KR0169495B1 - 폐쇄 혈관신생 이식 물질 - Google Patents

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쥐. 마샬 애비
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Abstract

본 발명은 숙주와 장치 사이의 접촉면에 물질을 갖고, 이 물질은 접촉면에 근접한 숙주에 의해 혈관 구조물을 성장시키는 형태를 갖는, 숙주내 이식 장치에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
폐쇄 혈관신생 이식 물질
[발명의 간단한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 숙주에 이식되는 물질에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 이식되는 물질의 일부와 숙주의 접촉면에서 혈관 구조물의 형성을 촉진하는 물질에 관한 것이다.
연구에서 치료에 이르기까지 각종 용도를 위해, 연조직 내에 물품 또는 장치를 이식하는 것이 바람직 할 수 있다. 이러한 이식편은 유치 카테테르, 유치 감지기, 및 조직을 유지하기 위해 생체내 이식되는 장치를 포함할 수 있다.
이식되는 장치가 그러한 각종 용도에 있어서 조직을 유지하기 위해 사용되는 경우, 이식되는 조직을 숙주의 면역 반응으로부터 격리시킬 필요가 있다(면역단리). 예를 들면, 이점은 이식되는 조직이 이종이식, 즉, 다른 종의 공여자로부터 받은 조직이식 세포, 또는 이인자형이식, 즉, 동일한 종이지만 유전적 구성이 상이한 공여자로부터 받은 세포인 경우, 중요하다. 이러한 조직을 적절히 격리시키는데 실패하면, 이식 세포를 거부하는 숙주 세포 또는 숙주 면역원성 인자로부터의 침입을 초래한다. 자가이식, 즉, 이식되는 환자의 조직으로부터 미리 단리된 세포 등의 기타 특정 용도에 있어서, 이들 세포가 거부되기 때문이 아니고, 환자에게 위험이 될 수 있는 레트로바이러스성 벡터를 포함할 수 있기 때문에 숙주로부터 이식된 조직을 격리시킬 필요가 있다. 따라서, 이러한 세포는 세포의 통과를 방지하는 구조물 내에 봉입될 필요가 있다.
다른 특정 이식 용도에 있어서, 액소성 인자에 의해 거부될 수 있는 세포 이식의 특정 형태로서 분자 확산에 대해 선택적으로 불투과성이거나, 또는 비수송기능에 대해 불투과성인 영역 또는 구조물을 경피성 카테테르를 위한 표면을 제공하는 식으로 제공하는 것이 바람직 할 수 있다.
생물질이 이식되는 경우, 숙주의 염증성 세포(대식세포,거대세포, 및 섬유아세포)는 이물질 반응이라고 불리워지는 염증성 반응을 일으킨다. 이 반응은 이식된 물질에 둘러싸인 비혈관 조직의 영역에서는 일정한 결과를 가져온다. 이물질 반응은 유입되는 이물질을 제거 또는 격리시키기 위한 신체의시도이다(앤더슨,제이,엠, Inflammatory Response to Implants, Trans. Am. Soc. Artif. Interm. Organs. 제XXXIV권 제101-107페이지(1988)참조)
이물질 반응 중, 숙주의 대식세포는 이물질을 섭취하려 시도한다. 몇몇 경우, 대식세포들은 유착되어 다핵화된 거대 세포를 형성한다. 이식편은 숙주가 이물질을 격리시키려 시도하면서 증가된 두께와 밀도의 섬유아세포 층의 형성을 유도할 수 있다. 이것은 세포와 콜라겐의 섬유상 캡슐을 만든다.
제1도에 있어서, 이식된 이물질에 반응하는 전형적인 조직을 설명하는 현미경사진(1(a)) 및 도면(1(b))가 제공된다. 제1도는 스프라그-다우리 쥐에 있어서 피하 배면 이식후 3주 후에 제거된 조직 블록을 통해 얻은 전형적인 조직 구조의 단면이다. 예시된 바와 같이, 이식 물질(10)은 이 이식 물질에 근접하여 형성되는 이물질 캡슐(12)에 의해 둘러싸인다. 이물질 캡슐(12)은 전형적으로 3층으로 이루어져 있다.
예시된 바와 같이, 이물질 캡슐(12)의 제1층(13)은 대식세포(14) 및 이식편(10)과 조직 사이의 접촉면(18)에 있는 이물질 거대 세포(16)를 포함한다. 대식세포(14)로 이루어진 제1층(13)은 일반적으로 약 5 내지 약 15 미크론 두께이다.
이물질 캡슐(12)의 다음 층 또는 제2층(15)은 섬유아세포(20)를 포함한다. 섬유아세포(20)은 이식편(10)의 표면에 병렬로 배향되고, 역시 이식편의 표면과 병렬로 배향되는 콜라겐 섬유를 포함하는 콜라겐성 매트릭스에 끼워져 있다. 섬유아세포(20) 및 콜라겐 섬유로 이루어진 제2층(15)는 일반적을 약 30 내지 200 미크론 두께이다. 이물질 캡슐(12)의 제1층(13) 및 제2층(15)은 통상적으로 전체에 완전히 혈관이 없다.
이물질 캡슐(12)의 외부 영역에서 몇몇 혈관구조물(24)이 제2층(15)의 섬유아세포의 외부 영역에서 나타나기 시작한다. 이식편(10)의 표면으로부터 약 30 내지 약 200 미크론 벗어나 위치하는 제3층(17)에는 혈관이 많은 느슨한 결합조직이 있다. 이 층(17)은 무정형이며 조직의 위치 및 이식된 후의 시간에 따라 두께가 광범위하게 변화된다.
제1도에 예시된 바와 같이, 전형적인 이물질 반응은 이식편(10)이 이 이식편의 표면 근처에 혈관 구조물을 포함하지 않는 이물질 캡슐(12)로 둘러싸이는 결과를 가져온다.
특정 유형의 이식편, 예를 들면, 실리콘 유방 이식물질 및 콜라겐 이식물질에 대한 이물질 반응으로 이물질 캠슐이 생성되는 것이 바람직하거나 또는 적어도 무해할 수 있지만, 이물질 캠슐은 이와 같은 이식편을 사용하는 특정 용도 및 치료를 방해한다. 예를 들면, 당뇨병의 당 분석 등의 용도를 위한 유치 감지기는 이물질 캠슐에 의해 며칠만에 폐쇄된다. 사실상, 이물질 캡슐이 너무 두꺼워져서 막의 표면으로의 당의 확산을 억제하므로 감지기의 작동을 방해한다.
마찬가지로, 췌장의 섬이 당뇨병 치료를 위해 반투과성 막 내에 이식되는 경우, 이들은 일반적으로 며칠 또는 몇주 내에 사멸한다. 췌장의 섬의 기능 상실은 이물질 캡슐의 두께에 의해 영양분이 섬에 불량하게 확산되는 것에 기인한다. 마찬가지로, 숙주 내에 이식되는 다른 조직도 영양분이 모세혈관을 통해 이식된 막 내에 밀봉된 세포로 운반되는 것을 실제적으로 방해하는 이물질 캡슐에 의해 생존하지 못한다.
스카프(Scarp)는 면역 단리에 대한 문헌(Isolation and Transplantation of Islet Tissue, 1984년, World J. Surgery 8: 제143-151페이지)의 Comprehensive review에서 18페이지에 섬의 면역단리에 대해 인용하고 있다. 모든 경우, 이들 섬은 몇주 이상, 또는 4 연구에 있어서, 수개월 동안 작용에 실패한다. 한번을 제외한 모든 경우, 이 실패는 막 및 챔버의 섬유아세포의 과잉 성장에 기인한다. 작가는 만약 (중략) [막]이 숙주 섬유의 반응에 저항하도록 제조되면, 혈관의 확산 챔버의 접근이 임상학적으로 유용해질 것이다라고 진술한다. 또한, 이들은 [확산 챔버]의 주요 단점은 장치에 대한 숙주 섬유아세포의 반응에 관련이 있다라고 진술한다. 이러한 신념은 이 장치는 (중략) 신체가 인슐린, 영양분 및 (또는) 폐기물의 통로를 차단하는 섬유상 물질로 이 장치를 캡슐화하기 때문에 한정된 시간동안 유효하다고 진술한 미합중국 특허 제4,298,002호에 되풀이 되어있다.
보다 최근의 논문에는 장치의 이식 실패가 이물질 캡술에 의한 확산의 약화에 의해 야기되는 것으로 기재되어 있다. 예를 들면, 크리스텐슨, 아비스쳐, 맥밀란 및 갈레티 등의 문헌 [Tissue Reaction to Intraperitonea] Polymer Implants: Species difference and effects of corticoid and doxorubicin (1989년, J. of Biomed. Mat. Res. 23: 제705-718페이지]에는 이식편 주위의 조직 반응의 감소는 캡슐화된 내분비 조직의 장기간의 생존 능력을 개선시키는데 중요하며, 내분비 조직을 이식하기 위한 이와 같은 기술의 임의의 임상학적 용도에 꼭 필요하다고 기재되어 있다.
조직의 불량한 생존능력은 경피적 카테테르(예, 미합중국 특허 제4,378,016호)를 통해 이식되는 섬을 주기적으로 대체하기 위한 양식의 디자인을 고무하여 종래 디자인의 단점, 즉, 섬유상 캡슐의 과잉 성장에 의한 이식된 조직의 해를 해결한다.
또한, 각종 용도를 갖는 유치 카테테르는 전형적으로 카테테르 유입 부위가 감염되기 때문에 매우 큰 이탈율을 갖는다. 일반적으로 이 감염은 조직이 카테테르 표면에 불량하게 접착되고, 형성된 두꺼운 이물질 캡슐 때문에 카테테르 주위의 영역에 불량하게 혈관이 신생됨으로써 유발되는 것으로 믿어진다. 이식편은 숙주 조직 내에 이식편의 접착 또는 고정을 증가시키도록 고안된 표면을 갖도록 고안되어 왔다(예, 폰 레쿰 및 캠벨의 유럽특허 출원 제0359575호 참조). 이 특허출원에는 이식 부위에 염증성 조직을 유발하지 않고, 조직에 이식편을 적합하게 고정하도록 하는 표면 텍스춰를 갖는 개량된 연조직 이식편을 제공하도록 디자인된 표면 형태를 갖는 물질이 기재되어 있다.
이식되는 장치 내에 위치하는 세포 및 조직에 요구되는 영양분을 제공하려는 시도, 및(또는) 조직에 의해 발생된 물질을 숙주에 유입시킬 경우, 거의 상반되는 개념이 다루어져야 한다. 이종이식 또는 이인자형이식을 포함하는 장치를 위해, 이들 조직은 숙주의 면역계로부터 격리되어야 한다. 따라서, 숙주의 혈관계가 이들 조직에 어떻게든 연결되어 숙주에 영양분을 공급하고 생물학적 의약을 운반하는 것이 바람직할 수 있지만, 반대로 생각하면 이는 조직에 대한 숙주의 면역 반응을 방해하는 것이다. 마찬가지로, 감지기 및 카테테르의 경우, 이들 장치에 대해 혈관신생이 바람직할 수도 있지만, 이러한 장치 내부로의 혈관신생은 이들 장치가 만족스럽게 작동하지 못하게 할 것이다.
[발명의 개요]
본 발명은 이식 물질과 이 물질이 이식되는 숙주 사이의 첩촉면에 숙주에 의해 폐쇄 혈관신생을 초래하는 이식 물질을 제공한다.
본 발명의 물질의 용도에는 유치 카테테르용 코팅제: 유치 감지기에 생리학적 인자를 운반하는 수단: 챔버 또는 카테테르로부터 숙주의 조직에 의약을 운반하는 수단: 세포 및 분자 결핍증(면역 단리)을 치료하기 위해 조직이식 세포를 봉입하는 수단으로서의 용도를 포함한다.
실시태양에서, 본 발명은 이식 물질과 숙주의 접촉면에 폐쇄 혈관신생을 유도하는 제1구역 및 이 구역을 통한 세포의 통과를 방지하는 제2인접 구역을 갖는 비대칭 물질을 제공한다. 혈관신생 구역은 이 물질이 혈관신생되도록 하면서, 제2구역은 그의 외부에 본 발명의 물질을 혼입시킨 이식된 장치 내부의 면역 단리를 유지시킨다. 이 물질은 상기 구역의 2층으로 이루어지거나 또는 이들 구역의 구배일 수 있다. 이 구배는 폐쇄 혈관신생을 초래하는 형태를 갖는 외부구역으로 이루어져 있다. 이 물질의 구조물은 이 물질이 세포에 불투과될 때까지 점점 치밀해진다.
다른 실시태양에서, 제2인접 구역은 선택적인 확산을 위해 분자 투과성이다. 그러나 다른 실시태양에서, 이 제2구역은 유치 카테테르 등의 장치에서 비수송 기능에 사용하기 위해 불투과성이다.
마지막으로, 본 발명은 숙주 접촉면에 일핵 세포에 의한 이 물질의 침입은 허용하지만, 구조물 내에 이물질 캡슐 형성을 유도하는 결합조직에 의한 침입은 방지하는 3차원 형태 또는 건축학적 구조를 갖는 이식편을 제공한다.
본 출원인은 어떻게 본 발명의 폐쇄 혈관신생이 일어나는지 완전히 이해하지는 못한다. 하기 표 및 도면에 나타낸 데이터는 숙주와 접촉하는 물질의 3차원 형태가 특정 숙주 염증성 세포의 작용을 이끌어낼 경우 폐쇄 혈관신생이 일어난다는 이론과 일치한다. 본 출원인들은 이식 초기에 상기 물질에 유입된 적어도 몇몇 대식세포가 활성화되지 않을 경우, 폐쇄 혈관신생이 발생된다는 것을 광학 및 전자 현미경 사진에 의해 관찰하였다. 활성화된 대식세포는 세포 평평화로 특징 지워진다. 출원인들은 광학 현미경(~400x)을 통해 볼 때 물질의 공동에 유입된 대식 세포가 구형을 유지하는 이식 물질의 영역에서 폐쇄 혈관신생을 관찰하였다. 제2a도를 도면 3000x(TEM)에서 구형 대식세포가 실질적으로 상기 물질의 윤곽에 형성된 것이 관찰되었다. 이 대식세포의 형태와 관련이 있긴 하지만 대식 세포가 관찰된 반응을 조절하는지는 분명하지 않다. 그러나, 숙주 세포에 의한 구조물의 침입이 요구되는 것은 분명하다. 벌크한 세포들도 대식세포로 보이지만, 다른 염증성 세포들도 반응을 조절할 수 있기 때문에, 본 발명자들을 대식세포를 포함하지만 이들 대식세포로만 한정되지 않는 염증성 세포로서 침입 세포를 설명할 것이다.
한편, 이식 초기에 이식 물질과 접혹하는 염증서 세포가 염증성 세포에 의해 이와 같이 평평해질 수 있는 영역을 제공하는 물질의 일부에 대해 평평해지는 경우에 이물질 캡슐이 형성된다(제6도 참조).
실시태양에서, 폐쇄 혈관 구조물의 형성을 초래하는 물질은 공극 크기를 측정하는 통상의 방법을 사용하여 측정한 평균 공칭 공극 크기가 약 0.6 내지 약 20μm인 중합체 막이다. 이 막의 공극의 약 50% 이상이 약 0.6 내지 약 20μm의 평균 공극 크기를 갖는 것이 바람직하다.
3차원 형상을 제공하는 구조적 요소로는 부드럽거나 거친 무정형 또는 균일한 형태의 섬유, 스트랜드, 구체, 원추형 또는 막대형을 들 수 있다. 이들 요소는 이하 일반적으로 1차원이 다른 2차원 보다 크고 작은 차원이 5 미크론을 초과하지 않는 스트랜드로서 언급된다.
실시태양에서, 이 물질은 상호연결되는 스트랜드의 프레임에 의해 형성된 구멍을 한정하는 스트랜드로 이루어져 있다. 이들 구멍은 가장 긴 수치를 제외하고는 어떤 경우든지 약 20μm이하의 평균 크기를 갖는다. 이 물질의 구멍은 가장 긴 차원을 제외하고는 어떤 경우든지 평균 약 20μm이하인 공동으로 한정되는 상호 연결된 구멍의 프레임을 형성한다. 실시태양에서, 이 물질은 적어도 몇몇 혈관 구조물이 공동 내에서 생성되기에 충분한 크기를 갖는 적어도 몇몇 구멍을 갖는다. 적어도 몇몇 구멍은 공동 내에 혈관 구조물을 형성하면서 크기 제한 때문에 그 속에서 결합 조직이 형성되는 것을 방지한다.
실시태양에서, 각종 공극의 구배 또는 층을 갖는 비대칭 물질이 제공된다. 숙주 조직과 접촉하는 이 물질의 표면에 있는 적어도 몇몇 구멍은 염증서 세포가 공동으로 유입되게 한다. 그러나, 크기 제한 때문에, 이들 구멍은 염증성 세포가 이 물질을 이식편의 내부로 통과시키지 못하게 한다.
본 발명의 실시태양에서, 공동을 가지며, 숙주 조직의 기부에 위치하는 제1막을 포함하는 면역단리 용기가 제공된다. 적어도 제1막의 몇몇 구멍은 염증성 세포를 공동으로 유입시키고, 적어도 몇몇 혈관 구조물이 막과 접촉되도록 하기에 충분히 큰 크기를 갖는다. 이 용기는 제2다공성 막, 면역 세포 및(또는) 면역원성 인자가 용기의 내부로 유입되는 것을 방지하기에 충분히 작은 제2막의 구멍을 포함한다. 이 제2막은 이식 조직의 기부에 위치한다.
실시태양에서, 본 발명에 의해 다공성 막 및 카테테르체를 포함하는 유치 카테테르가 제공되며, 이 다공성 막은 카테테르체의 적어도 일부로 둘러싸여 있다.
다공성 막의 적어도 몇몇 구멍은 염증성 세포를 공동에 유입시키고, 적어도 몇몇 혈관 구조물을 다공성 막과 접촉하도록 형성하기에 충분한 크기를 갖는다.
실시태양에서, 본 발명은 유치 감지기를 제공한다. 유치 감지기는 체의 상태 또는 의약을 모니터하기 위한 감지기 및 감지기 체의 적어도 일부를 둘러싸는 다공성 막으로 이루어져 있다. 이 막의 적어도 몇몇 구멍은 염증성 세포를 공동에 유입시키고 적어도 몇몇 혈관 구조물이 다공성 막과 접촉하도록 형성하기에 충분한 크기를 갖는다.
또한, 본 발명은 이식된 장치의 표면의 혈관신생 방법을 제공한다. 이 방법은 염증성 세포를 막 구조물의 제1층에 유입시키고, 혈관 구조물이 막의 제1층의 표면과 접촉하도록 형성하는 단계, 및 염증성 세포가 막 구조물의 제2층에 유입되는 것을 방지하는 단계로 이루어져 있다. 이 실시태양은 예를들면 유방 보철에 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 일면 및 장점은 본 발명의 바람직한 실시태양의 상세한 설명부분에 기재되어 있는 것으로부터, 및 도면으로부터 명백해질 것이다.
[도면의 간단한 설명]
제1(a)도는 이식된 장치에 대한 전형적인 이물질 반응을 나타내는 현미경 사진.
제1(b)도는 이식된 장치에 대한 전형적인 이물질 반응을 나타내는 도면.
제2(a)도는 본 발명의 일 실시태양의 현미경 사진.
제2(b)도는 숙주-물질 접촉면에 성장하는 혈관 구조물을 갖는 본 발명의 실시태양의 단면도.
제3도는 막의 공극 내의 이물질 캡슐의 단면도.
제4(a) 및 (b)도는 각각 공극 크기가 5μm인 셀룰로스 막과 공극 크기가 3μm인 테플론 막의 혼합 에스테르의 주사 전자 현미경 사진.
제5(a) 및 (b)도는 각각 공극 크기가 5μm인 테플론 막과 공극 크기가 12μm인 플리카르보네이트의 주사 전자 현미경 사진.
제6도는 쥐의 피하 배면 포켓에 3주 동안 이식된 제5(a)도의 테플로 막을 나타내는 광학 현미경 사진.
제7도는 섬을 포함하고, 혈관신생된 외층과 면역 거부 반응을 방지하는 내층으로 이루어진 이층 막의 단면도.
제8도는 본 발명의 다른 실시태양의 단면도.
제9도는 본 발명을 혼입시킨 유치 카테테르를 나타내는 도면.
제10도는 본 발명을 혼입시킨 유치 감지기를 나타내는 도면.
[본 발명의 바람직한 실시태양의 상세한 설명]
본 발명은 평평해진 대식세포, 이물질 거대 세포 및 섬유아세포로 이루어진 표준 이물질 캡슐이 혈관 구조물과 이 물질 사이를 간섭하지 않는 방식으로 물질과 이 물질이 이식되는 숙주 사이의 접촉면에 폐쇄 혈관신생을 유도하는 물질을 제공한다. 이 물질은 조직을 숙주의 면역계로부터 격리시켜 이식하고, 카테테르의 일부로 둘러싸거나 또는 유치 감지 장치의 일부로 둘러싸기 위한 용기를 생성하는 등의 각종 용도에 이용될 수 있다.
본 발명에 따라, 사용된 물질은 이 물질에 밀접 또는 근접하는 혈관 구조물의 성장을 초래한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 접촉하는 폐쇄 혈관 구조물 또는 혈관 구조물은 물질 표면의 약 하나의 세포층에 그의 표면이 놓인 모세혈관이다. 본 발명의 물질을 포함한 이식 물질이 숙주에 이식되는 경우, 이물질형 캡슐이 이식에 반응하여 형성된다. 그러나, 그의 구조는 상기 물질에 대한 숙주 반응에 의해 크게 달라진다. 표준 이물질 반응과는 대조적으로, 혈관층이 숙주-물질 접촉면에 형성된다.
이에 제2도로 돌아가서, 본 발명의 일 실시태양을 설명한다. 이 실시태양에서 중합체 막(30)은 적어도 부분적으로 이식편을 둘러싸고, 2차원 공동(32)를포함한다. 막(30)의 적어도 몇몇 공동(32)는 염증성 세포(34)가 공동을 한정하는 구멍을 통해 그 속에 완전히 유입되도록 하기에 충분히 큰 크기 및 구조를 가지며, 가장 긴 차원을 제외하고는 모두 5미크론 미만인 스트랜드로 이루어진 프레임에 의해 한정된다. 염증성 세포(34)가 공동(32)에 유입되는 경우, 막(30)과 숙주의 접촉면(35)로부터 약 하나의 세포층 내에서 혈관 구조물(36)의 성장이 일어난다. 요구되는 것은 아니지만, 혈관 구조물이 막의 부정형 공동(32) 내에 형성될 수 있다. 따라서, 막(30)을 둘러싸는 섬유아세포의 이물질형 캡슐이 여전히 형성되더라도, 섬유아세포층을 포함하는 전체 이물질형 캡슐은 잘 혈관신생된다.
폐쇄 혈관 구조물의 형성은 염증성 세포가 구멍 및 공동을 한정하는 스트랜드에 의해 둘러싸이도록 막의 공동 내에 염증성 세포가 유입되는 것에 좌우된다. 이식편 표면의 형태는 염증성 세포의 형태에 영향을 미치지 않는다. 사실상, 이식편 표면에 있는 염증성 세포는 종종 평평한 형태를 유지한다.
본 발명의 물질(30)에 대한 스트랜드 및 공동(32)의 크기 및 형상을 선택함에 있어서, 먼저 모든 공동이 염증성 세포(34)를 그 속에 유입시키기에 충분히 큰 크기를 가져야만 되는 것은 아님을 인식해야 한다. 필요한 것은 충분한 수의 공동(32)가 충분한 수의 염증성 세포(34)를 그 속에 유입시킬 수 있는 크기를 갖는 것이다. 가장 긴 차원을 제외한 모든 스트랜드가 5미크론 이하일 필요는 없다. 충분한 수의 스트랜드가 상술한 크기 범위인 한, 몇몇 스트랜드는 더 길어질 것이다. 상술한 크기의 충분한 수의 스트랜드 및 공동이 존재함으로써 숙주-물질 접촉면에 충분한 수의 혈관 구조물이 생성된다. 이들 혈관 구조물은 충분한 영양분을 면역단리 용기에 제공하거나 및(또는) 챔버 내부에서 세포에 의해 생성된 성분 및 의약을 숙주로 유입시킬 것이다.
적어도 몇몇 공동(32)는 염증성 세포(34)를 그속에 유입시키기에 충분한 크기 및 형상을 가져야 되지만, 공동(32) 내에서 혈관 및 결합조직의 과다 성장이 일어나지 않는 것도 중요하다. 제3도에 예시된 바와 같이, 구멍 및 공동(32)가 너무 큰 경우, 큰 공동(32a) 내에서 혈관 조직(36) 및 결합조직(39)의 과다 성장이 일어나고, 이는 혈관 조직을 큰 공동 내에서 격리시킨다. 큰 공동(32a) 내에서 섬유아세포 및 결합조직(39)에 의한 혈관 조직(36)의 격리는 앞서 논의한 표준 이물질 반응과 유사하다. 적절한 크기의 공동(32)를 선택함으로써 본 발명자들은 그 속에서 섬유아세포 및 결합조직(39)가 형성되는 것을 방지할 수 있다.
평균 공칭 공극 크기가 약 0.6내지 약 20 미크론이고 평균 스트랜드 크기가 가장 긴 차원을 제외하고는 모두 약 5 미크론 미만인 다공성 중합체 막이 조직-막 접촉면에 혈관층을 생성하는데 있어서 만족스럽게 작용하는 것으로 밝혀졌다. 공칭 공극 크기라는 용어는 특정 크기의입자를 여과시키는 막의 능력, 또는 유체의 유동에 대한 막의 저항 등의 막 교환에 대한 일반적인 분석 방법으로부터 유도됨에 주목해야 한다. 대부분의 시판중인 막의 무정형, 랜덤 및 불규칙한 특성 때문에, 공극 크기 호칭은 구멍 및 공동의 크기 및 형상을 정확히 나타내지는 못하며, 사실상 고도의 가변성을 갖는다. 공동은 전형적으로 물질 내의 균일하고 규칙적인 구멍 또는 채널이 아닌 경우 실제로 공극이 아니다. 대신에, 이들 시판 막은 예컨대 제4b도에 나타낸 바와 같이 시브로서 작용하는 압출된 필라멘트로 이루어질 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용된 공극 크기라는 용어는 특정 기포 발생점을 갖는 특정 시판중인 원료의 특정 막을 나타내기 위해 사용되는 제조업자의 통념이다. 본 명세서에 사용된 공극이라는 용어는 본 발명에 사용된 물질의 공동의 크기를 나타내지는 않는다. 기포 발생점을 측정하는 방법은 문헌[Pharmaceutical Technology, 1983년 5월호 제36 내지 42페이지]에 기재되어 있다.
상술한 바와 같이, 물질(30)의 모든 공동(32)(제2도)가 염증성 세포(34)를 이 물질에 침투시키거나 또는, 반대로 결합조직이 공동 내에 형성되는 것을 방지한다는 것은 중요하지 않다. 필요한 것은 충분한 수의 공동(32)가 염증성 세포(34)는 그속에 유입시키지만, 결합조직이 그 속에서 형성되는 것은 방지하는 크기를 갖는 것이다. 본 출원인에 의해 시험된 물질에서, 구멍 또는 공동을 한정하는 스트랜드가 가장 긴 차원을 제외하고는 모두 약 5 미크론 미만의 크기를 갖는 경우 목적하는 결과가 얻어졌다. 공동의 약 50% 이상이 약 0.6내지 약20 미크론의 평균 공칭 크기를 갖고, 가장 긴 차원을 제외하고는 모든 스트랜드가 약 5미크론 미만의 크기를 갖는 시판중인 막이 이 막에 근접한 혈관 구조물을 생성하는데 있어서 만족스럽게 작용하는 것으로 측정되었다.
실시예에 의해, 이에 제한되지는 않고, 본 발명의 폐쇄 혈관신생을 초래하는 막을 측정하기 위해 시판중인 막 상에서 다음 실험을 수행하였다.
다양한 공칭 공극 크기를 갖는 많은 시판중인 막들을 성장한 수 스프라그-다우리 쥐의 피하 배면 포켓에 3주 동안 이식시킨 후, 조직 구조를 조사하였다.
표1-3에 나타낸 결과에 의하면, 대식세포의 투과를 허용하기에는 너무 작은 구멍을 갖거나 또는 너부 밀접하게 결합된 스트랜드를 갖는 모든 막(표1)은 표준 이물질 캡슐(즉, 제1도에 예시한 것과 유사함)을 갖는 반면, 대식세포를 침투시키기에 충분히 큰 구멍을 갖는 많은 막(표2)은 폐쇄 혈관 구조물(즉, 제2도에 예시한 것과 유사함)을 갖는다.
예컨대, 셀룰소스의 혼합 에스테르로부터 제조하고, 0.1, 0.22 및 0.45 미크론의 공칭 공극 크기를 갖는 막은 쥐에 피하 이식되었을 때 폐쇄 혈관 구조물을 유발하지 못하였다. 그러나, 1.2 및 8미크론의 공칭 공극 크기를 갖는 셀룰로스 혼합 에스테르의 막은 폐쇄 혈관 구조물을 유발하였다. 마찬가지로, 0.2, 0.45 및 0.65 미크론의 공칭 공극 크기를 갖는 셀롤로스 아세테이트 막, 및 0.02 및 0.2 미크론의 공칭 공극 크기를 갖는 테플론막은 폐쇄 혈관 구조물을 유발하지 못하였다. 그러나, 0.8, 1.2, 3, 5 및 8 미크론의 공칭 공극 크기를 갖는 셀룰로스 아세테이트 막, 및 1.0 및 3.0 미크론의 공칭 공극 크기를 갖는 테플론막은 폐쇄 혈관 구조물을 유발하였다.
폐쇄 혈관 구조가 관찰된 막에 있어서, 숙주로부터 염증성 세포가 막을 투과 하였다. 폐쇄 혈관 구조물의 형성은 세포의 침입에 관계된 것으로 믿어진다. 그러나, 염증성 세포의 투과를 혀옹했던 많은 막들은 폐쇄 혈관 구조물을 갖지 않았는데(제3도 참조)., 이는 염증성 세포에 의한 침입이 폐쇄 혈관 구조물의 생성에 관련은 있지만, 반드시 요구되는 것은 아님을 알려준다.
막을 주사 전자 현미경(SEM)으로 분석하여 폐쇄 혈관 구조물을 갖는 막(양성반응)과 갖지 않는 것(음성 반응)을 구별하는 3차원적 구조 또는 건축적 특성을 확인하였다. 양성 반응하는 막은 고 다공성이었으며 스트랜드(5 미크론 이하의 작은 직경을 갖는 섬유, 필라멘트, 미세소구체, 원추형 또는 막대형 구조물)로 이루어졌다. 예컨대, 5μm의 공칭 공극 크기를 갖는 밀리포어(Millipore)상표의 셀룰로스의 혼합 에스테르 막은 불규칙하고 무정형인 구형의 구조 및 약 1 내지 3μm의 직경을 갖는 스트랜드 및 직경이 약 0.5 내지 5 미크론인 불규칙한 공동으로 이루어졌으며, 75%의 다공율을 갖는다(제4a도 참조). 3μm의 공칭 공극도를 갖는 고어테플론막은 직경이 약 3미크론 이하인 테플론 클러스터와 상호 연결된 약 1미크론 이하의 직경을 갖는 스트랜드로 이루어져 있다(제4b도 참조). 공동은 일반적으로 폭 약 1내지 2미크론 및 길이 10 내지 15μm의 매우 신장된 것이다. 이식후, 이들 두 막에는 광학 현미경 하에서 구형인 염증성 세포가 침입하였으며(제2도의 침입 세포 참조), 이들 모두는 일관되게 폐쇄 혈관 구조물을 가졌다.
이와는 대조적으로, 음성 반응하는 막은 염증성 세포가 평평해진 형태의 기질로서 사용하기에 충분히 큰, 비교적 큰 표면적을 갖는 스트랜드로 한정되는 구멍 또는 공동을 가졌다. 예컨대, 5미크론의 공칭 공극 크기를 갖는 밀리포어 상표의 테플론 막(제5a도 참조)은 직경이 약 5 내지 10미크론인 구형 또는 판형 구조물로 이루어져 있으며, 직경이 약 5내지 10미크론인 불규칙한 무정형 공동을 가졌다. 12미크론의 공칭 공극 크기를 갖는 뉴클레오포어(Nucleopore) 상표의 막(제5b도 참조)는 구멍의 연부 사이에 5내지 25미크론의 막 시이트 내에 산재된 직경 9미크론의 균일한 환형 구멍을 가졌다. 이식후, 이들 두 막에는 세포가 침입하였으나, 세포는 평평해진 형태를 유지하였다(제6도의 침입 세포 참조).
따라서, 공동 및 부정형 공동을 규정하는 3차원적 형태 또는 건축 구조물은 생물학적 반응에 강력한 영향을 미친다.
본 출원인들은 양성 반응하는 물질이 세포의 투과를 유발하는 구형으로 여겨지는 구조적 특성을 가진 것으로 확인하였다. 반면에, 음성 반응하는 물질은 세포의 투과를 유발하는 비교적 평평해진 형태로 여겨지는 구조적 특성을 가졌다.
음성 반응하는 막들은 이식후 표준 이물질 캡슐을 가졌으며, 길고 아주 평평해진 형태로 보이는 염증성 세포가 침입하였다(제6도참조). 제6도는 쥐의 피하배면 포켓에 3주 동안 이식된 테플론 막(제5a도에 도시한 것과 동일한 막)을 나타내는 광학 현미경 사진이다. 제6도에서 나타낸 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)막을 침입하는 세포의 확장된 세포질을 주목하기 바란다. 세포는 판형 PTFE 구조에 대해 평평해진 것으로 보이며, 제2도의 막을 침입하는 구형의 세포와는 대조적으로 표준 이물질 반응의 세포 외형을 갖는다(제1도 참조).
이것은 초기, 급성기의 이물질 반응시에 이식편을 침입하는 구형 단핵 세포가 관찰되고, 평평한 표면을 갖는 이식편에 대한 후기, 만성 이물질 반응시에는 이식편 표면에 평평해진 세포가 관찰되는 것과 일치한다(제1도참조). 이식편을 차단하는 표면 벽에 대한 대식세포 및 이물질 거대 세포가 평평해진 다음에는 새로이 침입하는 단핵세포의 결핍 및 이물질 주변에서 새로운 혈관의 성장 결핍으로 특성화되는 정지된 만성반응이 뒤따른다. 이식편에 대한 초기 숙주 반응으로부터 대식세포 및 이물질 거대 세포는 남아있으나, 일반적으로 이물질에 대해 평평해진다. 이것은 대식세포에 의해 소화될 수 없는 이식편의 영구적인 차단벽화를 초래하는 장기 이물질 반응이다. 장기 이물질 반응의 유지는 이물질 상에 산재하여 커버하는 염증성 세포에 의해 특성화된다. 본 출원인들은 이 반응이 세포의 평평화 및 산재화에 대해 기질로서 작용할 수 있는 표면형 영역을 필요로 한다는 것을 발견하였다.
이식 물질이, 양성 혈관 반응을 나타냈던 막(제2도 및 표2 참조)과 마찬가지로, 세포의 표면을 평평화시키기에는 너무 작은 직경(5 μm) 또는 너무 불규칙한 배열을 갖는 건축 구조의 스트랜드를 가질 경우, 염증성 세포가 물질을 덮어 차단시키려는 노력은 누그러져서 세포는 평평한 형태를 얻지 못한다. 대신에, 이들은 구형으로 존재하며, 본 출원인들은 염증성 세포가 물질-숙주 접촉면에서 폐쇄 혈관 구조물의 형성을 유발하는 것으로 가정하였다. 이식된 물질은 결코 완전하게 차단벽을 형성하지 않으므로 만성 반응이 결코 얻어지지 않는다.
이물질 캡슐 형성을 초래하는 염증성 세포의 평평화 및 활성화는 이식 물질이 염증성 세포가 평평화되어 산재할 수 있는 구조를 제공하는 경우에 관찰된다. 염증성 세포는 평평화를 위한 평평한 영역을 필요로 하지 않는다. 예컨대, 동일한 높이 및 직경의 매우 인접한 기둥으로 이루어진 영역은 염증성 세포에 의해 반드시 평평한 것으로서 인식될 것이며 따라서 세포는 표면상에 산재될 것이다.
본 출원인은 더 나아가 염증성 세포핵이 공동 또는 부정형 공동으로 유입될 수 없다면 이 세포는 이 물질을 평평한 것으로 보고 그 위치에서 물질 상에서 평평해질 것으로 가정하였다. 반대로, 하나 이상의 방향 또는 평면으로부터 공동 또는 부정형 공동과 접촉하는 세포는 평평한 영역을 인식하지 못하고 구형의 형태를 유지하거나 심지어는 공동 또는 부정형 공동의 형상에 일치될 것이다. 따라서, 약 5미크론 이상의 표면형 영역을 갖는 물질은 폐쇄 혈관신생을 초래하지 않는 것으로 보인다. 예컨대, 음성 반응을 나타내는 제5a도에 나타낸 물질은 약 6μm이하의 다수의 공동 및 부정형 공동을 가지나, 이것은 또한 그 위에 대식세포가 평탄화될 수 있는 잎모양의 다소 평평한 구조를 갖는다. 따라서, 본 발명에서 물질은 실질적인 수의 염증성 세포가 평평해지는 것을 방지하기에 충분한 부정형 공동 및 공동을 갖도록 선택해야만 한다. 구형의 세포는 공동 및 부정형 공동에 일치할 수는 있겠지만, 평평해지지는 않는다. 특히, 이식편의 표면에서 평평해진 세포의 형성이 자주 관찰되며, 이것은 상기 물질이 비혈관화된 섬유아세포에 의해 차단될 정도로 많은 평평해진 세포가 존재하지 않는 한 본 발명의 영역내에 있다.
대식세포의 행동특성은 아직 완전히 이해되지 않고 있다. 대식세포는 이들이 평평해질 때 활성화되는 것으로 믿어진다. 활성화되면, 이들은 섬유아세포가 형성되어 증식하도록 신호를 보내는 인자들을 분비하는 것으로 믿어진다. 따라서, 본 출원인들은 대식세포가 평평해지는 것을 막는 3차원 공동 및 부정형 공동을 갖는 물질을 이용함으로써, 본 발명이 대식세포 활성화 및 그 결과의 전형적인 이물질 캡슐의 형성을 방행하는 것으로 추정하였다. 한편으로는, 구형화된 대식세포는 신생혈관화를 직접적으로 자극하거나 또는 새로운 혈관화에 대한 기존의 억제를 방해하는 인자를 분비할 것이다.
여러 가지 물질에 대해 상기한 숙주 염증성 세포 반응은 일반적으로 이식후 약 12주까지 관찰되었다. 그 후에, 표준 이물질 캡슐 반응 및 본 발명의 용도 모두에 있어서, 염증성 세포는 안정한 이물질 캡슐 또는 본 발명에 있어서 안정한 혈관신생층을 남기면서 점차 소멸된다. 본 출원인들은 쥐에서 3μm고어테플론의 피하 이식편에서 1.5년 동안 안정한 혈관층을 관찰하였다.
이용된 물질이 상기 3차원 구조물을 가졌을 경우, 혈관신생된 막이 얻어진다. 결국, 모세혈관 벽을 구성하는 내피 세포들은 곧바로 물질-숙주 접촉면에 인접하거나 매우 근접하게 된다. 간섭하는 대식세포 또는 섬유아세포는 전혀 또는 거의 없다. 따라서, 상기 물질을 통해 들어오는 분자들은 모세혈관으로의 운송을 위해 내피 세포의 표면에 존재하게 될 것이다. 예컨대, 물질의 한 면에 췌장의 섬 세포에 의해 분비될 분자들은 물질의 다른면에서 모세혈관에 의한 흡수에 대해 유용할 것이다. 마찬가지로, 모세혈관으로부터 들어오는 당과 같은 분자들은 상기 물질로 구성된 이식 챔버 내에 함유된 섬 세포에 의해 감지될 것이다. 이러한 분자의 확산에 대한 저항성은 이 물질을 횡단하는데 필요한 거리와 관련이 있을 것이다.
시판 중인 막의 시험(표1-3) 결과는 약 0.6내지 약 20 미크론 범위의 평균공칭 공극 크기를 갖고, 스트랜드, 섬유, 원추체, 간상체 또는 직경이 약 5 미크론 이하인 소구체로 이루어진 물질을 사용하여 폐쇄 혈관 구조물을 얻을 수 있음을 나타내고 있다.
추가 시험 결과는 평균 구경이 약 40미크론을 초과할 경우, 혈관 구조물이 막의 공동에서 성장하지만, 제3도에 도시된 바와 같이 모세혈관을 둘러싸는 결합조직 매트릭스 내의 대식세포 및 섬유아세포의 무리 때문에 모세혈관은 상기 물질에 접촉 또는 인접하기 보다는 전형적으로 이 물질로부터 약간의 거리를 두고 위치한다. 따라서 막 표면상의 이물질 캡슐의 경우에서와 같이, 모세혈관은 전형적인 이물질 반응에서 부딪치는 동일한 종류의 확산성 저항을 생성하는 여러 세포층에 의해 중합체 표면으로부터 분리된다.
본 발명과는 대조적으로, 전형적인 이식에 있어서 이식편은 이물질 캡슐에 의해 봉입되고, 전형적으로 큰 세포의 무혈관성 공간의 연부에 있다(제1도참고).
본 발명의 폐쇄 혈관신생은 혈관층이 물질-숙주 접촉면에 바로 인접하여 형성되기 때문에 종래의 생중합체 이식편을 개선시킨다. 이하 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명의 혈관신생 방법은 여러 가지 용도를 갖고 있다. 예를 들면 유치 감지기, 유치 카테테르 및 면역단리 용기와 연결하여 사용할 수 있다.
제7도를 참고로 하면, 면역단리 막(42)를 도시하고 있다. 도시한 바와 같이 막(42)는 숙주-막 접촉면(47)에서 혈관 구조물(46)이 형성되도록 유도하는 막의 적어도 몇몇 공동(44)에 대식세포(34)가 유입되는 것을 선택한다. 또한, 일부 혈관 구조물이 막(42)의 공동(44)내에서 형성될 수 도 있지만, 이는 물질의 이식 성공 또는 혈관층의 생성에 절대적인 영향을 미치지 않음에 주의해야 한다.
도시한 바와 같이, 막(42)은 면역 단리된 내부(52)를 한정하는 제2막 또는 층(50)의 적어도 일부를 둘러싸고 있다. 내부(52)는 이식된 세포를 거부하는 숙주 세포와의 접촉으로부터 보호되어야 하는 조직(54)를 함유할 수 있다. 예를 들면, 이인자형이식, 이종이식 또는 유전공학적으로 처리된 세포의 자가이식과 같은 동인자형이식의 경우, 막은 단지 종종 레트로바이러스성 벡터를 함유하는 유전공학적으로 처리된 세포가 막 봉입물로부터 숙주 조직으로 이동하는 것을 방해하는 세포의 통과를 막는데에만 필요하다. 숙주 조직으로부터 조직이식 조직의 격리는 유전 공학적으로 처리된 세포가 비조절된 방식으로 숙주 세포에의 잠재적인 침입 및 레트로바이러스성 벡터를 통한 숙주 내 종양의 유발을 방지하기 때문에 유전공학적으로 처리된 세포의 자가 이식을 위해 사용된 종래의 방법 보다 현저한 잇점을 나타낸다.
한편, 제2막(50)은 조직(54)에 의해 생성된 성분, 예를 들면 췌장 섬으로부터 생성된 인슐린의 확산을 허용하는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 제2막(50)은 숙주로부터 이식편의 내부(52)로 영양분을 유입시켜 조직(54)에 양분을 공급하는 것이 바람직하다. 결과적으로, 제2막(50)은 글루코스 또는 기타 성분을 제1막(42) 내로 확신시키되, 대식세포(34) 및(또는) 액성 인자가 제2막으로 유입되는 것을 방지하는 공극(56)을 함유하는 것이 바람직하다.
제7도에 도시된 장치는 2개의 막층을 유지하고 있으나, 다른 구성물을 사용할 수 있음에 주의해야 한다. 예를 들면 제8도를 참고로 하면, 장치는 크기 구배를 갖는 공동(62)를 함유하는 단일막(61)을 포함하고 있다. 더욱 큰 외부 공동(62)는 숙주-막 접촉면(65)에서 혈관신생을 유도하는 공동(62)의 최소 외부 부분(64)으로의 대식세포 유입을 허용한다. 그러나, 보다 작은 내부 공동(66)은 대식세포가 막의 내부 부분에 유입되어 막에 의해 한정된 내부를 격리시키는 것을 방지한다.
이제 제9도를 참고로 하면 본 발명의 물질(72)의 실시태양을 포함하는 유치 카테테르(70)이 도시되어 있다. 이와 같은 카테테르(70)으로는 예를 들면 외래환자의 복막 투석용 카테테르가 있을 수 있다.
도시된 바와 같이, 물질(72)는 카테테르(70)의 벽(74)를 덮고, 카테테르(70)주위에 혈관층을 생성한다. 카테테르(70)의 벽(74)는 세포 및 분자 모두에 불투과성인 것이 바람직하다.
전형적인 카테테르 디자인에 있어서, 비혈관생성 콜라겐 물질의 두꺼운 이물질이 세균의 통로로서 작용하는 카테테르 주변에 생성된다. 본 발명에 있어서, 카테테르 주변에서의 혈관신생은 조직의 괴사를 방지하고, 혈관층은 혈액 골수 면역 세포의 전체적인 레퍼터리를 갖는 부위를 감싸기 때문에 터널 부위의 감염을 방지한다. 다른 실시태양에 있어서 카테테르 상의 플랜지는 혈관신생 물질로 덮히거나 완전히 이 물질로 제조된다.
이제, 제10도를 참고로 하면, 본 발명의 물질(82)의 실시태양을 포함하는 감지기(80)이 도시되어 있다. 이와 같은 감지기(80)으로는 예를 들면 당뇨병 환자의 글루코스 농도를 탐지하는 글루코스 감지기가 있을 수 있다. 도시된 바와 같이, 물질(82)는 감지기(80)의 전극(85)를 함유하는 몸체(84)를 덮고 있으며 혈관층(86)이 감지기(80) 주위에서 생성되게 한다. 혈관층의 생성은 전형적으로 유치 감지기의 사용으로 관련되는 이물질 차단의 문제를 방지한다.
혈관 반응은 물질의 조성과 무관하다고 한다. 이는 유사한 조직의 반응이 친수성(셀룰로스) 및 소수성(테플론) 물질에서도 발견되었던 상기 실시예에 의해 예시된다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 물질이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 테플론, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 폴리가르보네이트, 폴리에스테르, 나일론, 폴리에스테르, 폴리술폰, 셀룰로스 폴리비닐리덴 디플루오라이드의 혼합 에스테르, 실리콘 및 폴리아크릴로니트릴을 포함한 여러 가지 중합체로부터 조성될 수 있다. 공지된 생체적합성 의학용 이식편은 세라믹 및 금속으로 구성되어 있다. 상기 물질들을 처리하여 본 명세서에 기재된 3차원 구조물을 얻을 수 있으며, 이 물질들은 본 발명에서도 유용하다.
본 명세서에 기재된 바람직한 실시태양에 의한 여거라지 변화 및 변경은 당업계의 통상의 기술을 가진 자에게 명백하다. 이와 같은 변화 및 변경은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 부수적인 잇점을 감소시킴 없이 이루어질 수 있다. 따라서, 이와 같은 변화와 변경은 첨부된 특허청구의 범위에 의해 보호되는 것으로 하고자 한다.

Claims (37)

  1. 숙주와 장치 사이의 접촉면에 물질을 갖고, 이 물질이 접촉면에 근접한 숙주에 의해 혈관 구조물을 성장시키는 형태를 갖는 것인 숙주내 이식 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 숙주는 표준 3층 이물질 반응물을 형성하고, 상기 형태는 상기 물질에 인접하는 숙주 이물질 반응물의 제1 및 제2층에 혈관 구조물을 형성하는 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 물질의 형태가 2차원 구멍을 가지며 상호 연결된 3차원 공동을 형성하는 프레임을 형성하는 상호 연결된 스트랜드에 의해 결정되며, 여기서, (a) 상기 스트랜드는 1차원이 다른 2차원보다 큰 3차원이고, 상기 스트랜드의 대부분은 작은 차원이 약 5미크론을 초과하지 않으며, (b) 상기 구멍은 평균 차원이 약 0.6미크론이상 및 약 20미크론 이하인 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 물질이 이 물질과 접촉하는 적어도 몇몇 숙주염증성 세포가 평평해지지 않도록 하는 형태를 갖는 것인 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 물질의 형태가 공동 또는 부정형 공동과 접촉하는 숙주 염증성 세포를 공동 및 부정형 공동에 일치시켜 유입시킬 수 있으며, 평평해지지 않도록 3차원 공동 및 부정형 공동을 포함하는 장치.
  6. 제1항에 있어서, 혈관 구조물이 상기 물질의 약 하나의 세포층 내에서 성장하는 장치.
  7. 제1항에 있어서, 혈관 구조물이 이 혈관 구조물로부터 분자를 접촉면으로 확산시키기에 충분하도록 상기 물질에 근접하여 성장하는 장치.
  8. 제1항에 있어서, (a) 상기 장치는 살아있는 세포를 함유하도록 적응된 챔버를 형성하고, (b) 상기 혈관 구조물은 이 혈관 구조물로부터 분자를 상기 챔버로 확산시키기에 충분하도록 상기 물질에 근접하여 성장하고, (c) 상기 확산은 상기 살아있는 세포를 지속시키기에 충분히 빠른 장치.
  9. 제1항에 있어서, 상기 물질이 1) 밀리포, 혼합 에스테르 셀룰로스, 막 공극 크기 1.2 ; 2) 밀리포어, 혼합 에스레르 셀룰로스, 막 공극 크기 8.0 ; 3) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 0.8 ; 4) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 1.2 ; 5) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 3.0 ; 6) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 5.0 ; 7) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 8.0 ; 8) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 1.0 ; 9) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 3.0 ; 10) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 5.0 ; 11) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 10-15 ; 12) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 3.0 ; 13) 겔맨, 버사포어, 막 공극 크기 0.8 ; 14) 겔맨, 버사포어, 막 공극 크기 1.2 ; 15) 겔맨, 버사포어, 막 공극 크기 3.0 및 ; 16) 겔맨, 버사포어, 막 공극 크기 5.0으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장치.
  10. 제1항에 있어서, 상기 물질이 면역원성 인자에 대해 불투과성인 장치.
  11. 숙주와 장치 사이의 접촉면에 제1 물질 및 제1 물질의 아래에 놓인 제2 물질을 갖고, 상기 제1 물질이 접촉면에 근접한 숙주에 의해 혈관 구조물을 성장시키는 형태를 갖고, 상기 제2 물질이 면역원성 인자에 대해 불투과성인, 숙주내 이식 장치.
  12. 제11항에 있어서, 내부가 살아있는 세포를 유지하도록 적응된 챔버를 한정하고, 상기 제1 및 제2 물질은 혈관 구조물 내에 존재하는 영양분에 대해 투과성인 장치.
  13. 제1항에 있어서, 상기 장치가 유치 카테테르인 장치.
  14. 제1항에 있어서, 상기 장치가 유치 감지기이고, 상기 물질이 상기 감지기에 의해 검출될 수 있는 숙주의 분해물에 대해 투과성인 장치.
  15. 제1항에 있어서, 상기 장치가 유방 보철인 장치.
  16. (a) 이식된 제1항에 따른 장치 ; 및 (b) 이 장치의 약 하나의 세포층 내의 숙주 혈관 구조물로 이루어진, 이식된 장치 및 이 이식된 장치에 대한 국한성 숙주 반응물.
  17. 숙주와 장치 사이의 접촉면에 물질을 갖고, 이 물질의 접촉면에 근접한 숙주에 의해 혈관 구조물을 성장시키는 형태를 갖는 것인 장치의 이식 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 숙주가 표준 3층 이물질 반응물을 형성하고, 상기 형태가 상기 물질에 인접한 숙주 이물질 반응물의 제1 및 제2 층에 혈관 구조물을 형성하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 물질의 형태가 2차원 구멍을 가지며 상호 연결된 3차원공동을 형성하는 프레임을 형성하는 상호 연결된 스트랜드에 의해 결정되며, 여기서, (a) 상기 스트랜드는 1차원이 다른 2차원 보다 큰 3차원이고 상기 스트랜드의 대부분은 작은 차원이 약 5미크론을 초과하지않으며, (b) 상기 구멍은 평균 차원이 약 0.6미크론 이상 및 약 20미크론 이하인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 물질이 이 물질과 접촉하는 적어도 몇몇 숙주 염증성 세포가 평평해지지 않도록 하는 형태를 갖는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 물질의 형태가 공동 또는 부정형 공동과 접촉하는 적어도 몇몇 숙주 염증성 세포를 공동 및 부정형 공동에 일치시켜 유입시킬 수 있으며, 평평해지지 않도록 3차원 공동 및 부정형 공동을 포함하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 혈관 구조물이 상기 물질의 약 하나의 세포층 내에서 성장하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 혈관 구조물이 이 혈관 구조물로부터 분자를 접촉면으로 확산시키기에 충분하도록 상기 물질에 근접하여 성장하는 방법.
  24. 제17항에 있어서, (a) 상기 장치는 살아있는 세포를 함유하도록 적응된 챔버를 형성하고, (b) 상기 혈관 구조물은 이 혈관 구조물로부커 분자를 상기 챔버로 확신시키기에 충분하도록 상기 물질에 근접하여 성장하고, (c) 상기 확산은 상기 살아있는 세포를 지속시키기에 충분히 빠른 방법.
  25. 제17항에 있어서, 상기 물질이 1) 밀리포어, 혼합 에스테르 셀루롤스, 막 공극 크기 1.2 ; 2) 밀리포어, 혼합 에스테르 셀루롤스, 막 공극 크기 8.0 ; 3) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 0.8 ; 4) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 1.2 ; 5) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 3.0 ; 6) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 5.0 ; 7) 사토리우스, 셀룰로스 아세테이트, 막 공극 크기 8.0 ; 8) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 1.0 ; 9) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 3.0 ; 10) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 5.30 ; 11) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 10-15 ; 12) 고어, PTFE/폴리에스테르, 막 공극 크기 3.0 ; 13) 겔맨, 버사포어, 막 공극 크기 0.8 ; 14) 겔맨, 버사포어, 막 공극 크기 1.2 ; 15) 겔맨, 버사포어, 막 공극 크기 3.0 및 ; 16) 겔맨, 버사포어, 막 공극 크기 5.0 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제17항에 있어서, 상기 물질이 면역원성 인자에 대해 불투과성인 방법.
  27. 숙주와 장치 사이의 접촉면에 제1 물질 및 제1 물질의 아래에 놓인 제2 물질을 갖고, 상기 제1물질이 접촉면에 근접한 숙주에 의해 혈관 구조물을 성장시키는 형태를 갖고, 상기 제2물질이 면역원성 인자에 대해 불투과성인 장치의 숙주내 이식 방법.
  28. 제27항에 있어서, 내부가 살아있는 세포를 유지하도록 적응된 챔버를 한정하고, 상기 제1 및 제2물질은 혈관 구조물 내에 존재하는 영양분에 대해 투과성인 방법.
  29. 제17항에 있어서, 상기 장치가 유치 카테테르인 방법.
  30. 제17항에 있어서, 상기 장치가 유치 감지기이고, 상기 물질이 상기 감지기에 의해 검출될 수 있는 숙주의 분해물에 대해 투과성인 방법.
  31. 제17항에 있어서, 상기 장치가 유방 보철인 방법.
  32. (a) 적어도 몇몇 공극은 대식세포가 공극에 유입되고, 적어도 몇몇 혈관 구조물이 제1막과 접촉하기에 충분한 크기와 구조의 공극을 갖는 제1막 ; 및 (b) 대식세포가 용기 내부로 유입되는 것을 방지하기에 충분히 작은 공극을 갖는 제2다공성 막으로 이루어진 면역단리 용기.
  33. 제32항에 있어서, 제1막의 공칭 공극 크기가 약 0.6미크론 내지 약 20미크론인 용기.
  34. 제32항에 있어서, 제1막의 적어도 몇몇 공극이 이 공극 내에 적어도 몇몇 혈관 구조물을 생성하기에 충분한 크기를 갖는 용기.
  35. 제32항에 있어서, 제1막이 약 0.6미크론 내지 약 20미크론 크기의 공극을 약 50% 이상 포함하는 용기.
  36. 제32항에 있어서, 제1막의 공극을 한정하는 대부분의 구조물이 약 5미크론 미만의 직경을 갖는 구조물인 용기.
  37. 제32항에 있어서, 제2막이 모든 세포가 용기의 내부로 유입 또는 내부를 이탈하는 것을 방지하기에 충분히 작은 공극을 갖는 것인 용기.
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