FR2585950A1 - Dispositif d'apport pour delivrer un agent profitable a un milieu d'utilisation - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN DISPOSITIF D'APPORT POUR DELIVRER UN AGENT PROFITABLE A UN MILIEU D'UTILISATION, A UNE VITESSE REGLEE SUR UNE PERIODE ETENDUE DE TEMPS. LE DISPOSITIF 10 COMPREND UNE PAROI 12 DONT UNE PARTIE AU MOINS EST PERMEABLE A UN LIQUIDE PRESENT DANS LE MILIEU ET QUI ENTOURE ET DEFINIT UN COMPARTIMENT INTERNE 15 CONTENANT UNE COMPOSITION THERMOSENSIBLE 16, UN AGENT PROFITABLE 17 CONTENU DANS LA COMPOSITION THERMOSENSIBLE, UN ELEMENT DILATABLE 18, UN MOYEN 19 POUR ACCROITRE LA QUANTITE D'AGENT PROFITABLE DELIVREE PAR LE DISPOSITIF ET UN ELEMENT DENSE 20 EVENTUEL EN CAS D'EMPLOI CHEZ UN RUMINANT, UN MOYEN DE SORTIE 13 ETANT MENAGE DANS LA PAROI POUR LIBERER L'AGENT PROFITABLE DU DISPOSITIF D'APPORT. DOMAINES D'APPLICATION: MEDECINE, PHARMACIE, ART VETERINAIRE.

Description

La présente invention concerne un système d'ap-

port à la fois nouveau et utile. Plus particulièrement, l'invention concerne un dispositif d'apport comprenant une paroi qui entoure un logement interne comprenant (1) une composition thermosensible d'agent profitable, (2) un élé- ment de poussée dilatable, (3) un moyen placé entre la composition thermosensible d'agent profitable et le moyen dilatable pour augmenter la quantité de composition d'agent

profitable qui est délivrée par le système, et (4) faculta-

tivement, un élément de lestage. Les composants qui cons-

tituent le système d'apport agissent ensemble de concert pour délivrer la composition d'agent profitable à un milieu d'utilisation-liquide et chaud, à une vitesse réglée et en une période étendue de temps. L'invention concerne également

des struckxres stratifiées utilisées pour fabriquer le sys-

tème d'apport, des compositions de matière, et un procédé pour administrer un agent profitable au moyen du dispositif d'apport.

Dans le domaine médical, vétérinaire et pharma-

ceutique, on a depuis longtemps fortement besoin d'un sys-

tème d'apport qui soit capable d'administrer un agent pro-

fitable à une vitesse réglée sur une période étendue de tempa. On en a besoin pour accroître la durée maximale de l'efficacité thérapeutique d'agentsprofitables, notamment

pour les agents profitables dont la durée maximale d'effi-

cacité thérapeutique n'est que de quelques heures lors-

qu'ils sont administrés sous des formes posologiques clas-

siques telles que des comprimés. Un malade qui utilise une telle forme classique doit effectuer des prises répétées à de courts intervalles. De plus, pendant ces intervalles entre les prises, le taux sanguin thérapeutique diminue en raison des activités métaboliques et ce taux peut devenir

si bas qu'il est pratiquement sans effet. Il résulte éga-

lement de prises fréquentes que le taux de médicament dis-

ponible pour la thérapie fluctue entre les prises. On a également besoind'un dispositif d'apport pour administrer des agents profitables qui sont difficiles à délivrer, ce

qui est dû habituellement à quelque propriété physique.

Par exemple, les agents profitables qui sont insolubles dans les liquides aqueux sont difficiles à délivrer car ils ne forment pas de solutions et ne peuvent donc être libérés en solution d'un dispositif d'apport. Egalement, de nombreux agents profitables sont liposolubles et ces

agents sont difficiles à administrer par des formes poso-

--'-a logiques classiques.

En outre, on a besoin d'un système d'apport pour administrer un agent profitable à un animal ruminant. Les animaux ruminants, comprenant le bétail, les moutons, les

girafes, les cervidés, les chèvres, les bisons et les cha-

meaux, et plus particulièrement le bétail et les moutons, constituent un groupe important d'animaux auxquels il est

nécessaire d'administrer périodiquement des produits nutri-

tifs et agents profitables. Les produits nutritifs et agents profitables sont administrés pour améliorer la santé et pour traiter et soulager diverses affections. Les ruminants ont un estomac complexe à trois ou quatre compartiments. Le rumen, qui est le plus grand des compartiments de l'estomac, occupe une situation importante pour recevoir et faire passer les

produits nutritifs et agents profitables dans d'autres com-

partiments, y compris la caillette et l'intestin.

Les ruminants sont actuellement traités par des administrations répétées à courts intervalles de produits

nutritifs et d'agents. Cette forme de traitement est incom-

mode et coûteuse, et elle ne se prête pas à une thérapie ou une nutrition très sûre. De plus, les agents et produits nutritifs sont administrés aux ruminants par voie orale

sous forme d'une grosse pilule, et cette forme d'adminis-

tration, comme d'autres modes d'administration répétitifs, ne se prête pas non plus à une thérapie ou une nutrition acceptable. En outre, les ruminants régurgitent ce qu'ils ont avalé, ils ruminent leurs bols alimentaires, et ils recrachent rapidement les pilules classiques après leur administration. Compte tenu des considérations précédentes, on a donc fortement besoin d'un système d'apport adapté aux ruminants qui, après une seule administration, délivrera efficacement des agents et produits nutritifs sur une période étendue de temps. On a également fortement besoin d'un système d'apport assurant une libération prolongée à vitesse réglée d'un agent ou d'un produit nutritif dans le rumen, et que ce système d'apport soit facilement avalé par le ruminant et reste dans le rumen pendant une longue période temps sans être régurgité ou autrement évacué du rumen. Un but principal de la présente invention est de

fournir un système d'apport pour délivrer un agent profi-

table, y compris un produit nutritif, ce système d'apport répondant au besoin pressant que laisse subsister l'art antérieur. Un autre but de la présente invention est de fournir un système d'apport qui puisse délivrer un agent profitable à une vitesse réglée sur une période étendue de temps, en remédiant ainsi aux insuffisances associées aux

formes posologiques de l'art antérieur.

Un autre but de la présente invention est de

fournir un système d'apport fabriqué sous forme d'un dispo-

sitif d'apport qui est autonome, auto-déclenché et auto-

actionné dans un milieu liquide d'utilisation pour délivrer un agent profitable au milieu d'utilisation, y compris un

animal à sang chaud.

Un autre but de l'invention est de fournir un système d'apport comprenant une paroi qui entoure et forme un espace intérieur o se trouvent un moyen thermosensible contenant un agent profitable, un moyen de poussée pour faire sortir l'agent profitable du système d'apport, et un moyen pour augmenter la quantité d'agent profitable qui

est délivrée par le système d'apport.

Un autre but de l'invention est de fournir un système d'apport comprenant (1) une paroi constituée au moins en partie d'une composition perméable à un liquide,

(2) un espace intérieur servant de logement à (3) une com-

position thermosensible contenant un agent profitable, (4)

un élément dilatable, et (5) un élément servant à augmen-

ter la quantité d'agent délivrée, pour améliorer le profil

d'apport, et à protéger l'agent, ce système d'apport déli-

vrant l'agent profitable par les actions physico-chimiques

combinées qui sont que la composition fond ou subit une dis-

solution en devenant liquide, semi-solide ou analogue, l'élément dilatable gonfle et occupe de la place dans la zone précédemment occupée par la composition, cet élément augmentant la quantité d'agent profitable délivré, de sorte que l'agent profitable sort par un moyen ménagé dans la

paroi pour délivrer peu à peu l'agent profitable.

Un autre but de l'invention est de fournir un système d'apport qui délivre un agent profitable contenu dans un support lipophile thermosensible pharmaceutiquement acceptable qui se ramollit en présence d'énergie thermique

venant du milieu d'utilisation et forme ainsi une composi-

tion libérable qui est inoffensive et peut sortir peu à

peu du système d'apport.

Un autre but de l'invention est de fournir un

système d'apport contenant une composition eutectique com-

prenant au moins deux composants et au moins un agent pro-

fitable, cette composition eutectique ayant un point de

fusion à peu près égal à la température de l'animal rece-

veur à sang chaud à quelques degrés près, et étant libérée

du système d'apport à ladite température.

Un autre but de l'invention est de fournir un

système d'apport comprenant une capsule placée à l'inté-

rieur qui loge une composition hydrophobe thermosensible contenant des agents insolubles à solubles tels que des médicaments, laquelle composition thermosensible, en réponse à l'arrivée d'énergie présente dans le milieu biologique

d'utilisation, change de forme et devient apte à être li-

bérée pour être activement délivrée par le système d'apport.

Un autre but de l'invention est de fournir un système d'apport utile pour délivrer un agent profitable

à un animal, comprenant une capsule renfermant une compo-

sition thermosensible, un élément dilatable et un lest agencés parallèlement, une paroi externe constituée tota- lement ou en partie d'une composition semiperméable et

entourant la capsule, et un passage de sortie.

Un autre but de l'invention est de fournir un système d'apport qui puisse rester dans le rumen d7un

ruminant pendant une période étendue de temps.

Un autre but de l'invention est de fournir un

dispositif d'apport destiné à être utilisé chez des ani-

maux, y compris des ruminants, qui délivre un agent profi-

table, y compris des médicaments et des produits nutritifs,

ce dispositif d'apport étant facile à fabriquer à un moin-

dre prix de revient, ce qui augmente son intérêt pour

administrer l'agent sur une période étendue de temps.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant un élément dense servant à maintenir le temps qu'il faut le dispositif d'apport dans le rumen, ce dispositif d'apport délivrant une composition qui est un régime pharmaceutique complet pour une période étendue de temps et l'emploi de ce dispositif d'apport ne

nécessitant d'intervenir que pour commencer le régime.

Un autre but de l'invention est de fournir une composition de matière comprenant un agent profitable et une composition thermosensible, utile pour fabriquer un

dispositif d'apport.

Un autre but de l'invention est de fournir un système d'apport pour délivrer un agent profitable à un animal, y compris un être humain, lequel système d'apport

comprend un corps de capsule interne contenant une compo-

sition thermoplastique et une composition dilatable, et un élément dense lorsque le système d'apport est utilisé chez un ruminant, cette composition contenant un agent profitable qui est insoluble ou soluble dans un milieu aqueux et pouvant être logée dans le système d'apport dans

un support non aqueux qui peut être délivré à un animal.

D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement aux spécialistes

des techniques d'administration au vu de la description

détaillée suivante faite en regard des dessins annexés qui ne sont pas à l'échelle mais sont donnés pour illustrer diverses formes de réalisation de l'invention et sur lequels: la figure 1 est une vue d'un système d'apport destiné à l'administration orale d'un agent profitable à un animal à sang chaud;

la figure 2 est une vue ouverte du système d'ap-

port de la figure 1, qui montre la structure du système

d'apport comprenant une paroi extérieure, une paroi inté-

rieure, une composition thermosensible, un élément dila-

table, un élément dense, et un élément qui assure la libé-

ration d'un aqent par le système d'apport; la figure 3 est une vue ouverte dans le sens de la longueur verticale du système d'apport de la figure 1, 20. qui montre une autre forme de réalisation ccmprenant des

première et seconde couches servant à accroître l'effica-

cité du système d'apport;

la figure 4 est une vue ouverte du système d'ap-

port représentant une paroi dont une partie au moins est constituée d'une composition semiperméable et qui entoure un espace intérieur, le système d'apport comprenant tous les éléments indiqués ci-dessus qui sont destines à agir de concert pour délivrer peu à peu l'agent profitable de façon réglée:

la figure 5 est une vue ouverte du système d'ap-

port représentant une paroi dont une partie au moins est constituée d'une composition semiperméable et qui entoure

un espace intérieur contenant les éléments indiqués ci-

dessus, le système logeant de plus une première couche et

une seconde couche servant à accroître la capacité d'ap-

port du système e la figure 6 est une vue ouverte d'un système d'apport fourni par l'invention, représentant une autre configuration de structure interne des éléments internes constituant le système d'apport et une paroi extérieure d'épaisseur variable dont l'épaisseur augmente depuis son extrémité avant jusqu'à son extrémité arrière; la figure 7 est une vue ouverte d'un système d'apport dont les éléments internes sont disposés en un agencement interne différent;

la figure 8 est une vue ouverte du système d'ap-

port de la figure 7, qui montre le système en activité en train de délivrer peu à peu un agent profitable, ce système comportant une paroi unique et une paire d'éléments internes; la figure 9 est une vue ouverte d'une autre forme de réalisation du système d'apport qui comprend une paroi entourant un espace intérieur logeant une composition thermosensible, un élément dilatable et une couche placée entre la composition thermosensible et l'élément dilatable, ce système d'apport étant éventuellement dépourvu d'un élément de densité; la figure 10 est une vue ouverte d'un système

d'apport semblable à celui de la figure 9, le système d'ap-

port de la figure 10 étant pourvu de plusieurs passages pour libérer du système une composition d'agent profitable; la figure 11 est une vue ouverte d'un système

d'apport semblable à celui de la figure 9, le système d'ap-

port de la figure 11 logeant une première et une seconde couches; la figure 12 est une vue ouverte d'un système d'apport semblable à celui de la figure 10, le système d'apport de la figure 12 logeant une première et une seconde couches; la figure 13 est une vue ouverte d'un système d'apport comprenant une paroi extérieure microporeuse qui donne un support structural au système, les pores de la paroi constituant un moyen pour libérer un agent profitable du système; la figure 14 montre une coupe d'un stratifié

fourni par l'invention, comprenant une couche thermosen-

sible, une couche intermédiaire servant à conserver l'in-

tégrité du stratifié, et une couche dilatable; la figure 15 montre une coupe d'un stratifié

comprenant une couche thermosensible, une couche intermé-

diaire servant à maintenir l'intégrité du stratifié, une couche dilatable et une couche dense servant à retenir le dispositif logeant le stratifié dans un milieu d'utilisation; la figure 16 montre une coupe d'un stratifié

comprenant une couche thermosensible et une couche consis-

tant en un élément choisi parmi un ester d'un acide gras

et d'un alcool, un acide gras et un alcool, et un hydro-

carbure saturé; la figure 17 montre une couche constituée d'un hydrogel en agencement laminaire avec une couche consistant en un ester d'un acide gras et d'un alcool, un acide gras et un alcool, ou un hydrocarbure saturé; la figure 18 représente en fonction du temps la quantité d'un agent profitable libérée par un système que fournit l'invention; et la figure 19 représente la quantité cumulée d'un agent profitable libérée par un système d'apport sur une

période étendue de temps.

Sur les dessins et dans le présent mémoire, des éléments semblables de figures apparentées sont identifiés

par desmêmes références numériques.

En se reportant maintenant au détail des figures qui illustrent des exemples non limitatifs de systèmes d'apport nouveaux et utiles, on voit représenté sur la figure 1 un dispositif d'apport identifié par la référence numérique 10. Sur la figure 1, le dispositif 10 comprend un corps 11 constitué d'une paroi 12 qui entoure et définit

* un espace intérieur, que l'on ne voit pas sur la figure 1.

Le système d'apport 10 comprend un moyen 13 de sortie de l'agent, indiqué par un trou partiel sur la figure 1, qui

sert à libérer une composition d'agent profitable du sys-

tème d'apport 10.

La figure 2 est une vue ouverte du système d'ap-

port 10 de la figure 1. Le système 10 de la figure 2 com-

prend le corps 11, la paroi 12 et le moyen de sortie 13.

La paroi 12 entoure une paroi interne 13 formant une cap-

sule et un compartiment ou espace intérieur 15. La paroi 12 consiste, dans une forme de réalisation actuellement

préférée, en une composition formant une paroi semiper-

méable qui est sensiblement perméable à un liquide exté-

rieur et sensiblement imperméable à un agent profitable et

aux autres ingrédients contenus dans le système d'apport 10.

Dans une autre forme de réalisation, la paroi 12 peut être

constituée d'une composition semiperméable qui entoure par-

tiellement la capsule, le reste de la paroi 12 pouvant con-

sister en une composition différente de formation de paroi.

La paroi 12 est inerte et non toxique et elle conserve son intégrité physique et chimique, c'est-à-dire qu'elle ne s'érode pas pendant la période d'apport. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, le système 10 comporte une paroi interne 14 dont la structure finale est réalisée sous forme d'un corps de capsule d'une seule pièce. Sur la

figure 2, la paroi de capsule 14 entoure un espace inté-

rieur 15. L'espace intérieur 15 contient une composition

thermosensible 16, identifiée par des traits ondulés, con-

tenant un agent profitable 17, représenté par des points.

L'espace intérieur 15 contient de plus un moyen de poussée

dilatabl.e 18 qui est séparé de la composition thermosen-

sible].6 par une couche 19. La couche 19 est placée entre la composition active 16 et l'élément de poussée dilatable 18 afin de réduire sensiblement la diffusion, la migration, l'occlusion ou autre de l'agent actif 17 dans l'élément dilatable 18. La couche 19 protège également la composition 16 d'agent actif à l'encontre d'une éventuelle interaction

avec l'élément dilatable 18, en améliorant ainsi la stabi-

lité de la composition d'agent 16. En outre, dans une forme de réalisation actuellement préférée, la couche 19 est faite d'une composition polymère molle ou flexible pour aider à pousser hors du système 10 une quantité maximale de la formulation 16 contenant l'agent 17 au moment o elle vient au contact d'un élément de densité 20. La com- position thermosensible 16 et l'élément dilatable 18 ont une forme qui correspond a la forme intérieure de la paroi

de capsule 14 et de l'espace 15. L'espace 15 contient éga-

lement un élément dense ou lest 20 qui est au contact de la composition thermosensible 16, cet élément dense 20

étant placé dans l'espace 15 à l'écart de l'élément dila-

table 18. Un moyen 13, illustré dans cette forme de réali-

sation sous forme d'un passage 13, traverse la paroi 12-et la capsule interne 14 pour faire communiquer l'extérieur et l'int4ieur, c'est-à-dire l'espace 15, du dispositif d'apport 10. L'élément dense 20 est traversé par un trou 21 pour faire passer la composition 16 de l'espace 15 au

passage de sortie 13 afin de la libérer du dispositif 10.

L'élément dense 12 est un constituant important du système d'apport 10, qui est facultativement présent et sert à maintenir le dispositif 10, lorsqu'il est en service, dans

le rumen d'un animal pendant une période étendue de temps.

La figure 3 montre une autre structure fournie par l'invention. La figure 3 est une vue ouverte du système d'apport 10 de la figure 1 et on y voit un corps 11, une paroi extérieure 12 d'épaisseur uniforme, une paroi interne

14, un compartiment interne 15 et un moyen de sortie 13.

Le système 10 comprend de plus une composition thermosen-

sible 16 contenant un agent profitable 17. Dans cette struc-

ture, la composition thermosensible 16 se trouve au voisi-

nage immédiat du moyen de sortie 13. Le compartiment 15 con-

tient également un élément de poussée dilatable 18 séparé de la composition thermosensible 16 par une première couche 19 et une seconde couche 22. L'élément de poussée 18 est en agencement laminaire avec un élément dense 20 et placé contre celui-ci. Sur la figure 3, l'élément dense 20 est placé à l'écart du moyen de sortie 13. Sur cette figure, le dispositif 10 comprend de plus une couche 22. La couche 22 est de préférence constituée d'une matière rigide et

imperméable pour réduire l'effet d'une contamination indé-

sirable dans le compartiment 15. La couche 22 est aussi un moyen d'augmenter l'efficacité de libération du dispositif en assurant que toute la force produite par l'élément

dilatable 18 est appliquée contre la composition thermosen-

sible 16 contenant l'agent 17, pour exprimer la composition 16 par le moyen de sortie 13. La couche 22 fonctionne comme un piston et elle est réalisée de façon à présenter et maintenir en déplacement un système de tête de piston étanche entre la phase d'agent actif et la phase dilatable du compartiment 15. La couche 22 est montée en contact de frottement-, mais elle est libre de se mouvoir en glissant dans le dispositif 10 tout en maintenant en même temps la

capacité d'action du dispositif 10.

La figure 4 montre une autre forme de réalisation de l'invention. La figure 4 est une vue ouverte d'un système d'apport 10 comprenant un corps 11 et-une paroi extérieure 12 qui entoure une paroi intérieure 14. La paroi intérieure 14 entoure partiellement un compartiment interne 15 et elle

présente une extrémité ouverte ou embouchure 23 à l'extré-

mité du dispositif 10. L'embouchure 23 constitue un moyen pour donner facilement accès à l'espace interne 15 afin d'y placer une composition thermosensible 16 contenant un agent profitable 17, un élément de densité 20, une couche 22 facultative et un élément de poussée dilatable 18. La couche 22 transmet la totalité de la force de poussée de l'élément dilatable 18 contre l'élément de densité 20 pour contraindre la composition thermosensible 16 contenant l'agent profitable 17 à sortir du dispositif 10 en passant

par un moyen de sortie 13.

La figure 5 montre une autre forme de réalisation de l'invention. La figure 5 est une vue ouverte d'un système d'apport 10 comprenant un corps 11 et une paroi extérieure 12 qui entoure une paroi intérieure 14. La paroi intérieure 14 entoure partiellement un compartiment interne 15, excepté à une embouchure 23. Le dispositif d'apport 10 présente un agencement interne différent dans lequel l'élément dense 20 est au voisinage immédiat du moyen de sortie 13, la compo- sition thermosensible 16 contenant l'agent actif 17 est en contact avec l'élément dense 20, la première couche 19 est en agencement laminaire avec la composition thermosensible 16 et l'élément dilatable 18 est en agencement laminaire avec la face libre de la couche 19. En outre, l'épaisseur de la paroi extérieure 12 augmente depuis l'extrémité de

sortie jusqu'à l'extrémité terminale du dispositif.

La figure 6 montre une autre forme de réalisation de l'invention. La figure 6 est une vue ouverte d'un système

d'apport 10 comprenant une paroi 12 qui entoure un compar-

timent interne 15 logeant un élément dense 20, une composi-

tion thermosensible 16 contenant un agent profitable 17, une première couche 19 en agencement laminaire avec une

seconde couche 22 et un élément dilatable 18.

La figure 7 montre une autre forme de réalisation de l'invention, représentée en vue ouverte. Dans cette forme

de réalisation, le système d'apport 10 comprend un compar-

timent interne 15, un élément de densité 20, une composition

thermosensible 16 contenant un agent profitable 17, une pre-

mière couche 19 et un élément dilatable 18.

La figure 8 montre une autre forme de réalisation de l'invention, représentée en vue ouverte. Dans cette forme de réalisation, le système d'apport 10 comprend une paroi 12 qui entoure un compartiment interne 15 logeant, à côté d'un moyen de sortie 13, une composition thermosensible 16 contenant un agent profitable 17 placée au contact d'une

première couche 19, une seconde couche 22, un élément dila-

table 18 et un élément de densité 20 à l'extrémité arrière

du dispositif 10.

La figure 9 montre une autre forme de réalisation de l'invention. Sur la figure 9, le dispositif d'apport 10 est montré en coupe ouverte et il comprend un corps 11 et une paroi 12 qui entoure et forme un compartiment interne 15. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, la paroi 12 est constituée d'une composition formant une paroi semimerméable qui est perméable à un liquide externe et sensiblement imperméable à un agent profitable et autres

ingrédients présents dans le compartiment 15. Le comparti-

ment interne 15 contient une composition thermosensible 16

contenant, de façon homogène ou hétérogène, un agent pro-

fitable 17. Le compartiment 15 contient de plus un élément de poussée dilatable 18 qui est séparé de la composition thermosensible par une couche 19 interposée entre eux. La

couche 19 est constituée d'une composition polymère rédui-

sant le mélange mutuel de la composition thermosensible 16 et de l'élément dilatable 18 et elle est de préférence

flexible et épouse la forme intérieure du compartiment 15.

Le dispositif d'apport de la figure 9 est réalisé sans élément de densité et il est conformé et dimensionné pour être utilisé de préférence chez un animal non ruminant,

par exemple un passage corporel d'un animal à sang chaud.

La figure 10 montre une autre forme de réalisa-

tion de l'invention. Dans la forme de réalisation repré-

sentée sur la figure 10, la paroi 12 se compose au moins en partie d'une composition semiperméable, le reste de la paroi 12 étant constitué d'une composition de formation de paroi qui constitue un moyen de sortie 13 pour libérer l'agent profitable 17 du système d'apport 10. Sur la figure

, le moyen de sortie 13 consiste en un élément micro-

poreux comprenant au moins un pore qui constitue un passage

pour libérer l'agent profitable 17 du système d'apport 10.

La figure 11 montre une autre forme de réalisa-

tion de l'invention. Le dispositif d'apport 10 représenté sur la figure 11 est similaire à celui représenté sur la figure 9, mais avec la particularité supplémentaire que le dispositif 10 de la figure 11 comprend de plus une seconde

couche interposée 22.

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La figure 12 montre une autre forme de réalisa-

tion de l'invention. Le dispositif d'apport 10 de la figure 12 est similaire à celui de la figure 10, mais avec la

caractéristique structurale supplémentaire que le dispo-

sitif 10 de la figure 12 comprend une seconde couche inter-

posée 22.

La figure i3 montre un dispositif 10 servant à

délivrer un agent profitable 17, le dispositif 10 compre-

nant une composition de formation d'une paroi microporeuse *10 extérieure 24. La paroi 24 contient un agent porogène qui est éliminé par érosion, lixiviation ou autre, dans le

milieu d'utilisation, pour former au moins un pore 25.

Dans une autre forme de réalisation, la paroi microporeuse

24 est préformée et elle comprend plusieurs micropores. Dans l'une ou l'autre forme de réalisation, les pores 25 constituent un

moyen pour libérer du dispositif 10 un agent

profitable 17 arrivant par un passage 13.

En activité, le dispositif d'apport 10 des figu-

res 1 à 13 délivre la composition d'agent profitable 17 à 20. un milieu liquide animal d'utilisation par une combinaison

d'actions thermodynamiques et cinétiques exécutées de con-

cert. En effet, en activité, la composition thermosensible

16 absorbe de l'énergie thermique sous l'effet de la tempé-

rature d'un animal receveur, et elle fond ou se ramollit ou subit une dissolution ou encore forme une composition semi-pâteuse convenant pour délivrer l'agent profitable 17 par le moyen de sortie 13. En même temps que la composition 16 absorbe l'énergie thermique et subit un changement d'état, le liquide externe pénètre dans le dispositif 10 par un constituant perméable aux liquides de la paroi 12 et il est absorbé par la couche hydrophile dilatable 18. La couche hydrophile 18 absorbe le liquide externe en se dilatant et gonflant continuellement ce qui fait que son volume augmente et qu'elle est ainsi pressée contre la première couche 19

et contre la première couche 19 et la seconde couche 22.

A mesure que la couche dilatable 18 occupe de la place dans le compartiment 15, elle oblige la couche 19 ou 22 à se déplacer en poussant la composition 16 contenant l'agent 17

et, par suite, en expulsant celle-ci à l'extérieur du sys-

tème d'apport 10 par le moyen de sortie 13. De plus, dans les systèmes d'apport comportant une paroi de capsule in- terne constituée d'une matière érodable, soluble ou autre, la capsule hydrosoluble interne à paroi mince se dissout à une température corporelle de 37 C ou plus lorsque le dispositif d'apport 10 est en activité, ce qui laisse à ce

dernier la paroi externe 12. La paroi dissoute est habituel-

lement constituée de gélatine ou d'un mélange de gélatine avec la composition 16, et elle peut également lubrifier

la surface interne de la paroi 12.

Bien que les figuresl à 13 illustrent divers sys-

tèmes d'apport 10 qui peuvent être réalisés conformément à l'invention, il est évident que ces dispositifs ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention étant donné que le dispositif 10 peut prendre une grande diversité de formes et dimensions pour délivrer un agent 17 à un milieu d'utilisation. Par exemple, le dispositif d'apport 10 peut être adapté à un usage oral pour libérer peu à peu un agent

à action locale ou systémique dans le tractus gastro-intes-

* tinal. Un dispositif d'apport à usage oral peut avoir diverses formes et dimensions. Il peut par exemple être rond et avoir un diamètre de 3,175 mm à 23,8 mm, ou bien il peut être conformé comme une capsule dans une gamme de modèles allant du triple zéro à zéro et de 1 à 8. De même, le dispositif d'apport 10 peut être adapté, conformé, dimensionné et structuré sous forme de dispositif buccal, cervical, intra-utérin, rectal, vaginal, nasal, dermique,

sous-cutané, ou de glande artificielle. Le dispositif d'ap-

port peut être utilisé pour administrer un agent profitable à des animaux, y compris les mammifères à sang chaud, les

êtres humains, ies oiseaux, les reptiles et les poissons.

Le dispositif d'apport peut être utilisé dans des hôpitaux, cliniques, infirmeries, fermes, parcs zoologiques, cliniques

vétérinaires, chambres de malade, et autres milieux d'uti-

lisation. Le dispositif d'apport peut également être uti-

lisé dans des applications non médicales, par exemple en agriculture, etc. Conformément à la mise en pratique de la présente

invention, on a découvert que la paroi 12 peut être consti-

tuée d'une composition de formation de paroi qui n'affecte pas nuisiblement l'agent 17, un animal ou autre hôte, et qui soit perméable en totalité ou en partie à un liquide

externe de type aqueux, tel que l'eau et les liquides bio-

logiques, tout en restant essentiellement imperméable aux agents, y compris les médicaments et autres. Des matières typiques pour former une paroi semiperméable 12 comprennent les polymères semiperméables connus en pratique en tant que

membranes-d'osmose et d'osmose inverse. Ces matières com-

prennent des homopolymères semiperméables, des copolymères semiperméables et autres. Dans un mode de réalisation, des

matières typiques comprennent des esters de cellulose, mono-

esters de cellulose, diesters de cellulose, triesters de

cellulose, éthers de cellulose et esters-éthers de cellu-

lose, leurs mélanges, etc. Ces polymères cellulosiques ont

un degré de substitution, D.S., de leur motif anhydroglu-

cose allant de plus de 0 jusqu'à 3 inclusivement. Par l'ex-

pression "degré de substitution", on entend le nombre moyen de groupes hydroxyle initialement présents sur le motif

anhydroglucose qui ont été remplacés par un groupe substi-

tuant, ou transformés en d'autres groupes. Le motif anhydro-

glucose peut être partiellement ou totalement substitué par

des groupes tels que acyle, alcanoyle, aroyle, alkyle, alcé-

nyle, alcoxy, halogéno, carbo-alkyle, alkylcarbamate, alkyl-

carbonate, alkylsulfonate, et autres groupes de formation

de polymères semiperméables.

Des matières semiperméables comprennent typique-

ment une matière choisie parmi les suivantes: acylate de cellulose; diacylate de cellulose, triacylate de cellulose; acétate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose; mono-, di- et trialcanylates de cellulose; mono-, di- et tri-alcénylates de cellulose; mono-, di- et

tri-aroylates de cellulose; etc. Des polymères représen-

tatifs comprennent l'acétate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en groupes acétyle de 32 à 39,9 %; le diacétate de cellulose ayant un D.S. de 1 à 2 et une teneur en groupes acétyle de 21 à 35 %; le triacétate de cellulose ayant un DoS. de 2 à 3 et une teneur en groupes acétyle de 34 à 44,8 %; etc. Des polymères cellulosiques plus particuliers comprennent le propionate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en groupes propionyle de 30,5 %; l'acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 1,5 à 7 % et une teneur en groupes propionyle de 39 à 45 %; l'acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 2,5 à 3 %, une teneur moyenne en groupes propionyle de 39,2 à 45 % et

une teneur en groupes hydroxyle de 2,8 à 5,4 %; l'acétate-

butyrate de cellulose ayant un D.S. de 1,8, une teneur en

groupes acétyle de].3 à 15 % et une teneur en groupes butr-

ryle de 34 à 39 %; l'acétate-butyrate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 2 à 29,5 %, une teneur en groupes butyryle de 17 à 53 % et une teneur en groupes hydroxyle de 0,5 à 4,7 %; des triacylates de cellulose ayant un D.S. de 2,9 à 3, par exemple le trivalérate de cellulose, le trilaurate de cellulose, le tripalmitate de cellulose, le trioctanoate de cellulose et le tripropionate de cellulose; des diesters de cellulose ayant un D.S. de

2,2 à 2,6, par exemple le disuccinate de cellulose, le di-

palmitate de cellulose, le dioctanoate de cellulose, le dicaprylate de cellulose, le propionate-morpholinobutyrate

de cellulose, l'acétate-butyrate de cellulose, l'acétate-

phtalate de cellulose, et autres; des esters mixtes de

cellulose tels que l'acétate-valérate de cellulose, l'acé-

tate-succinate de cellulose, le propionate-succinate de

cellulose, l'acétate-octanoate de cellulose, le valérate-

palmitate de cellulose, l'acétate-heptanoate de cellulose,

Z585950

et autres. Ces polymères semiperméables sont connus d'aprés le brevet des E.U.A. NO 4 077 407 et peuvent être préparés par les procédés décrits dans Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pages 325- 364, 1964, publié par Interscience Publishers, Inc., New York. D'autres polymères semiperméables que l'on peut

utiliser pour leurs propriétés de formation de paroi com-

prennent l'acétate decellulose-acétaldéhyde-dïméthylcellu-

lose; l'acétate-éthylcarbamate de cellulose; l'acétate-méthyl-

carbamate de cellulose; le diméthylaminoacitate de cellu-

lose; une composition cellulosique comprenant de l'acétate de cellulose et de l'hydroxypropylméthyl-cellulose; une composition comprenant de l'acétate de cellulose et de

l'acétate-butyrate de cellulose; une composition cellulo-

sique comprenant de l'acétate-butyrate de cellulose et de

l'hydroxypropylméthyl-cellulose; des polyamides semiper-

méables; des polyuréthannes semiperméables; des polysul-

fanes semiperméables; des polystyrènes suifonés semiper-

méables; des polymères réticulés sélectivement semiper-

méables formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un

polycation comme décrit dans les brevets des E.U.A.

NO 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 641 006 et 3 546 142; des caoutchoucs silicones sélectivement semiperméables;

des polymères semiperméables tels que décrits dans le bre-

vet des E.U.A. N 3 133 132; des dérivés semiperméables

de polystyrène; un poly(styrènesulfonate de sodium) semi-

perméable; un chlorure de poly(vinylbenzyltriméthyl-ammo-

nium) semiperméable; un polymère semiperméable présentant une perméabilité aux liquides de 0,25.10-1 à 0,25.10-10 3 (cm3.Pm/cm.h.kPa), exprimée par kPa de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semiperméable. Ces polymères sont connus en pratique d'après les brevets des E.U.A. N 3 845 770, 3 916 899 et 4 160 020,

et Handbook of Commons Polymers, par J.R. Scott et W.J.

Roff, 1971, publié par CRC Press, Cleveland, Ohio.

Les matières microporeuses utilisées pour former le moyen de sortie 13 ou la paroi microporeuse 24 peuvent être décrites d'une façon générale comme ayant un aspect spongieux qui donne une structure de support à des pores ou vides interconnectés. La matière peut être isotrope, auquel cas sa structure est homogène dans toute sa surface de coupe, ou bien la matière peut être anisotrope, auquel cas sa structure n'est pas homogène dans toute sa surface de coupe, ou encore les matières peuvent présenter les deux types de surfaces de coupe. Les matières microporeuses peuvent être à cellules ouvertes, auquel cas les pores sont continus, ou à pores connectés présentant une ouverture sur chaque face de la paroi microporeuse 24. Les micropores sont

interconnectés suivant des trajets sinueuxde formes régu-

lières et irrégulières qui-peuvent être incurvés, linéaires, incurvéslinéaires, des pores continus orientés au hasard,

des pores connectés avec des empêchements, et d'autres tra-

jets de pores interconnectés observables par examen micro-

scopique. D'une façon générale, les matières microporeuses

se caractérisent en ce que leur densité apparente est ré-

duite par rapport à la densité apparente du précurseur non poreux correspondant de la matière microporeuse. Dans sa structure morphologique, la matière microporeuse totale présentera une plus grande surface spécifique que la matière

non poreuse. La matière microporeuse peut être encore carac-

térisée par la taille de pores, le nombre de pores, la si-

nuosité des trajets microporeux, et la porosité qui dépend de la taille et du nombre des pores. La taille des pores

d'une matière microporeuse se détermine facilement en mesu-

rant le diamètre des pores à la surface de la matière tel qu'observé au microscope électronique. D'une façon générale, des matières ayant 5 % à 95 % de pores et une taille de pores de 1 nm à 100 pm peuvent être utilisées pour fabriquer le moyen 13 et la paroi 24. Il est traité de relations du type ci-dessus dans Transport Phenomena In Membranes, par N. Lakshminatayania,

chapitre 6, 1969, publié par Academic Press, Inc., New York.

Des matières microporeuses sont décrites dans Science, Vol. , pages 13021305, 1970; Nature, Vol. 214, page 285,

1967; Polymer Engineering and Science, Vol. 11, pages 284-

388, 1971; les brevets des E.U.A. N 3 567 809 et 3 751 537; et Industrial Processing With Membranes, par R.E. Lacey et S. Loeb, pages 131-134, 1972, publié par Wiley Interscience,

New York.

Les matières microporeuses sont disponibles dans

le commerce et elles peuvent être préparées par des procé-

dés connus en pratique. Les matières microporeuses peuvent

être préparées en mordant des traces nucléaires; en refroi-

dissant une solution de polymère apte à l'écoulement en

dessous de son point de congélation de manière que le sol-

vant se sépare de la solution sous forme de cristaux dis-

persés dans le polymère, puis en faisant durcir le polymère et en éliminant ensuite les cristaux de solvant; en étirant

à froid ou en étirant à chaud à températures basses ou éle-

vées jusqu'à ce que des pores soient formés; en lixiviant un composant soluble d'un polymère au moyen d'un solvant

approprié; par réaction d'échange d'ions; et par des trai-

tements de polyélectrolytes. Dans un mode de réalisation actuellement préféré, la paroi ou le moyen microporeux est formé dans le milieu d'utilisation à partir d'un précurseur

qui est une matière de formation de paroi ou de moyen micro-

poreux. Cette dernière matière contient un agent porogène qui est éliminé du précurseur par érosion, dissolution ou lixiviation en formant ainsi une paroi ou moyen microporeux apte à entrer en activité. Les agents porogènes utiles au présent usage sont choisis parmi un agent porogène solide en une proportion d'environ 1 à 50 % en poids ou davantage, un agent porogène liquide en une proportion d'environ 0,5 à 20 % en poids, et leurs mélanges. Dans un autre mode de réalisation, la paroi et/ou le moyen microporeux peuvent

être formés par une technique d'enrobage par compression.

Dans ce dernier mode de réalisation, une matière micro-

poreuse rigide, sensiblement exempte de substances pouvant se dissoudre ou gonfler dans le liquide présent dans le milieu d'utilisation, peut être formée en appliquant par compression une matière microporeuse autour des ingrédients formant le compartiment. En général, une paroi et/ou un moyen microporeux est formé en comprimant sous une pression

de 50,0 à 500O,0 MPai habituellement dans une machine rota-

tive. Des procédés pour préparer des parois et moyens micro-

poreux sont décrits dans Synthetic Polymer Membranes, par

R.E. Kesting, chapitres 4 et 5, 1971, publié par McGraw-

Hill, Inc.; Chemical Reviews. Ultrafilter Membranes and Ultrafiltratiorn, Vol. 18, pages 373-455, 1934; Polymer Engineerinq and Science, Vol. 11, pages 284-288, 1971; J. Appl. Poly. Sci., Vol. 15, pages 811-829, 1971; les brevets des E.U.A. NO 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224, 3 849 528 et 3 929 509; et le brevet

britannique NO 1 459 356.

Les matières qui conviennent pour former une paroi et/ou un moyen microporeux comprennent des polycarbonates consistant en polyesters linéaires d'acide.carbonique dans lesquels les groupes carbonate se répètent dans les chaînes polymères obtenus par phosgénation d'un composé aromatique dihydroxylique tel qu'un bisphénol; un poly(chlorure de vinyle) microporeux; des polyamides microporeux tels que

le polyhexaméthylène-adipamide; des copolymères modacry-

liques microporeux, y compris ceux constitués de polyvinyle et d'acrylonitrile; des copolymères styrène-acide acrylique; des polysulfones microporeuses caractérisées par des groupes

diphénylène-sulfone dans leur chaîne linéaire; des poly-

mètres halogénés tels que le fluorure de polyvinylidène, le fluorure de polyvinyle et un polyfluorohalogénocarbure; des polychloréthers; des esters de cellulose, éthers de cellulose et acylates de cellulose; des polymères d'acétal tels qu'un polyformaldéhyde; des polyesters préparés par estérification d'un acide ou anhydride dicarboxylique avec un polyol; des poly(sulfures d'alkylène);des polyesters phénoliques; des polysaccharides microporeux comportant des motifs d'anhydroglucose substitués et non substitués;

des polymères poreux asymétriques; des polymères oléfini-

ques réticulés; des homopolymères, copolymères ou inter-

polymères microporeux hydrophobes et hydrophiles ayant une densité apparente réduite; et les matières décrites dans les brevets des E.U.A. N 3 595 752, 3 643 178, 3 654 066,

3 709 774, 3 718 532, 3 803 061, 3 852 224, 3 852 388,

3 853 631 et 3 948 254, le brevet britannique N I 126 849,

et Chem. Absts., Vol. 71, 4274F, 22572F et 22573F, 1969.

D'autres matières microporeuses comprennent des matières qui sont sensiblement insolubles dans le liquide

présent dans le milieu d'utilisation, inertes, non désin-

tégrables et non érodables et qui peuvent être comprimées

sous forme de poudre, appliquées par des techniques d'enro-

bage en lit d'air fluidisé ou par trempage, et autres. Des matières représentatives comprennent des polyuréthannes; des copolymères de chlorure de divinyle et d'acrylonitrile;

des matières organiques telles que des polyuréthannes réti-

culés à chaînes allongées; les polyuréthannes microporeux du brevet des E. U.A. NO 3 524 753; des polyimides; des polybenzimidazoles; du collodion (nitrate de cellulose contenant 11 % d'azote); des protéines régénérées; des matières microporeuses préparées par diffusion de cations polyvalents dans des sols de polyélectrolytes comme décrit

dans le brevet des E.U.A. NO 3 565 259; des matières micro-

poreuses anisotropes constituées de polyélectrolytes ioni-

quement associés; des polymères microporeux formés par coprécipitation d'un polycation et d'un polyanion comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 3 276 589, 3 541 006

et 3 546 142; des dérivés de polystyrène tels que le poly-

(styrène-sulfonate de sodium) et le poly(chlorure de vinyl-

benzyltriméthyl-ammonium); les matières microporeuses décrites dans les brevets des E.U.A. N 3 615 024, 3 646 178 et 3 852 224; les matières microporeuses ayant plusieurs micropores comme décrit dans le brevet des E.U.A. N' 3 948 254;

et autres.

L'expression "agent porogène" englobe les solides

de formation de pores et les liquides de formation de pores.

Dans cette dernière expression, le terme "liquide" englobe génériquement les semi-solides, les pâtes et les liquides visqueux. Les agents porogènes peuvent être minéraux ou organiques. Tant pour

les liquides que pour les solides, l'expression "agent poro-

gène" englobe des substances qui peuvent être dissoutes, érodées, extraites ou lixiviées du précurseur de paroi ou moyen microporeux sous l'action du liquide présent dans le

milieu d'utilisation, pour former une paroi ou un moyen micro-

poreux utilisable du type à cellules ouvertes. En outre, les agents porogènes convenant dans l'invention comprennent ceux qui peuvent être dissous, lixiviés, érodés ou extraits sans provoquer de modifications physiques ou chimiques du polymère. Les solides de formation de pores peuvent avoir une dimension d'environ 0,1 à 200 micromètres et il peuvent comprendre des sels de métaux alcalins tels que le chlorure de lithium, le carbonate de lithium, le chlorure de sodium, le bromure de sodium, le carbonate de sodium, le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le phosphate de potassium, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le nitrate de potassium, etc.; des sels de métaux alcalino-terreux tels que le phosphate de calcium, le nitrate de calcium, le chlorure de calcium, etc.; des sels de métaux de transition tels que le chlorure ferrique,

le sulfate ferreux, le sulfate de zinc, le chlorure cui-

vrique, le fluorure de manganèse, le fluorosilicate de man-

ganèse, etc.; des composés organiques tels que les poly-

saccharides, y compris le saccharose, le glucose, le fruc-

tose, le mannitol, le mannose, le galactose, un aldohexose,

1'altrose, le talose, le sorbitol, etc.; des alcools orga-

niques aliphatiques comprenant des diols et polyols; des alcools organiques comprenant des diols et des polyols; et d'autres polyols tels qu'un alcool polyhydrique, un

polyalkylène-glycol, un polyglycol, des poly[(<,W)-alkylène-

diols, etc. Les agents porogènes sont non toxiques et,à

leur élimination de la paroi ou moyen, il se forme au tra-

vers de la paroi ou du moyen des canaux qui se remplissent

de liquide. Les canaux deviennent, dans une forme de réali-

sation, des moyens ou des trajets par o un agent profita-

ble est libéré du dispositif d'apport. Les pores s'étendent de l'intérieur à l'extérieur de la paroi ou moyen pour que l'agent profitable 17 soit efficacement libéré à l'extérieur

du système d'apport 10. Dans un mode de réalisation actuel-

lement préféré, le moyen ou la paroi comprend 1 à 50 % sur la base du poids du polymère d'un agent de formation de pores choisi parmi des sels minéraux, des sels organiques, des hydrates de carbone et des alcools qui sont utilisés lorsque les pores sont formés pendant l'utilisation dans

un milieu biologique.

Les matières utiles pour former la paroi interne

14 sont les matières utilisées pour former une capsule.

La paroi de capsule 14 a en général une structure en une

seule partie ou en deux parties et, dans une forme de réa-

lisation actuellement préférée, elle est de forme tubulaire et présente une embouchure à une extrémité tandis que son autre extrémité est fermée et de forme hémisphérique ou bombée. La capsule joue le rôle d'un corps creux ayant une

paroi qui entoure et définit un compartiment interne pré-

sentant une ouverture pour établir une communication avec l'extérieur de la capsule et pour pouvoir la remplir. Dans

un mode de réalisation, la capsule est fabriquée en plon-

geant un mandrin, par exemple un mandrin en acier inoxydable,

dans un bain contenant une solution d'une matière de forma-

tion de paroi de capsule de façon à revêtir le mandrin avec la matière. Le mandrin est ensuite retiré, refroidi et séché dans un courant d'air. La capsule est détachée du mandrin et taillée pour obtenir une capsule présentant un espace interne. Les matières utilisées pour former les capsules

sont des matières disponibles dans le commerce qui compren-

nent la gélatine; la gélatine ayant une viscosité de 1,5 à 3,0 mPl et une résistance Bloom jusqu'à 150 grammes; la gélatine ayant une résistance Bloom de 160 à 250 grammes une composition composée de gélatine, eau, glycérine et bioxyde de titane; une composition composée de gélatine,

érythrosine, oxyde de fer et bioxyde de titane; une compo-

sition composée de gélatine, glycérine, sorbitol, sorbate de potassium et bioxyde de titane; une composition composée

de gélatine, gomme arabique, glycérine et eau; des poly-

mères hydrosolubles à travers lesquels l'eau peut passer

et qui peuvent être conformes en capsules, et autres.

Le moyen dilatable 18 logé dans le compartiment

est généralement constitué, dans une forme de réalisa-

tion actuellement préférée, d'une composition d'hydrogel.

La composition d'hydrogel peut être non réticulée ou bien être éventuellement réticulée et elle possède certaines

propriétéltelles que la faculté d'absorber et/ou de s'im-

biber d'un liquide extérieur à travers un composant semi-

perméable de la paroi. Les hydrogels doués de propriétés

osmotiques créent un gradient de pression osmotique à tra-

vers la paroi semiperméable 12 vis-à-vis d'un liquide situé à l'extérieur du système d'apport 10. Les matières

utilisées pour former le moyen dilatable d'hydrogel gon-

flable sont des matières polymères seules'et des matières polymères mélangées avec un agent osmotique. Dans l'un ou l'autre cas, ces matières entrent en interaction avec l'eau ou un liquide biologique aqueux, absorbent le liquide et/ou s'en imbibent et gonflent ou se dilatent jusqu'à un état d'équilibre. Le polymère possède la faculté de retenir une importantefraction du fluide dans sa structure moléculaire polymère. Les polymères actuellement préférés sont des gels, c'est-à-dire des polymères qui peuvent gonfler ou se dilater à un degré très élevé, en présentant habituellement un

accroissement de volume de 2 à 50 fois. Les polymères hydro-

philes qui s'imbibent de liquide, gonflent et se dilatent

sont également connus en tant qu'osmopolymères. Les osmo-

polymères, tout comme d'autres polymères hydrophiles, peu-

vent être non réticulés ou légèrement réticulés. Les liai-

sons transversales de réticulation peuvent être des liai-

sons covalentes ou ioniques tant que le polymère présente

la faculté de gonfler en présence de liquides. Les poly-

mères hydrophiles, s'ils sont réticulés par des liaisons non hydrolysables, ne se dissoudront pas dans le liquide,

mais gonfleront et se dilateront en sa présence. Les poly-

mères peuvent être d'origine végétale, animale ou synthé-

tique. Les matières polymères utiles au présent usage com-

prennent un poly(méthacrylate d'hydroxyalkyle) ayant un

poids moléculaire de 5000 à 5 000 000; une polyvinylpyrro-

lidone ayant un poids moléculaire de 10 000 à 360 000: des hydrogels anioniques et cationiques; des complexes de polyélectrolytes; un alcool polyvinylique ayant une faible teneur en acétate résiduel; un mélange gonflable de gilose et de cari xyméthyl-cellulose; une composition gonflable composée de méthyl-cellulose en mélange avec de la gélose

faiblement réticulée; un copolymère gonflable à l'eau pro-

duit par une dispersion de copolymère finement divisé d'anhydride maléique avec du styrène, de l'éthylène, du propylène ou de 1'isobutylène; un polymère gonflable à l'eau de N-vinyl-lactames; etc. D'autres polymères absorbant les liquides *t/ou s'en imbibant et les retenant, qui sont utiles pour former l'élément hydrophile dilatable de poussée, comprennent une pectine ayant un poids moléculaire de 30 000 à 300000: des polysaccharides tels que la gélose, la gomme arabique, la gomme karaya, la gomme adragante, les algines et la gomme guar; le polymère carboxylique acide Carbopol et ses sels dérivés; des polyacrylamides; des copolymères indène-anhydride maléique gonflables à l'eau; un acide polyacrylique Good-Rite ayant Un poids moléculaire de 80000 à 200 000; des polymères du type polyoxyéthylène Polyoxs ayant un poids moléculaire de 100 000 à 5 000 000 des copolymères greffés d'amidon; des polymères acryliques Aqua-Keep ayant un pouvoir d'absorption d'eau d'environ 400 fois leur poids initial; des diesters de polyglucanne;

un mélange d'alcool polyvinylique réticulé et de poly-

(N-vinyl-2-pyrrolidone); la zéine disponible sous forme de prolamine; un poly(éthylène-glycol) ayant un poids

moléculaire de 4000 à 100000; etc. Dans un mode de réa-

lisation préféré, l'élément dilatable est constitué de

polymères et compositions polymères qui sont thermoformabl Des polymères représentatifs possédant des propriétés hydro-

philes sont connus d'après les brevets des E.U.A. N 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893 et 4 327 725, et Handbook of Common Polymers, par Scott et Roff, publié par Clevelant Rubber

Company, Cleveland, Ohio.

Le polymère gonflable dilatable, outre qu'il cons-

titue une source motrice pour faire sortir l'agent pro-

fitable 17 du dispositif 10, sert aussi de matrice de sup-

port à un oluté osmotiquement actif. Le soluté osmotique peut être mélangé de façon homogène ou hétérogène avec le polymère pour obtenir l'élément dilatable 18 désiré. Dans un mode

de réalisation actuellement préféré, la composition se com-

pose d'au moins un polymère et d'au moins un soluté osmo-

tique mélangés ensemble. D'une façon générale, une compo-

sition comprendra environ 20 % à 90 % en poids de polymère et 80 % à 10 % en poids de soluté osmotique, une composition actuellement préférée comprenant 35 % à 75 % en poids de

polymère et 65 % à 25 % en poids de soluté osmotique.

Le composé osmotiquement actif qui peut être

mélangé de façon homogène ou hétérogène au polymère gon-

flable pour former un élément de poussée est un soluté osmotiquement actif qui est soluble dans le liquide qui traverse la paroi semiperméable et est absorbé dans le polymère gonflable. Les composés osmotiquement actifs font apparaître un gradient de pression osmotique à travers

une paroi semiperméable vis-à-vis d'un liquide externe.

Les composés osmotiquement actifs sont également connus en tant que solutés osmotiquement actifs et aussi sous le nom d'osmagents. Les osmagents osmotiquement dactifs utiles au présent usage comprennent le sulfate de magnésium, le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlorure

de lithium, le chlorure de potassium, le sulfate de potas-

sium, le sulfate de sodium, le mannitol, l'urée, le sorbitol,

l'inositol, le saccharose, le glucose et autres. La pres-

sion osmotique des osmagents convenant dans l'invention doit être supérieure à zéro, en général de 0,8 MPa jusqu'à MPa ou davantage. Des méthodes normalisées de mesure de la pression osmotique sont connues d'après les brevets des

E.U.A. Né 4 331 728 et 4 519 801.

La composition thermosensible 16, qui contient l'agent profitable 17 à l'état dissous ou dispersé de façon

homogène ou hétérogène, est formée, dans un mode de réali-

sation actuellement préféré, d'une matière thermosensible

hydrophile ou hydrophobe qui présente des propriétés d'ap-

titude à * entreposage et du type solide à la température ambiante jusqu'à 24 C, à quelques degrés près, et présente

une plage de libération de 25 C à 45"C et, dans un mode pré-

féré de réalisation, un point libérable qui avoisine les températures corporelles des mammifères, soit 37 C à 45'C,

à quelques degrés près. Dans la présente invention, on em-

ploie les expressions "point de.fusion", "plage de fusion",

"point de ramollissement", "point de goutte" ou "liquéfac-

tion", pour indiquer la température à laquelle la composi-

tion thermosensible fond, subit une dissolution ou forme un ruban pâteux, ou se dissout, en absorbant de l'énergie

thermique ou de la chaleur, pour former un support libé-

rable 16 si bien qu'il peut être utilisé pour faire sortir

l'agent profitable 17 du dispositif d'apport 10.

* Tel qu'employé aux fins de la présente invention,

le terme "thermosensible" qualifie des compositions thermo-

plastique constituant un moyen pour renfermer un agent pro-

fitable et pour former un support libérable dans un milieu biologique d'utilisation. La composition thermoplastique a la faculté de se ramollir ou de devenir libérable en réponse à de la chaleur et de se solidifier ou épaissir à nouveau par refroidissement. Ce terme vise également des

compositions thermotropes susceptibles de subir un change-

ment en réponse à une application d'énergie en gradient; il s'agit de compositions sensibles à la température de par leur réponse à l'application ou à l'enlèvement d'énergie thermique. Le terme "thermosensible" tel qu'employé aux

fins de la présente invention dans un mode préféré de réa-

lisation dénote la propriété physico-chimique d'un support d'agent d'une composition à présenter un état solide ou du type solide à des températures allant jusqu'à 24 C et à devenir liquide, semi-solide ou visqueux en étant mis en

contact avec des températures a partir de 25 C, habituel-

lement dans la plage de 250C à 45 C. Le support thermosen-

sible est de préférence initialement anhydre et il a la

propriété de fondre, dissoudre, subir une dissolution, ra-

mollir ou*Be liquéfier aux températures croissantes et éle-

vées, en mettant ainsi le dispositif d'apport 10 à même de délivrer le support thermosensible 16 dans lequel l'agent

profitable 17 est mélangé de façon homogène ou hétérogène.

Le support thermosensible est en général lipophile et hydro-

phobe, mais les supports hydrophiles et non miscibles à l'eau ne sont pas exclus. Une autre propriété importante du support 16 est sa faculté de maintenir la stabilité de l'agent 17 qu'il contient pendant l'entreposage et pendant la libération de l'agent 17. Des exemples de compositions thermoplastiques peuvent être choisis parmi un glycéride, un diglycéride, un triglycéride, un monoglycéride d'acide gras, un diglycéride d'acide gras, un triglycéride d'acide gras, des glycérides associés à un émulsionneur, un mélange eutectique de mono-, di- et triglycérides, des glycérides

éthoxylés, des corps gras partiellement hydrogénés d'ori-

gine végétale et animale, des corps gras hydrogénés d'ori-

gine végétale et animale, des esters d'acides gras d'alky-

lène-glycols, des esters d'acides gras de polyalkylène-

glycols, des triglycérides d'acides gras ayant 12 à 18

atomes de carbone, des triglycérides d'acides gras d'ori-

gine végétale associés à des monoglycérides, des trigly-

cérides d'acides gras d'origine végétale associés à des diglycérides, des cires de pétrole de qualité alimentaire, et autres. La composition thermoplastique est non toxique et non irritante pour les tissus animaux, compatible avec une vaste gamme d'agents actifs, stable à L'entreposage, elle détermine un certain programme ou profil de libération de l'agent profitable et elle peut être utilisée dans des

techniques de fabrication à la main ou avec des machines.

Des compositions thermosensibles représentatives et leurs points de fusion sont les suivants: beurre de cacao, 32-34'C; beurre de cacao plus 2 % de cire d'abeilles, -37'C; monostéarate et distéarate de propylène- glycol,

32-35WC; huiles hydrogénées telles que de l'huile végé-

tale hydrogénée, 36-37,5tC; 80 % d'huile végétale hydro-

gênée et D % de monopalmitate de sorbitanne, 39-39,5C, % d'huile végétale hydrogénée et 20 % de polysorbate 60,

36-37-C; 77,5 % d'huile végétale hydrogénée, 20 % de tri-

oléage de sorbitanne et 2,5 % de cire d'abeilles, 35-36C; 72,5 % d'huile végétale hydrogénée, 20 % de trioléate de

sorbitanne, 2,5 % de cire d'abeilles et 5,0 % d'eau dis-

tillée, 37-38 C; mono-, di- et triglycérides d'acides ayant 8 à 22 atomes de carbone comprenant des acides saturés

et insaturés tels que palmitique, stéarique, oléique, lino-

léique, linolénique et arachidonique; glycérides d'acides gras ayant un point de fusion d'au moins 32 C tels que des monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras d'origine végétale ayant 10 à 18 atomes de carbone, tirés d'huile de coprah, d'huile d'olive, etc.; huile de coton partiellement hydrogénée, 35-39 C; graisses et alcools gras durcis, 3336 C; hexadiénol et lanoline anhydre; triéthanolamine et monostéarate de glycéryle, 38C; mélanges eutectiques de mono-, di- et triglycérides, 3539C;

Witepsol Ne 15, triglycéride d'acide gras saturé d'ori-

gine végétale associé à des monoglycérides, 33,5-35,5 C; Witepsolê H32 exempt de groupes hydroxyle, 31-33 C; Witepsol W25 ayant un indice de saponification de 225-240 et un point de fusion de 33,5-35,5 C; WitepsolDE75 ayant un indice de saponification de 220-230 et un point de fusion

de 37-39C; un polyalkylène-glycol tel que le polyéthylène-

glycol 1000, un polymère linéaire d'oxyde d'éthylène, 38-41 C; polyéthylène-glycol 1500, fondant à 38-410 C; monostéarate

de polyéthylène-glycol, 39-42,5 C; 33 % de polyéthylène-

glycol 1500, 47 % de polyéthylène-glycol 6000 et 20 % d'eau distillée, 3941 C; 30 % de polyéthylène-glycol 1500, 40 % de polyéthylène-glycol 4000 et 30 % de polyéthylène-glycol 400, 33-38 C; mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés ayant 11 à 17 atomes de carbone, 3335 C; copolymère séquencé d'oxyde de 1,2-butylène et d'oxyde d'éthylène; copolymère séquencé d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène; copolymère séquencé de polyoxyalkylène

et de proilène-glycol; composition de paraffines alimen-

taires qui ramollit progressivement à la chaleur; et autres.

La composition thermosensible constitue un moyen pour con-

server un agent profitable sous forme d'une composition conservable à une température ne dépassant pas 24'C, pour garder une limite de nonmiscibilité-à l'interface de la composition thermosensible et de l'élément gonflant et pour

libérer l'agent sous forme d'une composition apte à l'écou-

lement à une température supérieure à 25 C et de préférence dans la plage de 25 C à 45 C. Après avoir été libérée dans un milieu biologique, la composition thermosensible est facilement excrétée, métabolisée, assimilée ou autre, pour

que l'agent profitable soit activement utilisé.

Une matière représentative pour former la pre-

mière couche 19 qui sert à maintenir les individualités respectives de la composition thermosensible 16 contenant l'agent 17 et de l'élément dilatable 18 est une composition qui possède des propriétés filmogènes et est de préférence molle et flexible et épouse la configuration de la surface

interne du dispositif d'apport 10. Dans un mode de réalisa-

tion actuellement préféré, la couche 19 est constituée d'une cire. Tel qu'employé ici, ce dernier terme désigne une paraffine ou cire de pétrole de qualité alimentaire ou un ester d'un acide gras de haut poids moléculaire et d'un alcool de haut poids moléculaire. Des matières utiles à cet

usage comprennent des cires dont la composition est diffé-

rente de celle de la cire constituant la composition thermo- sensible; il peut s'agir par exemple d'une cire ayant un point de fusion plus élevé. Les cires acceptables pour cet usage ont un point de fusion ou un point de solidification d'environ 45 C à 110 C et elles sont choisies parmi des cires minérales, végétales, animales, synthétiques et de pétrole. Des cires représentatives comprennent les suivantes

qui sont indiquées avec leur plage de fusion: cire de li-

gnite, 80-90 C; ozocérite, 55-110 C, habituellement 70'C; cire de carnauba, 84-860C; cérotate de myricyle, 85WC; cire d'abeilles, 63 C; spermaceti, 45 C; cérésine, 48WC;

cire de bouteloue, 47'C; cire du Japon, 63WC; cire d'ou-

ricury, 83 C; cire de cérésine, 68-72C; Castorwax, 85WC;

Witcowax , 72*C, et autres. En outre, des agents de renfor-

cement tels que cab-O-sil peuvent être incorporés dans la

cire pour améliorer son intégrité structurale.

Des matières représentatives pour former la cou-

che 22 servant-à transmettre la force de poussée du poly-

mère dilatable 18 contre la composition thermosensible 17 contenant l'agent profitable 17 comprennent des polymères filmogènes qui sont capables de recevoir et de transmettre une force appliquée, par exemple des polymères oléfiniques,

des polymères vinyliques, des polymères synthétiques de con-

densation, des polymères naturels et des polymères d'organo-

silicium. Des exemples représentatifs de polymères particu-

liers sont les suivants: polyéthylène, polypropylène, poly-

tétrafluoréthylène, polystyrène, acétate de polyvinyle,

polyvinylformal, acétate de polyvinyle réticulé, polyvinyl-

butyral, polyacrylate, polyméthacrylate, chlorure de poly-

vinyle, acétate de cellulose, polyamides, polyester, caout-

chouc, caoutchouc styrène-butadiène, polyuréthanne, poly-

silicone, etc. La couche peut avoir une épaisseur de 25,4 Pm à 15 mm ou davantage, pour transmettre efficacement la

force engendrée in vivo.

L'expression "agent profitable" telle qu'employée ici désigne n'importe quel composé ou agent profitable 17 qui peut être délivré par le dispositif 10 afin de produire un effet profitable et utile. L'agent profitable peut être

insoluble à très soluble dans le support thermosensible 16.

L'expression "agent profitable" englobe des biocides, para-

siticides, compléments alimentaires, minéraux, anthelmin-

thiques, anti-infectieux, activateurs de croissance, iono-

phores et autres agents qui profitent au milieu d'utilisation.

Dans le présent mémoire, l'expression "agent pro-

fitable" englobe toutes les substances à action physiolo-

gique-ou pharmacologique qui produisent un effet local ou systémique chez des animaux, y compris les mammifères à

sang chaud, les humains et primates, et les animaux domes-

tiques, de sport, de ferme et de parcs zoologiques. Le terme

"physiologique" tel qu'employé ici se rapport à l'adminis-

tration d'un médicament pour produire des taux et fonctions normaux. Le terme "pharmacologique" indique des variations

produites par réaction à une quantité de médicament adminis-

trée au receveur. Voir Stedman's Medical Dictionary, 1966,

publié par Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland. Les médi-

caments à action profitable 17 qui peuvent être délivrés par le dispositif 10 comprennent des médicaments minéraux et organiques, par exemple des médicaments qui agissent sur le système nerveux central, des dépresseurs, hypnotiques,

sédatifs, psychodynamisants, tranquillisants, anticonvul-

sivants, relaxants musculaires, antiparkinsoniens, analgé-

siques, anti-inflammatoires, anesthésiques, contractants musculaires, antimicrobiens, antipaludéens, agents hormonaux,

contraceptifs, diurétiques, sympathomimétiques, antiparasi-

taires, néoplasiques, hypoglycémiants, agents oculaires, électrolytes, médicaments cardiovasculaires, etc. Des exemples de médicaments qui peuvent être délivrés par le dispositif d'apport sont l'édisylate de B prochlorpérazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproique,

le chlorure de potassium, le chlorhvdrate de mécamylamine, le chlorhy-

drate de procainamide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate de

benzphétamine, le sulfate d'isoprotérénol, le chlorhydrate de métham-

phétamine,le chlorhydrate de phenmétrazine, le chlorure de béthanechol, le chlorure de méthacholine, le-chlorhydrate

de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de métha-

scopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridé-

hexéthyle, le chlorhydrate de phenformine, le chlorhydrate

de méthylphénidate, le chlorhydrate d'oxprénolol, le tar-

trate de métoprolol, le chlorhydrate de cimétidine, le di-

phénidol, le chlorhydrate de méclizine, le maléate de pro-

chlorpérazine, la phénoxybenzamine, le maléate de triéthyl-

pérazine, l'anisindione, la diphénadione, le tétranitrate d'érythri*le, la dizoxine, l'isofluorophate, la réserpine, l'acétazolamide, le méthazolamide, le bendrofluméthiazide,

le chlorpropamide, le tolazamide, l'acétate de chlormadi-

none, le phénaglycodol, l'allupurinol, l'aluminium-aspirine, le méthotrexate, 1 'acétyl-sulfisaxazole, 1 'érythromycine, les progestatifs, les stéroides oestrogènes, les stéroides progestinogènes, les corticostéroïdes, 1 'hydrocortisone,

le 17f -oestradiol, l'éthényl-oestradiol, l'ester 3-méthy-

lique d'éthinyl-oestradiol, la prednisolone, l'acétate

d'hydrocorticostérone, la triamcinolone, la méthyltesto-

stérone, l'acétate de 173 -hydroxyprogestérone, la 19-nor-

progestérone, le norgestrel, la noréthindone, la noréthi-

dérone, la progestérone, la norgestérone, le noréthonodrel

et autres.

Des exemples d'autres médicaments profitables qui peuvent être délivrés par le dispositif d'apport comprennent l'aspirine, l'indométhacine, le naproxène, le fénoprofène, le sulindac, le diclofénac, l'indoprofène, la nitroglycérine,

le propanolol, le valproate, le timolol, l'aténolol, l'al-

prénolol, la cimétidine, la clonidine, l'imipramine, la lévo-

dopa, la chlorpromazine, la réserpine, la méthyl-dopa, la

dihydrophénylalanine, le chlorhydrate d'ester pivaloyloxy-

éthylique d'a-méthyldopa, la théophylline, le gluconate de calcium, le lactate ferreux, la vincamine, le diazépam, la phénoxybenzamine, les agents bloquants, etc.Ces médicaments profitables sont connus en pratique dans Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, 1979, publié par Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvanie; The Drug, The

Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-

1976, de Falconer et coll., publié par Sunder Co., Phila-

delphie, Pennsylvanie; et Medical Chemistry, de Burger, 3ème édition, Vol. 1 et 2, publié par Wiley-Interscience,

New York.

Des exemples représentatifs de médicaments pro-

fitables qui peuvent être délivrés à des animaux à sang chaud, tels que des ruminants, en utilisant le système

d'apport de la présente invention, comprennent les anthel-

minthiques tels que le mébendazole, le levamisole, l'alben-

dazole, le cambendazole, le fenbendazole, le parbendazole, l'oxfendazole, l'oxybendazole, le thiabendazole, le tichlorfon,

le praziquantel, le morantel, le parantel, etc.; des anti-

parasitaires tels que l'avermectine et l'ivermectine, comme décrit dans les brevets des E.U.A. Ne 4 199 569 et 4 389 397, tous deux cédés à Merck & Co., et dans Science, Vol. 22,, pages 823-828, 1983, o ces médicaments antiparasitaires du type ivermectine sont indiqués comme étant utiles pour

aider à combattre certaines infestations apparaissant fré-

quemment chez les animaux, par exemple par les némathel-

minthes et les vers parasites des poumons, etc., l'iver-

mectine étant également utile pour combattre les infesta-

tions par des insectes tels que larves, poux, acariens de

la gale, etc.; des antimicrobiens tels que la chlortétra-

cycline, l'oxytétracycline, la tétracycline, la strepto-

mycine, la gentamicine, la dihydrostreptomycine, les baci-

tracines, l'érythromycine, les ampicillines, les pénicil-

lines, les céphalosporines, etc.; des médicaments du type sulfanilamide tels que la sulfaméthazine, le sulfathiazole,

etc.; des activateurs de croissance tels que Monesin -

sodium et Elfazepam; des agents anti-puces tels que la dexaméthazone et la fluméthazone; des modificateurs de

fermentation ruménale et des ionophores tels que le lasa-

locid, la virginiamycine, la salinomycine et le ronnel; des minéraux et sels minéraux; des agents anti-météorisme

tels que des organopolysiloxanes; des suppléments hormo-

naux de croissance tels que le stilboestrol; des vitamines des agents anti-entérite tels que la furazolidone; des

facteurs de croissance tels que les p-agonistes et l'élen-

butérol; des compléments nutritionnels tels que le mono-

chlorhydrate de lysine, la méthionine, le carbonate de magnésium, des composés ferreux et ferriques, l'oxyde de

cuivre, le sulfate de cobalt, le sélénite de sodium, l'io-

dure de potassium, l'oxyde de zinc, le sulfate de manganèse,

etc.; eties marqueurs chimiques tels que l'oxyde chro-

mique et des sels d'ytterbium et d'erbium.

Les agents ou médicaments peuvent être sous diverses formes, par exemple des molécules non chargées, des complexes moléculaires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, laurylate, palmitate, phosphate, nitrate, borate, acetate,

maléate, tartrate, oléate, salicylate, etc. Pour les médi-

caments acides', on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations organiques, par exemple d'ammonium quaternaire. On peut utiliser des dérivés de médicaments tels que des esters, éthers, amides, etc. En outre, un agent ou un médicament qui est insoluble dans les lipides

peut être utilisé tel quel ou sous forme d'un dérivé lipo-

soluble de cet agent ou médicament et, à sa libération du dispositif, peut être transformé par les activités de

l'organisme en ses formes biologiquement actives. Les médica-

ments qui sont insolubles dans l'eau peuvent être sous une forme qui est transformée par des enzymes, hydrolysée par le pH de l'organisme ou d'autres processus métaboliques, en la forme initiale biologiquement active. Dans une forme

préférée de réalisation, la quantité de médicament initia-

lement présente dans un dispositif est une quantité en excès

de celle qui peut être dissoute dans la composition thermosensible.

D'une façon générale, le dispositif peut contenir 0,05 ng à 5 g ou plus, des dispositifs individuels contenant, par exemple, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g, 10 g, 25 g, 50 g, etc. Le dispositif peut délivrer de 0,1 à 1500 mg/h. Par exemple, pour les avermectines comme l'ivermectine, le dispositif peut être prévu dans une plage d'apport de 1 mg/jour à 50 mg/jour. Les dispositifs peuvent

libérer l'agent pendant 1 jour à 6 mois ou plus.

Le terme "animal", tel qu'employé ici, désigne génériquement un animal tel que les suivants auxquels est associée leur température moyenne normale en degrés Celsius, habituellement mesurée par voie rectale: homme, 37-C; chameau, 37-38-C; bovins, 38-39C; chien, 38-39C;

chèvre, 38-39C; mouton, 39-40'C; porc, 37-38"C; cer-

vidés, 38-39C; bison, 39 C; girafe, 37-38-C; cheval,

38C; et éléphant, 36-37 C.

L'expression "moyen pour libérer un agent profi-

table", telle qu'employée ici, désigne au moins un passage

préformé, ou au moins un passage formé lorsque le dispo-

sitif est en service. Dans l'une ou l'autre forme de réa-

lisation, le passage traversera la paroi pour communiquer avec le compartiment afin de libérer l'agent profitable du

dispositif. L'expression "moyen pour libérer un agent pro-

fitable" englobe un passage, une ouverture, un trou, un pore, un élément poreux à travers lequel l'agent profitable

peut migrer, une fibre creuse, un tube capillaire, un élé-

ment microporeux, etc. Le moyen pour libérer l'agent peut comprendre une matière qui est éliminée de la paroi pendant

le service, par exemple en s'érodant dans le milieu d'uti-

lisation, pour créer au moins un passage dans le dispositif.

Des matières représentatives convenant pour former un passage

comprennent une matièrepolyglycolique ou polylactique éro-

dable dans la paroi, des filaments gélatineux, de l'alcool polyvinylique, etc. Le passage peut être formé par lixiviation d'une matière telle que le sorbitol de la paroi. Le passage peut avoir n'importe quelle forme telle que ronde, triangulaire,

carrée, elliptique, irrégulière, etc. Le dispositif peut être réa-

lisé avec plus d'un passage, notamment pour répartir l'agent libéré sur une surface étendue. Dans un mode de réalisation préféré, lorsque le dispositif est fabriqué avec plus d'un

passage, ces passages peuvent être réalisés comme l'équiva-

lent fonctionnel d'un passage unique. Le passage peut aussi être formé par perçage mécanique ou perçage au laser de la

paroi. Une description de moyens pour libérer un agent pro-

fitable tels que décrits ici est donnée dans les brevets des E.U.A. NO 3 845 770 et 3 906 899. Des procédés pour

former au moins un passage de porosité réglée par lixivia-

tion d'un agent porogène à partir d'une paroi, comme une

paroi de ellulose, sont décrits dans les brevets des E.U.A.

Ne 4 200 098, 4 235 236, 4 309 996 et 4 320 759. La lixi-

viation ou dissolution d'un agent porogène à partir d'une matière formant une paroi est connue également d'après les

brevets des E.U.A. NO 4 256 108, 4 265 874 et 4 344 929.

Les brevets des E.U.A. NO 4 063 064 et 4 008 864 font con-

nattre des appareils de perçage à laser équipés de moyens photodétecteurs pour orienter un dispositif de manière à choisir une surface o percer un passage devant communiquer

avec une zone prédéterminée à l'intérieur d'un dispositif.

Les parois, comprenant la paroi semiperméable, la paroi microporeuse et la paroi stratifiée, peuvent être formées par moulage, application par pulvérisation dans l'air, trempage ou application à la brosse, au moyen d'une composition de formation de paroi. D'autres techniques qui sont actuellement préférées et peuvent être utilisées pour

appliquer des matières de formation de paroi sont la tech-

nique d'enrobage en lit d'air fluidisé et la technique d'enrobage en turbine. La technique d'enrobage en lit d'air

fluidisé consiste à mettre les matières formant le compar-

timent en suspension dans un courant d'air et de composi-

tion de formation de paroi et à les y faire culbuter jus-

qu'à ce que la paroi entoure et revête les matières. Cette opération peut être répétée avec une autre composition de formation de paroi pour former une paroi stratifiée. La technique d'enrobage en lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U.A. N 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc.,

Vol. 48, pages 451-459; et ibid., Vol. 49, pages 82-84, 1960.

D'autres techniques classiques de fabrication sont décrites dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62 à 70,

1969; et Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édi-

tion, pages 1626 à 1678, 1970, publié par Mack Publishing

Co., Easton, Pennsylvanie.

Des exemples de solvants convenant pour fabriquer les parois comprennent les solvants minéraux et organiques inertes qui n'affectent pas défavorablement les matières, la paroi, l'agent profitable, la composition thermosensible, l'élément dilatable, ni le dispositif final. Les solvants comprennent

sommairement des solvants choisis parmi les solvants aqueux,

les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les -hydro-

carbures aliphatiques, les solvants halogénés, les solvants cycloaliphatiques, aromatiques et hétérocycliques, et leurs mélanges. Des solvants typiques sont les suivants: acétone, diacétone-alcool, méthanol, éthanol, alcool isopropylique, alcool butylique, acétate de méthyle, acétate d'éthyle,

alcool isopropylique, acétate de n-butyle, méthylisobutyl-

cétone, méthylpropyl-cétone, n-hexane, n-heptane, éther monoéthylique d'éthylène-glycol, acétate monoéthylique d'éthylène-glycol, dichlorure de méthylène, dichlorure d'éthylène, dichlorure de propylène, tétrachlorure de car-

bone, nitroéthane, nitropropane, tétréchloréthane, éther d'éthyle, éther d'isopropyle, cyclohexane, cyclo-octane, benzène, toluène, naphta, 1,4dioxanne, tétrahydrofuranne,

diglyme, eau, et des mélanges de ceux-ci tels que acétone-

- eau, acétone-méthanol, acétone-alcool éthylique, dichlorure

de méthylène-méthanol et dichlorure d'éthylène-méthanol.

En général, pour les présentes fins,la paroi est appliquée à une température inférieure de quelques degrés au point

de fusion de la composition thermosensible, ou bien la com-

position thermoplastique peut être introduite dans le dis-

positif d'apport après l'application de la paroi..

Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

Un système d'apport fabriqué sous forme d'un dis-

positif pour la libération réglée d'ivermectine est réalisé comme suit: Tout d'abord, on fait fondre à 55 C 193 g de

polyol Butronic L-1, un polymère séquencé formé par poly-

mérisation d 'oxyde de1,2-butylène auquel est ajouté de l'oxyde d'éthylène, comme décrit dans Cosmetics and Toiletries, Vol. 97, pages 6166, 1982, ce polymère s'écoulant à un

point de goutte de 390C, puis on y ajoute 13,98 g d'iver-

mectine et utilisant un mélangeur à ultrasons à fort cisail-

lement. On place le mélange résultant dans une étuve à vide à 551C et on réduit la pression à moins de 1,33 kPa. On laisse la composition ivermectine-Butronic sous vide pendant une

période d'environ 10 minutes afin d'éliminer l'air emprisonné.

Ensuite, on verse 4 g de la composition thermoplastique de

médicament dans une capsule de gélatine qui a été précédem-

ment chargée avec un élément de densité en acier inoxydable de 33 g traversé d'un trou. On introduit ensuite 2 g de

cire d'abeilles, fondue à 630C, sur la composition thermo-

plastique pour former une couche de mise en contact. La cire

est sensiblement imperméable à l'eau pour empêcher sensi-

* blement toute extraction de l'agent actif par un liquide de type aqueux qui est absorbé dans le dispositif d'apport - par le polymère dilatable. Ensuite, on comprime sous forme d'un comprimé un élément de poussée dilatable constitué de 2,1 g de chlorure de sodium et 4,9 g du sel de sodium d'acide polyacrylique disponible sous la dénomination Carbopol9934P. On forme le comprimé en utilisant un outil

à pastiller avec une force de compression de 3,5 tonnes.

La forme finale du comprimé correspond à la forme interne de l'ouverture de la capsule. On insère alors le comprimé dans l'extrémité ouverte de la capsule jusqu'à ce qu'il

soit au contact de la composition polyol-médicament.

Ensuite, on enrobe la capsule dans une turbine d'enrobage avec une paroi de réglage de vitesse consistant en 1,8 g d'une composition de 91 % d'acétate-butyrate de cellulose et 9 % de polyéthylène-glycol 400. La paroi est appliquée à partir d'une solution à 5 % en poids dans un système

solvant chlorure de méthylène-méthanol à 90:10 en volume.

Les dispositifs d'apport revêtus de la paroi sont ensuite

séchés à 30 C pendant 24 heures. On perde ensuite un pas-

sage de sortie de 762 um dans la paroi semiperméable en utilisant une perceuse mécanique à grande vitesse, de façon

que le passage communique avec le trou de l'élément de den-

sité. L'agencement du passage et du trou établit une com-

munication avec la composition thermosensible de médicament pour libérer celle-ci du système d'apport. Le dispositif réalisé conformément à cet exemple présente une vitesse moyenne de libération de 0,6 mg par heure sur une période

de temps de 480 heures.

EXEMPLE 2

On fabrique un système d'apport conformément au

mode opératoire décrit à l'Exemple 1, avec toutes les con-

ditions indiquées sauf que dans cet exemple la composition thermosensible est composée de 46,6 g d'ivermectine et 200 g de distéarate de polyéthylène-glycol 400, la couche intermédiaire est constituée de cire d'ouricury qui est introduite en une quantité convenant pour former une couche à une température d'environ 82 à 84 C, et la composition

gonflable-dilatable est composée de 70 % en poids de poly-

(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 3 000 000

et 30 % en poids de chlorure de sodium.

EXEMPLE 3

On fabrique un dispositif d'apport conformément

au mode opératoire de l'Exemple 1, avec toutes les condi-

tions indiquées précédemment sauf que dans cet exemple la composition thermosensible comprend une polycire Witco de qualité alimentaire qui est molle à une température de 35 C et se ramollit à des températures croissantes de 350C à 40 C

et qui peut être libérée du système d'apport sous une pres-

sion hydrostatique de 55,12 à 82,68 kPa.

EXEMPLE 4

Un dispositif d'apport est préparé comme suit:

Tout d'abord, on dispose verticalement le corps d'une cap-

sule avec son embouchure tournée vers le haut, et on insère

un élément dense en acier inoxydable dans l'extrémité hémi-

sphérique de la capsule. L'élément de densité est usiné et

sa forme coincide avec la configuration interne de la cap-

sule. Ensuite, on introduit une couche d'une composition gonflabledilatable au-dessus de l'élément de densité. La composition est composée de 25 % en poids de chlorure de sodium et-75 % en poids de poly(oxyde d'éthylène) ayant un

poids moléculaire de 200 000. Les ingrédients formant l'élé-

ment dilatable sont mélangés dans un mélangeur du commerce sous chauffage pendant 20 minutes pour obtenir une composition homogène. On introduit la composition chaude dans la capsule pour former une couche qui occupe environ

1/3 de la capsule. Ensuite, on place contre la couche dila-

table, en agencement de contact, une couche constituée de polyethylène et découpée à l'emporte-pièce de façon à avoir une forme qui correspond à la configuration interne de la capsule. Ensuite, orn introduit dans la capsule une couche constituée de 2 g de cire d'abeilles fondue, en agencement laminaire avec la couche précédemment mise en place, et on laisse l'objet fabriqué se refroidir jusqu'à la température ambiante, soit environ 220C. Ensuite, on fait chauffer une composition thermosensible de médicament consistant en un mélange eutectique de 77 % de graisse neutre ayant un point de fusion de 35-37 C et 19,5 % de paraffine ayant un point de fusion de 52 C, et on y ajoute 3,5 % de lévamisole. On ramène le mélange chauffé à environ 40 C et on l'injecte

dans la capsule en relation de contact avec la couche dila-

table, et on laisse la capsule refroidir à la température ambiante. On prépare ensuite une solution à 15 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle

de 39,8 % dans un système solvant chlorure de méthylène-

méthanol et on enrobe la capsule d'une paroi semiperméable.

On applique la paroi par trempage dans la solution d'enro-

bage en effectuant 15 immersions, à-savoir d'abord une im-

mersion de 5 secondes, puis deux immersions de 10 secondes, puis une immersion de 30 secondes et ensuite des immersions de 1 minute chacune avec une période intermédiaire de séchage de 5 minutes. Après le trempage, on fait sécher le dispositif

d'apport à la température ambiante, soit environ 22 C, pen-

dant 5 jours. Une paroi semiperméable épaisse d'environ 2 mm est appliquée de cette façon. On perce au laser dans la paroi semiperméable un passage qui met en communication l'extérieur du dispositif avec la composition thermosensible de médicament pour libérer celle-ci à une vitesse réglée au

cours du temps.

EXEMPLE 5

Un système d'apport pour délivrer des produits

nutritifs profitables à des ruminants à sang chaud est pré-

paré comme suit: Tout d'abord, on remplit un moule dont la forme et la configuration correspondent au diamètre interne et à l'extrémité hémisphérique fermée d'une capsule

à embouchure large avec une composition de formation d'élé-

ment dilatable composée de 30 parties de monométhacrylate d'éthylèneglycol contenant 0,12 partie de diméthacrylate d'éthylène-glycol et 10 parties d'une solution aqueuse à

0,13% debisulfate desodium dansde l'éthanol aqueux. Lacom-

positionpolymérise à 30 C et, 20minutes aprèsqu'elle soit arrivée à l'équilibre avec la température ambiante, on retire la couche solide du moule. On introduit ensuite la couche solide dilatable par l'embouchure de la capsule dans la zone hémisphérique de la capsule. Ensuite, on ajoute au sous-ensemble une couche de paraffine ayant un point de fusion de 52 C et, après refroidissement, on place dans la capsule, en agencement laminaire de contact avec la couche dilatable, un élément dense constitué d'acier inoxydable usiné sous forme d'un comprimé. Ensuite, on remplit le reste de. la capsule avec une composition fondue composée de 2,5 % de L-lysine-HCl, 1,5 % de DL-méthionine, 21 % de glycérogélatine et 75 % de beurre de cacao, un glycéride d'acides stéarique, palmitique et laurique, pour former

par refroidissement à la température ambiante une composi-

tion thermosensible en agencement laminaire avec l'élément dense. La capsule garnie est ensuite enrobée d'une paroi enveloppante constituée d'acétate de cellulose contenant

% de polyéthylène-glycol 400. On applique la paroi semi-

perméable dans une machine d'enrobage à hautes performances du type à turbine. Le solvant utilisé pour former la paroi consiste essentiellement en 95 parties en poids de chlorure de méthylène et 5 parties en poids de méthanol. On applique une paroi d'acétate-butyrate de cellulose épaisse de 0,30 mm sur la surface extérieure de la capsule. Enfin, on perce au laser dans la paroi semipermeable un moyen de sortie sous forme d'un passage qui communique avec la composition thermosensible contenant le produit nutritif pour délivrer

celle-ci au milieu d'utilisation.

EXEMPLE 6

On fabrique un système d'apport conformément au

mode opératoire décrit à l'Exemple 1, avec toutes les con-

ditions et matières indiquées sauf que dans le présent exemple on applique au système-une paroi de réglage de vitesse d'épaisseur variable consistant en une composition d'acétate-butyrate de cellulose et de polyéthylène-glycol 400. L'épaisseur de la paroi de réglage de vitesse passe de 0,76 mm à l'extrémité éloignée du passage en s'effilant régulièrement jusqu'à 0,38 mm au voisinage de l'élément de

densité. La figure 18 annexée représente la quantité d'iver-

mectine antiparasitaire libérée du système sur une période

étendue de 480 heures, et la figure 19 représente la quan-

tité cumulée d'ivermectine libérée sur la période de 480 heures. Les barres indiquent les maximum et minimum de

variation de la vitesse de libération au moment de la mesure.

EXEMPLE 7

On fabrique un système d'apport conformément au

mode opératoire décrit à l'Exemple 1, avec toutes les con-

ditions et matières précédemment décrites, sauf pour la paroi semiperméable qui consiste en 50 % d'acétate-butyrate de cellulose, 45 % de polysulfone et 5 % d'un ester d'acide citrique citroflex choisi parmi le citrate d'acétyl-tributyle

et le citrate d'acétyl-tri-2-éthylhexyle.

EXEMPLE 8

On fabrique un système d'apport conformément au

mode opératoire décrit à l'Exemple 1, avec toutes les con-

ditions décrites sauf que la paroi se compose au moins en partie de 80 % d'acétate-butyrate de cellulose et 20 % de

polysulfene, ou que la paroi se compose de 20 % d'acétate-

butyrate de cellulose et 80 % de polysulfone.

EXEMPLE 9

Un dispositif d'apport réalisé sous forme d'un

dispositif à usage oral pour la libération réglée d'indo-

méthacine est fabriqué comme suit: Tout d'abord, on fait fondre à 55 C 300 mg de polyol Butronic L-1, un polymère séquencé formé par polymérisation d'oxyde de 1,2-butylène auquel est ajouté de l'oxyde d'éthylène, comme décrit dans Cosmetics and Toiletries, Vol. 97, pages 61- 66, 1982, ce polymère s'écoulant à un point de goutte de 39 C, puis on y ajoute 200 mg d'indométhacine en utilisant un mélangeur

à ultrasons à fort cisaillement. On place le mélange résul-

tant dans une étuve à vide à 55 C et on réduit la pression

à moins de 1,33 kPa. On laisse la composition indométhacine-

Butronic sous vide pendant une période d'environ 10 minutes afin d'éliminer l'air emprisonné. Ensuite, on verse 400 mg

de la composition thermosensible thermoplastique de médica-

ment résultante dans une capsule de gélatine à embouchure ouverte. On place ensuite une composition de formation de couche intermédiaire constituée de paraffine fondue juste contre la composition thermosensible de médicament. Ensuite, on comprime sous forme d'un comprimé un élément de poussée dilatable constitué de 100 mg de chlorure de sodium et mg du sel de sodium d'acide polyacrylique disponible sous la dénomination Carbopol 934P. On forme le comprimé en utilisant un outil à pastiller de 10 mm avec une force de compression de 3,5 tonnes. La forme finale du comprimé

correspond à la forme intérieure de l'ouverture de la cap-

sule. On insère ensuite le comprimé dans l'extrémlté ouverte

de la capsule jusqu'à ce qu'il soit au contact de la compo-

sition polyol-médicament. Ensuite, on enrobe la capsule dans une turbine d'enrobage avec une paroi de réglage de vitesse consistant en 1,8 g d'une composition de 91 %

d'acétate-butyrate de cellulose et 9 % de polyéthylene-

glycol 400. La paroi est appliquée à partir d'une solution

à 5 % en poids dans un système solvant chlorure de méthy-

lène-méthanol à 90:10 en volume. Les systèmes d'apport revêtus de la paroi sont ensuite séchés à 30 C pendant 24 heures. Ensuite, on perce un moyen de sGrtie sous forme d'un passage de sortie de 762 pm dans la paroi semiperméable en utilisant une perceuse mécanique à grande vitesse, de

façon que le passage communique avec la composition thermo-

sensible de médicament afin de libérer celle-ci du dispo-

sitif d'apport.

EXEMPLE 10

On fabrique un système d'apport conformément au mode opératoire décrit à l'Exemple 9, avec les conditions indiquées sauf que dans le présent exemple la composition

thermosensible est composée de distéarate de polyéthylène-

glycol 400, et la composition gonflable-dilatable est com-

posée de 70 % en poids de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 3 000 000 et 30 % en poids de chlorure

de sodium.

EXEMPLE 1h

Un système d'apport est préparé comme suit:

Tout dabord, on dispose verticalement le corps d'une cap-

suie avec son embouchure tournée vers le haut, puis on iïtroduit une couche d'une composition gonflable-dilatable

jusqu'à l'extrémité hémisphérique de la capsule. La compo-

sition est composée de 25 % en poids de chlorure de sodium servant de soluté osmotique et 75 % en poids de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 200000 en tant qu'osmopolymère. On mélange les ingrédients formant l'élé- ment dilatable dans un mélangeur du commerce sous chauffage

à 30 C pendant 20 minutes pour obtenir une composition homo-

gène. On introduit la composition chauffée dans la capsule

pour former une couche qui occupe environ i de la capsule.

Ensuite, on place une couche de cire de candelia, ayant un point de fusion d'environ 67 t, csntre la composition dilatable refroidie. On faJ- ensuite chauffer u-n. cO-oi= tion thermosensible de mëdia ment c v nsitant an umn ange eutectique de 77 % de graisse neut aytai1n un -picà dre fusion de 35-370C, et 19, de: tne avyn a:Ua

de fusion de 529C, eta on v ajoute 3 Cid c -

benzoîque. On ramène enszit l êZtaaff -en 'C et on 'injecte dIans la capsulte ^rnï 2 d nac avec la couche dilatable, et on aisif' l'a ca eî C a veni à la température ambiante, On prépare ensuite un solution à 15 e n poia

d'acétate de cellulose ayant un'f teneur en groues act-

de 39,8 % dans un système solvant ch!loDure de m ry!nes méthanol et on enrobe la capsule d'une paroi semipemableo On applique la paroi en trempant la capsule 15 fois dans la solution d'enrobage, en effectuant d'abordune immersion de 5 secondes, puis deux immersions de 10 secondes, puis une immersion de 30 secondes et ensuite des immersions de 1 minute chacune avec une période intermédiaire de séchage

de 5 minutes. Après le trempage, on fait sécher le dispo-

sitif d'apport à la température ambiante, environ 22 C, pendant 5 jours. De cette façon, il est appliqué une paroi semiperméable épaisse d'environ 2 mm. On perce au laser dans la paroi semiperméable un passage qui met l'extérieur du

dispositif en communication avec la composition thermosen-

sible de médicament pour libérer celle-ci à une vitesse

réglée au cours du temps.

EXEMPLE 12

Un dispositif d'apport pour délivrer un agent profitable à un animal à sang chaud est préparé comme suit: Tout d'abord, on remplit un moule avec une composition de formation d'élément dilatable composée de 30 parties de monométhacrylate d'éthylène-glycol contenant 0,12 partie de diméthacrylate d'éthylène-glycol et 10 parties d'une solution aqueuse à 0, 13 % de bisulfate de sodium dans de l'éthanol aqueux. La composition polymérise à 30'C et 20 minutes après qu'elle soit arrivée à l'équilibre avec la

tempeérature ambiante, on retire la couche solide du moule.

Ensuite, on place une couche de paraffine ayant la même forme et la même taille que la composition dilatable en agencement laminaire avec la composition dilatable. Ensuite, on place une couche d'un support thermosensible constitué de beurre de cacao plus 2 % de cire d'abeilles et 250 mg de chlorhydrate d'oxprénolol en agencement laminaire avec la composition dilatable. On enrobe ensuite l'agencement

stratifié par trempage rapide dans une composition de for-

mation de paroi microporeuse composée essentiellement de % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 45 % en poids de sorbitol et % en poids de polyéthylène-glycol 400. On applique ensuite une paroi semiperméable sur une partie de la paroi microporeuse, une surface de libération de médicament n'étant pas revêtue. La paroi semiperméable est constituée de 50 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 50 % en poids d'acétate de

cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %.

EXEMPLE 13

On fabrique un système d'apport conformément au mode opératoire décrit à l'Exemple 1, avec les conditions et les matières décrites, sauf que dans le présent exemple le dispositif comprend une seule paroi d'épaisseur variable

constituée d'acétate-butyrate de cellulose et de polyéthy-

lène-glycol 400. L'épaisseur de la paroi de réglage de vitesse varie de 0, 76 mm à l'extrémité du dispositif 10 en décroissant régulièrement jusqu'à atteindre 0,38 mm au

voisinage du passage.

L'invention s'applique à un procédé pour augmen-

ter l'aptitude d'un agent profitable à être délivré en for- mulant une composition thermosensible contenant un agent

profitable et en réalisant le système d'apport de l'inven-

tion. L'invention s'applique également à un procédé pour administrer un médicament profitable à une vitesse réglée par voie orale à un animal, ce procédé comprenant les étapes suivantes: (A) introduction dans l'animal d'un dispositif d'apport comprenant: (1) une paroi externe dont au moins

une partie est constituée d'une composition polymère semi-

perméable qui est perméable à un liquide et sensiblement impermeable à un médicament, la paroi entourant (2) un espace intérieur contenant une couche d'une composition d'agent profitable qui contient une unité posologique convenant pour exécuter un programme thérapeutique dans un support thermosensible pharmaceutiquement acceptable qui fond à la température du corps et constitue un moyen pour transporter le médicament hors du dispositif d'apport; (3) une couche

d'un moyen servant à augmenter l'aptitude de l'agent profi-

table à être délivré par le dispositif; (4) une couche d'un hydrogel dilatable placée dans l'espace intérieur; (5) une couche facultative d'un élément dense servant à retenir le dispositif d'apport dans le rumen pendant une période étendue de temps au cas o le dispositif est administré à un ruminant; et (6) un moyen de libération ménagé dans la paroi, qui communique avec la composition thermosensible de médicament; (B) absorption de liquide à travers la partie semiperméable de la paroi à une vitesse déterminée

par la perméabilité de la paroi semiperméable et le gra-

dient de pression osmotique existant au travers de la paroi

semiperméable, ce qui provoque le gonflement et la dilata-

tion de la couche d'hydrogel dilatable; (C) fusion de la composition de médicament pour former une composition apte à l'écoulement; et (D) expulsion de la composition de médicament profitable hors du compartiment par le fait que la couche dilatable se dilate continuellement contre la

couche intermédiaire et par conséquent contre la composi-

tion en fusion en faisant sortir la composition par le

moyen de libération et la délivrant ainsi en une quan-

tité thérapeutiquement efficace à une vitesse réglée sur

une période étendue de temps.

Bien que l'invention ait été décrite en considé-

ration de ses formes de réalisation préférées, il va de soi que l'on peut y apporter diverses modifications sans pour

autant sortir du cadre de ladite invention.

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Dispositif d'apport pour délivrer un agent profitable à un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (12, 14, 24) qui entoure et définit un compartiment interne (15), cette paroi étant constituée au moins en partie d'une composition perméable à un liquide présent dans le milieu d'utilisation; (b) un moyen (16) se trouvant dans le compartiment,

destiné à absorber de l'énergie thermique du milieu d'utili-

sation et à véhiculer un agent profitable; (c) un agent profitable (17) présent dans le moyen destiné à absorber de l'énergie thermique et à véhiculer un agent profitable; (d) un moyen (18) se trouvant dans le compartiment, destiné à se dilater, à occuper de plus en plus de place dans

le compartiment et à expulser du compartiment le moyen des-

tiné à absorber de l'énergie thermique et à véhiculer un agent profitable;

(e) un moyen (19, 22) destiné à accroître la quan-

tité d'agent profitable délivrée par le dispositif d'apport et disposé dans le compartiment entre le moyen destiné à absorber de l'énergie thermique et à véhiculer un agent profitable et le moyen destiné à se dilater et à occuper de plus en plus de place dans le compartiment; et

(f) un moyen (13) ménagé dans la paroi pour libé-

rer l'agent profitable en le laissant passer peu à peu du

dispositif d'apport au milieu d'utilisation.

2. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi qui entoure et définit le compartiment interne est constituée au moins en partie d'une composition semiperméable comprenant un dérivé de cellulose d'un type choisi parmi les suivants: ester de cellulose, diester de cellulose, triester de cellulose, éther de cellulose, ester- éther de cellulose, acylate de cellulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose,

acétate de cellulose, acétate-butyrate de cellulose, pro-

pionate-morpholinobutyrate de cellulose et acétate-phtalate

de cellulose.

3. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi comprend un dérivé de cellu-

lose d'un type choisi parmi les suivants: ester de cellu-

lose, diester de cellulose, triester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acétate de

cellulose, acétate-butyrate de cellulose, propionate-morpho-

linobutyrate de cellulose et acétate-phtalate de cellulose,

et un agent porogène mélangé à ce dérivé de cellulose.

4. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le compartiment contient un moyen (20) destiné à maintenir le dispositif d'apport dans le milieu d'utilisation et qui est constitué d'une matière choisie parmi les suivantes: fer, acier, alliage de fer et de

magnésium, et mélange de cobalt et de fer.

5. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen destiné à se dilater et à occuper de plus en plus de place dans-le compartiment est constitué d'un polymère d'un type choisi parmi les suivants:

poly(oxyde d'éthylène), polyacrylamide, poly(acrylate d'hy-

droxyalkyle), poly(acide acrylique), polymère carboxyviny-

lique, hydrogel hydrophile et polysaccharide.

6. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen destiné à se dilater et à occuper de plus en plus de place dans le compartiment est constitué d'un polymère d'un type choisi parmi les suivants:

poly(oxyde d'éthylène), polyacrylamide, poly(acrylated'hy-

droxyalkyle), poly(acide acrylique), polymère carboxyviny-

lique, hydrogel hydrophile et polysaccharide, et d'un soluté

osmotiquement actif mélangé à ce polymère.

7. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen destiné à absorber de l'énergie thermique comprend unematière d'un type choisi parmi les suivants: glycéride d'acide gras ayant un point de

fusion d'au moins 31 C, copolymère séquencé d'oxyde de 1,2-

butylène et d'oxyde d'éthylène, cire de qualité alimentaire ayant un point de fusion d'au moins 35 C, cire, ester d'acide gras et copolymère séquencé d'oxyde de 1,2--alkylène

et d'oxyde d'éthylène.

8. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que l'agent profitable comprend un médi-

cament choisi parmi les suivants: mébendazone, oxfendazole, levamisole, praziquantel, morantel, pyrantel, avermectine, ivermectine, céphalosporine, sulfaméthazine, sulfathiazole,

dexaméthazone et fluméthazone.

9. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que le moyen destiné à accroître la quan-

tité d'agent profitable délivrée par le dispositif est une couche constituée d'un polymère d'un type choisi parmi les

suivants: polymère oléfinique, polymère vinylique, poly-

mère de condensation, polymère d'addition et polymère d'organosilicium.