PT85315B

PT85315B - Fibras polimericas que contem medicamentos para libertacao controlada dos medicamentos e processo para a sua producao

Info

Publication number: PT85315B
Application number: PT85315A
Authority: PT
Inventors: William John Curatolo
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-07-15
Filing date: 1987-07-13
Publication date: 1990-04-30
Also published as: YU46903B; AU574955B2; FI873114A0; DK364987D0; NO872924L; KR880001280A; NZ221071A; ZA875125B; YU130287A; IL83136A0; DD266027A5; PL266839A1; FI873114A; AU7562687A; EP0253554A3; PH24299A; JPS6323815A; HUT45195A; KR900000512B1; CN87104918A

Description

Estas fibras poliméricas têm uma proporção axial de cerca de 8 e a sua dimensão mínima é de pelo menos cerca de 0,1 mm e o seu comprimento não é menor que 2 mm.

z

E também referido o processo para a produção das referidas fibras, por exemplo, através da intro dução dos medicamentos nas referidas fibras.

Este pedido de patente é uma continuação parcial do pedido n^e da Série 885.975, depositado em 15 de Julho de 1986.

A presente invenção refere-se a fibras que contêm medicamento para a libertação controlada do referido medicamento no tracto gastrointestinal de um mamífero. Mais particularmente, diz respeito a fibras que contêm medicamento administradas por via oral, as quais, devido às suas formas e dimensões, são retidas na zona próxima do tracto gastrointestinal, onde libertam o referido medicamento de maneira controlada para obter efeito benéfico.

Há muito tempo que se procuram meios para obter a retenção de medicamentos no tracto intestinal e para a libertação controlada dos referidos medicamentos. Depois da administração por via oral de um medicamento ou preparação medicamentosa, a maior parte do medicamento, quando não todo, passa geralmente do estômago para o intestino delgado num espaço de tempo relativamente curto, geralmente da ordem de uma a duas horas. Este comportamento obH ga a administrações por via oral frequentes de um medicamento, cujo efeito benéfico vai ser produzido no estômago ou na parede deste. Para alguns medicamentos, a absorção eficiente só se produz no tracto gastrointestinal superior, isto é, o estômago e/ou o intestino delgado. As preparações desses medicamentos com libertação lenta só podem ser eficazes durante um período de tempo curto, geralmente 4 a 5 horas, porque a preparação passa para o interior do cólon, onde a absorção do medicamento pode ser ineficaz ou não existente. Nesses casos, seria conveniente a retenção de uma preparação medicamentosa de libertação lenta no tracto gastrointestinal superior.

Diversos processos foram descritos na literatura em tentativas para obter retenção e libertação controlada de medicamentos no tracto gastrointestinal.

A Patente dos E.u.a. 3.976.764 concedida em 24 de Agosto de 1976, descreve conchas globulares ocas que têm um revestimento inferior de um copolímero acetato-ftalato de celulose e um revestimento exterior de etil e hidroxipropilceluloses em combinação com um ingrediente farmaceuticamente activo. As referidas conchas globulares revestidas, segundo a descrição, flutuam nos sucos gástricos quando tomadas internamente para proporcionar libertação pro longada do ingrediente activo.

efeito da densidade sobre a passagem de pílulas pelo tracto gastrointestinal, é presentemente mal conhecido. Bechgaard et al., 2· Pharm. Pharmacol. 30, 690-692 (1978), que trabalharam com pacientes ileostómicos, co£ cluiram que é a densidade e não o diâmetro o factor principal na obtenção de retenção de um medicamento em pílula no intestino delgado. Num estudo mais recente com pacientes i leostómicos, Bechgaard et al., J.· Pharm. Pharmacol. 37, 718 -721 (1985) concluíram que o tempo de passagem de pílulas não era influenciado pela densidade das partículas. Em contrapartida, Meyer et al., Gastroenterology 89, 805-13 (1985) indicam que pílulas com densidade maior que um ou menor que um apresentavam tempo de passagem gastrointestinal mais lenta que pílulas com densidade um.

Pedido PE 0168862, publicado em 22 de Janeiro de 1986, descreve fibras ocas biodegradáveis que contêm uma substância activa nas suas cavidades para libertação controlada da referida substância quando implantadas subcutaneamente em mamíferos.

Davis et al., Int. 2· Pharm. 21, 331-340 ( 1984) dizem que a passagem gastrointestinal de uma fojç ma de dosagem farmacêutica depende de diversos factores, por exemplo, dimensão, forma e natureza do sistema; isto é, conforme seja uma só unidade ou constituído por partículas múltiplas; e de factores fisiológicos, especialmente da presença ou ausência de comida no estômago. Sabe-se que o estômago se desembaraça de materiais diferentes com velocidades diferentes e que desfaz os materiais digeríveis em pedaços com cerca de 2 mm ou menos antes de os referidos materiais passarem pelo piloro para o interior do duodeno. Davis et al., (loc. cit.) observam que as formas de dosagem farmacêutica maiores que 2 mm se manterão provavelmente no estômago durante todo o período post prandial, se forem tomadas com uma refeição ou antes desta, passando do estômago só quando este fica vazio de alimento. As refeições com grande valor calorífico e alguns alimentos, especialmente gorduras, parecem ter um efeito inibidor no esvaziamento gástrico /Davis etal., Int. J. Pharm. 21_, 167-177 (1984)7A retenção de materiais não digeríveis num estômago vazio torna-se ainda mais complicada por causa da capacidade do tracto gastrointestinal para suportar contracções fortes que são designadas por complexo mioeléctrico interdigestivo (CMI), ou, em linguagem mais simples, onda da dona de casa. Este fenómeno tende para empurrar materiais indigeríveis de um estômago vazio para além do piloro pa_ ra dentro do duodeno e através do restante do intestino delgado.

Assim, a retenção de medicamentos ou preparações medicamentosas na proximidade do tracto gastroin testinal, para que o referido medicamento ou preparação proporcione o seu efeito benéfico, cria um problema difícil.

Embora Davis et al., (loc. cit.) descobrissem que um disposj_ tivo osmótico, Osmet, fabricado por Alza Corporation, Paio alto, Ca., era retido no estômago durante aproximadamente 10 horas quando tomado a seguir a um pequeno-almoço substancial, este era eliminado muito rapidamente do estômago quando era tomado a seguir a um pequeno-almoço frugal. A necessidade de meios para se obter retenção de medicamentos ou preparações medicamentosas no estômago para libertação controlada (sustentada, previsível e reprodutível) dos medicamentos durante muito tempo, independentemente de o estômago estar cheio, vazio ou em qualquer situação entre estas duas, é mui_ to desejável.

Mitra, Polymer Preprints, ACS Div. Polymer Chemistry, 24, (1), 51-52 (1983), descreve um sistema de distribuição de medicamentos orais de libertação sustenta da que compreende uma película compósita polimérica de camadas múltiplas. 0 compósito é cortado em geral em tiras es2 treitas e compridas com 2,1 x 14 cm , opcionalmente dobradas antes de serem embaladas em cápsulas de gelatina. A película compósita polimérica é um laminado que compreende uma película portadora que contém medicamento numa matriz e uma pe lícula barreira numa ou em ambas as superfícies da película portadora. A película barreira serve para controlar a rapidez de libertação do medicamento e proporciona também flutua, bilidade ao sistema de distribuição devido a bolhas de ar entre a película barreira e a película portadora.

Os técnicos da especialidade aperce·^ ber-se-ão de que películas com as dimensões descritas por Mitra são indesejáveis do ponto de vista medicinal, considerando a possibilidade de provocarem bloqueio do tracto gastrointestinal quer no valor pilórico quer, mais provavelmente, na união ileocecal. Por outro lado, estudos de retenção

gástrica descritos por Mitra demonstram que as películas de£ critas são retidas só durante 6,5 horas em cães alimentados. As fibras da presente invenção são retidas durante períodos de tempo muito maiores em cães alimentados (cf. Exemplos 5 e 6 adiante). No entanto, o problema que está há muito tempo por resolver é a elaboração de uma forma de dosagem que seja retida no estômago em estado não alimentado. As fibras de acordo com a presente invenção mostram claramente que são re tidas gastricamente no estado não alimentado (cf. Exemplos 5, 6, 7, 8 adiante). 0 artigo de Mitra não apresenta qualquer informação relativa à retenção gástrica de películas em estado não alimentado.

A Patente dos E.U.A. 4.165.998, concedida em 28 de Agosto de 1979, descreve um processo para a preparação de formas de dosagem unitárias farmacêuticas sóH das. 0 produto farmacêutico é colocado numa teia comestível e a teia é fabricada com forma geométrica sólida com dimensões previamente determinadas. Embora se descrevam diversas formas geométricas, não se mencionam fibras que são a matéria da presente invenção. A forma de realização preferida da forma de dosagem de teia é uma forma de realização que H berta medicamento mais rapidamente que um comprimido ou uma cápsulas normais. Não se faz nenhuma referência acerca de retenção gástrica ou passagem gastrointestinal ou retardada.

A Patente dos E.U.A. 4.268.497, concedida em 19 de Maio de 1981, descreve folhas resilientes e s_u jeitas a erosão de etileno-acetato de vinilo que têm um medj_ camento veterinário disperso e que estão encerradas num invólucro flexível com aberturas. As referidas folhas são forçadas a tomar uma configuração enrolada antes de serem ac[ ministradas a um animal ruminante.

-8A Patente dos E.U.A. 4.601.893, concedida em 22 de Julho de 1986, tem como objecto dispositivos laminados que contêm agente activo perfurados com um ou mais macroburacos para libertação controlada do referido agente para um meio ambiente. Os dispositivos compreendem folhas (que têm dimensões de 7 a 15 cm de comprimento, 4 a 10 cm de largura e 2 a 4 mm de espessura para gado bovino e de 5 a 10 cm de comprimento, 3 a 8 cm de largura e 1 a 3 mm de espessjj ra para serem utilizadas em ovinos) que são enroladas em foj? ma de cilindros com 0,8 cm a 3,0 cm de diâmetro.

A Patente dos E.U.A. 4.455.146, concedida em 19 de Junho de 1984, descreve novos estuques que com preendem um elastómero, um óleo ou ácido gordo superior, uma resina que proporciona adesão e um ingrediente medicinal coji siderado capaz de permitir libertação rápida a partir do cojr po depois de lhe ter sido aplicado.

Pedido de Patente Europeia 200.224, publicado em 5 de Novembro de 1986, descreve composições far macêuticas que compreendem um veículo e pelo menos um sistema de distribuição de medicamento constituído por um tubo polimérico que tem uma bainha exterior membrana e um núcleo que contém medicamento. Embora sejam descritos como prefer^ dos tubos com comprimento até 15 cm, são mais preferidos os tubos com menores comprimentos, por exemplo menos de 2 cm e preferivelmente na gama de creca de 0,5 a 6 mm. Os diâmetros exteriores dos tubos podem variar desde 0,5 ou menos, até 5 mm. 0 coeficiente de comprimento de tubo para diâmetro de tubo varia entre cerca de 1 e 30. Os tubos são preparados com a forma de comprimidos, cápsulas, supositórios, suspensões ou suturas para administração a mamíferos. No entanto, não há nenhuma descrição ou admissão do emprego de fibras que contêm medicamento como dispositivos para retenção de me

de medicamentos no tracto gastrointestinal para libertação controlada.

A presente invenção diz respeito a fibras que contêm medicamentos e que compreendem, por exemplo, uma fibra polimérica que contém um medicamento implantado, isto é, nela suspenso, dissolvido ou presente como recipiente ou núcleo. Essas fibras, quando são administradas por via oral, são retidas na zona próxima do tracto gastrointestinal, onde permitem libertação controlada do medicamento e também a sua passagem retardada pelo intestino delgado. Servem tam bém para dispersar um medicamento dado por uma superfície maior que, por exemplo, um comprimido ou cápsula, e minimizar assim quaisquer problemas de irritação que o medicamento possa causar.

A expressão libertação controlada, utilizada na presente descrição, abrange não só o conceito de libertação sustentada de medicamento durante um período de tempo prolongado; isto é, relativo ao período de tempo que demora a resposta do medicamento por administração de uma só dose do medicamento; como também os conceitos de predicta bilidade e reproductabi1 idade. Assim, a presente invenção permite tanto a libertação no sentido de rapidez como a libertação no sentido de duração do medicamento; isto é, o medicamento é liberto com uma velocidade fixa, reprodutível d_u rante um período de tempo previamente determinado. Pode dizer-se, no caso presente, que inclui a libertação do medicamento principalmente num local previamente determinado; designadamente, a região próxima do tracto gastrointestinal.

A expressão fibra que contém medicameji to designa qualquer estrutura ou objecto em fio ou análoga a um fio, incluindo fitas; isto é, estruturas nas quais uma

-10dimensão, por exemplo o comprimento, é bastante maior que ojj tra dimensão, por exemplo largura ou espessura.

As referidas fibras podem ser prepara? das com diversos materiais, por exemplo polímeros e ceras, como veículos do medicamento. 0 material de preparação pode ser substancialmente inerte no ambiente de utilização, ou su jeito a bioerosão, erosão ou biodegradação no referido ambiente.

As fibras descritas na presente descrj_ ção, com base na sua construção, podem ser designadas também por dispositivos matriz, laminado (ousandwich), matriz revestida, recipiente ou osmótico. 0 tipo matriz inclui fibras que têm o medicamento nelas dissolvido ou suspenso, e dispositivos laminados como aqueles em que o veículo formado que contém medicamento está intercalado ou metido entre cama das de um veículo formado que não contém medicamento. Os dispositivos de recipiente compreendem um fornecimento de me_ dicamento ou medicamento mais excipiente rodeado por uma parede formada por um veículo polimérico ou de cera. São exem pios representativos de dispositivo de recipiente as fibras em que o medicamento compreende o núcleo daquilo que, aparte a presença do medicamento, é essencialmente uma fibra oca, cuja duas extremidades são abertas, ou fechadas por meios ve dantes aprpriados (por exemplo compressão, fusão, aplicação de tampão), ou que tem uma extremidade aberta e a outra veda da.

Um exemplo representativo de um dispositivo osmótico é um dispositivo no qual a fibra compreende um polímero insolúvel na água e permeável à água, que compre ende opcionalmente um porosígeno nele disperso e que contém no recipiente um fornecimento de agente que amplia a osmose

-11e de medicamento. 0 referido dispositivo é opcionalmente fe chado numa ou em ambas as extremidades.

uma fibra deste cordão ou fita.

Conforme a forma de po, esta pode ser denominada vara, fio, precisa de ser direita ou lisa ao longo da sua maior dimené, o comprimento, podendo ser espiralada, entrança, a forma de acordeão para proporcionar uma superfíe maior que a proporcionada por uma fibra difceita Quando é vista em secção transversal através da são; isto da ou ter cie total alongada, sua dimensão menor, pode ser redonda, quadrada, elíptica, rectangular não precisa to, por uma te produzir seja ou ter qualquer outra forma. Por outro lado, de ter largura ou espessura uniformes. No entaji questão de facilidade de fabricação, é convenieri essas fibras de maneira que uma certa dimensão substancialmente uniforme.

Em geral, prefere-se um coeficiente (quociente comprimento: espessura) de pelo menos cerca para as fibras descritas na presente.

Um comprimento a fim de mini0 comaxial de 8, mínimo igual ou maior que 2 mm é importante, mizar a passagem das fibras pela válvula pilórica. primento máximo pode variar muito, conforme o mamífero ao qual essa fibra ou fibras vão ser administradas. Por exemplo, uma fibra deste tipo para administração a uma vaca pode ser bastante mais comprida que outra destinada a ser utilizada num humano. A espessura da fibra pode variar significativamente desde que o coeficiente axial anteriormente mencionado seja cumprido, re-se uma espessura das para utilização sura e de 4 mm a 40 preferidas são de 0 de comprimento.

Do ponto de vista prático, prefede 0,1 mm. As dimensões preferimínima humana vão de 0,1 a 2 mm quanto a espescm quanto a comprimento. As dimensões a 1 mm de espessura e de 4 mm a 30 cm

Para utilização em animais corpulentos por exemplo gado vacum» as dimensões preferidas da fibra variam de 0,1 a 10 mm de espessura e de 10 mm a um metro de comprimento, as dimensões ção humana.

Para animais pequenos, por exemplo cães, gatos da fibra são iguais às indicadas para utilizaOs termos espesso e espessura, utilizados na presente descrição, significam também largura e diâmetro.

limite superior do comprimento de H bra é determinado unicamente por considerações de natureza prática relacionadas com o paciente ao qual as fibras vão ser administradas e pela possibilidade de o corpo dos pacieji tes suportar de maneira apropriada a forma particular em que são administradas. As fibras que contêm medicamentos que compreendem polímeros biodegradáveis ou solúveis no ambiente de utilização e as fibras que compreendem segmentos destrutíveis no referido ambiente permitem o emprego de fibras com comprimento maior que o permitido por outros polímeros e fibras não segmentadas, visto que a sua eliminação cria poucos ou nenhuns problemas. 0 limite superior depende apenas da adequação da fibra ou fibras numa forma apropriada para adnâ nistração fácil a um certo paciente conforme descrito anteriormente.

As fibras com comprimento a partir de cerca de 10 mm ou mais, para facilitar a administração, são utilizadas na forma de bobinas, rolos, uma fita dobrada em pregas de acordeão ou noutra forma que reduza efectivamente o seu comprimento total, a fim de proporcionar uma forma ac[ ministrável por via oral a um certo paciente, ou inseridas em cápsulas solúveis ou biodegradáveis no tracto gastrointestinal. As formas mencionadas acima são mantidas na forma particular para fins de administração com o emprego de meios restritivos. Os meios restritivos podem ser quais-13-

quer meios que tenham a forma particular na sua posição restringida para o fim de administração, mas possam ser facilmente retirados, por exemplo destruídos, dissolvidos, rotos ou retirados do ambiente de utilização. São meios restritivos apropriados os adesivos solúveis em água, cordão ou fita de gelatina, papel solúvel em água, cordão, fita ou papel que possam ser rotos enzimaticamente.

As fibras com comprimento inferior a cerca de 10 mm também podem ser administradas em cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina, que contêm uma ou mais fibras assimétricas. A dissolução da cápsula no ambiente de utilização liberta a fibra ou fibras contidas na mesma.

Para evitar problemas ligados com a eliminação de fibras de aproximadamente 10 mm ou mais de com primento, especialmente as que não são sujeitas a bioerosão; isto é , que não se dissolvem, desintegram ou degradam no ambiente de utilização, as fibras podem ser preparadas de m_a neira a compreenderem segmentos intermitentes ou alternados de uma substância sujeita a bioerosão ou os materiais enumerados anteriormente como meios restritivos apropriados. A referida substância pode ser escolhida de maneira a proporcionar destruição rápida ou lenta; isto é, durante um certo período de tempo, conforme o tempo de permanência da fibra no tracto gastrointestinal. Essa substância deveria ser capaz de sofrer destruição coincidente com a eliminação desejada ou esperada da fibra que está no tracto gastrointestinal. As referidas substâncias destrutíveis devem ser colocadas de maneira a prporcionar segmentos que têm o comprimeji to máximo, ou menos que o máximo, para permitir a sua passagem a partir do tracto gastrointestinal.

14Do ponto de vista prático e utilitário prefere-se a utilização de fibras que compreendem polímeros sujeitos a bioerosão; isto é, polímeros que se dissolvem, de sintegram ou degradam, especialmente quando se empregam fibras com um comprimento de 10 mm ou mais. A colocação de en_ talhes ou segmentos intermitentes ou alternados de uma substância sujeita a bioerosão ao longo do comprimento de uma fibra deste tipo pode promover a sua redução para uma fibra mais curta e servir também para minimizar problemas que podem surgir com a eliminação dessa fibra. Os entalhes ou secj mentos sujeitos a bioerosão podem estar colocados regular ou irregularmente ao longo do comprimento da fibra. Devem ser colocados de maneira a proporcionar fibras cujo comprimento máximo permita a sua passagem a partir do tracto gastrointe_s tinal. As fibras que têm entalhes, segmentos intermitentes ou alternados de substância sujeita a bioerosão são frequentemente preferidas para as que têm comprimento de 10 mm ou mais, visto que as fibras podem encurvar-se ou dobrar-se. Isto permite o emprego de fibras mais compridas e facilita a retenção.

As fibras que contêm medicamentos de acordo com a presente invenção podem ser produzidas por processos conhecidos pelos técnicos da especialidade. Em fibras nas quais o medicamento está em suspensão na fibra, um processo apropriado compreende a mistura do medicamento escolhido dentro de uma fibra apropriada previamente formada e amolecida. Uma maneira conveniente de efectuar esta operação compreende a passagem de uma tira da referida fibra por um moinho de rolos aquecido a uma temperatura suficiente para amolecer a fibra mas não para decompor o medicamento. 0 medicamento é adicionado à entrada do moinho de rolos e a tira é recirculada até se obter uma suspensão satisfatória do medicamento. A tira é depois arrefecida e cortada em fibras alongadas com as dimensões desejadas.

-15Se a tira for mais espessa do que dese jado, será comprimida entre placas aquecidas para proporcionar a espessura desejada. Em alternativa, se o medicamento, quando a fibra for um polímero, for estável e não reagente nas condições de polimerização, poderá ser misturado com os reagentes apropriados antes da sua polimerização para um po1ímero.

Numa modificação deste processo, o medicamento e a fibra,ambos desejavelmente com uma pequena dimensão de crivo, são muito bem misturados em qualquer aparej_ ho convencional e a mistura é depois aglutinada por meio de aquecimento até ao ponto de amolecimento, pelo menos, e, pre ferivelmente, acima do ponto de fusão da fibra, após o que esta é rolada ou extrudida e cortada em fibras coma dimensão desejada.

Na fibra pode estar presente um porosígeno; isto é, um agente que aumenta a porosidade para aumentar a porosidade desta ao fluido do ambiente de utilização. 0 referido porosígeno pode ser solúvel no fluido ambiente de utilização e/ou biodegradável no referido fluido. A sua separação gradual por meio de dissolução e/ou degradação no ambiente de utilização dá origem à formação de condutas e canais no interior da fibra para proporcionar o acesso de fluido ambiente ao interior da fibra. 0 porosígeno deve ser inerte à fibra e ao medicamento e não tóxico no ambiente de utilização.

Exemplos representativos de porosígenos são amido, lactose ou outro açúcar, sais inorgânicos como carbonatos, bicarbonatos, sulfatos,.fosfatos, nitratos dos metais alcalino-terrosos, metais alcalinos, sais de amónio, acetato de sódio, citrato de sódio, agentes tampão, polímeros sintéticos ou semi-sintéticos solúveis em água, por exemplo

-16polietilenoglicol e hidroxipropilcelulose.

Deve empregar-se um porosígeno nas fibras da presente invenção que compreendem uma fibra imperme_á vel, e pode empregar-se, se se desejar, nas fibras que compreendem uma fibra semipermeável ou permeável para voltar a alterar as características de libertação de fibras preparadas a partir delas. A quantidade de porosígeno utilizada de pende de factores como a solubilidade do medicamento, a vel£ cidade de libertação desejada e as propriedades da fibra que contém medicamento-porosígeno resultante (deve manter-se flexível). Em geral, a quantidade de porosígeno utilizada varia entre 10% e 60% em peso do polímero.

termo medicamento, utilizado na presente descrição, inclui substâncias fisiológica ou farmacológicamente activas que prodizem um efeito ou efeitos sistémicos ou localizados num mamífero, incluindo humanos e ani_ mais. Este termo inclui sedativos, por exemplo fenobarbital tiopental e pentobarbital de sódio; analgésicos, por exemplo codeína, morfina e mependina; anestésicos locais, por exemplo procaína, lidocaína, e tetracaína; levo-dopa; tranquilizantes, por exemplo reserpina, clorpromazina e flufenazina; antibacterianos, por exemplo tetraciclina, oxitetraciclina, penicilina, sulfonamidas e cloramfenicol; antifúngicos; por exemplo tioconazole, griseofulvina e nistatina; anti-inflamatórios, por exemplo aspirina e salicilamida; agentes nutH tivos, por exemplo aminoácidos essenciais , vitaminas C e B₁₂; broncodilatadores, por exemplo pirbuterol; diúréticos, por exemplo furosemida; anti-hipertensivos, por exemplo prazosina e doxazosina; vasodilatadores, por exemplo nifedipina; prostaglandinas, vermífugos, agentes anti-úlceras; e outros conhecidos pelos técnicos da especialidade.

-17Cada medicamento deve ser, evidentemente, estável no ambiente de utilização; isto é, não deve ser transformado num derivado que não tenha a acção fisiológica desejada. Além disso, visto que as fibras descritas na presente também podem ser utilizadas por meio de administração oral de mais de um medicamento por intermédio da mesma fibra, ou por meio da utilização de uma mistura de fibras, os medicamentos a administrar devem ser, evidentemente, não reagentes uns com os outros e não devem provocar reacções i£ desejáveis no paciente submetido a tratamento. A estabilida. de do medicamento no ambiente de utilização, se constituir problema, pode ser obtida frequentemente com o emprego de um derivado activo do medicamento, por exemplo um sal, um éster ou éter. A derivação de um certo medicamento, por exemplo por meio da formação de um sal, pode ser utilizada frequente mente para modificar a estabilidade, e, evidentemente, as ca. racterísticas de solubilidade do medicamento.

A quantidade de medicamento utilizada depende de vários factores, incluindo a dimensão da fibra, a solubilidade no ambiente de utilização, a sua potência, a ve locidade de libertação e o tempo de libertação desejado e o coeficiente de difusão do medicamento na fibra e no ambiente de utilização. Por outro lado, a quantidade de medicamento ou medicamento e porosígeno presentes não deve ser tão grande que prejudique a flexibilidade das fibras. Isto é determinado facilmente por meio de uma experiência fácil. A flexibilidade de fibra desejada está relacionada com o comprimento da fibra. As fibras devem ser suficientemente flexíveis para evitar perfuração do estômago ou da parede intestinal. As fibras compridas (maiores do que cerca de um cm) devem desdobrar-se ou desenrolar-se no estômago para assegurar a sua retenção. Essas fibras devem ser sujeitas a bioerosão ou ser suficientemente flexíveis para que se possa fazer a sua eventual passagem do estômago para as proximidades do intestino delgado. A adequação de um certo comprimeji to de fibra determina-se por meio de uma determinação empíri. ca de tempo de passagem gastrointestinal, avaliado, por exem pio, por meio de radiografia de raios x ou por cintigrafia. A flexibilidade de fibras consideradas aceitáveis por qualquer destes métodos é depois medida, se se desejar, pelo American National Standard ANSI/ASTM Standard Test Method for Stiffness of Fabrics, D1388-64, Option B Double Cantilever Test.

Os métodos de radiografia de raios x ou cintigrafia descritos acima são utilizados também para deter minar o tempo de retenção de uma fibra ou fibras dadas no hospedeiro ao qual são administradas.

A quantidade de um certo medicamento que tem de ser utilizada numa fibra de acordo com a presente invenção para se obter uma certa velocidade de libertação, ou a velocidade de libertação deuma certa fibra de acordo com a presente invenção, é determinada por meio de uma experiência in vitro, como sabem os técnicos da especialidade. Em geral essa experiência inclui a colocação de uma ou algumas das H bras em questão num ambiente aproximadamente igual ao ambieji te da utilização final destinada â referida fibra, e a medição, por meio de metodologia apropriada, conhecida pelos té£ nicos da especialidade, da quantidade de medicamento liberta para o referido ambiente durante um certo período de tempo e/ou por meio da quantidade de medicamento que resta na fibra depois de um certo período de tempo.

Quanto à solubilidade de um certo medicamento, não há limite superior visto que a velocidade de H bertação pode ser regulada por meio da escolha judiciosa de

polímero ou polímeros. No que diz respeito ao limite inferior de solubilidade, o medicamento deve ter solubilidade sufeciente para permitir obter uma dose benéfica do medicamento a partir do máximo comprimento e/ou número de fibras que podem ser administradas praticamente a um certo paciente.

comprimento e/ou número de fibras administradas a um certo paciente depende de diversos factores, que incluem o medicamento, a dose a obteer, o período de tempo de administração do medicamento, as dimensões e o conteúdo de medicamento de uma certa fibra. 0 comprimento e/ou o número devem ser sufecientes para permitir a obtenção da resposta dose-tempo.

As dimensões, em particular o comprimento de uma certa fibra, estão interrelacionadas com a quantidade de medicamento a utilizar. Para qualquer quantidade dada de medicamento, tem de procurar-se um compromisso para manter o comprimento entre limites que permitam uma administração fácil.

A fibra pode compreender um material que seja sujeito a bioerosão, permeável, incluindo microporoso, semipermiável ou impermeável. Fibra permeável significa uma fibra, por exemplo um polímero, que permita a passagem de fluido ambiente.e de medicamento. Uma fibra semipermeável, em contrapartida, é uma fibra permeável ao fluido ambiente e essencialmente impermeável ao medicamento ou vice versa. Uma fibra impermeável é uma fiba que é essencialmente impermeável a fluido ambiente e a medicamento. A fibra escolhida pode ser ainda não sujeita a erosão ou sujeita a bioerosão no ambiente de utilização.

A fibra que é utilizada deve ser não tóxica para o mamífero, incluindo um humano, ao qual vai ser administrada, e sufecientemente flexível para permitir uma administração fácil e evitar ferimentos devidos a perfurações durante o depois da administração. São representativos dos materiais polímeros que poedem ser utilizados: polietileno polipropileno, polistireno, politetrafluoroetileno, cloreto de polivilino, acetato de celulose, nitrato de celulose, tria_ cetato de celulose, vinilacetato de etileno, poliésteres, polianidridos, poliortoésteres, vinilacetato de etileno hidro xilado, hidroxietil celulose, hidroxietil celolose acetilada fibroína, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, ácido poli (lacticglicólico), succinato acetato de celulose, éteres de celulose, copolímeros poli(âter vinilmeti1ico), laurato acetato de celulose, poliacrilatos, polímeros organosilico, metil celulose, poli(uretano), poli(vinilpirrolidona), poliimidas, hidrogeles, poliamidas e metracrilatos.

Um sistema polimérico que teminteresse compreende um polmiero que é entérico; isto é, um polímero insolúvel com pH gástrico e solúvel com pH intestinal (por exemplo, ftalato acetato de celulose). As fibras podem ser feitas a partir de fibra extrudida ou tecida. Quando se utilizam fibras tecidas, a espessura da fibra acabada deve variar entre 0,1 e 2 mm conforme foi dito anterormente. Os fios individuais de fibra tecida terão, evidentemente, 1/niésimo da referida espessura, sendo η o número de fios.

São exemplos representativos das ceras que podem ser utilizadas as que são insolúveis ou só pouco solúveis em água, incluindo as de origem vegetal (por exemplo carnaúba) ou animal (por exemplo cera de abelhas); parafina (por exemplo cera de parafina, cera microcristalina),

-21óleos hidrogenados (por exemplo óleo de soja ou óleo de rícino).

Também se podem empregar misturas de materiais para moficar as caracteristicas de permeabilidade resiliência e flexi1i1 idade de uma fibra dada, conforme sabem os técnicos da especi1 idade; por exemplo, misturas de etil celulose/hidroxipropi1 celulose. Além disso, as fibras descritas na presença podem ser revestidas, por exemplo, com um polimero para dar uma fibra que compreende um ou mais revestimentos para se obter uma velocidade de libertação desejada.

Quando a fibra compreende um polimero microporoso, pode ser formada preciamente ou formada in situ dissolvendo nela um porosigeno ou medicamento ou mistura de porosigeno e medicamento que está em suspensão no polimero numa forma finamente dividida. E frequentemente preferido um polmero microporoso para as fibras de acordo com a presente invenção quando o medicamento está presente como núcleo da fibra.

Embora o mais importante factor responsável pela retenção das fibras descritas na presente no tracto gastrointestinal sejam os seus comprimento e largura a densidade das referidas fibras também pode ter o seu papel Assim, para fibras com o mesmo comprimento e largura, mas com densidades diferentes, as fibras, por exemplo fibras recipiente e fibras ocas, cuja densidade lhes permite flutuar no suco gástrico, podem ser retidas durante mais tempo que as fibras menos flutuantes.

Um processo válido para a derteminação das velocidades de libertação das fibras com conteúdo de medicamento descritas na presente é o seguinte. 0 processo, queé um processo in vitro, compreende a colocação da fibra num ambiente aproximado do tracto gastrointestinal e a medição da quantidade de medicamento liberta para o referido ambiente em função do tempo.

a libertação in vivo de medicamento proveniente de fibras de acordo com a presente invensão é determinada por meio da sua administração a cães e medição da quantidade de medicamento liberta durante um período de tempo, por meio da determinação da quantidade de medicamento presente, por exemplo, no sangue ou na urina do animal.

EXEMPLO 1

Estudou-se a cinética da passagem pelo tracto gastrointestinal de fibras de poliésteres tecidas (vendidas por Gutermann, Alemanha Ocidental) em ratazanas, a fim de demonstrar que se podem reter fibras no tracto gastrointestinal superior durante períodos de tempo significativos. Ratazanas Sprague-Dawley mantidas em jejum foram obrifadas a obsorver cada um 20 fibras de poliéster tecidas flexíveis (8 mmx0,5 mm) mantidas em suspensão em 1 ml de Triton X-100 a 1% em água. Segui-se 1 ml de água proveniente da mesma seringa. As ratazanas foram depois divididas em grupos que foram subsequentemente mantidos em jejum ou foram alimentados com uma pípula de alimento com o peso de 5 g. As ratazanas consumiram geralmente a pílula inteira no espaço de 15 minutos. Em momentos diversos, sacrificaram-se ratazanas, retiraram-se e abriram-se os estômagos e contou-se o número de fibras que restavam no estômago.

No Quadro I, indica-se para cada ratazana a percentagem de dose de fibra que resta no estômago além do desvio médio e desvio padrão. Em ratazanas alimentadas, observou-se uma retenção gástrica significativa de fibras de 8 mm, 3 e 6 horas a seguir à administração da dose. Entre 6 e 9 horas, as fibras restantes foram esvaziadas do estômago. Em ratazanas em jejum, foi retida uma percentagem de fibras significativas mas variável.

Este exemplo mostra que as fibras pequenas ficam retidas no estômago durante períodos de tempo significativos, e que acabam por sair do estômago. No estado de jejum, uma grande propoeção das fibras tinham saido ao

fim de 3 horas, e observa-se uma grande variabilidade de animal para animal, conforme se vê pelo grande padrão. Em estado de jejum, os animais têm ondas de donas de casa gastrointestinais regulares que deslocam material grande não digerido (ou não digerível) para fora do estômago e fazem descer esse material pelo tracto gastrointestinal. Um grupo de ratazanas não apresenta temporariamente ondas de donas de casa sincronizadas; assim, no momento da administração da dose, alguns ratazanas à beira de iniciar uma onda de dona de casa, ao passo que alguns poderão não sentir antes de decorridos 90 minutos. Assim, em estado de jejum, é de esperar uma grande variabilidade entre pacientes. Deve observar-se que, 3 horas depois da administração da dose, a maior parte dos animais apenas asvaziaram uma porção da dose de fibra. Assim, esta forma de dosagem apresenta uma vantagem significativa em relação a comprimidos grandes (>2mm) que não se desitegram, que saem do estômago em jejum numa maneira de tudo ou nada.

Em estado alimentado, a presença de material digerível no estômago impede a ocorrência de ondas de dona de casa, e o material sólido tem de ter diâmetro < 2 mm para passar para o intestino delgado. Os dados do Quadro I indicam que, em estado alimentado, uma grande proporção das fibras de 8 mm está retida ao fim de 3 horas e 6 horas. Os desvios padrão relativamente pequenos indicam que esta é uma ocorrência reprodutível. Em momentos ulteriores (6-9 horas), o animal está novamente em estado de jejum, e ondas de dona de casa esvaziam as fibras de 8 mm de maneira mais eficiente.

-25QUADRO I

Retenção gástrica de fibras de poliéster tecidas flexíveis com 8 mm x 0,5 mm. Cada valor percentual representa a percentagem retida no estômago de uma só ratazana num só ponto no tempo. Os desvios médio e padrão estão indicados entre parêntesis.

Tempo

Depois de ______% de Fibras Retidas no Estômago

Dosagem

(Horas)	Alimentado	Não Alimentado
3	100, 85, 85, 75, 75, 45 (77,5 t 18,4)	50, 25, 15, 10, 5 0, 0, 0 (13,1 + 17,3)
6	100, 85, 70, 70, 65, 60 (75 + 14,8)	35, 0, 0, 0, 0, 0 (5,8 ± 14,3)
9	50, 5, 0,0, 0, 0 (9,2 + 20,1)	95, 5, 0, 0, 0, 0 (16,7 + 38,4)

-26EXEMPLO 2

Estudou-se o efeito do comprimento da fibra na retenção gástrica. Ratazanas em jejum foram obrig_a das a engolir 20 fibras de poliéster tecidas flexíveis, e observou-se a retenção gástrica ao fim de 6 horas após a administração, como no Exemplo 1. Estudaram-se partículas com comprimentos de 4 mm, 8 mm e 10 mm. Em todos os casos, as fibras tinham o diâmetro de 0,5 mm. Em ratazanas alimentadas o aumento do comprimento da fibra de 4 mm para 8 mm deu origem a um aumento de retenção (Quadro II). Além disso, a variabilidade nos dados (desvio padrão) aumentou quando se pa£ sou de 4 mm para 8 mm. Um aumento de comprimento para 10 mm não originou qualquer melhoria da retenção gástrica, talvez porque estas fibras compridas se podem dobrar, o que diminui o comprimento efectivo.

I Em estado de jejum, não houve retenção de fibras de 4 mm e 8 mm ao fim de 6 horas. Observou-se retenção significativa de fibras de 10 mm, com grande variabilidade de animal para animal, conforme descrito no Exemplo 1.

-27QUADRO II

Retenção gástrica em ratos de fibras de poliéster tecidas flexíveis 6 horas depois da administra, ção. Desvios médio e padrão indicados entre parêntesis.

Comprimento da fibra (mm) % de Fibras Retidas no Estômago

Alimentado

90, 70, 65, 45,

30, 10, (51,7 + 29,1)

Não Alimentado

80, 0, 0, 0, 0, 0 (13,3 + 32,7)

100, 85, 70, 70,

65, 60 (75 t 14,8)

35, 0, 0, 0, 0, 0 (5,8 ± 14,3)

80, 80, 75, 65, 45,

45, 35, (63,3 + 19,1)

100, 70, 15, 5, 0, 0 (31,7t42,7)

EXEMPLO 3

Determinou-se a retenção gástrica de fibras compostas por fibras elastoméricas de poliéster de monofilamento relativamente rígidas (Dupont Hytrel) em rata_ zanas. Distribuiram-se 50 fibras a cada ratazana e observou-se a retenção gástrica como no Exemplo 1. Estudaram-se dois comprimentos de fibra: 4 mm e 10 mm. Em ambos os casos, o diâmetro era de 0,5 mm.

-28No estado alimentado, as fibras Hytrel rígidas de 4 mm mostraram uma retenção gástrica significai va mas variável ao fim de 3, 6 e 9 horas (Quadro III). Os valores de retenção médios observados foram geralmente menç) res que os observados com fibras de poliéster flexíveis de 4 mm no Exemplo 2. As fibras Hytrel rígidas de 10 mm apresentaram uma retenção gástrica quase completa ao fim de 6 horas após a administração. Estes dados mostram que, para fibras rígidas, o aumento do comprimento da fibra dá origem a um aumento significativo da retenção. Além disso, a comparação da retenção ao fim de 6 horas após a administração de fibras Hytrel r-igidas de 10 mm (95,8 + 7,3%) com fibras de poliéster tecidas flexíveis de 10 mm (63,3 + 19,1%; Quadro II) indica que as fibras rígidas são significativamente melhores que as fibras muito flexíveis , tanto no que se re^ fere a retenção média como no respeitante à variabilidade.

Nó estado de jejum, as fibras Hytrel rígidas de 4 mm apresentam retenção gástrica quase nula (Quadro III). As fibras Hytrel rígidas de 10 mm apresentam retenção significativa mas muito variável, análoga ao compor, tamento de fibras de poliéster tecidas flexíveis de 10 mm em estado não alimentado (Quadro II). Esta observação é sj_ gnificativa, porque indica que, embora as fibras Hytrel rígidas de 10 mm sejam bem retidas no estado alimentado (95,8 + 7,3%), as fibras podem sair do estômago quando o estômago está sem comida.

A rigidez relativa da fibra Hytrel de fio de poliéster tecido e monofilamento foi quantificada por meio da aplicação do American National Standard ANSI/ /ASTM Standard Test Method for Stiffness of Fabrics, D 1388-64, Option B Double Cantilever Test. Os valores de rigidez de flexão calculados foram 125 mg-cm para o fio de poliéster tecido e 1568 mg-cm para a fibra Hytrel de monofilamento.

QUADRO III

Retenção gástrica em ratazanas de fibras de poliéster Hytrel de monofilamento rígidas com comprimentos de 4 mm e 8 mm. Os desvios médio e padrão estão indicados entre parêntesis.

Comprimento da fibra (mm)

Tempo

Após Dosagem (Horas) % de Fibras Retidas no Estômago

Alimentado80, 60, 40, 30,

10, 0 (36,7 + 30,1)

32, 30, 30, 20,

10, 5 (21,2 + 11,5)

75, 60, 10, 5, 0, 0 (25 + 33,5)

Não Alimentado

50, 25, 10, 0,

0, 0, 0, 0 (10,6 + 18,2)

0, 0, 0, 0,

0, 0 (0)

Not done

100, 100, 98, 98,

98, 98, 96, 78 (95,8 + 7,3)

94, 80, 60, 0,

0, 0 (33,4 + 42,8)

-30EXEMPLO 4

Estodou-se a retenção relativa de fibras com 4 mm preparadas com três materiais. Estes materiais foram monofilamento de acetato de etilenovinilo (AEV) (Dupont Elvax-150, conteúdo 33% de acetato de vinilo), monofilamento Hytrel e poliéster tecido (PET). Os fios de monofi1amento AEV apresentaram a mesma flexibi1 idade que as fibras de poliéster, e maior flexibilidade que as fibras de monofilamento poliéster. Aplicando o ANSI/ASTM Stiffness Test D-1388-64-B, determinaran-se valores de rigidez de flexão de 125 mg-cm, 110 mg-cm e 1568 mg-cm para fibras de poliéster tecido monofilamento AEV e monofilamento Hytrel, respectivamente. AEV foi difirente dos outros dois materiais, porque AEV flutuou em suspensões aquosas, ao passo que os outros dois materiais mergulharam.

Deram-se fibras a ratos em jejum, e observou-se a retenção como no Exemplo 1. No estado alimentado, a retenção gástrica de fibras AEV foi maior que a Hytrel rígida ou poliéster tecido flexível ao fim de 3, 6 e 9 horas (Quadro IV). No estado não alimentado, observou-se retenção significativa ao fim de 3 horas, e retenção marginal ao fim de 6 horas. No estado não alimentado, a variabilidade foi grande, conforme se observou também nos exemplos anteriores e foi explicado no Exemplo 1.

A retenção maior de AEV (com 4 mm) mostra que as propriedades que não a flexibilidade e o comprimento podem influenciar a cinética da retenção de fibras. Neste Exemplo, a pouca densidade das fibras AEV tem propavelmente alguma relação com a sua maior retenção.

-31QUADRO IV

Retenção gástrica em ratazanas de fibras com 4 mm χ 0,5 mm compostas por monofilamento de acetato de etilenovinilo (AEV), monofilamento de poliéster Hytrel ou poliéster tecido (PET). Os números entre parêntesis representam desvios médio e padrão.

A. Estado Alimentado % de Fibras Retidas no Estômago

	no Momento	X Após Dosagem
MAterial	3 horas	6 horas	9 horas
AEV	100, 100, 95,	100, 95, 80,	70, 60, 45,
	90, 85, 20	70, 65, 55	35, 30, 20
	(81,7 + 30,8)	(77,5 + 17,5)	(43,3 + 18,9)
Hytrel	80, 60, 40	32, 30, 30	75, 60, 10
	30, 10, 0	20, 10, 5	5, 0, 0
	(36,7 + 30,1)	(21,2 + 11,5)	(25 + 33,5)
PET	55, 45, 30,	90, 70, 65,	90, 60, 50,
	25, 25, 0	45, 30, 10	30, 15, 0
	(30 + 19,0)	(51,7 + 29,1)	(40,8 + 32,6)

B. Estado Não Alimentado

Material	3 horas	6	horas		9 horas
AEV	60, 25, 20, 10,	55,	0, 0,	nã	o efectuado
	5, 0, 0	o,	0, 0
	(17,1 + 21,2)	(9,2	+ 22,5)
Hytrel	50, 25, 10, 0	0,	0, 0,	não	efectuado
	0, 0, 0, 0	0	, 0, 0
	(10,6 + 18,2)		(0)
PET	0, 0, 0, 0,	80, 0	, 0, 0,	0,	0, 0, 0,
	0, 0	0	, 0		0, 0
	(0)	(13,3	+ 32,7)		(0)

EXEMPLO 5

Avaliou-se a retenção gástrica de fibras flexíveis compridas em cães mantidos em jejum, com o emprego de radiografia de raios X. Uma peça de 25 cm de tubo (1 mm de diâmetro) oco Silastic (Dow Corning Corp., Midland, Michigan) foi cheia com uma solução saturada de iodeto de potássio, que serviu de agente radiopaco. Ataram-se as extremidades, e a fibra foi enrolada e colocada numa cápsula de gelatina N⁹ 00. A um cão bigle administrou-se a cápsula por via oral, e acompanhou-se a passagem da fibra pelo tracto gastrointestinal por meio de radiografia de raio X aos 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2,5 horas, 3,5 horas, 5 horas, 6 horas, e 8 horas. As fibras mantiveram-se claramente retidas no estômago durante 6 horas. As 8 horas, podiam ver-se as fibras no intestino delgado. Esta retenção gástrica é particularmente significativa, porque foi observada em estado não alimentado, que é caracterizado por ondads de dona de casa que retiram do estômago material não digerível. Efectuam-se esperiências de controlo nas quais se avaliou a passagem pelo tracto gastrointestinal decomprimidos redondos normalizados não desintegrantes e radiopacos, em cães bigles. Administrara?m-se duas medidas de comprimidos:

6.4 mm diâmetro χ 2,5 mm de espessura e 4,0 mm de diâmetro χ

1.5 mm espessura. Observou-se que comprimidos de ambas as dimensões sairam do estômago com regulariedade em menos de aproximadamente 2,5 horas.

Avaliou-se também a retenção gástrica de uma fibra flexível comprida num cão alimentado. Preparou-se uma peça de 25 cm de tubo radiopaco Silastic (1 mm diâmetro) e doseou-se conforme descroto acima. Imediatamente após a administração, deu-se a comer ao cão a sua ração diária normal de comida seca e deu-se-lhe água. A radiografia de raio X mostrou que havia fibras no estômago às 0,33 horas, 5,33 horas e 18 horas após administração. As 20,33 horas após administração, observou-se que as fibras estavam a ponto de sair do estômago passando pelo piloro.

Este exemplo mostra que as fibras flexíveis compridas podem ser retidas no estômago durante maiores períodos de tempo dado tanto no estado alimentado como no estado não alimentado, a que as referidas fibras acabam por sair do estômago.

-34EXEMPLO 6

Avaliou-se a retenção gástrica de uma fibra num cão bigle numa situação em que a fibra foi administrada a um cão não alimentado que em momento ulterior foi alimentado. Administrou-se a um cão bigle uma fibra radiopaca com 30 cm X 1mm como no Exemplo 3. Radiografia de raio X aos 15 minutos, 2,5 horas, 5 horas e 7,5 horas mostrou que a fibra estava retida no estômago. As 8 horas após a administrada o cão comeu a sua ração diária normal de comida. Radiografia de raio x às 24 horas após administração mostrou que a fibra continuava retida no estômago.

EXEMPLO 7

Examinou-se o efeito do comprimento da fibra na retenção gástrica de fibras em cães não alimentados, com o emprego de radiogradias de raio x. Ao mesmo tempo foi observada a retenção gástrica de um comprimido não desitegrante radiopaco, como controlo interno. Preparou-se tubagem Silastic radiopava como no Exemplo 5. A cãès bigle administraram-se cápsulas de gelatina Ν^θ 00 que continham (a) um comprimido convexo redondo normal não desintegrante radiopaco com 4,0 mm x 1,5 mm e (b) uma fibra Silastic com o diâmetro exterior de 1 mm e o comprimento de 10 cm, 20 cm ou 30 cm. Os dados de retennção gástrica estão apresentados nos Quadros V, VI, VIII para cães A, B e C respectivamente. Os três cães quase sempre retiveram todos a

fibra durante mais tempo que o comprimido, a comparação dos três comprimentos de fibra não indica qualquer efeito significativo do comprimento na retenção gástrica, em comprimentos de fibra que vão de 10 a 30 cm . Assim, o comprimento mínimo de fibra necessário para haver retenção é 10 cm, para fibras Silastic do tipo utilizado. Estas fibras eram muito flexíveis, e as informações apresentadas nos Quadros V-VII indicam o efeito do comprimento da fibra só para fibras muito flexíveis.

tempo médio de retenção gástrica tanto para comprimidos como para fibras diferiu entre os três cães. Por exemplo, o cão C reteve sempre os comprimidos e as fibras durante períodos de tempo maiores que os cães A e

B. No entanto, para todos os cães, as fibras foram regularmente retidas durante mais tempo que os comprimidos. Em todos os casos, as fibras acabaram por sair do estômago.

Quadro V. Retenção gástrica de fibras Silastic com vários Comprimentos (1 mm de diâmetro) e Comprimidos Não Desintegrantes no Cão Bigle A.

Retenção Gástrica³ em diversos Momentos Após Administração Comprimento de fibra

(cm)	10 min	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
10	I/I	0/1	0/0
10	I/I	I/I	0/1	0/1	0/1	0/1	0/1
10	I/I	I/I	0/1	0/0	-	-	-
20	I/I	0/0	-	-	-	-	-
20	I/I	I/I^b	0/1	0/0	-	-	-
20	I/I	0/I^b	0/0	-	-	-	-
30	I/I	0/1	0/1	0/1	0/0	-	-
30	I/I	I/I	I/I	I/I	0/1	O/I	0/1
30	I/I^b	0/I^b	0/0	-	-	-	-

³ I/I = comprimido dentro/fibra dentro; 0/1= comprimido dentro/fibra dentro; 0/0 = comprimido fora/fibra fora;

fibra tanto no estômago como no intestino delgado superior

Quadro VI. Retenção gástrica de fibras Silastic com vários Comprimentos (1 mm de diâmetro) e Comprimidos Não Desintegrantes no Cão Bigle B.

Retenção Gástrica³ em diversos

Momentos Apôs Administração Comprimento de fibra

(cm) .	10 min	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
10	I/I	0/0
10	I/I	0/I^b	0/I^b	0/0	-	-	-
10	I/I	0/I^b	0/0	-	-	-	-
20	I/I	I/I	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0
20	I/I	0/I^b	0/I^b	0/0	-	-	-
20	I/I	I/I	0/I^b	0/I^b	0/I^b	0/0	-
30	I/I	I/I^b	0/I^b	0/I^b	0/1	0/1	0/0
30	0/1	0/I^b	0/I^b	0/0	0/0	-	-
30	I/I	I/I	0/0	0/0	0/0	0/0	-

a

I/I = comprimido dentro/fibra dentro; 0/1 = comprimido fora/fibra dentro; 0/0 = comprimido fora/fibra fora.

fibra tanto no estômago como no intestino delgado suparior

-38Quadro VII Retenção gástrica de fibras Silastic com vários comprimentos (1 mm de diâmetro) e Comprimidos Não Desintegrantes no Cão Bigle C.

Retenção Gástrica³ em diversos

Momentos Após Administração Comprimento de fibra

(cm)	10 min	1 h	2 h	3 h	4 h	5 h	6 h
10	I/I	I/I	I/I	I/I^b	I/I^b	I/I^b	0/1
10	I /1	I/I	I/I	I/I	0/1	0/1	0/1
10	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I	0/I^b	0/1
20	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I^b	0/I^b	0/1
20	I/I	I/I	0/I^b	0/I^b	0/I^b	0/I^b	0/0
20	I/I	I/I	I/I	0/I^b	0/I^b	0/I^b	0/1
30	I/I	I/I	0/1	0/1	0/I^b	0/I^b	0/1
30	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I	I/I
30	I/I	I/I	0/1	0/1	0/1	0/1	0/Γ

I/I = comprimido dentro/fibra dentro; 0/1 = comprimido fora/ fibra dentro; 0/0 = comprimido fora/ fibra fora.

fibra tanto no estômago como no intestino delgado superior

EXEMPLO 8

Estudou-se o efeito da rigidez da fibra na retenção gástrica por meio da administração a cães bigle não alimentados de fibras de polietileno, que eram mais rigidas que as fibras Silastic descritas nos Exemplos 5, 6 e 7. A rigidez relativa das fibras de polietileno (diâmetro exterior 1 mm) e Silastic (diâmetro exterior 1 mm) foi quantificada por meio do American National Standard ANSI/ASTM Standard Test Method for Stiffness of Fabrics, D 1388-64, Option B Double Cantilever Test. A rigidez à flexão calculada apresentou os valores de 1182 mg-cm para a fibra Silastic e 27.305 mg-cm para a fibra de polietileno.

A cães bigle administraram-se cápsulas de gelatina N^e 00 que continham (a) um comprimento convexo redondo normal não desintegrante radiopaco com 4,0 mm χ 1,5 mm e (b) uma fibra de polietileno radiopaca enrolada (10 cm χ χ 1 mm ).

Os dados de retenção gástrica estão apresentados no Quadro VIII. Nos três cães estudados, uma fibra de polietileno com 10 cm foi retida te pelo menos 1 dia.

foi retida no animal durante pelo menos 6 casos, a fibra aca destes resumltados (Quadro V, VI, VII) mostra que o aumento da rigidez da fibra provoca aumento da retenção gástrica.

Em dois casos (cães com os obtidos no estômago duranA Ε B), a fibra dias. Em todos

A comparaç¹ ao os cm

Quadro VIII. Retenção Gástrica de fibras de polietileno (10 cm x 1 mm) e Comprimidos Não Desintegrantes em Cães Bigle.

Tempo

Após

Dose	a Retenção Gástrica
Cão A	Cão B	Cão
10 min	I/I	I/I	I/I
1 h	I/I	0/1	I/I
2 h	0/1	0/1	0/1
3 h	0/1	0/1	0/1
4 h	0/1	0/1	0/1
5 h	0/1	0/1	0/1
6 h	0/1	0/1	0/1
1 dia	0/1	0/1	0/1
2 dias	NM^C	NM	0/0
6 dias	0/1	0/0^b	NM
13 dias	0/0	0/0	NM

a

I/I = comprimento dentro/fibra dentro; 0/1 = comprimido fora/fibra dentro;

0/0 = comprimido fora/fibra fora

L * fibra visível no intestino delgado ^cnão medida

EXEMPLO 9

Estudou-se a capacidade de uma forma de dosagem de uma fibra retida gastricamente para modificara a farmacocinética de um medicamento. Preparou-se como segue uma fibra libertadora de medicamento. Vedou-se numa extremidade de uma fibra Silastic oca com 31 cm χ 1 mm. Os primeiros 15 cm (extremidade vedada) continham uma suspensão de NaCI (350 mg/ml) numa solução aquosa saturada de NaCl. Os 15 cm finais (extremidade aberta) continham uma solução de mesilato de foxazosina (medicamento anti-hipertensivo) em ácido cítrico aquoso a 60% (p/p). Os dois compartimentos aquosos foram separados por um segmento de 1 cm de óleo vegetal Mazol. A fibra com conteúdo de medicamento foi enrolada em volta de uma cápsula de gelatina N^s3, e colocada numa cápsula de gelatina N^e00. As fibras deste tipo libertaram mesilato de doxazosina em suco gástrico simulado com um débito constante.

A cães bigle mantidos em jejum adminijs trou-se por via oral 1 mg de mesilato de doxazosina em quatro tipos de preparações: (1) a forma de dosagem de fibra descrita acima, (2) contas de libertação controlada pequenas (1mm), (3) um comprimido que se desfaz lentamente, e (4) um comprimido que se desfaz rápidamente. Os cães comeram a sua reção alimentar normal dária 2 horas depois da dosagem. Colheu-se sangue em diversos momentos depois da dosagem, para ser ensaiado quanto à presença de doxazosina, fazendo um ennsaio de cuomatografia líquido de grande resultado. Os resultados obtidos estão resumidos no Quadro IX.

Quadro IX. Farmacocinética de doxazosina em cães bigle, depois de dosagem com um comprimido de libertação rápida normal, um comprimido que se desfaz lentamente e tação controlada, três preparações diferentes libertação controlada, e uma da gastricamente da presente forma de dosagem invenção.

de de com libercontas de fibra retiMédia

Média

Preparação	^max (hr)	^max (ng/ml)	Bio- disponibi1 idade n (%)
Comprimido de
libertação rápida	1,1	16	100	4
LC-contas-A	2,7	9,6	83	4
LC-contas-B	4,3	6,0	51	4
LC-contas-C	3,5	4,1	42	4
comprimido LC
sujeito a erosão	3,5	7,3	66	4
fibra	8,0	7,6	84	2
LC = libertação	controlada

de um comprim_i_ conteúdo mâDepois de administração do de libertação rápida normal, observou-se um ή ximo de doxazosina no sangue ( max) a 1,1 horas post-dosagem (^Tmax).

bertação tação de libertou ração em que a preparação em contas C (dados não

Administraram-se três preparações de contas de licontrolada, que apresentaram velocidades de libermedicamento diferentes. A preparação em contas A medicamento mais rapidamente in vitro que a prepacontas B, que libertou medicamento mais rapidamente apresentados).

Depois da administração das preparações A, B e C, os conteúdos máximos de doxazosina no sangue foram observados às 2,7;

4,3 e 3,5 horas, respectivamente. A preparação em contas A tinha liberto quase todo o seu medicamento às 2,7 horas (^Tmax) evendiciada pela grande biodisponibi1 idade (83%) relativa ao comprimido de libertação rápida. As preparações de contas B e C apresentaram menor biodisponibi1 idade (51%, 42%), o que indica que pouco ou nenhum medicamento foi absorvido em mo-

T mentos depois de max (4,3 horas, 3,5 horas). Estes resultados indicam que o cão apresenta uma janela colónica de absorção para doxazosina, porque se sabe que o tempo de passagem de contas com 1 mm pelo estômago e intestinos delgado é e aproximadamente 3-4 horas (Davis, S.S.,Hardy, J. G e Fara, J.W. (1986) Gut 22, 886-892). Assim, as preparações de contas B e C libertam medicamento que é absorvido de maneira eficiente, até passarem para o interior do cólon depois de decorridas 3-4 horas aproximadamente após a administração da dose. Nesse momento, os conteúdos de doxazosina no sangue começam a diminuir, porque a absorção deste medicamento a partir do cólonn é ineficiente por razões que não foram determinadas. A preparação em comprimido sujeito a erosão de

T libertação controlada tem um comportamento análogo, com max a 3,5 horas e uma biodisponibi1 idade de 66% em relação ao comprimido de libertação rápida. Esta observação está também de acordo com a presença de uma janela colónica de absorção de doxazosina no cão. Espera-se que o tempo de passagem desde a boca até ao cólon de um comprimido deste tipo em cães em jejum seja de 3-4 horas (Davis et al., loc. cit.).

Cães aos quais foram administrados mesilato de doxazosina em forma s de dosagem de fibra apresentaram farmacocinética de doxazosina significativamente diferente, conforme está indicado no Quadro XX, observou-se um

^Tmax às 8,0 horas, com uma biodisponibi1 idade de 84%. As oservações apresentadas no Exemplo 6 indicam que seria de esperar que ã fibra Silastic que contém doxazosina se mantivesse no estômago durante um período de tempo sibnificativo (com a duração de 24 horas), nas condições de alimentação de.s ta experiência. A utilização desta forma de dosagem eliminou claramente a janela de absorção dse 3-4 horas. A grande biodisponibi1 idade (84%6) parece indicar que a fibra libertou lentamente todo o seu medicamento no trato gastrointestinal superior, onde a absorção de doxazosina é eficiente.

Aproximadamente 8 horas após a administração da dose, a fibra estava completamente esvaziada de medicamento.

Este Exemplo mostra concludentemente que uma forma de dosagel de fibra retida gastricamente pode ser utilizada para eliminar uma janela de absorção, e para melhorar a biodisponibi1 idade. Este ESemplo não limita de maneira nenhume a concepção dos aspectos de libertação controlada da forma de dosagem de fibra nem osmateriais com os quais se pode preparar a forma de dosagem nem a apresentação final da forma de dosagem.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1^ã. - Matriz, laminado ou sanduíche, matriz revestida, reservatório ou dispositivo osmótico que contém medicamentos para retenção no tracto gastrointestinal como ambiente de utilização, caracterizado pelo facto de compreenderem uma fibra polimérica que contém um medicamento na qual a proporção axial da fibra é de pelo menos cerca de 8 e na qual a dimensão mínimq é de pelo menos cerca de 0,1 mm e a referida fibra tem um comprimento não inferior a 2 mm.
2-, - Dispositivos que contém medicamentos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o polímero ser permeável à passagem do fluido ambiente de utilização este que contém opcionalmente um porosígeno
3^â. - Dispositivos que contêm medicamentos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o medicamento estar presente na forma de núcleo, solução ou suspensão na referida fibra.
4^â. - Dispositivos que contêm medicamentos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o polimero ser sujeito a bioerosão no fluido presente no ambiente de utilização.

-465^â. - Dispositivos que contêm medicamentos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o polimero ser impermeável à passagem de medicamento e do fluido do ambiente de utilização e de um porosigeno estar presente no polímero.
6^â. - Dispositivos que contêm medicamentos de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o polimero ser sujeito a bioerosão no fluido do ambiente de utilização.
7^â. - Dispositivos que contêm medi camentos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o polimero ser um polimero microporoso.
8^ã. - Dispositivos que contêm medicamentos, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o medicamento estar presente na forma de núcleo, solução ou suspensão na referida fibra.
9-. - Processo para a produção de uma fibra polimérica que contêm medicamento para retenção no tracto gastrointestinal, caracterizado pelo facto de compreender (i) a introdução do referido medicamento na referifibra; ou (ii) a mistura do referido medicamento, opcionalmente com um porosigeno, dentro da referida fibra, estando esta em estado amolecido, seguida pelo arrefecimento do medicamento/fibra resultante; ou (iii) a mistura do referido medicamento, opcionalmente com porosigeno, dentro do polímero, estando o referido polímero em estado amolecido, e em seguida o arrefecimento e transformação da mistura medicamente/polimero nas dimensões desejadas; ou (iv) a mistura do medicamento, opcionalmente com um porosigeno com os reagentes apropriados necesse^ rios para produzir o referido polímero antes da polimerização dos referiods reagentes, seguida pela sua polimerização e pela transformação do medicamento/polimero assim produzido em fibras com as dimensões desejadas.
10⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o polímero ser permeável à passagem do fluido do ambiente de utilização.
11^â. - Processso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o polímero ser sujeito a bioerosão.
12^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o polímero ser impermeável à passagem de medicamento e à utilização de fluido do ambiente.

-4813^â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o polimero ser um polimero microporoso.
14². - Processo de acordo com a reivindicação 9, fase (iii), caracterizado pelo facto de o polimero ser impremeável ao fluido do ambiente e de estar presente um porosígeno.