JPH05504704A - 密接血管化埋め込み材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 密接血管化埋め込み材料 発明の背景 本発明は、ホストに埋め込まれる材料に関する。より詳しくは、本発明は埋め込 まれた材料の少なくとも一部とホストとの境界面に血管構造の形成を促進する材 料に関する。

研究から治療にわたる種々の用途において、軟組織中に物品又は装置を埋め込む ことが望ましいであろう。そのような埋込み物は、ｉｎ　ｖｉｖｏに埋め込まれ る埋込みカテーテル、埋込みセンサー及び組織を保持するための装置を含み得る 。

埋め込まれた装置が組織を保持するために利用されるならば、そのような種々の 用途において、埋め込まれた組織をホストの免疫応答から隔離（免疫隔離）する ことが必要である。例えば、埋め込まれた組織が異種移植組織、すなわち他の種 のドナーからの移植組織であるか、又は、同種移植組織、すなわち同じ種ではあ るが異なる遺伝子構成を有するものである場合には、これは重大である。そのよ うな組織を適当に隔離できないときは、埋め込まれた細胞を拒絶するホストの細 胞又はホストの免疫原性因子による侵入をもたらすことになろう。自家移植組織 、すなわち埋込みを受けるべき患者の組織から前もって取り出された細胞のよう なある種の他の用途においては、細胞が拒絶されるからではなく、さもないと患 者に危険を及ぼし得るレトロウィルス性ベクターを細胞が含んでいるかも知れな いために、埋め込まれた細胞をホストから隔離する必要がある。

従って、そのような細胞は、それを通る細胞の通過を阻止する構造内に囲い込ま れる必要があろう。

ある種の他の用途においては、液性因子によって拒絶され得るある種の形態の細 胞性埋込み物におけるように、分子の拡散に関し選択的に不透過性であるか、又 は、経皮カテーテルのための表面を提供するように、非輸送機能に関しては不透 過性である領域又は構造を提供することが好ましい。

生物材料が埋め込まれる場合、ホストの炎症性細胞（マクロファージ、巨大細胞 及び繊維芽細胞）は、異物応答と呼ばれる炎症性応答を生じる。この応答は、常 に、埋め込まれた材料を取り囲む無血管組織の領域をもたらす。この異物応答は 、異物を除去又は分離しようとする生体の試みである。（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、　 Ｊ、Ｍ、、“ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒＹＲｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　Ｉｍｐｌａｎ ｔｓ、”　Ｔｒａｎｓ、＾ｍ、Ｓｏｃ、Ａｒｔｉｆ、　Ｉｎｔｅｒｎ、Ｏｒｇａ ｎｓＶｏｌ、ＨＸＩＶ：　１０１−１０７（１９８８））。

異物応答の間、ホストのマクロファージはその異物を摂食しようと試みる。ある 場合には、マクロファージは合体して多核巨大細胞を形成する。ホストが異物を 隔離しようとするとき、埋込み物は厚みと密度を増した繊維芽細胞層の形成をも たらし得る。これは、細胞及びコラーゲンよりなる繊維性カプセルを作り出す。

図１を参照して、顕微鏡写真（１（ａ））及び図（１（ｂ））は、埋め込まれた 異物に対する古典的な組織反応を示すために提供されている。

図１は、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの背部皮下への埋込みから約３週 間後に取り出された組織ブロックを通る典型的な組織学的切片を表す。示したよ うに、埋込み物ｌＯは、該埋込み物に隣接して形成された異物カプセル１２で取 り囲まれている。異物カプセル１２は、典型的には３！１よりなる。

示したように、異物カプセル１２の第１層１３は、埋込み物１０と組織の境界面 １８にマクロファージ１４及び異物巨大細胞１６を含む。この藁１の層１３は、 マクロファージ１４よりなるが、通常約５乃至約１５μｍの厚みである。

次の、すなわち第２の層１５は、繊維芽細胞２０を含む異物カプセル１２よりな る。繊維芽細胞２０は、埋め込み物ｌＯの表面に対して平行に配向しており、や はり埋め込物の表面と平行して配向しているコラーゲン繊維を含むコラーゲン性 マトリクス中に埋まっている。繊維芽細胞２０及びコラーゲン繊維よりなる第２ の層１５は、通常約３０約２００μｍの厚さである。異物カプセル１２の、第１ 及び東２の層１３及び１５は、通常、隅から隅まで完全に無血管性である。

異物カプセル１２の外側領域には、繊維芽細胞層２領域１５の外側領域に、２． ３の血管構造２４が現れはじめる。埋込み物１０の表面から約３０乃至約２００ μｍ離れて存在する第３の層１７には、高度に血管性である緩い結合組織がある 。この層１７は、無構造であり、組織の位置及び埋込みからの時間に依存して厚 みが広範囲に変わる。

図１に示したように、古典的な異物応答は、埋込み物が埋込み物の表面近くでは 血管構造を含まない異物カプセル１２によって取り囲まれることをもたらす。

異物応答によってつくり出される異物カプセルは望ましいものであり、又は少な くとも有害ではないが、例えばシリコン胸部埋込み物やコラーゲン埋込み物のよ うなある種の埋込み物においては、異物カプセルはそのような埋込み物を利用す るある種の用度及び治療を妨げる。例えば、糖尿病におけるブドウ糖分析のよう な用途のための埋込みセンサーは、異物カプセルのために２．３日で閉塞してし まう。実際、異物カプセルか余りに厚くなるため、それはブドウ糖が膜表面へと 拡散するのを阻害して、センサーが機能するのを妨げる。

同様に、糖尿病の治療のために、膵臓の島が半透Ｉｇ１１こ入れて埋め込まれた とき、それらは通常２．３日または２．３週間以内ζこ死んでしまう。膵臓の島 の機能の喪失は、異物カプセルの厚みによる島への栄養の拡散が乏しいことに帰 せられる。同様に、ホスト内部こ埋め込まれた他の組織も、埋め込まれた膜内に 囲い込まれた細胞への毛細血管からの栄養の輸送を効果的に妨げる異物カプセｌ しのため、生存しつづけることはない。

５ｃｈａｒ９は、免疫隔離に関する文献の包括的論評じｌ５ｏｌａｔｉｏｎ　ａ ｎｄＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌ５ｌｅｔ　Ｔｉ５ｓｕｅ”（１ ９８４）　Ｗｏｒｌｄ　Ｊ、　Ｓｕｒｇｅｒｙ：　８：１４３−１５１）におい て島の免疫隔離に関する１８文献を引用した。どの症例においても、島は、２． ３週間を超える間又は、４つの研究（こおいては、数か月を超える間機能するこ とはできなかった。１例を除く各症例で、失敗は膜及びチャンノく−の繊維芽細 胞の過剰増Ｈｔこ帰せられた。著者等は、「もし１１．ホストの繊維性応答ζ： 対抗するように（膜を）構成できれば、血管外拡散チャンノく一法は臨床的に有 用であろう。」と述べている。彼らはまた、［（拡散チャン、（−の）主要な欠 点は、装［こ対するホストの繊維芽細胞応答に関するものである。」とも述べて いる。この確信は、米国特許第４．２９８゜００２号においても繰り返され、【 ｇＭ置は限られた期間だけ有効である。なぜなら、身体が装置を繊維性材料で包 み込み、インスリン、栄養及び／又は老廃物の通過を阻止するからである。」と 述べられている。

より最近の論文も、装置の失敗は異物カプセルによる拡散減少によって起こると 述べ続けている。例えば、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ、＾ｂｅｉｓｈｅｒ。

ＭｃＭｉｌｌａｎ及びＧａ１ｌｅｔｔｉは、”Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ 　ｔｏ　Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｉｍｐｌａｎｔｓ ：　５ｐｅｃｉｅｓ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ａｎｄ　＋Ｊｆｅｃｔｓ　ｏｆ　 ｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ａｎｄ　ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ　（（１９８９））、　 Ｊ、　ｏｆ　Ｖｉｏｍｅｄ、　Ｍａｔ、　Ｒｅｓ、　２３ニア０５−７１８）に おいて、「埋込み物の周囲の組織反応の減少は、カプセル化した内分泌組織の長 期の生存性の改善には重要であり、内分泌組織の埋込みのためのこの技術のいか なる臨床適用にも必須である。」と述べている。

組織の乏しい生存性は、先のデザインの欠点、すなわち繊維性カプセルの過剰増 殖による埋込み組織の劣悪化を解決するため、経皮カテーテルを介して埋め込ん だ島の交換を定期的に行うための様式のデザインを刺激した（例えば、米国特許 第第４．３７８゜０１６号）。

加えて、種々の用途を有する埋込みカテーテルは、典型的には、カテーテル導入 部位が感染することのため、脱離率が高い。この感染は、形成される厚い異物カ プセルによる、カテーテル表面への組織の乏しい接着とカテーテル周囲領域の乏 しい血管化によって生じると一般的には信じられている。ホストの組織中の埋込 み物の接着又は係留を増大するよう設計された表面を有する埋込み物が提案され てきた（例えば、Ｖｏｎ　Ｒｅｃｕ＋ｓとＣａｍｐｂｅ　Ｉ　ｌのヨーロッパ特 許出願第０３５９５７５号）。この特許出願は、「埋込み部位に炎症性組織を生 じさせることなく組織への埋込み物の係留を最適化する表面組織を有する改良さ れた軟組織埋込み物」を提供するよう設計された表面地形を有する材料を記述し ている。

埋め込まれた装置内に位置する細胞及び組織に必要とされる栄養を供給し、及び ／又は、該組織によって作り出された物質がホストに入ることを許容する試みに おいては、殆ど相矛盾する関心を取り扱わねばならない。異種移植組織又は同種 移植組織を含む装！にあっては、組織はホストの免疫系から隔離されなければな らない。従って、栄養を供給しそして生物学的物質のホストへの移行を許容する ために、これらの組織にホストの血管系を何とかして連結することが望ましいで あろうが、逆の関心は、ホストから組織への免疫応答を阻止することである。同 様に、センサー及びカテーテルに関しても、これらの装置に関して血管化をつく り出すことが望ましく翫ではあろうが、そのような装置内部への血管化は、装置 が満足に機能することを妨げるであろう。

発明の概要 本発明は、材料と該材料が埋め込まれているホストとの間の境界面におけるホス トによる密接した血管化をもたらす埋込み材料を提供する。

本発明の材料の使用は、埋込みカテーテル用の被覆として、埋込みセンサーへの 生理学的因子の移行のための手段、チャンノ（−又はカテーテルからホストの組 織への薬物の移行のための手段、及び細胞及び分子欠損疾患の治療のための移植 組織のカプセル化のための手段（免疫隔Ｍ）含む。

−の具体例においては、本発明は、材料ホスト境界面における密接した血管化を 誘導する第一の領域と、領域を通る細胞の通過を阻止する第二の近接領域とを有 する非対称の材料を提供する。血管化領域は材料が血管化されるのを許容し、一 方、第二の領域は、その外部上に本発明を組み込んでいる装置の内部の免疫隔離 を維持する。材料は、述べたように、二層の領域よりなるか、又は、それは領域 の勾配であってよい。勾配は密接した血管化をもたらす形態を有する外側領域よ りなる。材料の該構造は、材料が細胞に対して不透過性になるまで徐々に緻密に なる。

別の具体例においては、第二の隣接した領域は、選択的拡散のために分子透過性 である。更に他の−の具体例においては、第二の領域は、埋込みカテーテルのよ うな装置において非輸送的機能において使用するために不透過性である。

これらの目的のため、本発明は、単核球による材料への侵入は許容するが、構造 内の異物カプセルの形成に至る結合組織による侵入は阻止する、ホストの境界面 における３次元的形態又は建築構造を有する埋込み物を提供する。

出願人は、いかにして本発明の密接した血管化が起こるかを完全には理解してい ない。表に掲げたデータと後に続く図は、密接した血管化は、ホストと境を接す る材料の３次元的形態がもし一定のホストの炎症性細胞の挙動を誘い出すような ものであるならば起こる、という理論と一致する。出願人は、光学及び電子顕微 鏡によって、密接した血管化はもしも埋込みの最初の期間において材料に入った マクロファージの少なくともいくらかが活性化されていないならば起こることを 観察した。活性化されたマクロファージは細胞の平坦化によって特徴づけられる 。出願人は、材料の空洞に入ったマクロファージが光学顕微ｆｉ（〜４００倍） で見たとき丸い外観を維持している埋込み領域において密接した血管化を観察し ている。図２ａを参照のこと。３０００倍（ＴＥＭ）においては、該丸いマクロ ファージは材料の輪郭に実質的に一致していることが観察される。マクロファー ジの形状との相関はあるが、マクロファージが観察された応答を制御しているこ とは明らかでない。しかしながら、構造へのホストの細胞による侵入が必要なの は明らかである。細胞の大部分はマクロファージであるように見えるとはいえ、 他の炎症性細胞が応答を制御していることもあり得、従って、我々は、この侵入 細胞を「炎症性細胞」と呼び、それらはマクロファージを含むかこれに限定はさ れない。

他方、異物カプセルの形成は、埋込みの最初の期間において、埋込まれた材料と 摂食する炎症性細胞が、炎症性細胞によるそのような平坦化挙動に従う領域を提 供する材料の当該部分に対して平坦化する場合に起こる（図６）。

−の具体例においては、密接した血管構造の形成をもたらした材料は、ポアサイ ズの測定のための業界における慣用的な方法を用いて約０．６乃至約２０μｍの 平均公称ポアサイズを有するポリマー膜である。好ましくは、膜のボアの少なく とも５０％は約０．６乃至約２０μｍの平均サイズを有する。

３次元的形態を提供する構造要素は、平滑な又は粗い、無定形の又は均一の幾何 学を有する繊維、撚糸、球、円錐又は棒を含んでよい。これらの要素は、以下「 撚糸」と呼ぶが、一般には、他の二つの寸法より大きい−の寸法を有し、そして 小さい方の寸法は５μｍを超えない。

−の具体例においては、材料は相互に連結された撚糸の枠によって形成された「 開口」を形作る撚糸よりなる。該開口は、最長寸法以外はいずれも約２０μｍ以 下の平均寸法を有する。材料の開口は、最長寸法以外はいずれも平均約２０μｍ 以下の寸法を宵する空洞を形作る、相互に連結した開口よりなる枠組みを形成す る。−の具体例においては、材料は、空洞内に少なくともいくつかの血管構造が つくり出されることを許容するに充分な寸法を有する少なくともいくつかの開口 を有する。これらの開口の少なくともいくつかは、空洞内に血管構造が形成され ることを許容しつつ、サイズ上の＠隔のためにその内部に結合組織が形成される のを阻止する。

−の具体例においては、変化する多孔性を有する勾配又は層を有する非対称の材 料が提供される。ホストの組織と接触する材料表面の開口の少なくともいくつか は、空洞内に炎症性細胞が入ることを許容する。しかし、サイズ上の制限のため 、開口は炎症性細胞が材料を構断して埋込み物の内部に入ることを許容しない。

本発明の−の具体例において、空洞を有しそしてホストの組織に近い方に配置さ れる茶−の膜を含む免疫隔離容器が提供される。茶−の膜の少なくともいくつか の開口は、炎症性細胞が空洞に入ることを許容し、少なくともいくつかの血管構 造に膜を接触させるに十分なサイズを有する。容器は、第二の多孔性膜を含み、 該第二の嗅の開口は、免疫細胞及び／又は免疫原性因子が容器内に入るのを阻止 するに十分に小さい。第二の膜は、移植組織に近い方に配置されている。

−の具体例においては、多孔性膜とカテーテル本体とを含む本発明の埋込みカテ ーテルが提供され、該多孔性膜はカテーテル本体の少なくとも一部を取り囲んで いる。多孔性膜の少なくともいくつかの開口は、炎症性細胞か空洞に入ることを 許容し、そして多孔性膜と接触する少なくともいくつかの血管構造を形成させる に十分なサイズを有する。

−の具体例においては、本発明は埋込みセンサーを提供する。埋込みセンサーは 、身体中の状態または物賀をモニターするセンサーと、該センサーの少なくとも 一部を取り囲む多孔性膜とからなる。

膜の開口の少なくともいくつかは、炎症性細胞が空洞内に入るのを許容しそして 多孔性膜と接触する少なくともいくつかの血管構造を形成させるに十分なサイズ を有する。

本発明はまた、埋め込まれた装置の表面の血管化のための方法をも提供する。該 方法は、炎症性細胞が膜構造の第一の層に入ることを許容する段階と、そして膜 の第二の層の表面と接触する血管構造を形成させる段階と、そして炎症性細胞が 膜構造の第二の層に入るのを阻止する段階とからなる。この具体例は、例えば胸 部整形に適用できよう。

本発明の追加の特徴及び利点は、目下の好ましい具体例及び図面に記載され、又 はこれらから明らかであろう。

図面の簡単な説明 図１（ａ）は、埋込まれた装置に対する古典的な異物応答を示す顕微鏡写真であ る。

図２（ｂ）は、埋込まれた装置に対する古典的な異物応答を示す図である。

図２（ａ）は、本発明の具体例の顕微鏡写真である。

図２（ｂ）は、ホスト−材料境界面において成長しつつある血管構造を有する本 発明の具体例の断面図である。

図３は、嘆の孔の中の異物カプセルの断面図を示す。

図４（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、ポアサイズ５μｍのセルロース混合エステ ル摸及びポアサイズ３μｍのテフロン膜の走査型電子顕微鏡写真を示す。

図５（ａ）及び（ｂ）は、それぞれ、ポアサイズ５μｍのテフロン膜及びポアサ イズ１２μｍのポリカーボネートの走査型電子顕微鏡写真である。

図６は、ラットの背部皮下ポケットに３週間埋め込まれた図５（ａ）のテフロン 膜を示す光学顕微鏡写真を示す。

図７は、島を含む２層膜の断面図を示し、護膜は、血管化した外側膜及び免疫拒 絶を阻止する内側膜を有する。

図８は、本発明の更なる具体例の断面図を示す。

図９は、本発明を組み込んだ埋込みカテーテルを示す。

図１０は、本発明を組み込んだ埋込みセンサーを示す。

目下の好ましい具体例の詳細な説明 本発明は、材料と該材料が埋め込まれるホストとの間の境界面において、平坦化 したマクロファージ、異物巨大細胞及び繊維芽細胞よりなる標準的な異物カプセ ルが血管構造と材料との間に介入しないような、密接した血管化を含むための材 料を提供する。該材料は、ホストの免疫系から隔離されるべき組織を埋め込むた めの、カテーテルの一部を囲うための、又は埋込みセンサー装置の一部を囲うた めの容器を作り出すことを含む種々の用途に利用することができる。

本発明に従えば、利用される該材料は、材料に密接しは直接ｒａ接した血管構造 の成長をもたらす。ここで用いるように、密接した血管構造又は接触する血管構 造は、その表面が材料の表面のおよそＩ細胞よりなる層内に存する毛細血管であ る。本発明の材料を含む埋込み物がホスト内に埋め込まれたとき、異物様カプセ ルがやはり埋込みに応答して形成される。しかしながら、その構造は、該材料に 対するホストの応答のために大きく変化している。標準的な異物応答とは対照的 に、血管床がホスト−材料境界面に形成される。

今や図２を参照すると、本発明の−の具体例が示されている。この具体例におい ては、ポリマー膜３０が少なくとも部分的に埋込み物を取り囲み、そして３次元 的空洞３２を含んでいる。膜３０の空洞３２の少なくともいくつかは、空洞を形 作りそして最長寸法をのぞいて全て５μｍ未満である撚糸から構成された枠によ って形作られる開口を通して炎症細胞３４がそこに完全に入るのを許容するに十 分のサイズ及び構造を有する。炎症細胞３４が空洞３２に入ると、およそ１個の 細胞よりなる層内で材料３０及びホストの境界面３５から血管構造３６の成長が 起こる。必要ではないが、血管構造は膜の不規則性３２内で形成されてもよい。

従って、膜３０を取り囲む繊維芽細胞よりなる異物様カプセルがなおも形成され るが、繊維芽細胞層を含む異物様カプセル全体が良好に血管化される。密接した 血管構造の形成は、炎症性細胞が、開口と空洞とを形作っている撚糸によって取 り囲まれるよう、膜の空洞中に入ることに依存している。埋込み物表面における 地形的特徴は、炎症性細胞の形態学に影響を及ぼさない。実際、埋込み物表面に おける炎症性細胞はしばしば平坦な形態を維持している。

本発明の材料３０のための撚糸及び空洞３２のサイズ及び形状の選択において、 空洞の全てが炎症性細胞３４かその中に入ることを許容するに十分なサイズを有 しなければならないものではないということを先ず認識しなければならない。必 要なことは、十分な数の空洞３２がそこに十分な数の炎症性細胞３４が入ること を許容するサイズを有することである。また、撚糸の全てが最長寸法以外の全て において５μｍ未満であるということも必要でない。十分の数の撚糸が処方のサ イズ限度内にある限り、いくらかの撚糸はより長くてもよい。十分な数の処方サ イズの撚糸及び空洞の存在は、十分な数の血管構造をホスト−材料境界面に作り 出す。これらの血管構造は、免疫隔離された容器に十分な栄養を供給し及び／又 は該チャンバーの内部にある細胞によって産生される成分及び物質がホストへと 入るのを許容するであろう。

空洞３２の少なくともいくつかがそこに炎症性細胞３４が入るのを許容するに十 分なサイズ及び形状を有しなければならないとはいえ、空ｆｆ４３２内の血管及 び結合組織の過剰な内方成育が起こらないこともまた重要である。図３に示した ように、開口及び空洞が余りに大きい場合には、大きい空ｆＲ３２ａ内で血管組 織３６及び結合組織３９の過剰な成育が起こる。これは、血管組織が該大きい空 洞内で隔離されることを引き起こす。繊維芽細胞及び結合組織３９による大きい 空洞３２ａ内の血管組織３６の隔離は、前に論じた標準的な異物応答に類似して いる。適当なサイズの空洞３２を選択することにより、その中における繊維芽細 胞及び結合組織３９の形成を阻止することができる。

約０．６乃至約２０μｍの平均公称ポアサイズ及び最長寸法以外は５μｍ未満の 平均撚糸サイズを有する多孔性ポリマー膜が、組織−膜境界面に血管床を作り出 すのに満足に機能することが見出された。術語「公称ポアサイズ」は、特定サイ ズの粒子を濾過する膜の能力、又は、液体の流れに対する膜抵抗のように、膜業 界共通の分析方法から導かれることに注意しなければならない。これらの商業的 に入手可能な大部分の膜の無定形で、ランダムでそして不規則な性質のため、「 ボアＪサイズの指定は開口及び空洞のサイズ及び形状を正確には指示しておらず 、実際、高度の変動を有する。空洞は、「ボア」が典型的には材料を貫通する均 一な規則的な孔又は流路でないという点において、実際は「ボア」ではない。そ のかわりに、これらの商業的な膜は、例えば図４ｂに示した様に、例えば篩とし て働く押し出された繊維よりなることができる。従って、ここで用いるように術 語「ポアサイズ」は、一定のバブルポイントを有する特定の商業的出所になる特 定の膜を特定するために使用される製造業者の慣用語である。ここで用いるよう に、術語「ボアＪは、本発明において使用される材料の空洞のサイズを記述しな い。バブルポイントの測定はＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏ ｇｙ、　１９８３年５月、第３６乃至４２頁に記述されている。

既に述べたように、材料３０の開口３２（図２）の全てが、炎症性細胞３４が材 料へと浸潤することを許容すること、又は逆に空洞内において結合組織が形成さ れるのを阻止することは重要でない。

必要なことは、十分な数の空洞３２が、その中に炎症性細胞が入ることを許容し 、しかもその中で結合組織が形成されるのを阻止するサイズを有することである 。出願人により試験された材料においては、望ましい結果は、空調の開口を形作 る撚糸が最長寸法以外は全て約５μｍ未満のサイズを有するときに得られる。空 洞の少なくとも約５０％が約０．６乃至約２０μｍの平均公称サイズを有しそし て最長寸法以外は全て約５μｍ未満の平均サイズの撚糸を有するものである商業 的に入手できる膜が、護膜に近接した血管構造を作り出すのＩ：ａ足に機能する であろうと判定された。

例示として、そして限定としてでなく、どの膜が本発明の密接した血管化をもた らすか否かを判定するために、商業的に入手できる膜で次の実験を行った。

種々の公称ポアサイズを有するおびただしい数の商業的に入手できる膜が、３週 の間成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットの背部皮下ポケットに埋め込 まれ、そして組織学的に試験された。表１乃至３に示した結果は、マクロファー ジが浸潤するには余りに小さい開口を有し又は余りに密接した関連した撚糸を育 する全ての膜は（表１）、標準的な異物カプセル（すなわち、図１に示したのと 類似の）を有し、一方マクロファージが浸潤するのを許容するに十分大きな開口 を有する多くの膜（表２）は密接した血管構造（すなわち、図２に示したのと類 似）を有したということであった。

表１ 細胞に侵入されず密接な血管構造を有しない膜会　社　膜　公称ポアサイズ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　混合セルロースエステル　０．１Ｍ１ｌｌｉｐｏｒｅ　混 合セルロースエステル　０．２２Ｍ１ｌｌｉｐｏｒｅ　＆合セルロースエステル 　０．４５Ｇｏｒｅ　ＰＴＦＥ／ポリエステル　０．２Ａｋｚｏ　ポリプロピＩ ｉ　ン０．０１−０．２９＾ｋｚｏ　ポリプロピレン　０．０２−０．５８＾ｋ ｚｏ　ポリエチレン　０．１ Ａｋｚｏ　ポリエチレン　ｏ、　ｏｇ Ａｋｚｏ　ポリエチレン　０．６ Ｓｕｐｏｒ　ポリスルホン　０．ｌ Ａｔ５ｉｃａｎ　ＹＣ，ＹＭ、　ＰＭ、　ＫＭ　１０−３００　ｋＤＯｍｅｇａ 　ポリエーテルスルホン　１００−３００　ｋＤＭｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｄｕｒａ ｐｏｒｅ＠　０．２２Ｍ１ｌｌｉｐｏｒｅ　ｆａｏｂｉｌｏｎ−ｎ　＠　０．２ ２Ｇｅ１ｍａｎ　Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ　＠　０．２２Ｇｅ！ｍａｎ　５ｕｐｏｒ 　＠　０．２２Ｇｅ１ｍａｎ　５ｕｐｏｒ　＠　０．８Ｇｅ１ｍａｎ　ポリスル ホンＨＴ−２０００，２２Ｇｅｒｍａｎ　ポリスルホンＨＴ−２０００，６Ｇｅ １ｍａｎ　ポリエステル　０２２ Ｇｅ１ｍａｎ　ポリスルホン／ポリエステル　０．８Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　酢酸 セルロース　０．２２Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　酢酸セルロース　０．２２Ｓａｒｔ ｏｒｉｕｓ　酢酸セルロース　０．４５Ｓａｒｔａｒｉｕｓ　酢酸セルロース　 ０１６５ＳａｒＬｏｒｉｕｓ　硝酸セルロース　０．２２Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　 強化型酢酸セルロース　０．２２Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ　ポリエステル　０．８ 表１（続き） 細胞に侵入されず密接した血管構造を有しない膜会　社　膜　公称ポアサイズ Ｐａ１ｌ　不荷電ナイロン　０．２２ ＡＭＦ　Ｃｕｍｏ　荷電ナイロン　０．２２Ｍ１ｃｒｏｎ　５ｅｐａｒａｔｉｏ ｎ　ナイロン６６　０．２２Ｉｎｃ。

Ｍｉｃｒｏ　Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　酢酸セルロース　０．２２Ｓｙｓ。

Ｍｉｃｒｏ　Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　酢酸セルロース　０．２２Ｓｙｓ。

Ａｋｚｏ　ポリプロピレン−ＨＦ　０．２−０．８表２ 細胞に侵入され密接な血管構造を有する膜会　社　膜　公称ポアサイズ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　混合セルロースエステル　１．２Ｍ１ｌｌｉｐｏｒｅ　混 合セルロースエステル　８．０Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　酢酸セルロース　０．８Ｓ ａｒｔｏｒｉｕｓ　酢酸セルロース　１．２Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　酢酸セルロー ス　３．０Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　酢酸セルロース　５．０Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　 酢酸セルロース　８．０Ｇｏｒｅ　ＰＴＦＥ！／ポリエステル　１．０Ｇｏｒｅ 　ＰＴＦＥ／ポリプロピレン　３．０Ｇｏｒｅ　ＰＴＦＥ／ポリエステル　３． ０Ｇｅｌａ＋ａｎ　Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ　＠　０．８Ｇｅ１ｍａｎ　Ｖｅｒｓａ ｐｏｒｅ■　１．２Ｇｅｒｍａｎ　Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ■　３．０Ｇｅｌｒａａ ｎ　Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ■　５．０表３ 細胞に侵入されるが密接した血管構造を有しない膜Ｔｅｔｃｏ　ポリエステル　 ３ Ｔｅｔｃｏ　ポリエステル　５ Ｔｅｔｃｏ　ポリエステル　８ Ｍ１ｌｌｉｐｏｒｅ　ＰＴＦＥ　５ Ｍ１ｌｌｉｌｌｏｒｅ　ＰＴＦＥ　１ＯＮｕｃ　１ｅｏｐｏｒｅ　ポリカーボネ ート　ＩＮｕｃｌｅｏｐｏｒｅ　ポリカーボネート　３Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ　 ポリカーボネート　８Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ　ポリカーボネート　１２例えば、 セルロースの混合エステルより作られた膜であって公称ポアサイズ０．１、０． ２２　及び０．４５μｍを有するものは、ラット背部皮下への埋め込んだ場合に は密接した血管構造を誘導しなかった。しかしながら、公称ポアサイズ１．２及 び８μｍを有するセルロースの混合エステルは、密接した血管構造を誘導した。

同様に、公称ポアサイズ０．２，０．４５及び０．６５μｍを育する酢酸セルロ ース膜、及び、公称ポアサイズ０．０２及び０．２μｍを有するテフロン膜は、 密接した血管構造を誘導しなかった。しかし、公称ポアサイズ０．８，１．２． ３．５及び８μｍを有する酢酸セルロース膜、及び、公称ポアサイズ１．Ｏ及び ３．０μｍを有するテフロン膜は、密接した血管構造を誘導した。

密接した血管構造が見られる膜においては、膜はホストからの炎症性細胞によっ て浸潤されていた。密接した血管構造の形成は、細胞侵入に関係していると信じ られる。しかしながら、炎症性細胞の浸潤を許容した非常に多くの膜が、密接し た血管構造を有さず（表３）、炎症性細胞による侵入は恐らく関係してはいるが 、しかし、密接した血管構造の生成には必ずしも十分ではないことを示している 。

膜の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析は、密接した血管構造を有する膜（陽性応 答）をそれを有しないもの（陰性応答）から区別する３次元構造的又は建築的性 質を明らかにした。陽性応答を有する膜は、高度な多孔性を有し、撚糸（小さい 直径（５μｍ未満）を有する繊維、フィラメント、微小球１円錐様又は棒状構造 ）より構成されていた。例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅブランドの公称ポアサイズ ５μｍを有するセルロースの混合エステル膜は、不規則な、無定形の球状構造及 び約１乃至３μｍの直径の撚糸、並びに、直径０．５乃至５μｍの不規則な空洞 より構成され、７５％のパーセント孔性を有する（［１ｉｉｆｆ４ａ）。３μｍ の公称ポアサイズを存するＧｏｒｅ■テフロン膜は、直径約３μｍ未満のテフロ ンの房を相互に連結する約１μｍ未満の直径の撚糸よりなっている（図４ｂ）。

空洞は非常に延びており、一般に約１乃至２μｍ幅でｌＯ乃至１５μｍ長である 。埋め込み後、これらの膜は両方とも、光学顕微鏡下では丸い形態をしている炎 症性細胞によって侵入され（図２の炎症性細胞を見よ）、そして双方とも一致し て密接した血管構造を存した。

対照的に、陰性応答の膜は、炎症性細胞がそれに対して基質として平坦化するた め使用するために十分に広い、相対的に高い表面積を有する撚糸によって形作ら れた開口及び空洞を有していた。例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅブランドの５μｍ の公称ポアサイズを有するテフロン膜（図５ａ）は、直径約５乃至ｌＯμｍの球 状の又は板状の構造より構成され、直径約５乃至１０μｍの不規則な無定形の空 洞を有する。Ｎｕｃｌｅｐｏｒｅブランドの１２μｍの公称ポアサイズを有する 膜（図５ｂ）は、各穴の線間を５乃至２５μｍあけて膜シート内に散りばめられ た直径９μｍの均一な円形の穴を有する。埋め込み後、これらの膜の双方とも細 胞に侵入されたが、しかし、細胞は平坦な形態を維持した（図６の侵入細胞をみ よ）。

このように、空洞及び不規則性の境界を定める構造は、生物学的応答に強い影響 を有する。

出願人は更に、陽性応答を有する材料は、浸潤細胞に丸い形態をとらせるという 構造的特徴を有すると判定した６゜一方、陰性応答を有する材料は、浸潤細胞に 相対的に平坦化した形態をとらせるという構造的特徴を有する。

陰性応答を有する膜は、埋め込み後、標準的異物カプセルを有し、そして延びた 、高度に平坦化した形態をとる炎症性細胞に侵入された（図６）。図６は、ラッ ト背部皮下ポケットに３週間埋め込んだテフロン膜（図５ａに示したのと同じ膜 ）を示す光学顕微鏡写真である。細胞の広がった細胞質が図６に示したポリテト ラフルオロエチレン（ｒＰＴＦＥ」）膜に侵入しているのに注意。細胞は板状の ＰＴＦＥ構造に対して平坦化しているように見え、図２の膜に侵入している丸く なった細胞とは対照的に、標準的な異物応答の細胞像を有している。

これは、平滑な表面（例えば図１）を有する埋め込み物に対する、後の慢性的な 標準的な異物応答における埋め込み物表面の平坦化した細胞がこれに続くもので ある、異物応答の初期の急性相の間に埋め込み物に侵入する丸くなった単核球の 所見と一致する。埋め込み物の表面から離れた壁に対するマクロファージと異物 巨大細胞の平坦化には、異物の外周における新たな侵入単核球の欠如及び新たな 血管成育の欠如によって特徴づけられる静止した慢性的応答が続く。埋め込み物 に対するホストの初期の応答からくるマクロファージと異物巨大細胞は留まって いるが、一般的に異物材料に対して平坦化している。これはマクロファージによ っては消化できない埋め込み物の永久的な閉じ込めをもたらす長期の応答である 。長期の異物応答の維持は、異物材料上に広がってこれを覆う炎症性細胞によっ て特徴づけられる。出願人は、この応答は細胞の平坦化及び伸展のための基質と して働くことのできる表面様の領域を必要とするように見えることを発見した。

埋め込まれた材料が、陽性血管化応答（図２及び表２）を与える膜がするように 細胞の平坦化のための表面を許容するには余りに直径が小さく　（く５μｍ）又 は形状が余りに不規則であるときは、材料から離れた壁を覆おうとする炎症性細 胞の努力は妨害され、細胞は平坦化した形態をとらない。その代わりに、それら は丸まったままであり、出願人は、炎症性細胞が材料−ホスト境界面における密 接した血管構造の形成を誘導するとの仮説をたてている。埋め込まれた材料は決 して完全には閉じ込められず、従って慢性的応答は決して達成されない。

炎症性細胞の平坦化と活性化（これは異物カプセルの形成につながる）は、埋め 込み材料が炎症性細胞がその上に平坦化して伸展することのできる構造を提供す る場合に観察される。炎症性細胞は平坦化のために平滑な表面を要しない。例え ば、緊密に隣接した等しい高さと直径の柱より構成される領域は、炎症性細胞に よって本質的には「平滑」であると認識されそして細胞は該表面上に伸展するで あろう。

出願人は更に、もし炎症性細胞の核が空洞又は不規則性に入ることができないな らば、該細胞は該材料を平坦であると「見Ｊ１その位置において該材料上に平坦 化するであろうとの仮説をたてる。逆に、−より多くの方向又は平面よりなる空 洞又は不規則性と接触している細胞は、平坦な領域を「見」ことなく、丸まった 形状を保持し又は空洞又は不規則性の形状に従うであろう。従って、約５μｍよ り大きな表面様領域を有する材料は、密接した血管化をもたらしそうにないであ ろう。例えば、陰性応答を与えた図５ａに示した材料は、約６μｍより小さな多 くの空洞及び不規則性を有するが、しかしまたその上にマクロファージが平坦化 するであろう木の葉様の幾分平坦な構造をも有する。従って、本発明においては 材料は、実質的な数の炎症性細胞か平坦化することを防止するに十分の不規則性 を有するように選択しなければならない。丸くなった細胞は空洞及び不規則性に 従うが、平坦化することはないであろう。幾つかの平坦化した細胞の、特に埋め 込み物の「表面」における形成はしばしば見られるが、材料が無血管性繊維芽細 胞によって閉じ込められる程多くの平坦化した細胞がない限り本発明の範囲内で ある。

マクロファージの挙動は今だ完全には理解されていない。マクロファージは平坦 化したときに活性化されると信じられている。活性化すると、それらは繊維芽細 胞に形成し増殖するよう信号を発する因子を分泌すると信じられている。従って 、出願人は、その３次元的空洞及び不規則性がマクロファージが平坦化するのを 妨げる材料を利用することによって、本発明はマクロファージの活性化と結果と しての典型的な異物カプセルの形成を阻害するものとの仮説をたてる。他方、丸 くなったマクロファージは血管新生を直接に刺激するか又は新たな血管化の存在 している抑制を遮断する因子を分泌しているかも知れない。

種々の材料に対する上述のホストの炎症性細胞応答は、一般的に埋め込みに後約 １２週間まで観察される。その後は、標準的異物カプセル応答でも本発明の使用 においても、炎症性細胞は徐々に減少して安定な異物カプセルを残し、又は、本 発明においては、安定な血管床を残す。出願人は、ラットにおける３μｍのＧｏ ｒｅ＠テフロン皮下埋め込み物において１．５年の間安定な血管床を観察した。

利用した材料が上記の３次元的建築を有するときには、血管化膜が達成される。

この目的のために、毛細血管壁を作り上げている内皮細胞が、材料−ホスト境界 面に直に接するか又は非常に近接している。介在するマクロファージ又は繊維芽 細胞は全く又は殆どない。従って、材料を通過してくる分子は、毛細血管内への 輸送のために内皮細胞の表面にあるであろう。例えば、材料の一方の側で膵臓の 島によって分泌された分子は、材料の他の側において毛細血管によって取り込ま れるために利用できるであろう。同様に、毛細血管からくるぶどう糖のような分 子は、該材料でできた埋め込まれたチャンバー内に収容された島細胞によって感 知されるであろう。そのような分子の拡散に対する抵抗は、材料を横断するのに 必要な距離に関係している。

商業的に入手できる膜の出願人による試験（表１−３）は、密接した血管化構造 が、約０．６乃至約２０μｍの平均公称ポアサイズを有し且つ約５μｍ以下の直 径の撚糸、繊維、円錐、棒又は微小球よりなる膜でもたらされそうだということ を示している。

追加の試験は、平均的開口サイズが約４０μｍより大きいときは、膜の空洞内に 血管構造が成長するものの、毛細血管は材料とは接触又は近接せず、寧ろ典型的 には、図３に示したように毛細血管を取り囲む結合組織マトリクス中のマクロフ ァージと繊維芽細胞の量輪のため、材料から幾らかの距離をおいて位置している 。このように、膜の表面上の異物カプセルの場合におけるように、毛細血管は古 典的な異物応答において見られるような同じ種類の拡散抵抗を生ずる数層の細胞 によってポリマー表面から分離されている。

本発明と対照的に、典型的な埋め込み物においては、埋め込み物は異物カプセル によってカプセル化され、そして典型的には大きな細胞性の無血管空間の締にあ る。図１を参照。

本発明の密接した血管化は、従来の生体ポリマー埋め込み物に対して改良されて いる。なぜなら、血管床が材料−ホスト境界面に直に隣接して形成されるからで ある。以下により詳細に提示するように、この血管化の方法は種々の用途を有し ている。例えば、材料は埋め込みセンサー、埋め込みカテーテルと組み合わせて 、そして免疫隔離容器のために使用できる。

今や図７を参照して、免疫隔離膜４２が示される。示したように、膜４２は、そ れがマクロファージ３４が少なくとも膜の空洞４４の幾つかに入りホスト一層境 界面４７に血管構造４６が形成されることを許容するように選択される。更に、 幾つかの血管構造が膜４２の空洞４４内に形成されることができるとはいえ、材 料の成功に又は血管床の創生には決定的ではないことには注意しなければならな い。

示したように、膜４２は、免疫隔離された内部５２を形作る第２の膜又は層５０ の少なくとも一部を取り囲む。この内部５２は、埋め込まれた細胞を拒絶するで あろうホストの細胞による接触から保護されなければならない組織５４を含むこ とができる。例えば、同種又は異種移植組織、又は、遺伝子的に設計された細胞 の自家埋め込み物のような同系同種移植組織の場合には、膜は単に、しばしばレ トロウィルスのベクターを含む遺伝子的に設計された細胞が膜の囲い込みからで てホストの組織へと動くのを妨げるよう細胞の通過を阻止することのみが必要で あろう。この移植組織のホスト組織からの隔離は遺伝子的に設計された細胞の自 家移植物のために使用される従来の方法に対して意味ある利点を表す。なぜなら ば、それは遺伝子的に設計された細胞が制御されない仕方でホストの組織に潜在 的に侵入しレトロウィルスを介してホストに腫瘍をおこさせるのを防止するから である。

他方、第２の膜５０は、組織５４により生成された成分、例えば膵臓の島からの インスリンが拡散することを許容することか望ましい。同様に、第２の膜５０は 、ホストからの栄養か埋め込み物の内部５２に入り組織５４を養うことを許容す ることが望ましい。この目的のためには、第２の膜５０は、好ましくは、ぶどう 糖又は他の成分が第１の膜４２へと拡散することを許容するがマクロファージ３ ４及び／又は液性因子が第２の膜に入ることを阻止するポア５６を含む。

図７に示した装置は２つの膜層を含むとはいえ、他の構成も利用できることに注 意しなければならない。例えば、図８を参照して、！ｌ［は、サイズの勾配を有 する空洞６２を含む単一１！［６２を含む。

より大きい外側の空ｆｆ４６２は、マクロファージが空洞６２の少なくとも外側 部分６４に入り、ホスト一層境界面６５における血管化を起こすことを許容する 。しかしながら、より小さい内側空洞６６は、マクロファージが膜の内側部分に 入ることを阻止し、それによって膜によって形作られる内部６８を隔離する。

今や図９を参照して、本発明の材料の具体例７２を含む埋め込みカテーテルが示 される。そのようなカテーテル７０は、例えば、連続的な外来腹膜透析用のカテ ーテルであることができる。

示したように、材料７２はカテーテル７０の壁７４を覆い、そしてカテーテル７ ０の周囲に血管床の創生を許容する。カテーテル７０の壁７４は、好ましくは細 胞にも分子にも不透過性である。

典型的なカテーテル設計においては、カテーテルの周囲に、細菌のための導管と して働く無血管性のコラーゲン性材料の厚い異物が生成される。本発明において は、カテーテルの周囲の血管化は、組織の壊死が防止されそして血液に運ばれる 免疫細胞の完全なレパートリ−を以て血管床が該領域を潤すことから、トンネル 部位感染を防止する。他の具体例においては、カテーテルのフランジが血管化材 料によって覆われ、又は完全に該材料によって作られるであろういまや図ＩＯを 参照して、本発明の材料８２の具体例を含むセンサー８０が示されている。その ようなセンサー８０は、例えば糖尿病におけるぶどう糖レベルをモニターするた めのぶどう糖線センサーを含むことができる。示したように、材料８２はセンサ ー８０の電極８５を収容する本体８４を覆い、血管床８６をセンサー８０の周囲 に創生させる。血管床の創生は、埋め込みセンサーで典型的に起こる異物の詰ま りの問題を回避する。

血管応答は、材料の組成には無関係であると信じられている。これは、親水性（ セルロース）及び疎水性（テフロン）材料に関して組織の同様の応答が見いださ れた上記の実施例において示されている。従って、発明者は、材料は、取り分は ポリエチレン、ポリプロピレン、テフロン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、 ポリカーボネート、ポリエステル、ナイロン、ポリエステル、ポリスルホン、セ ルロースポリビニリデンジフルオライド混合エステル、シリコン、及びポリアク リロニトリルを含む種々のポリマーから構成することができると信する。既知の 生体適合性医療用埋め込み物は、セラミックス及び金属より構成されている。こ れらの材料がここに記載の３次元的構造を提供するように操作されることができ るとするなら、それらはまた本発明において有用であろう。

二二に記載の目下好ましい具体例に対する種々の変更及び修正が当業者に明らか であろうということは理解されなければならな（飄。

そのような変更及び修正は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく且つ伴 う利点を減することなく、行うことができる。従って、そのような変更及び修正 は添付の請求の範囲に包含されることが意図されている。

ＦＩＧ、−１ａ ｔｏ’−−’ ＦＩＧ、　２ａ ＦＩＧ、　３ ＦＩＧ、　７ ＦＩＧ、　４ａ ＦＩＧ、４ｂ ＦＩＧ、５ａ ＦＩＧ、　５ｂ ＦＩＧ、　６ ＦＩＧ、　８ ＦＩＧ、　１０ 要約書 ホストに埋め込むための装置であって、該ホストと該装置との間の境界面に材料 を有し、該材料が該境界面に密接してホストによる血管構造の成長をもたらす形 態を有するものである装置。

国ｆｉ！Ｎ査報告　ＭＴ／、ｌ（Ｑｌ／ｎ７４ＱＡ！１ｒＴ／ＩＦ　０１／ｎ） ６１１６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ホストに埋め込むための、ホストと装置との間の境界面に材料を有する装置 であって、該材料が該境界面に密接してホストによる血管構造の成長をもたらす 形態有するものである装置。 ２．前記ホストが標準的な３層の異物応答を形成しそして前記形態が材料に隣接 するホストの異物応答の第１及び第２の層に血管構造の形成をもたらすものであ る、請求項１に記載の装置。 ３．請求項１に記載の装置であって、材料の形態が２次元的開口を有する枠であ って相互に連結された３次元的な空洞を形成するものである枠を形成する相互に 連結された撚糸によって決定され、（イ）前記撚糸が３次元的であって一の寸法 が他の２の寸法より大きく、該撚糸の大部分において該小さい寸法のいずれもが 約５μｍを超えず、 （ロ）前記開口が、約０．６μｍ以上で約２０μｍ以下の平均直径を有するもの である装置。 ４．該材料が、該材料に接触しているホストの炎症性細胞の少なくとも幾つかが 平坦化しないような形態を有するものである、請求項１に記載の装置。 ５．該材料の形態が、空洞及び不規則性と接触しているホストの炎症性細胞が該 空洞及び不規則性に従いそしてこれに入ることができそして平坦化しないもので あるような３次元的な空洞及び不規則性を含むものである、請求項４に記載の装 置。 ６．血管構造が該材料のおよそ１の細胞よりなる層内に成長するものである、請 求項１に記載の装置。 ７．血管構造から該境界面への分子の拡散を許容するに十分該材料に密接して血 管構造が成長するものである、請求項１に記載の装置。 ８．請求項１に記載の装置であって、 （イ）該装置が生きた細胞を収容するに適合したチャンバーを形成し、そして （ロ）血管構造から該チャンバー内への分子の拡散を許容するに十分該材料に密 接して血管構造が成長するものであり、そして（ハ）前記拡散が前記生きた細胞 を維持するに十分速いものである装置。 ９．請求項１に記載の装置であって、該材料が、（１）Ｍｉｌｉｉｐｏｒｅ混合 セルロースエステル、膜のポアサイズ１．２、（２）Ｍｉｌｉｉｐｏｒｅ混合セ ルロースエステル、膜のポアサイズ８．０、（３）Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、酢酸セ ルロース、膜のポアサイズ０．８、（４）Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、酢酸セルロース 、膜のポアサイズ１．２、（５）Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、酢酸セルロース、膜のポ アサイズ３．０、（６）Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、酢酸セルロース、膜のポアサイズ ５．０、（７）Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、酢酸セルロース、膜のポアサイズ８．０、 （８）Ｇｏｒｅ、ＰＴＦＥ／ポリエステル、膜のポアサイズ１．０、（９）Ｇｏ ｒｅ、ＰＴＦＥ／ポリエステル、膜のポアサイズ３．０、（１０）Ｇｏｒｅ、Ｐ ＴＦＥ／ポリエステル、膜のポアサイズ５．０、（１１）Ｇｏｒｅ、ＰＴＦＥ／ ポリエステル、膜のポアサイズ１０−１５、（１２）Ｇｏｒｅ、ＰＴＦＥ／ポリ プロピレン、膜のポアサイズ３．０、（１３）Ｇｅｌｍａｎ、Ｖｅｒｓａｐｏｒ ｅ、膜のポアサイズ０．８、（１４）Ｇｅｌｍａｎ、Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ、膜の ポアサイズ１．２、（１５）Ｇｅｌｍａｎ、Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ、膜のポアサイ ズ３．０、及び（１６）Ｇｅｌｍａｎ、Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ、膜のポアサイズ５ ．０、よりなる群より選ばれるものである装置。 １０．該材料が免疫原性因子に対して不透過性である、請求項１に記載の装置。 １１．ホストと装置との間の境界面において第１の材料を有するホスト内への埋 め込みのための装置であって、前記第１の材料がホストによる該境界面に密接し て血管構造の成長をもたらす形態を有し、該装置が更に第１の材料の下にある第 ２の材料を有し、該第２の材料が免疫原性因子に対して不透過性である装置。 １２．その内部が生きた細胞を維持するに適合したチャンバーを形作り、第１及 び第２の材料が血管構造中に存在する栄養に対して透過性である、請求項１１に 記載の装置。 １３．該装置が埋め込みカテーテルである、請求項１に記載の装置。 １４．該装置が埋め込みセンサーでありそして材料が該センサーによって検出さ れるホスト中の分析物に対して透過性である、請求項１に記載の装置。 １５．該装置が胸部補綴材である、請求項１に記載の装置。 １６．（イ）埋め込まれた請求項１に記載の装置と、そして（ロ）装置のおよそ １細胞よりなる層内のホストの血管構造とからなる、埋め込まれた装置及び該埋 め込まれた装置に対するホストの局所的応答。 １７．（イ）ホストと装置との間の境界面において材料を有する装置を埋め込み 、そして （ロ）前記材料がホストによる該境界面に密接した血管構造の成長をもたらす形 態を有することよりなる方法。 １８．前記ホストが標準的な３層の異物応答を形成しそして前記形態が該材料に 隣接したホストの異物応答の第１及び第２の層において血管構造の形成をもたら すものである、請求項１７に記載の方法。 １９．請求項１７に記載の方法であって、該材料の該形態が２次元的開口を有す る枠を形成する相互に連結した撚糸によって形作られそして前記枠が相互に連結 された３次元的空洞を形成し、（イ）前記撚糸が、他の２の寸法より大きい１の 寸法を有する３次元的でありそして前記撚糸の大部分において小さい方の寸法の いずれもが約５μｍを超えないものであり、（ロ）前記開口が約０．６μｍ以上 約２０μｍ以下の平均寸法を有するものである方法。 ２０．該材料が該材料に接触するホストの炎症性細胞の少なくとも幾つかが平坦 化しないような形態である、請求項１７に記載の方法。 ２１．該材料の形態が該空洞及び不規則性と接触しているホストの炎症性細胞の 少なくとも幾つかが該空洞及び不規則性に入るような形態を取ることができしか も平坦化しないような３次元的空洞及び不規則性を含むものである、請求項２０ に記載の方法。 ２２．血管構造が該材料のおよそ１細胞よりなる層内へと成長するものである、 請求項１７に記載の方法。 ２３．血管構造が該血管構造から該境界面への分子の拡散を許容するに十分材料 に密接して成長するものである、請求項１７に記載の方法。 ２４．（イ）該装置が生きた細胞を収容するに適合したチャンバーを形成し、そ して （ロ）該血管構造から該チャンバー内への分子の拡散を許容するに十分該材料に 密接して該血管構造が成長し、そして（ハ）前記拡散が前記生きた細胞を維持す るに十分速いものである、請求項１７に記載の方法。 ２５．請求項１７に記載の方法であって、該材料が、（１）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ 混合セルロースエステル、膜のポアサイズ１．２、（２）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ混 合セルロースエステル、膜のポアサイズ８．０、（３）Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、酢 酸セルロース、膜のポアサイズ０．８、（４）Ｓａｒｔｏｒｊｕｓ、酢酸セルロ ース、膜のポアサイズ１．２、（５）Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、酢酸セルロース、膜 のポアサイズ３．０、（６）Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、酢酸セルロース、膜のポアサ イズ５．０、（７）Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、酢酸セルロース、膜のポアサイズ８． ０、（８）Ｇｏｒｅ、ＰＴＦＥ／ポリエステル、膜のポアサイズ１．０、（９） Ｇｏｒｅ、ＰＴＦＥ／ポリエステル、膜のポアサイズ３．０、（１０）Ｇｏｒｅ 、ＰＴＦＥ／ポリエステル、膜のポアサイズ５．０、（１１）Ｇｏｒｅ、ＰＴＦ Ｅ／ポリエステル、膜のポアサイズ１０−１５、（１２）Ｇｏｒｅ、ＰＴＦＥ／ ポリプロピレン、膜のポアサイズ３．０、（１３）Ｇｅｌｍａｎ、Ｖｅｒｓａｐ ｏｒｅ、膜のポアサイズ０．８、（１４）Ｇｅｌｍａｎ、Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ、 膜のポアサイズ１．２、（１５）Ｇｅｌｍａｎ、Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ、膜のポア サイズ３．０、及び（１６）Ｇｅｌｍａｎ、Ｖｅｒｓａｐｏｒｅ、膜のポアサイ ズ５．０、よりなる辞より選ばれるものである方法。 ２６．該材料が免疫原性因子に対して不透過性である、請求項１７に記載の方法 。 ２７．（イ）ホストと装置との間の境界面に第１の材料を有する装置であって、 （ロ）前記第１の材料が該境界面に密接してホストによる血管構造の成長を誘導 する形態を有し、 （ハ）該装置が更に該第１の材料の下にある第２の材料を有し、そして （こ）該第２の材料が免疫原性因子に対して不透過性である装置をホストに埋め 込むことよりなる方法。 ２８．該装置が、その内部が生きた細胞を維持するに適合しており該第１及び第 ２の材料が該血管構造中に存在する栄養に対して透過性であるチャンバーである 、請求項２７に記載の方法。 ２９．該装置が埋め込みカテーテルである、請求項１７に記載の方法。 ３０．該装置が埋め込みセンサーであり該材料が該センサーによって検出される ホスト中の分析物に対して透過性である、請求項１７に記載の方法。 ３１．該装置が胸部補綴材である、請求項１７に記載の方法。 ３２．免疫隔離容器であって、 （イ）ポアを有する第１の膜であって、該ポアの少なくとも幾つかがマクロファ ージが該ポアに入ることを許容し且つ少なくとも幾つかの血管構造に該膜と接触 させるに十分なサイズ及び構造を有しするものである膜、及び （ロ）第２の多孔性膜であって、該第２の膜のポアが該容器の内部にマクロファ ージが入ることを阻止するに十分に小さいものである膜からなる容器。 ３３．該第１の膜が約０．６μｍ乃至約２０μｍの公称ポアサイズを有するもの である、請求項３２に記載の容器。 ３４．該第１の膜のポアのうち少なくとも競つかが少なくとも幾つかの血管構造 が該ポア内につくり出されることを許容するに十分なサイズを有するものである 、請求項３２に記載の容器。 ３５．第１の腹が約０．６μｍ乃至約２０μｍのサイズを有する少なくとも約５ ０％のポアを含むものである、請求項３２に記載の容器。 ３６．第１の膜のポアの境界を定める構造の大部分が約５μｍ未満の直径を有す るものである、請求項３２に記載の容器。 ３７．第２の膜がいかなる細胞も該容器内部に入り又はこれから出ることを阻止 するに十分小さいポアを含むものである、請求項３２に記載の容器。