키기 위해서 보유된 섬유 복용 형태의 능력을 평가하였다. 약품을 방출하는 섬유를 다음과 같이 제조하였다. 31cm×1mm의 공동 실라스틱 섬유의 일단부를 밀폐하였다. 처음 15cm(밀폐된 단부)는 NaCl의 포화 수용액 중에 현탁시킨 NaCl(350mg/㎖)의 현탁액을 함유하였다. 말단 15cm(열린 단부)는 60%(w/w) 시트르산 수용액 중에 용해시킨 독사조신 메실레이트(항고혈압 약품)의 용액을 함유하였다.

2가지 수용성 구획을 마졸(Mazol) 식용유의 1cm 소편으로 분리시켰다. 약품을 함유하는 섬유를 #3 젤라틴 캡슐 주위에 감아서, #00 젤라틴 캡슐에 넣었다. 이 유형의 섬유는 독사조신 메실레이트를 일정한 속도로 모의 위액으로 방출시켰다.

절식시킨 비글종 개에게 4가지 형태의 제제 중의 독사조신 메실레이트 1mg을 경구 투약시켰다. 즉, (1) 상기한 섬유 복용 형태, (2) 작은(1mm) 지속성 비드, (3) 느리게 부식되는 정제 및 (4) 신속하게 방출되는 정제. 복용 2시간 후, 개에게 정규 1일 음식물 정량을 급식시켰다.

복용후, 각 시간에서 혈액을 채혈해서, 고성능 액체 크로마토그래피 분석을 사용하여 독사조신의 존재를 분석하였다. 그 결과를 하기표 9에 요약하였다.

[표 9]

비글종 개에 있어서, 신속하게 방출되는 표준 정제, 지속성 부식성 정제, 3가지의 상이한 지속성 비드제제 및 본 발명에 의한 위에 보유되는 섬유 복용 형태로 투약시킨 후, 독사조신의 약물 운동성.

신속하게 방출되는 표준 정제를 투약한 후, 최대 독사조신 혈중 농도(C_max)를 복용후 1.1시간(T_max)에서 관찰하였다. 약물을 방출하는 속도에 있어서 상이한 3가지의 지속성 비드 제제를 투약하였다. 비드 제제 A는 시험관내에서, 비드 제제 C보다 신속하게 약품을 방출하는 비드 제제 B보다 더 신속하게 약품을 방출하였다(이 데이타는 나타내지 않았음). 비드 제제 A, B 및 C를 투약한 후, 2.7시간, 4.3시간 및 3.5시간 각각에서 최대 독사조신 혈중 농도를 관찰하였다. 비드 제제 A는 2.7시간(T_max)까지 그의 약품을 대부분 또는 전부 방출하였으며, 신속하게 방출되는 정제에 비해 높은 생체내 이용율(83%)을 나타내었다. 비드 제제 B 및 C는 낮은 생체내 이용율(51%, 42%)을 나타내었으며, T_max(4.3시간, 3.5시간) 후의 시간에서 약간의 약품, 또는 약품이 흡수되지 않음을 나타냈다.

이들 결과는, 위와 소장을 통해 1mm 비드의 통과 시간이 약 3-4시간으로 알려졌기 때문에, 개가 독사조신에 대해 ＂흡수의 결장 창＂을 나타냄을 나타내고 있다[데이비스, 에스.에스.(Davis, s.s.), 하디, 제이. 지(Hardy, J. G) 및 파라, 제이. 더블유(Fara, J. W.)(1986년), Gut 27, 제886-892 페이지 참조].

그리하여, 비드 제제 B 및 C는 이들 복용후, 약 3-4시간에 결정으로 통과할 때까지, 효과적으로 흡수되는 약품을 방출한다. 이때, 측정되지 않는 이유로 인해 결장으로부터 이 약품의 흡수가 쓸모없기 때문에 독사조신 혈중 농도는 떨어지기 시작한다. 3.5시간에서 T_max및 신속하게 방출되는 정제에 대해 66%의 생체내 이용율을 갖는 지속성, 부식성 정제 제제는 이와 유사하게 작용한다. 이 관찰치는 또한 개에 있어서 독사조신에 대한 흡수의 결장 창의 존재와 일치한다. 절식시킨 개에 있어서, 이 유형의 정제의 입에서 결장까지 통과 시간은 3-4시간인 것으로 예상된다(데이비스 등, 상기 인용 문헌 참조).

섬유 복용 형태 중의 독사조신 메실레이트를 투약시킨 개는 현저하게 다른 독사조신 약물 운동성을 나타내었다.

표 9에 나타낸 바와 같이, 84%의 생체내 이용율과 함께, 8시간에서 T_max가 관찰되었다. 실시예 6에 기재한 관찰치는, 이 실험의 급식 조건하에서, 독사조신 함유 실라스틱 섬유가 상당한 시간(24시간)동안 위에 남아 있을 것으로 예상됨을 나타냈다. 이 복용 형태의 사용은 3-4시간 ＂흡수의 창＂을 명백하게 제거한다. 높은 생체내 이용율(84%)은 섬유가 독사조신 흡수가 유효한 상부 위장관에서 그의 약품 전부를 서서히 방출하였음을 나타내 준다. 복용 후, 약 8시간에서 섬유는 약품을 완전히 방출하였다.

이 실시예는 결론적으로, 위에 체류되는 섬유 복용 형태를 ＂흡수의 창＂을 제거시켜서, 생체내 이용율을 향상시키는데 사용할 수 있음을 증명해 준다. 이 실시예는 섬유 복용 형태, 복용 형태를 구성할 수 있는 물질 또는 복용 형태의 최종 체형의 지속성 면의 의도를 어떠한 방법으로도 제한하지 않는다.

Claims

섬유의 축비가 적어도 약 8이고, 최소 크기가 적어도 약 0.1mm이고, 섬유의 길이가 2mm 이상인, 약품을 함유하는 중합성 섬유로 되는, 사용 부위로서 위장관에서 체류시키기 위한 약품을 함유하는 섬유.
제1항에 있어서, 중합체가 사용 부위 유페의 통과에 대해 투과성이며, 상기 중합체가 임의로 포로시겐을 함유하는 것을 특징으로 하는 약품을 함유하는 섬유.
제1항에 있어서, 약품이 상기 섬유중에 코어, 용액 또는 현탁액으로 존재함을 특징으로 하는 약품을 함유하는 섬유.
제1항에 있어서, 중합체가 사용 부위에 존재하는 유체중에서 생물학적으로 부식성임을 특징으로 하는 약품을 함유하는 섬유.
제1항에 있어서, 중합체가 약품 및 사용 부위 유체물의 통과에 대해 불투과성이며, 포로시겐이 중합체중에 존재함을 특징으로 하는 약품을 함유하는 섬유.
제5항에 있어서, 중합체가 사용 부위 유체중에서 생물학적으로 부식성임을 특징으로 하는 약품을 함유하는 섬유.
제1항에 있어서, 중합체가 미공성 중합체임을 특징으로 하는 약품을 함유하는 섬유.
제7항에 있어서, 약품이 상기 섬유중에 코어, 용액 또는 현탁액으로서 존재함을 특징으로 하는 약품을 함유하는 섬유.
약품을 함유하는 섬유의 유효량을 위장관에 경구 투여시키는 것으로 되는, 상기 위장관중에서 약품의 지속성을 위한 제1항의 약품을 함유하는 섬유의 용도.
(i) 약품을 섬유에 도입시키거나, 또는 (ii) 상기 약품을 임의로 포로시겐과 상기 섬유에 혼입시키고, 상기 섬유를 연화 조건에 두고 이어서, 생성된 약품/섬유를 냉각시키거나, 또는 (iii) 상기 약품을 임의로 포로시겐과 중합체에 혼입시키고, 상기 중합체를 연화 조건에 두고, 이어서 약품/중합체 혼합물을 냉각시켜서 목적하는 크기로 전환시키거나, 또는 (iv) 약품을 임의로 포로시겐, 상기 중합체를 생성하기 위해 요구되는 적합한 반응물과 함께 상기 반응물의 중합화 반응 전에 혼합시키고, 이어서 중합시키고 약품/중합체를 전환시켜서 목적하는 크기의 섬유로 생성하는 것으로 되는 위장관에서 체류시키기 위한 약품을 함유하는 중합성 섬유의 제조방법.
제10항에 있어서, 중합체가 사용 부위 유체의 통과에 대해 투과성임을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 중합체가 생물학적으로 부식성 중합체임을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 중합체가 약품 및 사용 부위 유체의 통과에 대해 불투과성임을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 중합체가 미공성 중합체임을 특징으로 하는 방법.
제10항에 단계(iii)에 있어서, 중합체가 부위 유체물에 대해 불투과성이며, 그중 포로시겐을 존재시킴을 특징으로 하는 방법.