FR2585951A1 - Dispositif d'apport pour delivrer un agent profitable a un milieu d'utilisation - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN DISPOSITIF D'APPORT POUR DELIVRER UN AGENT PROFITABLE A UN MILIEU BIOLOGIQUE D'UTILISATION, A UNE VITESSE REGLEE SUR UNE PERIODE ETENDUE DE TEMPS. LE DISPOSITIF 10 COMPREND UNE PAROI 12 QUI ENTOURE ET DEFINIT UN COMPARTIMENT INTERNE 14, UNE COMPOSITION THERMOSENSIBLE 15, LOGEE DANS LE COMPARTIMENT, QUI FOND ENTRE 25C ET 45C ET CONSTITUE UN SUPPORT POUR UN AGENT PROFITABLE 16, UN SOLUTE OSMOTIQUEMENT ACTIF 17 LOGE DANS LE COMPARTIMENT, ET AU MOINS UN PASSAGE 13 MENAGE DANS LA PAROI POUR LIBERER L'AGENT PROFITABLE DU DISPOSITIF. DOMAINE D'APPLICATION : MEDECINE HUMAINE ET VETERINAIRE.

Description

La présente invention concerne un dispositif d'apport nouveau et utile

pour l'administration à vitesse réglée d'un agent profitable à un receveur d'agent. Plus

particulièrement, l'invention concerne un dispositif d'ap-

port comprenant une paroi qui entoure un espace interne contenant une composition thermosensible d'agent profitable et un élément d'expulsion de liquide. L'invention concerne

également des stratifiés utiles pour fabriquer le dispo-

sitif d'apport.

En médecine humaine et vétérinaire, on a de-

puis longtemps besoin d'un dispositif d'apport qui soit capable d'administrer un agent profitable à une vitesse relativement réglée sur une période étendue de temps. Par exemple, on en a besoin pour augmenter la durée maximale d'efficacité thérapeutique de médicaments dont la durée maximale d'efficacité thérapeutique n'est que de quelques

heures lorsqu'ils sont administrés sous des formes posolo-

giques classiques telles que des comprimés. Le malade ou

l'animal en traitement qui utilisent une telle forme clas-

sique doit recevoir des doses successives à de courts inter-

vales. De plus, pendant les intervalles séparant les prises, le taux thérapeutique dans le sang diminue en raison des activités métaboliques et ce taux peut devenir si bas qu'il

est pratiquement sans effet. Il résulte donc de prises frt-

quentes que le taux de médicament disponible pour la théra-

pie fluctue entre les prises. On a également besoin d'un dispositif d'apport qui puisse délivrer un agent profitable qui est difficile à délivrer,- habituellement en raison de

quelque propriété physique. Par exemple, un agent profi-

table qui est insoluble dans les liquides aqueux est diffi-

cile à délivrer car il ne forme pas de solution aqueuse et

les dispositifs de l'art antérieur ne peuvent donc le déli-

vrer sous forme de solution. De même, de nombreux agents profitables sont liposolubles et ces agents sont difficiles

à délivrer par des formes posologiques classiques.

Un but principal de la présente invention est de

fournir un dispositif d'apport nouveau et utile pour déli-

vrer un agent profitable, qui répond aux besoins urgents

que laisse subsister l'art antérieur.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport qui peut délivrer un agent profitable à une vitesse réglée sur une période étendue de temps, en

remédiant ainsi aux insuffisances associées aux formes poso-

logiques de l'art antérieur.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport qui est autonome, auto-déclenché et auto-actionné dans un milieu liquide d'utilisation, pour délivrer peu à peu un agent profitable qui est difficile

à délivrer.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant une paroi qui entoure un espace interne logeant un moyen thermosensible contenant un agent profitable, et un moyen de poussée agissant par déplacement de volume pour faire sortir l'agent profitable

du dispositif.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant (1) une paroi constituée au moins en partie d'une composition perméable à un liquide, cette paroi entourant (2) un espace interne logeant (3) une composition thermosensible contenant un agent profitable et (4) un moyen d'expulsion d'agent, ce dispositif d'apport

administrant l'agent profitable par les actions physico-

chimiques combinées qui sont que la composition thermosen-

sible fond ou se ramollit, et devient liquide à semi-solide ou analogue, et que le moyen d'expulsion d'agent consomme du liquide et occupe de la place dans la zone initialement occupée par la composition thermosensible, en déplaçant ainsi la composition de sa situation initiale et en la faisant sortir par (5) un moyen ménagé dans la paroi pour

libérer l'agent profitable.

Un autre but de l'invention est de fournir un

dispositif d'apport qui peut délivrer un médicament profi-

table contenu dans un support lipophile thermosensible pharmaceutiquement acceptable qui se ramollit en présence d "'énergie thermique venant du milieu d'utilisation et forme une composition libérable qui est inoffensive et peut être

libérée peu à peu du dispositif.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport contenant une composition eutectique thermosensible comprenant au moins deux composants et au moins un médicament, cette composition eutectique ayant un

point de fusion à peu près égal à la température d'un rece-

veur animal à sang chaud et étant libérée du dispositif à

ladite température.

Un autre but de l'invention est de fournir un

système d'apport réalisé sous forme d'un dispositif d'ap-

port comprenant une capsule en-situation interne qui loge une composition thermosensible lipophile, hydrophobe ou hydrophile contenant des médicaments insoluble à très soluble, laquelle composition thermosensible change d'état en réponse à l'arrivée d'énergie présente dans un milieu biologique d'utilisation et devient libérable pour pouvoir

être activement délivrée par le système d'apport.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport pour délivrer un médicament profitable

à un animal, lequel dispositif d'apport contient une compo-

sition thermosensible et un composant utilisant un liquide, cette composition comprenant un agent profitable qui est insoluble dans un milieu aqueux et peut être logé dans le dispositif dans un support non aqueux qui peut être délivré

à un animal.

Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport utile pour délivrer un agent profitable

à un animal.

D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement aux spécialistes

en la matière au vu de la description suivante et en regard

des dessins annexés qui ne sont pas tracés à l'échelle mais sont donnés pour illustrer diverses formes de réalisation de l'invention et sur lesquels: la figure 1 est une vue partielle d'un dispositif

d'apport destiné à l'administration orale d'un agent profi-

table dans le tractus gastro-intestinal d'un animal à sang.

chaud; la figure 2 est une vue ouverte en coupe suivant

la ligne 2-2 du dispositif d'apport de la figure 1, illus-

trant la structure interne de ce dispositif; la figure 3 est une vue ouverte d'un dispositif d'apport fourni par l'invention, ce dispositif étant pourvu d'un moyen pour former un passage de libération en cours d'activité dans un milieu liquide d'utilisation; la figure 4 est une vue ouverte d'un dispositif

d'apport fourni par l'invention dont la paroi est partiel-

lement arrachée, ce dispositif étant destiné à libérer un agent profitable dans une voie corporelle telle que les voies ano-rectale et vaginale; la figure 5 est une vue ouverte d'un dispositif d'apport, illustrant la structure interne de ce dispositif qui comprend une paroi intérieure revêtue en partie d'une paroi extérieure et définissant un espace interne logeant une composition thermosensible, une composition pour faire pénétrer et absorber un liquide, et un élément de densité; la figure 6 est une vue ouverte d'un dispositif d'apport qui comprend une paroi intérieure et une paroi extérieure entourant un espace interne o sont logés un agent profitable et un moyen destiné à faire sortir ce dernier du dispositif pour le délivrer à un animal à une vitesse réglée sur une période étendue de temps; et

la figure 7. montre un stratifié utile pour fabri-

quer un dispositif d'apport fourni par l'invention.

Sur les dessins et dans le présent mémoire, des éléments semblables de figures apparentées sont identifiés

par de même références numériques.

t En se reportant maintenant au détail des figures

qui illustrent des exemples non limitatifs de divers dis-

positifs d'apport fournis par l'invention, on voit repré-

senté sur la figure 1 un dispositif d'apport identifié par la référence numérique 10. Sur la figure 1, le dispositif comprend un corps li constitué d'une paroi 1l qui entoure

et définit un compartiment non représenté sur la figure 1.

Le dispositif 10 est pourvu d'un moyen 13 ménagé dans la paroi 12 pour libérer peu à peu un agent profitable du

dispositif 10 et le délivrer au milieu d'utilisation.

Sur la figure 2, on voit représenté le dispositif d'apport 10 en coupe ouverte suivant la ligne 2-2 de la figure 1. Le dispositif 10 de la figure 2 comprend le corps

11, la paroi 12 qui entoure et définit un compartiment in-

terne 14, et le moyen 13 de libération d'agent qui fait communiquer le compartiment interne 14 avec l'extérieur du dispositif 10. La paroi 12 du dispositif 10 est découpée pour montrer le-compartiment interne 14. La paroi 12 est constituée d'une composition non toxique qui, dans une forme de réalisation actuellement préférée, maintient son intégrité physique et chimique durant la période d'apport c'est-à-dire que la paroi 12 ne s'érode pas ni ne perd son intégrité structurelle durant la période de libération de

l'agent. Dans une forme de réalisation actuellement pré-

férée, la paroi 12 est constituée au moins en partie d'une

composition de formation de paroi perméable qui est sensi-

blement perméable à un liquide extérieur. Dans une autre forme de réalisation actuellement préférée, la paroi 12 est

constituée au moins en partie d'une composition semiper-

méable qui est perméable à un liquide et sensiblement imperméable à un agent profitable et aux autres ingrédients présents dans le dispositif 10. Dans une autre forme de réalisation, la paroi 12 est constituée au moins en partie d'une composition perméable ou semiperméable et le reste de la paroi 12 est constitué d'une composition imperméable au liquide, ou alors le reste de la paroi 12 est constitué d'une composition polymère qui constitue un moyen 13 pour

libérer un agent profitable du dispositif 10.

Le compartiment interne 14 contient une composi-

tion thermosensible 15, identifiée par des tirets. La com-

position thermosensible 15 est une composition absorbant la chaleur qui utilise l'énergie thermique pour modifier sa viscosité en passant in situ d'un état de conservation

à un état libérable. La composition thermosensible 15 ren-

ferme un agent profitable 16, identifié par des points, qui y est dissous, dispersé ou mélangé de façon homogène

ou hétérogène. Le compartiment interne 14 contient égale-

ment un moyen 17 pour faire sortir la composition thermo-

sensible 15 d'agent profitable du dispositif 10. Le moyen 17, identifié par des ronds, est en contact laminaire avec une surface de contact formée par l'interface de la composition thermosensible 15 et du moyen d'expulsion 17. Le moyen 17 comprend au moins un composé osmctiquement actif qui, dans une forme de réalisation préférée, est initialement

présent en un état sensiblement anhydre. Le composé osmo-

tiquement actif absorbe et/ou s'imbibe d'un liquide qui traverse la paroi 12 et forme continuellement, in situ, une solution dans le compartiment 14. La solution occupe de la

place dans le compartiment 14 et elle déplace de sa situa-

tion initiale la composition thermosensible 15 d'agent pro-

fitable qui forme continuellement une composition libérable.

Par ce déplacement continuel, une force de poussée est appliquée contre la composition thermosensible 15, ce qui

l'oblige à sortir du dispositif 10 par le moyen de libéra-

tion 13. Le moyen 13 traverse la paroi 12 pour faire commu-

niquer le compartiment 14 avec l'extérieur du dispositif 10.

Comme représenté sur les figures 1 et 2, le moyen de libé-

ration 13 est, dans une forme de réalisation, un passage

permettant à la composition thermosensible d'agent profi-

table de passer du dispositif 10 à un milieu d'utilisation

liquide engendrant de la chaleur.

La figure 3 montre une autre forme de réalisa-

tion du dispositif d'apport 10 fourni par l'invention. La figure 3 est une vue ouverte du dispositif d'apport 10 qui comprend un corps 11, une paroi 12, un compartiment interne 14, une composition thermosensible 15 contenant un agent

profitable 16, et un moyen générateur de solution osmoti-

quement actif 17. Sur la figure 3, la paroi 12 du dispo-

sitif 10 comprend un moyen de libération 13 constitué d'une composition microporeuse. Dans cette forme de réalisation, une portion de la paroi 12 contient un agent porogène qui est éliminé de la paroi 12 dans le milieu d'utilisation en formant un pore de dimensions déterminées. En variante,

dans une autre forme de réalisation, la paroi 12 est cons-

tituée en partie d'une composition microporeuse comprenant plusieurs micropores de dimensions prédéterminées. Sur la

figure 3, au moins une partie de la paroi 12 consiste éga-

lement en une portion 18 constituée d'une composition per-

méable au liquide et sensiblement imperméable au composé osmotiquement actif 17. Sur la figure 3, la composition

thermosensible 15 contenant l'agent profitable I6 est dis-

posée juste contre la surface intérieure du moyen de

libération microporeux 13 pour pouvoir passer par les pores.

La surface microporeuse destinée à la libération de l'agent profitable représente un avantage supplémentaire fourni

par l'invention, car elle agit comme un diffuseur permet-

tant de diffuser l'agent en le répartissant sur une plus grande surface réceptrice. Le fait de présenter l'agent

sur une grande surface de tissu diminue l'incidence d'ir-

ritation tissulaire associée aux agents irritant les tissus.

La figure 4 montre une autre forme de réalisation du dispositif d'apport 10 fourni par l'invention. La figure 4 montre un dispositif d'apport 10 conçu pour être facilement mis en place dans une voie corporelle telle que le vagin

ou la voie ano-rectale, ou, éventuellement, pour être faci-

lement mis en place dans un tissu musculaire en étant uti-

lisé comme un implant. Le dispositif 10 est de forme cylin-

drique allongée, auto-portante, et il présente une extré-

mité avant arrondie 20 et une extrémité arrière convenable-

ment munie d'un cordon 19 manoeuvré à la main permettant

de retirer facilement le dispositif 10 d'une voie du corps.

La figure 4 est une vue ouverte du dispositif 10 qui com-

prend une paroi 12 entourant et définissant un espace in-

terne 14 o sont logés une composition thermosensible 15

contenant un agent profitable 16 et un composé osmotique-

ment actif 17 sensible à un liquide, par exemple à un

liquide aqueux ou biologique, qui est un moyen pour pro-

duire un milieu liquide dans l'espace 14. Dans la forme de

réalisation représentée, le dispositif 10 comporte un pre-

mier et un second passages 13 pour libérer du dispositif 10

une composition thermosensible d'agent profitable. Le dis-

positif 10 comprend une couche facultative 22 d'une compo-

sition polymère qui (a) empêche sensiblement le mélange de la composition thermosensible 15 avec une solution aqueuse 17 de soluté osmotique, ou (b) constitue un moyen pour transmettre à la composition thermosensible 15 la force

engendrée par la formation d'une solution de soluté osmo-

tique, pour améliorer la libération de cette composition

thermosensible par les deux moyens de libération 13.

La figure 5 montre un autre dispositif d'apport fourni par l'invention. Le dispositif 10 représenté en

coupe ouverte sur la figure 5 est adapté, conformé et dimen-

sionné pour être introduit par voie orale dans le rumen d'un ruminant. Sur la figure 5, le dispositif 10 comprend une paroi interne 23 constituée d'une composition polymère microporeuse qui, dans une forme de réalisation, contient

un agent porogène qui est éliminé par dissolution ou lixi-

viation de la paroi 23 en formant un pore de libération 24

de dimensions déterminées. Dans une autre forme de réalisa-

tion, la paroi 23 peut être constituée d'une composition polymère microporeuse qui présente des pores préformés 24 de libération d'agent. Dans l'une ou l'autre structure, les pores 24 constituent un moyen pour libérer un agent profitable 16 du dispositif 10. Le dispositif 10 comporte

de plus une paroi extérieure 12 constituée au moins en par-

tie d'une composition perméable ou au moins en partie d'une composition semiperméable qui est perméable à un liquide et, dans cette dernière forme de réalisation, sensiblement imperméable à l'agent profitable. La paroi stratifiée entoure un compartiment interne 14 qui contient une composition thermosensible 15 o est dispersé un agent profitable 16,

une composition de soluté osmotique 17 génératrice de solu-

tion, et un élément de densité 25. L'élément de densité ou

lest 25 est un composant du dispositif 10 servant à main-

tenir celui-ci dans le rumen d'un animal pendant la période

d'apport de l'agent profitable.

La figure 6 illustre une autre forme de réalisa-

tion d'un dispositif d'apport 10 fourni par l'invention.

La figure 6 est une vue ouverte d'un dispositif d'apport thérapeutique 10 qui comprend un corps 11, une paroi

externe 12 et un passage 13. La paroi 12 entoure une cap-

sule interne 26. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, la paroi 12 est constituée d'une paroi qui laisse passer un liquide, ou d'une composition de formation de paroi semiperméable qui est perméable à un. liquide extérieur

présent dans le milieu d'utilisation et sensiblement imper-

méable à un agent profitable et aux autres ingrédients con-

tenus dans le compartiment 14. Dans une autre forme de

réalisation, une paroi semiperméable 12 peut entourer par-

tiellement la capsule 26, le reste de la paroi 12 étant

constitué d'une composition de formation de paroi différente.

La capsule 26 peut être une capsule en deux morceaux, com-

prenant une tête de capsule 27 et un corps de capsule 28, ou bien la capsule 26 peut consister en un seul élément,

non représenté. Le compartiment 14 loge un moyen thermo-

sensible 15 contenant un agent profitable 16, et une com-

position osmotiquement active 17. Un élément de densité 25 est disposé entre la composition thermosensible 15 et le soluté osmotiquement actif 17. Dans une forme de réalisation facultative, l'élément de densité 25 peut être disposé juste à côté du passage 13. Selon cet agencement, l'élément de densité est réalisé avec un trou qui le traverse pour présenter un passage à la composition thermosensible d'agent profitable et lui permettre d'atteindre le passage de sor-

tie ménagé dans la paroi pour sortir du compartiment 14.

En activité, le dispositif d'apport 10 des figu-

res 1 à 6 délivre l'agent profitable 16 à un milieu liquide

d'animal à sang chaud par une combinaison d'activités thermo-

dynamiques et cinétiques exécutées conjointement. En effet, en activité, la composition thermosensible 15 absorbe de l'énergie thermique en étant exposée à la température d'un animal receveur et elle se ramollit et/ou fond et forme une composition libérable, par exemple une composition libérable 15 liquide ou semi-pâteuse permettant de faire

passer l'agent profitable 16 par le moyen de sortie 13.

En même temps que la composition 15 absorbe de l'énergie

thermique et subit un changement, le liquide extérieur tra-

verse une paroi semipermeable 12 pour pénétrer dans le com-

partiment 14 sous la sollicitation exercée par la couche de soluté osmotiquement actif 17. Le liquide est absorbé en réponse à une tendance à un équilibre osmotique pour

produire continuellement une solution de soluté osmotique-

ment actif. Dans une forme de réalisation actuellement préférée, à mesure que la solution est produite, il se forme

une limite de non-miscibilité entre la composition thermo-

sensible 15 et la solution de soluté osmotiquement actif 17.

De par son augmentation, la solution occupe un volume crois-

sant dans le compartiment 14 et exerce ainsi une poussée contre la composition thermosensible 15. A mesure qu'il se produit davantage de solution qui occupe de plus en plus

de place dans le compartiment 14, elle contraint la compo-

sition 15 contenant l'agent 16 à passer par le moyen de

libération 13. De plus, dans la forme de réalisation repré-

sentée sur la figure 6, lorsqu'en activité le liquide pénè-

tre dans le dispositif 10 en traversant la paroi 12, la la capsule interne hydrosoluble à paroi mince 26 se dissout

à une température supérieure à 25 C, par exemple à la tem-

pérature corporelle d'un animal de 37 C ou plus, en lais-

sant au dispositif 10 la paroi extérieure 12. La gélatine dissoute peut lubrifier la surface intérieure de la paroi 12, ou bien elle peut se mélanger à la solution de soluté

osmotiquement actif 17.

Bien que les figures 1 à 6 illustrent divers

dispositifs d'apport 10 qui peuvent être réalisés confor-

mément à l'invention, il est évident que ces dispositifs

ne sont pas censés être limitatifs, étant donné qu'un dis-

positif d'apport 10 peut prendre une grande diversité de formes et dimensions pour délivrer un agent 16 au milieu d'utilisation. Par exemple, le dispositif d'apport 10 peut être destiné à un usage oral pour libérer peu à peu un agent à effet thérapeutique local ou systémique dans le tractus gastro-intestinal. Le dispositif 10 à usage oral peut avoir diverses formes et dimensions classiques; il peut par exemple être rond et avoir un diamètre de 3,175 mm à 14,29 mm, ou bien être conformé comme une capsule dans

une gamme de modèles allant du triple zéro à zéro et de 1 à 8.

De même, le dispositif d'apport 10 peut être adapté, con-

formé, dimensionné et structuré comme un dispositif buccal, cervical, intra-utérin, nasal, dermique, sous-cutané et sous forme de glande artificielle. Le dispositif d'apport peut être utilisé pour administrer un agent profitable à des animaux, y compris les mammières à sang chaud, les

êtres humains, les oiseaux, les reptiles et les poissons.

Le dispositif d'apport peut être utilisé dans des hôpitaux,

cliniques, infirmeries, fermes, parcs zoologiques, clini-

ques vétérinaires, chambres de malades, et autres milieux d'utilisation.

Conformément à la pratique de la présente inven-

tion, on a maintenant constaté que la paroi 12 peut être constituée d'une composition de formation de paroi qui n'exerce pas d'effet défavorable sur l'agent 16, un animal ou autre hôte, et qui, sur une partie au moins de la paroi 12, soit perméable à un liquide extérieur de type aqueux tel que l'eau et les liquides biologiques. Dans un mode de réalisation, la paroi 12 peut être constituée en totalité ou en partie d'une composition semiperméable inerte. Des compositions semiperméables typiques, constituant la paroi

12 en totalité ou en partie, comprennent les polymères semi-

perméables connus en pratique en tant que membranes d'osmose et d'osmose inverse, qui sont perméables à un liquide tout en restant essentiellement imperméables à des agents tels que les médicaments et autres. Ces matières sont connues

en tant qu'homopolymères semiperméables, copolymères semi-

perméables, etc. -Dans un mode de réalisation, des matières typiques comprennent des esters de cellulose, monoesters de cellulose, diesters de cellulose, triesters de cellulose, éthers de cellulose, ester-éthers de cellulose, leurs mélanges, etc. Ces polymères cellulosiques ont un degré de substitution, D.S., de leur motif anhydroglycose allant de

plus de 0 jusqu'à 3 inclusivement. Par "degré de substitu-

tion", on entend le nombre moyen de groupes hydroxyle ini-

tialement présents sur le motif anhydroglucose qui ont été remplacés par un groupe substituant, ou transformés en un

autre groupe. Le motif anhydroglucose peut être partielle-

ment ou totalement substitué par des groupes tels que acyle,

alcanoyle, aroyle, alkyle, alcényle, alcoxy, halogéno, carbo-

alkyle, alkylcarbamate, alkylcarbonate, a-lkylsulfonate, alkyl-

sulfamate, et autres groupes de formation de polymères semi-

perméables.

Des matières semiperméables comprennent typique-

ment des dérivés de cellulose de l'un des types sui-

vants: acylate de cellulose; diacylate de cellulose; triacylate de cellulose; acétate de cellulose; diacétate

de cellulose; triacétate de cellulose; mono-, di- et tri-

alcanylates de cellulose; mono-, di- et tri-alcénylates de cellulose; mono-, di- et tri-aroylates de cellulose etc. Des exemples de polymères comprennent l'acétate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en groupes acétyle de 32 à 39,9 %; le diacétate de cellulose ayant un D.S. de 1 à 2 et une teneur en groupes acétyle de 21 à 35 %; le triacétate de cellulose ayant un D.S. de 2 à 3 et une teneur en groupes acétyle de 34 à 44,8 %; etc. Des polymères cellulosiques plus particuliers comprennent le propionate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 et une

teneur en groupes propionyle de 30,5 %; l'acétate-propio-

nate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 1,5 à 7 % et une teneur en groupes propionyle de 39 à 45%; l'acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en groupes

acétyle de 2,5 à 3 %, une teneur moyenne en groupes propio-

nyle de 39,2 à 45 % et une teneur en groupes hydroxyle de

2,8 à 5,4 %; l'acétate-butyrate de cellulose ayant un D.S.

de 1,8, une teneur en groupes acétyle de 13 à 15 % et une teneur en groupes butyryle de 34 à 39 %;l'acétate-butyrate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 2 à 29,5 %, une teneur en groupes butyryle de 17 à 53 % et une teneur en groupes hydroxyle de 0,5 à 4,7 %; des triacylates de

cellulose ayant un D.S. de 2,9 à 3, par exemple le trivalé-

rate de cellulose, le trilaurate de cellulose, le tripalmi-

tate de cellulose, le trioctanoate de cellulose et le tri-

* propionate de cellulose; des diesters de cellulose ayant un D.S. de 2,2 à 2,6, par exemple le disuccinate de cellulose; le dipalmitate de cellulose, le dioctanoate de cellulose,

le dicaprylate de cellulose; le propionate-morpholino-

butyrate de cellulose; l'acétate-butyrate de cellulose; l'acétatephtalate de cellulose; etc.; des esters mixtes de cellulose tels que l'acétate-valérate de cellulose, l'acétate-succinate de cellulose, le propionate-succinate

de cellulose, lPacétate-octanoate de cellulose, le valérate-

palmitate de cellulose, l'acétate-heptanoate de cellulose, etc. Ces polymères semiperméables sont connus d'après le brevet des E.U.A. N 4 077 407 et peuvent être préparés par les procédés décrits dans Encyclopedia of Polymer Science

and Technology, Vol. 3, pages 325-364, 1964, publié par Inter-

science Publishers, Inc., New York.

D'autres compositions polymères semiperméables

qui sont perméables à un liquide et sensiblement imperméa- bles à une composition d'agent profitable comprennent

l'acétate d'acétaldéhyde-diméthylcellulose; l'acétate-

éthylcarbamate de cellulose; l'acétate-méthylcarbamate de cellulose; le diméthylaminoacétate de cellulose; une

composition cellulosique comprenant de l'acétate de cellu-

lose et de l'hydroxypropylméthyl-cellulose; une composi-

tion comprenant de l'acétate de cellulose et de l'acétate-

butyrate de cellulose; une composition cellulosique com-

prenant de l'acétate-butyrate de cellulose et de l'hydroxy-

propylméthyl-cellulose; des polyamides semiperméables;

des polyuréthannes semiperméables; des polysulfanes semi-

perméables; des polystyrènes sulfonés semiperméables; des polymères réticulés sélectivement semiperméables formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation, comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 et 3 546 142; des caoutchoucs silicones sélectivement semiperméables; des polymères semiperméables tels qua décrits dans le brevet des E.U.A. N 3 133 132;

des dérivés semiperméables du polystyrène; un poly(styrène-

sulfonate de sodium) semiperméable; un polymère semiper-

méable présentant une perméabilité aux liquides de 0,25.10-1

-7 3 2

à 0,25.10-7 (cm3.Fm/cm2.h.kPa), exprimée par kPa de diffé-

rence de pression hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semiperméable. Ces polymères sont connus en pratique d'après les brevets des E.U.A. Ne 3 845 770, 3 916 899 et 4 160 020, et Handbook of Common Polymers, de J.R. Scott

et W.J. Roff, 1971, publié par CRC Press, Cleveland, Ohio.

Les matières microporeuses utilisées pour former une paroi microporeuse peuvent être décrites d'une façon générale comme ayant un aspect spongieux qui fournit une

structure de support à des pores ou vides interconnectés.

La matière peut être isotrope, auquel cas sa structure est homogène dans toute sa surface de coupe, ou bien la matière peut être anisotrope, auquel cas sa structure n'est pas homogène dans toute sa surface de coupe, ou bien encore les matières peuvent présenter les deux types de surfaces de coupe. Les matières microporeuses sont à cellules

ouvertes, les pores étant continus ou connectés et présen-

tant une ouverture sur chaque face de la paroi microporeuse.

Les micropores sont interconnectés suivant des trajets si-

nueux de formes régulières et irrégulières qui peuvent être incurvés, linéaires, incurvés-linéaires, formés de pores continus orientés au hasard, de pores connectés avec des empêchements, et autres trajets de pores interconnectés

observables par examen microscopique.

D'une façon générale, les parois microporeuses se caractérisent par le fait que leur densité apparente est réduit par rapport à la densité apparente du précurseur

non poreux de paroi microporeuse. Dans sa structure-morpho-

logique, la paroi microporeuse totale présentera une plus grande surface spécifique que la paroi non poreuse. La paroi microporeuse peut être encore caractérisée par la taille des pores, le nombre de pores, la sinuosité des trajets microporeux, et la porosité qui dépend de la taille et du

nombre des pores. La taille des pores d'une paroi micro-

poreuse se détermine facilement en mesurant le diamètre

des pores observables à la surface de la matière au micro-

scope électronique. D'une façon générale, des matières ayant 5 % à 95 % de pores et une taille de pores de 1 nm

à 100 Mm peuvent être utilisées pour fabriquer la paroi.

Il est traité de relations du type ci-dessus dans Transport Phenomena In Membranes, de N. Lakshminatayania, chapitre 6, 1969, publié par Academic Press, Inc., New York. Des matières microporeuses sont décrites dans Science, Vol. 170, pages 1302-1305, 1970; Nature, Vol. 214, page 285,1967; Polymer Engineering and Science, Vol. 11, pages 284-388, 1971; les brevets des E.U.A. N 3 567 809 et 3 751 537; et Industrial Processing With Membranes, de R.E. Lacey et

S. Loeb, pages 131-134, 1972, publié par Wiley Inter-

science, New York.

Les matières microporeuses sont disponibles dans

le commerce et elles peuvent être préparées par des procé-

dés connus en pratique. Les matières microporeuses peuvent

être préparées en mordant des traces nucléaires;en refroi-

dissant une solution de polymère apte à s'écouler en

dessous de son point de congélation de manière que le sol-

vant se sépare de la solution sous forme de cristaux dis-

persés dans le polymère, puis en faisant durcir le polymère

et en éliminant ensuite les cristaux de solvant; par éti-

rage à froid ou étirage à chaud à températures basses ou

élevées jusqu'à ce que des pores soient formés; en élimi-

nant un composant soluble par lixiviation d'un polymère au moyen d'un solvant approprié; par réaction d'échange d'ions; et par des traitements de polyélectrolytes. Dans un mode de réalisation actuellement préféré, la paroi microporeuse est formée dans le milieu d'utilisation à

partir d'une paroi qui est un précurseur de paroi micro-

poreuse. Ce précurseur contient un agent porogène qui est

éliminé de la paroi par érosion, dissolution ou lixivia-

tion en formant ainsi une paroi microporeuse apte à entrer en activité. Les agents porogènes utiles au présent usage

sont choisis parmi un agent porogène solide en une propor-

tion d'environ 1 à 50 % en poids ou davantage, un agent porogène liquide en une proportion d'environ 0,5 à 20 %

en poids, et leurs mélanges. Dans un autre mode de réali-

sation, la paroi microporeuse peut être formée par une technique d'enrobage par compression. Selon ce dernier

mode de réalisation, une paroi microporeuse rigide, sensi-

blement exempte de substances pouvant se dissoudre ou gon-

fler dans le liquide présent dans le milieu d'utilisation, peut être formée en appliquant par compression une matière

microporeuse autour des ingrédients formant le compartiment.

En général, une paroi microporeuse est formée sous une pression de compression de 50,0 à 500 MPa, habituellement dans une machine rotative. Des procédés pour préparer des parois microporeuses sont décrits dans Synthetic Polymer Membranes, de R.E. Kesting, chapitres 4 et 5, 1971, publié par McGraw-Hill, Inc.; Chemical Reviews, Vol. 18, pages 272-455, 1934; Polymer Engineering and Science, Vol. 11, pages 284-288, 1971; J. Appl. Poly. Sci., Vol. 15, pages 811-829, 1971; les brevets des E.U.A. N 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224, 3 849 528 et

3 929 509; et le brevet britannique N 1 459 356.

Les matières qui conviennent pour former une

paroi microporeuse comprennent des polycarbonates consis-

tant en polyesters linéaires d'acide carbonique dans les-

quels les groupes carbonate se répètent dans les chaînes polymères, obtenus par phosgénation d'un composé aromatique dihydroxylique tel qu'un bisphénol; un poly(chlorure de vinyle) microporeux; des polyamides microporeux tels que

le polyhexaméthylène-adipamide; des copolymères modacry-

liques microporeux, y compris ceux constitués de polyvinyle et d'acrylonitrile; des copolymères styrène-acide acrylique; des polysulfones microporeuses caractérisées par des groupes

diphénylène-sulfone dans leur chaine linéaire; des poly-

mères halogénés tels que le fluorure de polyvinylidène, le fluorure de polyvinyle et un polyfluorohalogénocarbure; des polychloréthers; des esters de cellulose, éthers de cellulose et acylates de cellulose;des polymères d'acétal tels qu'un polyformaldéhyde; des polyesters préparés par estérification d'un acide ou anhydride dicarboxylique avec un polyol; des poly(sulfures d'alkylène);des polyesters phénoliques; des polysaccharides microporeux comportant des motifs d'anhydroglucose substitués et non substitués

des polymères poreux asymétriques; des polymères oléfi-

niques réticulés; des homopolymères, copolymères ou inter-

polymères microporeux hydrophobes ou hydrophiles ayant une densité apparente réduite; et les matières décrites dans les brevets des E.U.A. N 3 595 752, 3 643 178, 3 654 066,

3 709 774, 3 718 532, 3 803 061, 3 852 224, 3 852 388,

3 853 631 et 3 948 254, le brevet britannique N 1 126 849,

et Chem. Absts., Vol. 71, 4274F, 22572F et 22573F, 1969.

D'autres matières microporeuses comprennent des matières qui sont sensiblement insolubles dans le liquide présent dans le milieu d'utilisation et conservent leur individualité pendant l'activité du dispositif d'apport, c'est-à-dire qu'elles ne subissent pas de modification physique ou chimique ni ne perdent leur structure initiale du fait qu'elles sont inertes, non désintégrables et non

érodables, et il s'agit de matières qui peuvent être com-

primées sous forme de poudre, appliquées par des techniques de trempage, d'enrobage en lit d'air fluidisé, etc. Des exemples de matières comprennent des polyuréthannes; des copolymères de chlorure de divinyle et d'acrylonitrile;

des matières organiques telles que des polyuréthannes réti-

culés à chaînes allongées; les polyuréthannes microporeux du brevet des E. U.A. N 3 524 753; des polyimides; des polybenzimidazoles; du collodion (nitrate de cellulose contenant ll % d'azote); des protéines régénérées; des matières microporeuses préparées par diffusion de cations polyvalents dans des sols de polyélectrolytes comme décrit

dans le brevet des E.U.A. N 3 565 259; des matières micro-

poreuses anisotropes constituées de polyélectrolytes i.oni-

quement associés; des polymères microporeux formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation comme décrit dans les brevets des E.U.A. Ne 3 276 589, 3 541 006

et 3 546 142; des dérivés de polystyrène tels que le poly-

(styrène-sulfonate de sodium) et le poly(chlorure de vinyl-

benzyltriméthyl-ammonium); les matières microporeuses décrites dans les brevets des E.U.A. N' 3 615 024, 3 646 178

et 3 852 224; les parois microporeuses ayant plusieurs micro-

pores comme décrit dans le brevet des E.U.A. N 3 948 254;

et autres.

Lorsqu'une partie de la paroi 12 est constituée d'une matière dépourvue de propriétés semiperméables, des matières qui peuvent être utilisées à cet effet comprennent les suivantes: polyéthylène, polypropylène, copolymère

éthylène-acétate de vinyle, polybutène, acétate de poly-

vinyle, alcool polyvinylique réticulé, polyamides plasti-

fiés, polyesters, polycarbonates, polyisoprène, polybuta-

diène, polyvinylbutyral, etc. L'expression "agent porogène"l telle qu'employée ici englobe les solides générateurs-de pores et les liquides générateurs de pores. Dans cette dernière expression, le terme "liquide" englobe génériquement les semi-solides, les

pâtes et les liquides visqueux. Les agents porogènes peu-

vent être minéraux ou organiques. Tant pour les liquides que pour les solides, l'expression "agent porogène" englobe des substances qui peuvent être dissoutes, érodées, extraites

ou lixiviées du précurseur de paroi microporeuse sous l'ac-

tion du liquide présent dans le milieu d'utilisation, pour former une paroi microporeuse utilisable du type à cellules ouvertes. En outre, les agents porogènes convenant dans

l'invention comprennent ceux qui peuvent être dissous, lixi-

viés, érodés ou extraits sans provoquer de modifications physiques ou chimiques du polymère. Les solides générateurs

de pores peuvent avoir une dimension de 0,1 à 200 micro-

mètres et ils peuvent comprendre des sels de métaux alcalins tels que le chlorure de lithium, le carbonate de lithium, le chlorure de sodium, le bromure de sodium, le carbonate

de sodium, le chlorure de potassium, le sulfate de potas-

sium, le phosphate de potassium, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le nitrate de potassium, etc.; des sels de métaux alcalino-terreux tels que le phosphate de calcium, le nitrate de calcium, le

chlorure de calcium, etc.; des sels de métaux de transi-

tion tels que le chlorure ferrique, le sulfate ferreux,le

sulfate de zinc, le chlorure cuivrique, le fluorure de man-

ganèse, le fluorosilicate de manganèse, etc.; des composés

organiques tels que des polysaccharides, y compris le sac-

charose, le glucose, le fructose, le mannitol, le mannose,

le galactose, un aldohexose, l'altrose, le talose, le sor-

bitol, etc.;,des alcools organiques aliphatiques comprenant des diols et polyols; des alcools organiques comprenant des diols et des polyols; et d'autres polyols tels qu'un alcool polyhydrique, un polyalkylène-glycol, un polyglycol, des poly[(t",W)-alkylène-diols, etc. Les agents porogènes sont non toxiques et, à leur élimination de la paroi, il se forme au travers de la paroi des canaux qui se remplis- sent de liquide. Les canaux deviennent, dans une forme de

réalisation, des moyens ou des voies par o un agent profi-

table est libéré du dispositif d'apport. Les pores s'éten-

dent de l'intérieur à l'extérieur de la paroi pour que l'agent profitable soit effectivement libéré du système d'apport. Dans un mode de réalisation actuellement préféré, la paroi comprend 1 à 50 % en poids, sur la base du poids du polymère, d'un agent générateur de pores choisi parmi des sels minéraux, des sels organiques, des hydrates de carbone et des alcools qui sont utilisés lorsque les pores de porosité déterminée sont formés pendant l'utilisation

dans un milieu biologique.

Des exemples de moyens 17 servant à faire sortir la composition thermosensible 17 du dispositif d'apport 10

comprennent des composés osmotiquement actifs qui sont éga-

lement connus en tant que solutés osmotiquement actifs et osmagents. Les osmagents engendrent un gradient de pression

osmotique à travers une paroi semiperméable et font péné-

trer du liquide dans le dispositif 10 en lui faisant tra-

verser la paroi semiperméable. Les osmagents attirent le liquide dans le dispositif 10 en produisant une solution qui remplit continuellement le dispositif 10 lorsqu'il se trouve dans un milieu liquide, cette solution appliquant

et exerçant une pression contre la composition thermosen-

sible 15. Du fait qu'une pression est appliquée contre la J' composition 15, celle-ci est expulsée du dispositif 10 par

le passage 13. Dans un mode de réalisation préféré, la com-

position thermosensible 15 et la solution d'osmagent 17 forment une interface ou limite de non-miscibilité qui réduit le mélange mutuel de la composition thermosensible et de la solution d'osmagent 17 et agit également comme

une barrière servant à transmettre à la composition thermo-

sensible 15 la pression produite par la solution d'osma-

gent 17. Des osmagents efficaces utiles au présent usage

comprennent le sulfate de magnésium, le chlorure de magné-

sium, le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le sulfate de sodium, le mannitol, l'urée, le sorbitol, l'inositol, le glucose, le succinate de magnésium, l'acide tartrique,

le raffinose, etc. L'osmnagent peut être présent en un agen-

cement stratifié, formé de préférence sous pression. Dans

un autre mode de réalisation, le soluté osmotique est ini-

tialement présent en excès et il peut être sous n'importe

quelle forme physique telle que particules, cristaux,. pas-

tille, comprimé, bande, pellicule ou granulés. Les pressions osmotiques de solutions aqueuses saturées à 37 C de divers composés osmotiquement actifs et mélanges de composés sont données dans le Tableau 1. Sur ce tableau, la pression osmotique i est exprimée en MPa. La pression osmotique est

mesurée dans un osmomètre du commerce qui mesure la diff6-

rence de tensions de vapeur entre l'eau pure et la solution

à analyser et, selon des principes classiques de thermody-

namique, le rapport de tensions de vapeur est converti en différence de pression osmotique. Le Tableau 1 donne des pressions osmotiques s'échelonnant de 2,03 à 50,7 MPa;

il est évident que la présente invention englobe l'utili-

sation de pressions osmotiques plus basses, à partir de zéro, et de pressions osmotiques plus élevées, que celles données à titre d'exemple sur le Tableau 1. La quantité

d'osmagent initialement présente dans un dispositif d'ap-

port 10 est de 125 mg à 25 g ou davantage. L'osmomètre utilisé pour les présentes mesures est identifié par la référence Model 320B Vapor Pressure Osmometer, fabriqué

par Hewlett Packard Co., Avondale, Pennsylvanie.

TABLEAU 1

Composé ou Mélange Lactose-Fructose Dextrose-Fructose Saccharose-Fructose Mannitol-Fructose Chlorure de sodium Fructose Lactose-Saccharose Chlorure de potassium Lactose-Dextrose Mannitol-Dextrose Dextrose-Saccharose Mannitol-Saccharose Dextrose Sulfate de potassium Mannitol Phosphate trisodique-. 12H20 Phosphate disodique. 7H20 Phosphate disodique.12H2O Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique. H20 Pression Osmotique MPa ,7 ,6 43,6 42,0 36,1 36,0 ,3 24,8 22,8 22,8 19,3 17,2 8,31 3,95 3,85 3,65 3,14 3,14 2,94 2,84

Le terme "thermosensible tel qu'employé ici dé-

signe une composition de matière qui, en présence d'énergie thermique ou de chaleur, absorbe ou capte la chaleur et se transforme physiquement. Le terme générique "thermosensible" vise également des compositions thermoplastiques capables de se ramollir, fondre ou devenir libérables en réponse à de la chaleur et de se solidifier ou épaissir de nouveau par refroidissement. Ce terme générique vise également des

compositions thermotropes susceptibles de subir un change-

ment en réponse à l'application d'énergie thermique en gra-

diet et qui sont senasibles à la température de par leur

répous à l'application ou à l'enlèvement d'énergie thermique.

La composition thermosensible est dite également "thermixo-

trope" en ce sens qu'elle a la propriété d'absorber de la chaleuret de passer in situ d'un état d'entreposage ou de mise en réserve à un état libérable. Tel qu'employé aux fins de la présente invention, dans un mode de réalisation

préféré, le terme "thermosensible" dénote pour une composi-

tion constituant un support d'agent la propriété physico-

chimique de présenter des propriétés d'état solide ou du type solide à des températures ne dépassant pas 25"C et de devenir liquide, semi-solide ou visqueux en étant soumis à des températures de 25 C à 65 C, habituellement de 30*C à C, et de préférence aux températures corporelles des animaux de 370C à 420C. Le support thermosensible est de

préférence anhydre et il a la propriété de fondre, se dis-

soudre, subir une dissolution, ramollir ou se liquéfier à des températures élevées, en donnant ainsi au dispositif 10 la possibilité de délivrer le support thermosensible 15 dans lequel l'agent profitable 16 est mélangé de façon homogène ou hétérogène. Le support thermosensible peut être lipophile, hydrophile ou hydrophobe. Une autre propriété

- importante du support est sa faculté de maintenir la sta-

bilité de l'agent qu'il contient pendant l'entreposage et

pendant la libération de l'agent. Dans la présente inven-

tion, on emploie les expressions "point de fusion", "point de ramollissement", "point de goutte" ou "liquéfaction", pour indiquer la température à laquelle la composition thermosensible fond, subit une dissolution, se dissout ou forme un ruban pâteux pour constituer un support libérable tel qu'il puisse être utilisé pour faire sortir l'agent profitable 16 d'un dispositif d'apport 10.Des compositions thermosensibles représentatives et leurs points de fusion sont les suivants: beurre de cacao, 32-340C; beurre de cacao plus 2 % de cire. d'abeilles, 35-37 C; monostéarate

et distéarate de propylène-glycol, 32-35C; huiles hydro-

génées telles que de l'huile végétale hydrogénée, 36-37,5C; % d'huile végétale hydrogénée et 20 % de monopalmitate de sortitanne, 39-39,5 C; 80 %d'huile végétale hydrogénée

et 20 % de polysorbate 60, 36-37 C; 77,5 % d'huile végé-

tale hydrogénée, 20 % de trioléate de sorbitanne et 2,5 % de cire d'abeilles, 35-36*C; 72,5 % d'huile végétale hydrogénée, 20 % de trioléate de soxbitanne, 20 % de cire

d'abeilles et 5,0 % d'eau distillée, 37-38WC; mono-, di-

et triglycérides d'acides ayant 8 à 22 atomes de carbone,

comprenant des acides saturés et insaturés tels que palmi-

tique, stéarique, oléique, linoléique, linolénique et ara-

chidonique; glycérides d'acides gras ayant un point de

fusion d'au moins 32 C tels que des monoglycérides, digly-

cérides et triglycérides d'acides gras d'origine végétale ayant 10 à 18 atomes de carbone, tirés d'huile de coprah,

d'huile d'olive, etc.; huile de graine de cotonnier par-

tiellement hydrogénée, 35-39 C; graisses et alcools gras

durcis, 33-36 C; hexadiénol et lanoline anhydre; tri-

éthanolamine et. monostéarate de glycéryle, 38-C; mélanges eutectiques de mono-, di- et triglycérides, 35-39'C

Witepsol N- 15, triglycéride d'acide gras saturé d'ori-

gine végétale associé à des monoglycérides, 33,5-35,5C; Witepsol H32 exempt de groupes hydroxyle, 31-33C; Witepsol W25 ayant un indice de saponification de 225-240 et un point de fusion de 33,5-35,5 C; Witepsol ÉE75 ayant un indice de saponification de 220-230 et un point de fusion de 37-39*C; un polyalkylène-glycol tel que le polyéthylène-glycol 1000, un polymère linéaire d'oxyde d'éthylène, 38-41 C; polyéthylène-glycol 1500 fondant à 38-41 C.; monostéarate de polyéthylène-glycol, 39-42,5 C

33 % de polyéthylène-glycol 1500, 47 % de polyéthylène-

glycol 6000 et 20 % d'eau distillée, 39-41 C; 30 % de polyéthylène-glycol 1500, 40 % de polyéthylène-glycol 4000 et 30 % de polyéthylène-glycol 400, 33-38 C; mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés ayant 11 à 17 atomes de carbone, 33-35 C; copolymère séquencé d'oxyde de 1,2-butylène et d'oxyde d'éthylène; copolymère séquencé d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène;

copolymère séquencé de polyoxyalkylène et de propylène-

glycol; composition inerte de plusieurs cires de qualité

alimentaire qui est molle à 25 C et se ramollit continuel-

lement à mesure que la température monte de 25 C à 45 C, et qui peut être libérée sous une pression de 56 à 126 kPa; etc. La composition thermosensible constitue un moyen pour conserver un agent profitable de préférence sous forme d'une composition solide à une température ne dépassant

pas 25 C, et pour maintenir en activité une limite de non-

miscibilité à l'interface de la composition thermosensible et de la solution osmotique, cette limite étant formée pendant que l'agent est libéré sous forme d'une composition

libérable à une température supérieure à 25 C, et de pré-

férence dans l'intervalle de 30 C à 45 C. Après avoir été

libérée dans un milieu biologique, la composition thermo-

sensible est facilement excrétée, métabolisée. assimilée ou autre, pour que l'agent profitable soit effectivement utilisé. Les matières utilisables pour former la paroi

interne sont les matières utilisées pour former une capsule.

La paroi de capsule présente généralement une structure en une seule pièce ou en deux pièces et, dans une forme de

réalisation actuellement préférée, elle présente une embou-

chure à une extrémité tandis que son autre extrémité est fermée et de forme hémisphérique ou bombée. La capsule joue le rôle d'un corps creux ayant une paroi qui entoure et définit un compartiment interne présentant une ouverture

pour établir une communication avec l'extérieur de la cap-

sule et pour remplir la capsule. Dans un mode de réalisa-

tion, une capsule est fabriquée en plongeant un mandrin, par exemple un mandrin en acier inoxydable, dans un bain contenant une solution d'une matière de formation de paroi

de capsule, de façon à revêtir le mandrin de cette matière.

Le mandrin est ensuite retiré, refroidi et séché dans un courant d'air. La capsule est détachée du mandrin et taillée

pour produire une capsule présentant un espace interne.

Les matières utilisées pour former la capsule sont des matières disponibles dans le commerce qui comprennent la gélatine; la gélatine ayant une viscosité de 1,5 à 3,0 mPl et une résistance Bloom allant jusqu'à 150 grammes; la gélatine ayant un degré Bloom de 160 à 250; une composition composée de gélatine, érythrosine, oxyde de fer et bioxyde de titane; une composition composée de gélatine, glycérine, sorbitol, sorbate de potassium et bioxyde de titane; une composition composée de gélatine, gomme arabique, glycérine et eau; des polymères hydrosolubles à travers lesquels l'eau peut passer et qui peuvent être conformés en capsules; etc. L'expression "agent profitable"telle qu'employée ici désigne n'importe quel composé ou agent profitable qui peut être délivré par le dispositif 1 afin de produire un ]5 effet utile et profitable. L'agent profitable peut être

insoluble à très soluble dans le support thermosensible 15.

L'expression "agent profitable" englobe des biocides, para-

siticides, anti-distomiens, fongicides, médicaments, larvi-

cides, produits nutritifs, vitamines, activateurs de crois-

sance, agents permettant la croissance, facteurs de rende-

ment, compléments alimentaires, minéraux, anthelminthiques,

vaccins et autres agents dont profite le milieu d'utilisation.

Dans le présent mémoire, l'expression "agent pro-

fitable" englobe toutes les substances à action physiolo-

gique ou pharmacologique qui produisent un effet local ou systémique chez des animaux, y compris les mammifères à

sang chaud, les humains et primates, et les animaux domes-

tiques, de sport, de ferme et de parcs zoologiques. Le terme

"physiologique" se rapporte à l'administration d'un médica-

ment en vue d'obtenir des fonctions et taux normaux. Le terme "pharmacologique" dénote des variations produites en réponse à une quantité de médicament administrée au receveur. Voir Stedman's Medical Dictionary, 1966, publié par Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland. Les médicaments à action profitable 16 qui peuvent être délivrés par le

dispositif 10 comprennent des médicaments minéraux et orga-

niques, par exemple des médicaments qui agissent sur le système nerveux central, des dépresseurs, hypnotiques,

sédatifs, psychodynamisants, tranquillisants, anticonvul-

sivants, relaxants musculaires, antiparkinsoniens, analgé-

siques, anti-inflammatoires, anesthésiques, contractants musculaires, antimicrobiens, antipaludéens, agents hormonaux,

contraceptifs, diurétiques, sympathomimétiques, antiparasi-

taires, néoplasiques, hypoglycémiants, agents oculaires, électrolytes, médicaments cardiovasculaires, etc. Des exemples de médicaments qui peuvent être délivrés par le dispositif d'apport sont l'édisylate de prochlorpérazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproique, le chlorurede potassium, le chlorhydrate de mécanylamine, le chlorhydrate de procalnamide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate de benzphétamine, le sulfate d'isoprorérénol,

le chlorhydrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phen-

métrazine, le chlorure de béthanechol, le chlorure de métha-

choline, le chlorhydrate de pilocarpine, le sulfate d'atro-

pine, le bromure de méthascopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridéhexéthyle, le chlorhydrate de phenformine,

le chlorhydrate de méthylphénidate, le chlorhydrate d'oxpré-

nolol, le tartrate de métoprolol, le chlorhydrate de cimé-

tidine, le diphénidol, le chlorhydrate de méclizine, le maléate de prochlorpérazine, la phénoxybenzamine, le maléate

de triéthylpérazine, l'anisindione, le tétranitrate d'éry-

thrityle, la dizoxine, l'isofluorophate, la réserpine, l'acétazolamide, le méthazolamide, le bendrofluméthiazide,

* le chlorpropamide, le tolazamide, l'acétate de chlormadi-

none, le phénaglycodol, l'allopurinol, l'aluminium-aspirine, le méthotrexate, l'acétyl-sulfisoxazole, l'érythromycine, les progestatifs, les stéroides oestrogènes, les stéroides progestinogènes, les corticostéroides, l'hydrocortisone,

le 17-p-oestradiol, l'éthinyl-oestradiol, l'ester 3-méthy-

lique d'éthinyl-oestratiol, la prednisolone, l'acétate

d'hydrocorticostérone, la triamcinolone, la méthyltesto-

stérone, l'acétate de 17-C-hydroxyprogestérone, la 19-nor-

progestérone, le norgestrel, la noréthindrone, la noréthi-

dérone, la progestérone, la norgestérone, le noréthynodrel etc. Des exemples d'autres médicaments profitables qui peuvent être délivrés par le dispositif d'apport comprennent l'aspirine, l'indométhacine, le naproxène, le fénoprofène, le sulindac, le diclofénac, l'indoprofène, la nitroglycérine,

le propanolol, le valproate, le timolol, l'aténolol, l'al-

prénolol, la cimétidine, la clonidine, l'imipramine, la lévodopa, la chlorpromazine, la réserpine, la méthyl-dopa,

la dihydrophénylalanine, le chlorhydrate d'ester pivaloyl-

oxyéthylique d'"-méthyldopa, la théophylline, le gluconate de calcium, le lactate ferreux, la vincamine, le diazépam,

la.phénoxybenzamine, les agents bloquants, etc. Ces médica-

ments profitables sont connus en pratique dans Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, 1979, publié par Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvanie; The Drug, The

Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-

1976, de Falconer et coll., publié par Sunder Co., Phila-

delphie, Pennsylvanie; et Medical Chemistry, de Burger, 3ème édition, Vol. 1 et 2, publié par Wiley-Interscience,

New York.

Des exemples représentatifs de médicaments pro-

fitables qui peuvent être délivrés à des animaux à sang chaud, tels que des ruminants, en utilisant le dispositif

d'apport de la présente invention, comprennent les anthel-

minthiques tels que le mébendazole, le levamisole, l'alben-

dazole, le cambendazole, le fenbendazole, le parbendazole, l'oxfendazole, l'oxybendazole, le thiabendazole, le tichlorfon, le praziquantel, le morantel, le pyrantel, etc.; des agents antiparasitaires tels que l'avermectine et l'ivermectine, comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 4 199 569 et 4 389 397, tout deux cédés à Merck & Co., et dans Science,

Vol. 221, pages 823-828, 1983, o ces médicaments anti-

parasitaires du type ivermectine sont indiqués comme étant

utiles pour aider à combattre certaines infestations appa-

raissant fréquemment chez les animaux, par exemple par les némathelminthes et les vers parasites des poumons, etc., l'ivermectine étant également utile pour combattre des

infestations par des insectes tels que larves, poux, aca-

riens de la gale, etc.; des agents antimicrobiens tels que la chlortétracycline, l'oxytétracycline, la tétracycline, la streptomycine, la gentamycine, la dihydrostreptomycine, les bacitracines, l'érythromycine, les ampicillines, les pénicillines, les céphalosporines, etc.; des médicaments

du type sulfanilamide tels que la sulfaméthazine, le sulfa-

thiazole etc.; des activateurs de croissance tels que-

Monesine-sodium et ElfazepamD; des agents anti-puces

tels que la dexaméthazone et la fluméthazone; des modifi-

cateurs de fermentation ruménale et des ionophores tels que le lasalocid, la virginiamycine, la salinomycine et le ronnel; des minéraux, comprenant l'oxyde de cuivre, le sulfate de cobalt, l'iodate de potassium, l'oxyde de zinc, le sulfate de manganèse,. le sulfate de zinc, le sélénium, le sélénite de sodium, le sélénite de potassium,

des sels minéraux profitables, etc.; des agents anti-

météorisme tels que les organopolysiloxanes; des supplé-

ments hormonaux de croissance tels que le stilboestrol des vitamines telles que les vitamines A et D comprenant 500 000:100000 UI/g, la vitamine E comprenant 500000 UI/g, etc.; des agents anti-entérite tels que la furazolidone; des facteurs de rendement.de croissance; des compléments nutritionnels tels que le monochlorhydrate de lysine, la méthionine, le carbonate de magnésium, etc.;des -agonistes, l'élenbutérol, etc.; des marqueurs chimiques tels que

l'oxyde chromique et des sels d'ytterbium et d'erbium.

Les agents ou médicaments peuvent être sous diverses formes, par exemple des molécules non chargées, des complexes moléculaires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, laurylate, palmitate, phosphate, nitrate, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate, salicylate, etc. Pour les médicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations organiques, par exemple d'ammonium quaternaire. On peut utiliser des dérivés de médicaments tels que des esters, éthers, amides, etc. En outre, un agent ou un médicament qui est insoluble dans les lipides

peut être utilisé tel quel ou sous forme d'un dérivé lipo-

soluble de cet agent ou médicament et, à sa libération du dispositif, peut être transformé par les activités de l'organisme en des formes biologiquement actives. Les

agents ou médicaments qui sont insolubles dans l'eau peu-

vent être sous une forme qui est transformée par des enzymes, hydrolysée par le pH de l'organisme ou d'autres processus métaboliques, en la forme initiale biologiquement active. Dans un mode préféré de réalisation, la quantité de médicament initialement présente dans un dispositif est

en excès de celle qui peut être dissoute dans la composi-

tion thermosensible. D'une façon générale, le dispositif

peut contenir 0,05 ng à 5 g ou plus, des dispositifs indi-

viduels contenant, par exemple, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g, 10 g, 25 g, 50 g, etc. Le dispositif peut délivrer de 10 ng à 1500 mg par jour ou

davantage durant une période étendue de temps.

Dans les cas o un agent ou médicament actif est insoluble dans le support thermixotrope, il est avantageux, selon un mode de réalisation actuellement préféré, d'ajouter un surfactif à la composition thermixotrope d'agent actif pour améliorer la stabilité et l'aptitude de la composition à être délivrée. Le surfactif doit être inerte vis-à-vis

de l'agent actif et également inerte du point de vue bio-

logique et, par consequent, les surfactifs non ioniques sont préférés. Des exemples de surfactifs non ioniques comprennent le monostéarate de sorbitanne, le polysorbate

de la pharmacopée des E.U.A. (USP) [monooléate de poly-

oxyéthylène(20)-sorbitanne], et le stéarate de polyoxy-

éthylène(4). Plusieurs associations agent actif-surfactif se sont avérées particulièrement efficaces; par exemple, le monostéarate de sorbitanne s'est montré efficace pour stabiliser des suspensions de tétracycline, tandis que le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne s'est de même

montré approprié pour être utilisé avec le chloramphénicol.

Une plage préférée de proportion du surfactif est typique- ment de 0,1 à 5 pour cent en poids sur la base du mélange total. La composition thermixotrope d'agent profitable peut éventuellement contenir un antioxydant pour empêcher une dégradation pendant les longues périodes d'entreposage

qui sont maintenant possibles, habituellement en une pro-

portion d'environ 0,01 à environ 2 pour cent en poids de

l'agent actif. N'importe lesquels des antioxydants auto-

risés dans l'alimentation peuvent être utilisés à cet effet,

les suivants étant de fait purement illustratifs: tertio-

butyl-4-méthoxyphénol (mélange d'isomères 2 et 3), 2,6-di-

tertiobutyle-p-crésol, gallate de propyle, 6-éthoxy-l,2-

dihydro-2,2,4-triméthylquinoléine (éthoxyquine) et acide

nordihydrogualarétique (NDGA).

Les parois, comprenant la paroi semiperméable, la paroi microporeuse et la paroi stratifiée, peuvent être formées par moulage, pulvérisation dans l'air, application par trempage ou à la brosse d'une composition de formation

de paroi. D'autres techniques qui sont actuellement pré-

férées et peuvent être mises en oeuvre pour appliquer des matières de formation de paroi sont la technique d'enrobage

en lit d'air fluidisé et les techniques d'enrobage en tur-

bine. La technique d'enrobage en lit d'air fluidisé consiste à mettre les matières formant le compartiment en suspension dans un courant d'air et de composition de formation de paroi et à les y faire culbuter jusqu'à ce que la paroi entoure et revête les matières. Cette opération peut être répétée avec une autre composition de formation de paroi pour former une paroi stratifiée. La technique d'enrobage

en lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U.A.

N 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451-459; et ibid., Vol. 39, pages 82-84, 1960. D'autres techniques classiques de fabrication sont décrites dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62-70, 1969; et Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, pages 1626- 1678, 1970, publié par Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvanie. Des exemples de solvants convenant pour fabriquer les parois comprennent les solvants minéraux et organiques inertes qui n'affectent pas défavorablement les matières, la paroi, l'agent profitable, la composition thermosensible, l'élément dilatable, ni le dispositif final. Les solvants

comprennent sommairement des solvants choisis parmi les

solvants aqueux, les alcools, les cétones, les esters, les

éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les solvants halo-

genés, les solvants cycloaliphatiques, aromatiques et hétéro-

cycliques, et leurs mélanges. Des solvants typiques sont les suivants: acétone, diacétone-alcool, méthanol, éthanol, alcool isopropylique, alcool butylique, acétate d'éthyle.,

acétate d'isopropyle, acétate de n-butyle, méthylisobutyl-

cétone, méthylpropyl-cétone, n-hexane, n-heptane, éther monoéthylique d'éthylène-glycol, acétate monoéthylique d'éthylène-glycol, dichlorure de méthylène, dichlorure

d'éthylène, dichlorure de propylène, tétrachlorure de car-

bone, nitroéthane, nitropropane, tétrachloréthane, éther d'éthyle, éther d'isopropyle, cyclohexane, cyclo-octane, benzène, toluène, naphta, 1,4dioxanne, tétrahydrofuranne.,

diglyme, eau, et des mélanges de ceux-ci tels que acétone-

eau, acétone-méthanol, acétone-alcool éthylique, dichlorure

de méthylène-méthanol et dichlorure- d'éthylène-méthanol.

En général, pour les présents buts, la paroi est appliquée à une température inférieure de quelques degrés au point de fusion de la composition thermosensible, ou bien la composition thermoplastique peut être introduite dans le

dispositif d'apport après l'application de la paroi.

L'expression "moyen pour libérer un agent profi-

table" telle qu'employée ici désigne au moins un passage préformé, ou au moins un passage formé lorsque le dispositif est en service. Dans l'une ou l'autre forme de réalisation,

le passage traverse la paroi pour communiquer avec le com-

partiment afin de libérer l'agent profitable du dispositif.

L'expression "moyen pour libérer un agent profitable"englobe un passage, une ouverture, un trou, un pore, un élément poreux à travers lequel l'agent profitable peut migrer, une

fibre creuse, un tube capillaire, etc. Ce moyen peut com-

prendre une matière qui est éliminée de la paroi pendant

le service, par exemple en s'érodant dans le milieu d'uti-

lisation, pour créer au moins un passage dans le dispositif.

Des matières représentatives convenant pour former un pas-

sage comprennent une matière polyglycolique ou polylactique érodable présente dans la paroi, des filaments gélatineux, de l'alcool polyvinylique, etc. Le passage peut être formé - par lixiviation d'une matière telle que le sorbitol de la paroi. Le passage peut avoir n'importe quelle forme telle que ronde, triangulaire, carrée, elliptique, irrégulière, etc. Le dispositif peut être réalisé avec plus d'un passage, notamment pour répartir l'agent libéré sur une surface étendue. Dans un mode de réalisation préféré, lorsque le dispositif est réalisé avec plus d'un passage, ces passages peuvent être conçus comme l'équivalent fonctionnel d'un seul passage. Le passage peut aussi être formé par perçage

mécanique ou perçage au laser de la paroi. Une description

de moyens pour libérer un agent profitable tels que décrits ici est donnée dans les brevets des E.U.A. N" 3 845 770 et 3 906 899. Des procédés pour former au moins un passage et pour obtenir des passages à pores multiples de porosité réglée par lixiviation d'un agent porogène à partir d'une

paroi de cellulose sont décrits dans les brevets des E.U.A.

N 4 200 098, 4 235 236, 4 309 996 et 4 320 759. La lixi-

viation ou dissolution d'un agent porogène à partir d'une matière formant une paroi est connue également d'après les

brevets des E.U.A. N 4 256 108, 4 265 874 et 4 344 929.

Les brevets des E.U.A. N 4 063 064 et 4 008 864 font con-

naître des appareils de perçage à laser équipés de moyens de photodétection pour orienter un dispositif de manière

à choisir une surface o percer un passage devant communi-

quer avec une région prédéterminée de l'intérieur d'un dispositif. Les exemples non limitatifs suivants illustrent

la présente invention.

EXEMPLE 1

Tout d'abord, on mélange intimement à 39 C pen-

dant 20 minutes sous agitation constante les ingrédients

suivants: 1000 milligrammes de chlorhydrate de tétra-

cycline, 650 milligrammes de polyéthylène-glycol 600,

335 milligrammes de polyéthylène-glycol 1000, 1,2 milli-

grammes de monostéarate de sorbitanne et 0,02 milligrammes de 2,6ditertiobutyl-p-crésol. On verse ensuite le mélange chauffé dans une capsule à embouchure ouverte et le laisse revenir à la température ambiante. Ensuite, on introduit un comprimé osmotique consistant en chlorure de sodium par l'extrémité ouverte de la capsule jusqu'à ce que l'osmagent arrive au contact de la composition thermixotrope de façon à obtenir le stratifié de la figure 7. La forme du comprimé correspond à la forme de l'intérieur de la capsule. Ensuite, la capsule est enrobée dans une turbine d'enrobage par une

paroi consistant en 1,8 g d'une composition de 91 % d'acé-

tate-butyrate de cellulose et 9 % de polyéthylène-glycol 400. La paroi est appliquée sur la capsule à partir d'une solution à 5 % en poids dans un système solvant à 90:10 en volume de chlorure de méthylène-méthanol. Le dispositif revêtu de la paroi est séché à 24*C dans un courant d'air

sec pendant 72 heures. On perce ensuite un passage de sor-

tie de 508 pm dans la paroi extérieure en utilisant une perceuse mécanique à grande vitesse, de manière à faire communiquer l'extérieur du dispositif avec la composition thermosensible de médicament. Lorsqu'il se trouve dans un milieu liquide et chaud, le dispositif d'apport délivre

peu à peu le médicament à ce milieu.

EXEMPLE 2

Tout d'abord, on mélange à 39 C 6000 milligrammes de chloramphénicol, 5000 milligrammes de beurre de cacao et 44 milligrammes de monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne, puis on ramène le tout à une température ambiante de 35 C. On broie ensuite deux fois le mélange dans un broyeur Astra, on le réchauffe et le verse dans un moule ayant une forme de comprimé. Ensuite, on mélange 1000 milligrammes d'acide tartrique et 10 mg de polyvinylpyrrolidone comme liant pour former un mélange homogène que l'on introduit ensuite sous pression dans une presse à pastiller et comprime sous une

pression de 1,5 tonnes. On assemble ensuite les deux com-

primés en agencement laminaire et les enrobe par trempage d'une paroi externe d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %. Une solution à 5 % du polymère dans un système chlorure de méthylèneméthanol à 90:10 en poids est utilisée pour former la paroi externe. On perce au laser dans la paroi un passage ayant un- diamètre de

381 rm pour libérer le médicament du dispositif d'apport.

EXEMPLE 3

Tout d'abord, on mélange à chaud sous agitation

les ingrédients suivants pour obtenir une composition homo-

gène: 240 milligrammes de chlorhydrate de levamisole, 440 milligrammes d'oxyde de cuivre, 1,2 milligramme de sulfate

de cobalt, 0,5 milligramme de sélénite de sodium, 2,1 milli-

grammes d'iodate de potassium, 77,2 milligrammes d'oxyde de zinc, 16,5 milligrammes de vitamines A et D (500 000: 000 UI/g), 16,5 milligrammes de vitamine E (500 000 UI/g), 1,5 milligramme de sulfate de magnésium, 5, 0 milligrammes de sulfate de zinc, 10 000 milligrammes de beurre de cacao et 100 milligrammes de monostéarate de sorbitanne. On verse

la composition chauffée dans un moule et la laisse refroidir.

On introduit ensuite dans le moule, en agencement de con-

tact, une couche d'une composition composée de chlorure de sodium et d'urée et on comprime le tout pour obtenir un élément de formation de compartiment. Ensuite, on enrobe l'agencement stratifié en le plongeant rapidement dans une composition de formation de paroi microporeuse composée essentiellement de 45 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 45 % en poids de sorbitol et 10 % en poids de polyéthylène-glycol 400. On applique ensuite une paroi semiperméable sur une partie de la paroi microporeuse, en laissant non revêtue une surface de libération d'agent profitable au contact

immédiat de la composition thermixotrope du compartiment.

La paroi semiperméable est constituée de 50 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 50 % en poids d'acétate de cellulose ayant

une teneur en groupes acétyle de 32 %.

EXEMPLE 4

Un dispositif d'apport à usage oral pour la libé-

ration réglée d'indométhacine est fabriqué comme suit: Tout d'abord, on fait fondre à 55 C 300 milligrammes de

polyol Butronic L-1 disponible dans le commerce, un poly-

mère séquencé formé par polymérisation d'oxyde de 1,2-

butylène auquel est ajouté de l'oxyde d'éthylène, comme décrit dans Cosmetics and Toiletries, Vol. 97, pages 61-67, 1982, ce polymère s'écoulant à un point de goutte de 39-C,

puis on y ajoute 200 milligrammes d'indométhacine en utili-

sant un mélangeur à ultrasons à fort cisaillement. On place le mélange résultant dans une étuve à vide à 55-C et réduit la pression à moins de 1, 33 kPa. On laisse la composition séjourner sous vide pendant une période d'environ 10 minutes afin d'éliminer l'air emprisonné. Ensuite, on verse 400

milligrammes de la composition thermoplastique-thermosen-

sible de médicament résultante dans une capsule de gélatine

de 14,175 g à embouchure ouverte. On place ensuite une pel-

cule mince de polyamide-66, dont la forme correspond à l'intérieur de la capsule, en contact avec la composition contenant le médicament. Ensuite, on place à l'intérieur de la capsule, en contact avec la pellicule de polyamide, une composition d'osmagent consistant en 300 milligrammes de chlorure de sodium séché conformé en comprimé sous une force de compression de 3,5 tonnes. Ensuite, on enrobe la capsule dans une turbine d'enrobage avec une paroi de réglage de vitesse consistant en 1,8 g d'une composition de 91 % d'acétate-butyrate de cellulose et 9 % de polyéthylène-glycol 400. La paroi est appliquée à partir d'une solution à 5 % dans du chlorure de méthylène-méthanol à :10 en volume. Le dispositif d'apport enrobé de la paroi est séché à 35 C pendant 24 heures dans un courant d'air sec. Ensuite, on perce un passage de sortie de 635 Pm dans la paroi de façon à ce qu'il communique avec la composition de médicament. Le passage établit une communication avec la composition thermosensible de médicament pour libérer peu

à peu celle-ci du système d'apport dans le tractus gastro-

intestinal d'un mammifère à sang chaud.

EXEMPLE 5

Un dispositif d'apport pour la libération réglée d'ivermectine est fabriqué comme suit: tout d'abord, on

fait fondre à 55 C 193 g de polyol Butronic RL-1, un poly-

mère séquencé formé par polymérisation d'oxyde de 1,2-

butylène auquel est ajouté de l'oxyde d'éthylène, comme décrit dans Cosmetics and Toiletries, Vol. 97, pages 61-66, ce polymère s'écoulant à un point de goutte de 390C, puis on y ajoute 13,98 g d'ivermectine en utilisant un mélangeur

à ultrasons à fort cisaillement. On place le mélange résul-

tant dans une étuve à vide à 550C et on réduit la pression

à moins de 1,33 kPa. On laisse la composition ivermectine-

Butronic séjourner sous vide pendant une période d'environ minutes afin d'éliminer l'air emprisonné. Ensuite, on verse 4 g de la composition thermoplastique de médicament

résultante dans une capsule de gélatine chargée d'un élé-

ment de densité en acier inoxydable pesant 33 g qui est traversé par un trou. On place ensuite au contact de la

composition thermoplastique d'ivermectine un élément géné-

rateur de solution dont la forme correspond à l'intérieur

de la capsule. L'élément générateur de solution est cons-

titué de chlorure de sodium, comme moyen osmotiquement actif,

comprimé sous forme d'un noyau à insérer dans la capsule.

Ensuite, on enrobe la capsule dans une turbine d'enrobage avec une paroi de réglage de vitesse consistant en 1,8 g d'une composition de 91 % d'acétate-butyrate de cellulose et 9 % de polyéthylène-glycol 400. La paroi est appliquée à partir d'une solution à 5 % en poids dans un système

solvant chlorure de méthylène.méthanol à 90:10 en volume.

Les dispositifs revêtus de la paroi-sont ensuité séchés à 20 C pendant 24 heures dans un courant d'air sec. Ensuite, on perce un passage de 762 Jm dans la paroi en utilisant une perceuse mécanique à grande vitesse, de manière que le passage communique avec le trou. L'agencement passage-trou établit une communication avec la composition thermosensible

de médicament pour libérer celle-ci du système d'apport.

Le dispositif réalisé conformément à cet exemple présente une vitesse moyenne de libération de 0,6 mg par heure sur

une période de temps de 480 heures.

EXEMPLE 6

Un dispositif d'apport pour la libération réglée d'ivermectine, d'oxyde de cuivre et de vitamines Aet D est fabriqué comme suit: tout d'abord, on fait fondre à 55'C 193 g de polyol Butronic L-1l, un polymère séquence formé par polymérisation d'oxyde de 1,2-butylène auquel est ajouté de l'oxyde d'éthylène, comme décrit dans Cosmetics and Toiletries, ibid., ce polymère s'écoulant à un point de goutte de 390C, puis on y ajoute 13,98 g d'ivermectine, 44 g d'aiguilles d'oxyde de cuivre, et 1,65 g de vitamines

A et D, en utilisant un mélangeur à ultrasons à fort cisail-

lement. On place le mélange résultant dans une étuve à vide à 55'C et on réduit la pression à moins de 1,33 kPa. On laisse la composition ivermectine-Butronic séjourner sous vide pendant une période d'environ 10 minutes, pour éliminer l'air emprisonné. On verse ensuite 4 g de la composition thermoplastique de médicament résultante dans un moule et

on la ramène à la température ambiante. Ensuite, on intro-

duit dans le moule une composition osmotiquement active composée de chlorure de sodium et d'acide tartrique et on

y applique une pression pour former une structure strati-

fiée dans laquelle une composition thermixotrope 15 conte-

nant les agents actifs 16 est en agencement laminaire avec le moyen osmotiquement actif 17, comme représenté sur la figure 7. On retire ensuite le stratifié du moule et on l'enrobe en le plongeant dans une composition de formation

de paroi réglant la vitesse consistant en 1,8 g d'acétate-

butyrate de cellulose à 91 % et de polyéthylène-glycol 400 à 9 %. La paroi est appliquée à partir d'une solution à 5 %

en poids dans un système solvant à 90:10 en volume de chlo-

rure de méthylène-méthanol. Le dispositif revêtu de la paroi

est séché à 20 C pendant 24 heures dans un courant d'air sec.

Ensuite, on perce dans la paroi un passage de 762 pm pour

faire communiquer le compartiment avec l'extérieur du dis-

positif afin de libérer peu à peu l'agent profitable mixte

dans le milieu d'utilisation.

EXEMPLE 7

On fabrique un dispositif d'apport selon le mode opératoire de l'Exemple 6, avec les conditions indiquées

précédemment sauf que dans le présent exemple la composi-

tion thermosensible comprend une cire de qualité alimentaire à plusieurs constituants qui est molle à une température de 25 C et se ramollit à des températures croissantes de C à 40 C et qui peut être libérée du dispositif d'apport

sous une pression hydrostatique de 56 à 84 kPa.

EXEMPLE 8

On fabrique un dispositif d'apport selon le mode opératoire de l'Exemple 6, avec les conditions indiquées

précédemment sauf que dans le présent exemple la composi-

tion thermosensible comprend une cire de qualité alimentaire à plusieurs constituants qui est molle à une température de 25 C et se ramollit à des températures croissantes de 25 C à 40 C et qui peut être libérée du dispositif d'apport sous une pression hydrostatique de 56 à 84 kPa, et l'agent profitable mixte consiste en un mélange des minéraux et vitamines suivants en les pourcentages indiqués: oxyde de cuivre, 40 %; sulfate de cobalt, 0,2 %; sélénite de sodium, 0,1 %; iodate de potassium, 0,4 %; oxyde de zinc, 14 %; vitamine A, 2 %; vitamine D, 2 %; vitamine E, 3%; sulfate de manganèse 29 %; et sulfate de zinc, 10 X.

EXEMPLE 9

On prépare conformément aux exemples ci-dessus un dispositif d'apport qui contient de l'oxfendazole à

administrer à un animal ayant besoin d'un anthelminthique.

L'invention s'applique à un procédé pour adminis-

trer un agent profitable, médicament, produit nutritif, etc., à une vitesse réglée à un animal, ce procédé comprenant les étapes suivants: (a) introduction par -voie orale dans l'animal d'un dispositif d'apport comprenant: (1) une paroi constituée au moins en partie d'une compositionpolymère perméable à un liquide, la paroi entourant (2) un espace

interne contenant une couche d'une composition dagent pro-

fitable qui renferme une quantité posologique unitaire,

pour l'exécution d'un programme de traitement, d'un médi-

cament dans un support thermosensible pharmaceutiquement

acceptable qui fond à la température corporelle et consti-

tue un moyen pour transporter le médicament hors du dispo-

sitif, (3) une couche d'un osmagent destinée à former une solution dans l'espace interne, et (4) au moins un moyen de libération ménagé dans la paroi, communiquant avec la composition thermosensible de médicament; (b) absorption de liquide à travers la paroi, à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression

osmotique existant au travers de la paroi, pour que l'os-

magent produise une solution et remplisse le lumen; (c) fusion de la composition de médicament pour former une composition apte à l'écoulement; et (d) libération de la

composition de médicament profitable hors de l'espace in-

terne par le fait que la solution remplit continuellement cet espace interne et exerce ainsi une pression contre la composition en fusion en la faisant sortir par le moyen de libération et en la délivrant ainsi à l'animal en une quantité thérapeutiquement efficace à une vitesse réglée

sur une période étendue de temps.

On se rendra facilement compte que la présente

invention contribue aux techniques d'apport par un dispo-

sitif dont la conception n'est pas évidente et qui rencontre une vaste gamme d'applications pratiques. L'invention fait appel à un moyen thermosensible et à un moyen générateur

de solution agissant de concert pour délivrer un agent pro-

fitable à une vitesse réglée. Il n'est pas évident et il

est inattendu que deux moyens puissent se modifier physi-

quement alors que l'un des moyens forme une composition

libérable qui est simultanément expulsée peu à peu du dis-

positif par un moyen générateur de solution. Attendu que l'invention a été décrite en considération de ses formes de réalisation préférées, il va de soi que l'on pourra y apporter diverses modifications sans pour autant sortir

du cadre de ladite invention.

Claims (14)

REVENDICATIONS

1. Dispositif d'apport pour délivrer un agent profitable à un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (12, 23, 26) qui entoure et définit un compartiment interne (14), la paroi étant constituée au moins en partie d'un dérivé de cellulose d'un type choisi

parmi les suivants: ester de cellulose, diester de cellu-

lose, triester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellulose, diacylate de cellulose,

triacylate de cellulose, acétate de cellulose, acétate-

butyrate de cellulose, propionate-morpholinobutyrate de cellulose et acétate-phtalate de cellulose; (b) un moyen thermosensible (15) logé dans le compartiment, qui fond à une température de 25'C à 45 C et constitue un support pour un agent profitable; (c) un agent profitable (16) mélangé avec le

support, qui produit un effet profitable en étant adminis-

tré à un animal par le dispositif d'apport; (d) un moyen osmotiquement actif (17) logé dans

le compartiment, qui est sensiblement anhydre à une tempé-

rature d'entreposage de 25'C et qui fait pénétrer un liquide

dans le compartiment et forme une solution à une tempéra-

ture de 30'C à 45 C; et (e) un moyen de libération (13, 24) ménagé dans la paroi, qui fait communiquer le compartiment avec le milieu

d'utilisation pour libérer l'agent profitable en le lais-

sant passer du dispositif d'apport au milieu d'utilisation.

2. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que le moyen thermosensible est en agen-

cement stratifié avec le moyen osmotiquement actif.

3. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que la paroi est constituée d'une pre-

mière composition polymère qui est perméable à un liquide

présent dans le milieu d'utilisation et sensiblement imper-

méable à l'agent profitable, et d'une seconde composition

25859'51

polymère qui permet à l'agent profitable de sortir du dis-

positif d'apport.

4. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de libération comprend au moins un passage.

5. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen osmotiquement actif comprend

un osmagent qui est sensiblement anhydre lorsque le dispo-

sitif d'apport est initialement introduit dans le milieu

d'utilisation.

6. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de libération comprend au moins un passage formé lorsque le dispositif d'apport est

en service.

7. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que la paroi comprend un agent porogène.

8. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen osmotiquement actif est séparé par une pellicule (22) du moyen thermosensible, cette pellicule réduisant l'incidence d'un mélange de la

solution formée in situ avec le moyen thermosensible.

9. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi qui. entoure et définit le

compartiment est constituée en partie d'un élément micro-

poreux (23) sur une partie duquel est stratifié un élément

semiperméable (12).

10. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que, lorsque le dispositif est en acti-

vité dans le milieu d'utilisation, le moyen thermosensible absorbe de l'énergie thermique et forme une composition libérable, le moyen osmotiquement actif fait pénétrer du liquide et forme une solution dans le compartiment, et la composition libérable et la solution forment in situentre

elles une interface de sensible non-miscibilité.

11. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le compartiment loge un moyen (25)

pour augmenter la densité du dispositif d'apport.

12. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen thermosensible est constitué d'une matière choisie parmi un glycéride, une cire, une

huile au moins partiellement hydrogénée, un copolymère sé-

quencé d'un oxyde d'alkylène et d'oxyde d'éthylène, et un

ester d'acide gras.

13. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent profitable comprend un agent

choisi parmi les suivants: mébendazole, oxfendazole, leva-

misole, praziquantel, morantel, pyrantel, avermectine, iver-

mectine, céphalosporines, sulfaméthazine, sulfathiazole,

dexaméthazone et fluméthazone.

14. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le compartiment contient une couche

du moyen osmotiquement actif.