JP6321540B2 - 気密密閉された筐体を備える埋め込み型分析物センサおよび該センサを製造する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、血中溶質レベルのインビボ検出および測定のためのセンサに関し、より具体的には、無線遠隔測定による組織グルコース濃度の長期モニタリングが可能な気密密閉された埋め込み型センサおよびその使用方法に関する。
糖尿病は、著しい死亡率、衰弱合併症、社会への大きな経済的影響、および甚大な人材の浪費を引き起こす大きな健康問題である。前向きな糖尿病コントロールと合併症に関する臨床試験(Diabetes Control and Complications Trial)の結果は、血中グルコース管理の改善により糖尿病の合併症が著しく減少され得ることを示している。グルコース管理の改善を達成することは、糖尿病に罹患したほとんどの人々にとって問題であるが、血中グルコースを測定するための最も一般的な手段が、糖尿病に罹患した多くの人々にとって不便で受け入れられない方法である「指を穿刺する」方法による採血を伴うため、血中グルコース動態を追跡するのに十分な頻度で行われることは稀である。
[本発明1001]
a)体内への埋め込みに好適なサイズおよび形状を有する生体適合性の気密密閉された筐体と、
b)少なくとも1つの検出器と膜層とを備える検出器アレイと、
c)電源と、
d)検出器信号を正確に処理するための機能を備え、前記検出器アレイに動作可能に接続された回路と、
e)皮下に埋め込まれたときに、処理された検出器信号を体外の外部受信機に安定して送信するための遠隔測定送信ポータルと
を備える埋め込み型分析物センサであって、
c)およびd)が前記筐体内に配置され、かつb)およびe)が前記筐体内または前記筐体上に配置されている、
前記埋め込み型分析物センサ。
[本発明1002]
前記検出器アレイが、少なくとも2つの検出器を備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1003]
前記検出器アレイが、2〜18個の検出器を備える、本発明1002のセンサ。
[本発明1004]
前記検出器が、放射状パターンに配置されている、本発明1002のセンサ。
[本発明1005]
前記検出器が、少なくとも1つの対電極を用いる電気化学的検出器を備える、本発明1002のセンサ。
[本発明1006]
前記検出器のうちの少なくとも2つにおける電解質層が、共通の水性またはイオン性接続を有しない、本発明1005のセンサ。
[本発明1007]
前記検出器のうちの少なくとも2つが、共通の対電極の別個の領域を用い、そのような別個の領域が、水性またはイオン性接触をしていない、本発明1006のセンサ。
[本発明1008]
前記検出器のうちの少なくとも1つが、作用電極、基準電極、および対電極を用いる、本発明1001のセンサ。
[本発明1009]
前記検出器のうちの少なくとも1つにおける作用電極、基準電極、および対電極が、該基準電極と該作用電極との間のイオン経路と、該作用電極と該対電極との間のイオン経路とが大幅に重複することがないように配置されている、本発明1008のセンサ。
[本発明1010]
前記検出器アレイが、2〜8個の検出器を備える、本発明1003のセンサ。
[本発明1011]
各検出器が、作用電極、対電極、および基準電極を備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1012]
前記作用電極が、実質的に円形であり、かつ20μm〜500μmの半径を有する、本発明1011のセンサ。
[本発明1013]
前記作用電極が、約300μmの半径を有する、本発明1012のセンサ。
[本発明1014]
前記作用電極および対電極が白金から構成され、かつ前記基準電極がAg/AgClから構成される、本発明1011のセンサ。
[本発明1015]
前記膜層が、グルコースと酸素との反応を触媒するためのグルコースオキシダーゼ(GO)の供給源を含み、さらに、前記膜層のGOが、前記検出器のうちの少なくとも1つにおける作用電極と作用可能に接触した状態で位置付けられている、本発明1001のセンサ。
[本発明1016]
前記グルコースオキシダーゼが、6ヶ月を超える作用寿命を有する、本発明1015のセンサ。
[本発明1017]
前記膜層の組織接触部位が、実質的に生体適合性かつ非免疫原性である、本発明1001のセンサ。
[本発明1018]
前記検出器アレイが、少なくとも1つの電解質層、少なくとも1つの疎水性ポリマー層、またはそれらの組み合わせをさらに備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1019]
前記疎水性ポリマーが、ポリジメチルシロキサン(PDMS)を含む、本発明1018のセンサ。
[本発明1020]
前記センサの組織接触面が、実質的に生体適合性かつ非免疫原性である、本発明1018のセンサ。
[本発明1021]
前記検出器アレイが、実質的に生体適合性かつ非免疫原性である材料を含むコーティング層をさらに備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1022]
前記材料が、コラーゲン、アルブミン、架橋コラーゲン、または架橋アルブミンを含む、本発明1021のセンサ。
[本発明1023]
前記検出器アレイが、セラミック基板上に配置されている、本発明1001のセンサ。
[本発明1024]
前記セラミック基板が、アルミナを含む、本発明1023のセンサ。
[本発明1025]
前記セラミック基板が、大寸法、小寸法、および厚さを有する平面基板である、本発明1023のセンサ。
[本発明1026]
前記大寸法および小寸法が、略円形、楕円形、正方形、長方形、長円形、三角形、または多角形形状を画定している、本発明1025のセンサ。
[本発明1027]
前記検出器アレイに動作可能に接続された前記回路が、所定の搬送周波数でRF信号を送信するための機能をさらに備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1028]
前記遠隔測定送信ポータルが、所定のRF信号を伝達する、本発明1027のセンサ。
[本発明1029]
前記RF搬送周波数が、約30MHz〜3GHzである、本発明1027のセンサ。
[本発明1030]
前記RF搬送周波数が、約314MHz〜約316MHz、約401MHz〜約406MHz、約433MHz〜約435MHz、約863MHz〜約870MHz、約902MHz〜約928MHz、および約2360MHz〜約2500MHzからなる群から選択される範囲内である、本発明1027のセンサ。
[本発明1031]
前記電源が、1年を超える寿命を有する電池である、本発明1001のセンサ。
[本発明1032]
前記検出器アレイの表面に組織滑り防止要素をさらに備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1033]
前記組織滑り防止要素が、生体組織とのセンサ検出器のかみ合いを促進する、本発明1032のセンサ。
[本発明1034]
前記組織滑り防止要素が、三次元膜層構造である、本発明1033のセンサ。
[本発明1035]
前記三次元膜層構造が、前記検出器アレイにわたる膜の可変厚さによって生成されている、本発明1034のセンサ。
[本発明1036]
前記センサの外面上に移動防止要素をさらに備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1037]
前記移動防止要素が、少なくとも1つのベロア布片である、本発明1036のセンサ。
[本発明1038]
前記移動防止要素が、少なくとも1つの縫合糸取り付け手段である、本発明1036のセンサ。
[本発明1039]
前記縫合糸取り付け手段が、前記センサの部位における貫通孔、または前記センサ筐体の部位に連結されたワイヤループである、本発明1038のセンサ。
[本発明1040]
前記遠隔測定送信ポータルおよび検出器アレイが、前記筐体内で向かい合わせに位置付けられている、本発明1001のセンサ。
[本発明1041]
前記筐体が、大寸法、小寸法、および厚さを有する略平面である、本発明1040のセンサ。
[本発明1042]
前記小寸法および厚さが各々、前記大寸法の約2/3未満である、本発明1041のセンサ。
[本発明1043]
前記筐体が、大寸法、小寸法、および該大寸法または小寸法にわたる可変厚さを有する略平面である、本発明1040のセンサ。
[本発明1044]
前記筐体が、前記大寸法または小寸法にわたる少なくとも2つの異なる厚さを備える、本発明1043のセンサ。
[本発明1045]
前記筐体が、前記電源の厚さの25%以内の厚さを有する、本発明1040のセンサ。
[本発明1046]
前記遠隔測定送信ポータルおよび検出器アレイが、前記筐体の向かい合っていない面上に位置付けられている、本発明1001のセンサ。
[本発明1047]
前記筐体が、大寸法、小寸法、および厚さを有する略平面である、本発明1046のセンサ。
[本発明1048]
前記小寸法および厚さが各々、前記大寸法の約2/3未満である、本発明1047のセンサ。
[本発明1049]
前記筐体が、大寸法、小寸法、および該大寸法または小寸法にわたる可変厚さを有する略平面である、本発明1046のセンサ。
[本発明1050]
前記筐体が、前記大寸法または小寸法にわたる少なくとも2つの異なる厚さを備える、本発明1049のセンサ。
[本発明1051]
前記筐体が、前記電源の厚さの25%以内の厚さを有する、本発明1046のセンサ。
[本発明1052]
前記筐体内に配置された1つ以上の電子モジュールをさらに備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1053]
少なくとも2つの電子モジュールの間の電気的干渉の送信が、部分的にまたは完全に介在する導電性シールドによって阻害またはブロックされ、それによって、センサ測定回路によるノイズのピックアップを減少させ、かつセンサ信号測定の再現性を向上させる、本発明1052のセンサ。
[本発明1054]
前記シールドが、前記少なくとも2つの電子モジュールの間に完全に介在する平面基板である、本発明1053のセンサ。
[本発明1055]
各電子モジュールが、前記介在する平面基板の両面に配置されている、本発明1053のセンサ。
[本発明1056]
各電子モジュールが、別個の平面基板上に配置されている、本発明1053のセンサ。
[本発明1057]
前記介在する基板が、電池である前記電源を備える、本発明1053のセンサ。
[本発明1058]
前記電子モジュールおよび前記電池が、前記検出器アレイと遠隔測定送信ポータルとの間に配置されている、本発明1057のセンサ。
[本発明1059]
前記検出器アレイ、電子モジュール、電池、および遠隔測定送信ポータルが、前記筐体の大寸法に対して実質的に平行に配向されている、本発明1058のセンサ。
[本発明1060]
前記検出器アレイ、電子モジュール、および電池が、前記筐体の大寸法に対して実質的に平行に配向され、かつ前記遠隔測定送信ポータルが、前記筐体の小寸法に対して実質的に平行に配向されている、本発明1058のセンサ。
[本発明1061]
前記電子モジュールが、前記検出器アレイと遠隔測定送信ポータルとの間に配置され、かつ前記電源が、前記電子モジュールに隣接して配置されている、本発明1053のセンサ。
[本発明1062]
前記検出器アレイ、電子モジュール、電源、および遠隔測定送信ポータルが、前記筐体の大寸法に対して実質的に平行に配向されている、本発明1053のセンサ。
[本発明1063]
前記検出器アレイ、電子モジュール、および電源が、前記筐体の大寸法に対して実質的に平行に配向され、かつ前記遠隔測定送信ポータルが、前記筐体の小寸法に対して実質的に平行に配向されている、本発明1053のセンサ。
[本発明1064]
前記遠隔測定送信ポータルが、放射されたRF信号を前記センサの内部から外部へと伝達するためのRF透過性材料を含む、本発明1001のセンサ。
[本発明1065]
前記遠隔測定送信ポータルが、前記センサの内部から前記センサの外部に位置する送信アンテナへとRF信号を伝導させるための電気フィードスルーを備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1066]
前記送信アンテナが、前記遠隔測定送信ポータルの外表面上に位置している、本発明1065のセンサ。
[本発明1067]
前記遠隔測定送信ポータルが、送信アンテナを備える、本発明1001のセンサ。
[本発明1068]
約40、30、20、または10分未満の信号遅延を有する、本発明1001のセンサ。
[本発明1069]
前記検出器アレイが、1つ以上の分析物を検出するように適合されている、本発明1001のセンサ。
[本発明1070]
前記1つ以上の分析物が、グルコース、酸素、ラクテート、インスリン、コレステロール、硝酸、グルタメート、ドーパミン、グルタミン、エタノール、コリン、水素、二酸化炭素、および過酸化水素からなる群から選択される、本発明1069のセンサ。
[本発明1071]
前記膜層が、架橋タンパク質を含む、本発明1001のセンサ。
[本発明1072]
前記膜層が、固定化酵素を含む、本発明1001のセンサ。
[本発明1073]
前記膜層が、グルコースと酸素との間の反応を触媒するためのグルコースオキシド(glucose oxide)(GO)の供給源を含む、本発明1072のセンサ。
[本発明1074]
前記膜層が、カタラーゼをさらに含む、本発明1073のセンサ。
[本発明1075]
前記検出器アレイの前記電極と電気的接触を行うための経路を提供する電気的接続手段を前記筐体内にさらに備え、それによって、そのような接触が前記筐体を閉じる前に行われ得る、本発明1001のセンサ。
[本発明1076]
前記電気的接続手段が、前記センサ内の前記電極と1つ以上の電子モジュールとの間の接続を維持するように、前記センサの動作中に用いられる、本発明1075のセンサ。
[本発明1077]
a)本発明1001のセンサを対象の組織内に埋め込む段階と、
b)前記対象におけるグルコースレベルを表すセンサ信号を検出する段階と、
c)遠隔測定送信ポータルを介して前記センサ信号を外部受信機へと無線送信する段階と
を含む、対象におけるグルコースレベルをモニタリングする方法。
[本発明1078]
検出する段階および送信する段階が、ほぼ連続的に行われる、本発明1077の方法。
[本発明1079]
送信する段階が、定期的に行われる、本発明1077の方法。
[本発明1080]
グルコースレベルが、前記センサを除去することなく6ヶ月より長くモニタリングされる、本発明1077の方法。
[本発明1081]
前記センサ信号が、30秒〜5分の間隔で送信される、本発明1079の方法。
[本発明1082]
前記センサ信号が、1分〜3分の間隔で送信される、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記センサ信号が、約2分の間隔で送信される、本発明1082の方法。
[本発明1084]
埋め込む段階が、鈍的切開を含む、本発明1077の方法。
[本発明1085]
埋め込む段階が、前記遠隔測定送信ポータルが前記対象の皮膚表面の方を向くように配向されるべく前記センサを位置付けることを含む、本発明1077の方法。
[本発明1086]
グルコース変動域に関連する前記センサ信号を使用して前記センサを較正する段階をさらに含む、本発明1077の方法。
[本発明1087]
グルコースレベルを分析する段階と、治療的処置、治療的処置の推奨、警告、またはそれらの組み合わせを提供する段階とをさらに含む、本発明1077の方法。
[本発明1088]
a)本発明1001の複数のセンサを対象の少なくとも1つの組織内に埋め込む段階と、
b)前記対象におけるグルコースレベルを表すセンサ信号を検出する段階と、
c)遠隔測定送信ポータルを介して前記センサ信号を外部受信機へと無線送信する段階と
を含む、対象におけるグルコースレベルをモニタリングする方法。
[本発明1089]
グルコースレベルを分析する段階と、治療的処置、治療的処置の推奨、警告、またはそれらの組み合わせを提供する段階とをさらに含む、本発明1088の方法。
[本発明1090]
a)本発明1001のセンサを対象の組織内に埋め込む段階と、
b)前記対象におけるグルコースレベルをモニタリングする段階と、
c)前記グルコースレベルを分析する段階と、
d)治療的処置、治療的処置の推奨、警告、またはそれらの組み合わせを提供する段階と
を含む、対象における糖尿病を処置する方法。
[本発明1091]
前記治療的処置が、治療薬を投与することを含む、本発明1090の方法。
[本発明1092]
前記治療薬が、抗糖尿病薬である、本発明1091の方法。
[本発明1093]
a)筐体の一部と検出器アレイのセラミック基板との間、または筐体の一部と遠隔測定送信ポータルとの間に、第1の接合プロセスの適用を介してシールを形成する段階と、
b)前記筐体の少なくとも2つの部分の間に、第2の接合プロセスの適用を介してシールを形成する段階であって、得られる筐体が気密密閉される、段階と
を含む、本発明1001の医療デバイスを製造する方法。
[本発明1094]
前記第1の接合プロセスが、シールを生成するように、前記筐体の前記一部および前記セラミック基板または前記遠隔測定送信ポータルを広域的に加熱することにより行われる、本発明1093の方法。
[本発明1095]
前記第1の接合プロセスが、ろう付け、炉加熱、またはトーチングを含む、本発明1094の方法。
[本発明1096]
前記第2の接合プロセスが、シールが形成される個別の領域で前記筐体の前記一部を局所的に加熱することにより行われる、本発明1093の方法。
[本発明1097]
前記第2の接合プロセスが、レーザまたは電子ビーム溶接を含む、本発明1096の方法。
[本発明1098]
電源および回路が、前記第2の接合プロセスを適用する前に、前記筐体の前記少なくとも2つの部分の内側に導入される、本発明1093の方法。
[本発明1099]
a)筐体の一部と検出器アレイのセラミック基板との間にシールを形成する段階と、
b)セラミック基板を含む前記筐体のセクションに電気コネクタ手段を設置する段階と、
c)電極と前記筐体セクション内のコネクタ手段との間に電気的接続を確立する段階と、
d)前記電極を検査するかまたは電気めっきするために、前記コネクタ手段に外部機器を接続する段階と
を含む、本発明1075の医療デバイスを製造する方法。
[本発明1100]
前記少なくとも2つの検出器が、分析物の酸素検知示差測定を可能にするように構成され、かつ主要分析物検出器および酸素基準検出器の膜が、酸素の変化に対する一致した応答時間を提供するように選択され、それによって、前記センサによって報告される分析物レベルにおけるアーチファクト変動を最小限にする、本発明1002のセンサ。
一態様において、本発明は、信号処理回路および遠隔測定送信ポータルと通信する検出器アレイを使用する、グルコースレベルのインビボ検出およびモニタリングのために適合された組織埋め込み型センサを提供する。センサは、完全に生体適合性の気密密閉された筐体内に収容される。筐体の全体的なサイズおよび形状は、固形組織およびゲル様組織における快適な、安全な、かつ目立たない埋め込み、特に皮下への埋め込みに非常に適している。センサは、対象の身体の外に信号を提供するために、無線遠隔測定を使用してほぼ連続的にグルコースレベルの長期モニタリングを可能にするように設計される。組織の微小血管系構造または状態の変化にもかかわらず、センサは、グルコースレベルをモニタリングするための臨床的に正確な信号を提供する。
グルコース+O2→グルコン酸+H2O2
H2O2→1/2O2+H2O
酵素反応全体は以下の通りとなる(カタラーゼが存在する場合):
グルコース+1/2O2→グルコン酸
埋め込み型組織グルコースセンサの機能分析
実験の概要
無線遠隔測定による組織グルコース濃度の長期モニタリングが可能な本発明の埋め込み型センサは、最終的には糖尿病に罹患したヒトに適用するために開発された。本明細書において詳述されるように、センサ遠隔測定システムは、2匹のブタ(各動物は、非糖尿病および糖尿病状態にあった)の皮下組織内に埋め込まれた状態で、それぞれ、合計222および520日間連続的に機能した。センサは、示差電気化学的な酸素検出に基づく酵素電極を介してグルコースを検出し、それによって、身体による被包化に対するセンサの感度、局所的な微小血管灌流における変動、組織酸素の利用能の制限、および酵素の不活性化を低減させる。最初の2週間の安定化期間の後、埋め込み型センサは長期間の較正安定性を維持した。血中グルコース濃度と組織グルコース濃度との間のずれは、上昇および下降時の血中グルコース負荷で、それぞれ11.8±5.7および6.5±13.3分(平均±標準偏差)であった。このずれは、センサの固有応答ではなく、主に組織におけるグルコースの物質移動によるものであり、埋め込み試験期間にわたって系統的変化を示さなかった。これらの結果は、センサシステムをヒト用途に転換する上での重要な出来事を意味する。
直径300ミクロンの8つの白金作用電極を、関連する白金対電極およびAg/AgCl基準電位電極とともに、直径1.2cmのアルミナディスクの表面上に8つの検出器チャネル(すなわち、4対の検出器)として配置した。各検出器チャネルの作用電極、対電極、および基準電極は、薄い電解質層、医療グレードのシリコーンゴム(ポリジメチルシロキサン(PDMS)を含む)の保護層、およびPDMSを含むさらなる膜によって覆われ、特定の電極上には、固定化酵素グルコースオキシダーゼおよびカタラーゼ(どちらもクロコウジカビ(A.niger)に由来する酵素)のためのウェルが位置する。グルタルアルデヒドを使用してアルブミンと架橋することによりウェル内で酵素を固定化し、得られたゲルを十分にすすいで未結合材料を除去した。膜層の適用前に、アルミナ検出器アレイ基板ディスクをチタン筐体構成要素(図2Bを参照)に融合し、作用電極および対電極に白金めっきを施し、基準電極に銀めっきを施し、各検出器のためのポテンショスタットおよび信号調整回路、無線遠隔測定システム、ならびに最低1年の寿命を有する電池を加えた。同じく膜層の適用前に、気密密閉され遠隔測定ポータルを有するチタン筐体構成要素をアセンブリに気密的に接合して筐体を閉じた。標準的な方法に従って確認された手順により、化学滅菌剤を用いてインプラントを滅菌した(FDA承認コンセンサス規格ANSI/AAMI/ISO14160:1998を参照)。
2シリーズの埋め込み試験を行った。設計の最適化および構成要素の信頼性検証を補助することを目的とした第1のシリーズにおいては、6匹の非糖尿病ブタに全部で30の個々のセンサ遠隔測定ユニットを埋め込み、手術手技を改善し、デバイスの耐性および生体適合性を評価し、電子回路および遠隔測定を試験し、センサの寿命に影響を与える要因を同定した。このシリーズのデバイスを外植し、埋め込み後1〜18ヶ月に及ぶ期間で所定のプロトコル計画にしたがって分析した。この基礎となる調査の結果は、(i)18ヶ月の埋め込み期間後に評価された許容可能な長期生体適合性、(ii)1年を超える固定化酵素の寿命、(iii)1年を超える電池の寿命、(iv)電子回路の信頼性および遠隔測定性能、(v)気密性の長期維持を含むセンサの機械的ロバスト性、(vi)電気化学的検出器構造の安定性、ならびに(vii)埋め込み型デバイスに対する動物の認容性および許容度を含んでいた。組織透過率および組織リモデリングの影響に関連してこのシリーズから得られた結果については後に詳述する。
図6は、非糖尿病および糖尿病のブタにおける長期連続モニタリングを示す。対象1および2におけるセンサ動作のタイムラインが上に提供され、各動物に関する糖尿病の誘発が矢印で示される。センサ出力は赤い実線として示され、中心静脈サンプルの実験室分析からの血漿グルコース値は、塗りつぶした青い丸として示される。左:表示される5週の期間は、対象1における埋め込みから23週間後に始まっている。1週間に1回または2回投与した静脈内グルコース負荷試験(IVGTT)中に血漿グルコース値のサンプリングを行い、非糖尿病期の間のグルコースに対する感度を評価した。非糖尿病のブタにおいて、IVGTT間のグルコース濃度は、摂食にもかかわらず比較的安定しており、有意なグルコース変動域を生成するために静脈内グルコース負荷が必要であった。右:2匹の糖尿病のブタにおける、2つの連続的な3日間の期間にわたるセンサ出力を示す。対象1においては、糖尿病誘発の時点で、非糖尿病状態の動物を用いて352日間センサを動作させた状態であり、その後、さらに168日間モニタリングを継続した。表示されるセグメントは、センサの埋め込み後373日目に始まっている(動物を糖尿病に転換してから21日後)。対象2においては、デバイスの埋め込みから16日後に糖尿病を誘発し、その後、さらに206日間モニタリングを継続した。表示されるセグメントは、センサの埋め込み後19日目(動物を糖尿病に転換してから3日後)に始まっている。
対象1および2において糖尿病期の間に実行されたグルコース変動域試験から収集されたデータに基づいて、センサの正確性を評価した。標準的な回帰分析、元のセンサ値および遅延に対して調整された値(後に記載する)の両方を使用して、潜在的な臨床有意性に基づいて結果をグラフ領域に分別する誤差グリッドプロット、平均および中央値の絶対的相対的差異(ARD)分析を含む従来の統計方法を使用した。糖尿病の動物から得られた結果は次の通りであった(後に記載されるように糖尿病期に関して決定された平均6.6分の遅延に対して遡及的に調整した値を括弧内に示す):ポイント数:392、誤差グリッド値:領域A(誤差は臨床作用に影響を有しない)はポイントの63.8%(70.4%)、領域B(誤差は臨床的に良性である)は32.4%(28.6%)、領域C(誤差が臨床結果に影響する可能性がある)は3.6%(1.0%)、領域D(誤差が医学的リスクを有する)は0.3%(0%)、および領域E(潜在的に、誤差は臨床的に危険である)は0%(0%);ARD値:平均22.1%(17.9%);中央値14.7%(13.2%);ならびに相関係数:0.88(0.92)。これらの結果は、実際の血中グルコース濃度とセンサによって報告された値との間に定量化可能な差が存在する可能性があるが、これらの差のうちのいずれも、誤った、潜在的に危険な臨床作用を導くものではないことを示唆していた。ここで得られた結果は、現在使用可能な臨床的に使用される短期連続グルコースモニタによってより短期間の間に得られた公開値に匹敵する。
センサを連続的に動作させると、動的状態の間に、実際の血中グルコース濃度とセンサによって報告される値との間にずれまたは遅延が存在する。遅延に関連するのは、所与の時点での実際の血中グルコース値と報告される血中グルコース値との間の差である動的誤差である。遅延および関連する誤差は、センサ固有の反応速度、組織内のグルコースの物質移動速度、および対象の瞬間的な血中グルコース変化率に依存し得る。センサに起因する遅延構成要素は、グルコース濃度を突然に変化させるインビトロ実験から決定される。瞬間的な血中グルコース変化率は、頻繁な血中グルコースのサンプリングによって決定され、組織内のグルコースの物質移動速度は、他の2つのプロセスがはるかに速い場合に律速となる。
酸素基準検出器からの信号は、埋め込み後の組織透過率における経時変化を意味する。一連の埋め込まれた動物の酸素基準検出器からの平均信号を、週数で示した埋め込み期間の関数としてプロットした(図8)。各データポイント(白抜きの丸)は、埋め込み後の表示期間における60の検出器信号の平均を表し、該ポイントを指数関数的減衰曲線(黒い線)に適合させた。平均酸素信号が指数関数的に減衰し、約6週以内に漸近的に非ゼロ値に達し、それ以降、比較的一定のままであったことは特筆すべきことである。ハムスターを用いた以前の試験は、指数関数的な信号の減衰は、本質的な検出器の感度における変化ではなく、組織の有効透過率における変化によるものであることを示した。このことは、境界層が存在せず、高度に正確な測定が可能なガス相における酸素に対する検出器感度の測定値を埋め込み前と外植後とで比較することによって証明された。よって、酸素基準信号およびグルコース検出器信号の酸素成分の両方の減衰は、組織の有効透過率における変化によるものであり、数週間以内に安定する。
その構築が上記に例示される好ましい実施形態は、組織環境における長期動作を可能にするいくつかの重要な設計特徴を有する。第1に、組織内グルコースオキシダーゼは、組織液中に存在する他の生化学的物質よりもグルコースに対して特異的である。第2に、酵素膜と電極との間には無孔層(上記例ではPDMS)が存在し、その疎水性相における可溶化によって酸素の通過を可能にするが、電極被毒、ならびに極性の内在性生化学物質および一般的な外来性化学物質(例えば、アセトアミノフェンおよびアスコルビン酸等)からの干渉を防止する。第3に、電気化学的酸素検出器は、3電極ポテンショスタットの原理に基づいており、いくつかの従来の酸素検出器システムとは対照的に、酸素感度の長期安定性を有する。第4に、グルコースオキシダーゼは、触媒生成物である過酸化水素によって不活性化されるが、固定化したグルコースオキシダーゼの寿命は、過酸化物媒介性の不活性化を防止するために共固定化したカタラーゼを過剰に含むこと、および拡散律速設計を維持するために大余裕量の酵素を組み入れることによって延長される。これらの特徴は、過酸化水素の電気化学的検出に基づく他のグルコースセンサの設計においては実行不可能であった。
センサに隣接する組織の許容可能な透過率レベルもまた、センサのいくつかの設計特徴に一部起因し得る。センサの膜材料は、標準的なインビトロ生体適合性試験により生体適合性であり、あるとしてもわずかな刺激物質しか組織内に放出しない。無孔PDMS層が、電極から組織内への電流の通過を防止し、いくつかの他の埋め込み型センサにとって問題であり得る電束に起因する組織被包化の悪化の可能性を排除する。好ましい実施形態において、カタラーゼは、さもなければ隣接する組織内に拡散して強い刺激を引き起こすであろう過酸化物を消費する。カタラーゼの包含は、過酸化水素の検出に基づく他の酵素電極センサにおいては不可能である。
酸素欠乏として知られるグルコースに対する組織内の酸素の化学量論的不足は、2桁またはそれより大きいものであり得る。この矛盾は、解決されないと、センサ内の酵素反応がグルコースではなく酸素によって制限される原因となり、グルコースに対する感度範囲が実質的に減少する。我々のセンサ設計は、カタラーゼ反応を介して過酸化水素から1/2当量の酸素を再利用すること、ならびに(参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,336,984合に開示されるような)固定化酵素ゲル内への酸素の放射拡散および軸方向拡散の両方を許容するが、グルコースの軸方向拡散のみを許容する新規「二次元」膜設計により、酵素領域に対する基質の相対的アクセスを制御することの両方により、この問題を回避する。これらの特徴により、非常に低い組織酸素濃度であっても、センサは、臨床的に有用な濃度範囲にわたってグルコースに応答することができる。
個々の検出器の信号は、基質の血中濃度に加えて、基質の対流および拡散によっても影響を受ける。組織内では、グルコースおよび酸素は、領域の微小血管系を灌流する血液によって埋め込み部位に運ばれ、次いで、毛細血管から各検出器に拡散する。運動、睡眠、動作、静水圧の変化、および局所的温度変化に関連する血流における生理的変動は、組織透過率の変動と同様に、グルコース基準検出器および酸素基準検出器の両方への酸素流量に同時に影響を与えるが、これらの一般的な生理的事象に関連する信号アーチファクトは、本発明に開示される示差酸素検出器設計によってほとんど取り除かれる。
埋め込み型センサが、生理的な血中グルコースの変化を追跡するのに十分に迅速に応答できるかということが、重要な問題である。本質的なセンサの応答が組織内のグルコース物質移動と比べて迅速である本発明のセンサの場合、全体的な応答速度は、最小限の組織被包化を達成すること/十分な組織透過率を維持することに依存する。
長さ5cmおよび深さ0.5〜1cmの切開を行い、皮膚を牽引し、真皮層を露出させることにより、麻酔下にある20kgのユカタンミニブタの皮下組織部位に個々のセンサを埋め込んだ。筋膜を破損しないようにしながら、鈍的切開により真皮下の脂肪とその下の筋肉との間にポケットを形成した。センサ面が筋肉層に向かって内方を向くように、このポケット内にインプラントを設置した。インプラントが移動する可能性を低下させるために、小さなポリエステルベロアのパッドを予めインプラントの表面に取り付けた。インプラントをポケット内に収容してから、切開を縫合し、動物を保護包帯で包んだ。採血および輸液のために、肩甲骨中央領域にカテーテルポートが露出した状態で、改良したダブルルーメンHickmanカテーテル(Bard Access Systems)を中心大静脈に導入した。ヘパリン希釈溶液を用いて、使用と使用の間、カテーテルの開存性を維持した。手技には滅菌技術を使用し、全ての動物の活動については米国立衛生研究所の「動物実験の管理と使用に関する指針」に従った。
1週間に1回または2回、グルコース変動域試験を行った。50%グルコース溶液の制御式中心静脈注入により施される静脈内グルコース負荷試験(IVGTT)によりグルコース変動域を実現した。非糖尿病動物において、ソマトスタチン類似体(Bachem)の同時注入を用いて、内在性インスリン産生を部分的に抑制した。その結果は、以下を含む血中グルコース変動域であった:血糖正常値(約70mg/dl)から約250mg/dlのプラトーまでの急速な上昇、約20分間プラトー値に留まり、次いで、時々、緩やかな低血糖性アンダーシュートを伴う、内在性インスリンの作用によるベースラインへの急速な自然下降。糖尿病動物において、IVGTTに加えて、200〜250mg/dlの開始値から最低の50〜100mg/dlまで血中レベルを急速に低下させるために、典型的には静脈内インスリンボーラスを使用した。変動域の間、5〜10分ごとに中心静脈血のサンプリングを行い、Yellow Springs Instrument Company(YSI)の2300 STAT Plusグルコース分析器を用いて中心静脈血漿グルコース値を決定した。
ストレプトゾトシン(85mg/kg)(Axxora)の注入によりブタを糖尿病にした。転換後、典型的には1日当たり0.3〜0.7U/kgの1日複数回のインスリンの皮下および静脈内注射で動物を維持した。糖尿病の誘発後、重度の低血糖を確実に回避するために第1日目の間は血中グルコースサンプルを頻繁に採取し、それ以降は1日複数回採取した。
最適な較正間隔が事前に分かっていなかったため、センサの較正のためのグルコース変動域を用いる10日間の固定間隔に基づくプロトコルを使用した。センサ出力と中心静脈血漿サンプルのYSIアッセイとの間の最小二乗誤差を使用してk1およびk2の値を決定し、次いで、結果として得られた較正を次の10日間使用した。「較正変動域」に対するセンサの応答の間に得られた相関データは、正確性の決定には含めなかった。統計分析には、較正後の日のセンサ応答の間に収集されたデータのみを含めた。
Claims (83)
- a)体内への埋め込みに好適なサイズおよび形状を有する生体適合性の気密密閉された筐体と、
b)膜層と少なくとも1つの検出器とを備える検出器アレイと、
c)電源と、
d)検出器信号を正確に処理するための機能を備え、前記検出器アレイに動作可能に接続された回路と、
e)皮下に埋め込まれたときに、処理された検出器信号を体外の外部受信機に安定して送信するための遠隔測定送信ポータルと、
f)筐体内に配置され、かつ、電気的ノイズまたは干渉を遮断または抑制することができる導電性シールドにより分離される、2つの電子モジュールと
を備える埋め込み型分析物センサであって、
c)およびd)が前記筐体内に配置され、かつb)およびe)が前記筐体内または前記筐体上に配置されている、
前記埋め込み型分析物センサ。 - 前記検出器アレイが、少なくとも2つの検出器を備える、請求項1に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイが、2〜18個の検出器を備える、請求項2に記載のセンサ。
- 前記検出器が、放射状パターンに配置されている、請求項2に記載のセンサ。
- 前記検出器が、少なくとも1つの対電極を用いる電気化学的検出器を備える、請求項2に記載のセンサ。
- 前記検出器のうちの少なくとも2つの検出器における電解質層が、共通の水性またはイオン性接続を有しない、請求項5に記載のセンサ。
- 前記検出器のうちの少なくとも2つが、共通の対電極の別個の領域を用い、そのような別個の領域が、水性またはイオン性接触をしていない、請求項6に記載のセンサ。
- 前記検出器のうちの少なくとも1つが、作用電極、基準電極、および対電極を用いる、請求項1に記載のセンサ。
- 前記検出器のうちの少なくとも1つにおける作用電極、基準電極、および対電極が、該基準電極と該作用電極との間のイオン経路と、該作用電極と該対電極との間のイオン経路とが大幅に重複することがないように配置されている、請求項8に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイが、2〜8個の検出器を備える、請求項3に記載のセンサ。
- 各検出器が、作用電極、対電極、および基準電極を備える、請求項1に記載のセンサ。
- 前記作用電極が、実質的に円形であり、かつ20μm〜500μmの半径を有する、請求項11に記載のセンサ。
- 前記作用電極が、約300μmの半径を有する、請求項12に記載のセンサ。
- 前記作用電極および対電極が白金から構成され、かつ前記基準電極がAg/AgClから構成される、請求項11に記載のセンサ。
- 前記膜層が、グルコースと酸素との反応を触媒するためのグルコースオキシダーゼ(GO)の供給源を含み、さらに、前記膜層のGOが、前記検出器のうちの少なくとも1つにおける作用電極と作用可能に接触した状態で位置付けられている、請求項1に記載のセンサ。
- 前記グルコースオキシダーゼが、6ヶ月を超える作用寿命を有する、請求項15に記載のセンサ。
- 前記膜層の組織接触部位が、実質的に生体適合性かつ非免疫原性である、請求項1に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイが、少なくとも1つの電解質層、少なくとも1つの疎水性ポリマー層、または、該少なくとも1つの電解質層と該少なくとも1つの疎水性ポリマー層との組み合わせをさらに備える、請求項1に記載のセンサ。
- 前記疎水性ポリマーが、ポリジメチルシロキサン(PDMS)を含む、請求項18に記載のセンサ。
- 前記センサの組織接触面が、実質的に生体適合性かつ非免疫原性である、請求項18に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイが、実質的に生体適合性かつ非免疫原性である材料を含むコーティング層をさらに備える、請求項1に記載のセンサ。
- 前記材料が、コラーゲン、アルブミン、架橋コラーゲン、または架橋アルブミンを含む、請求項21に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイが、セラミック基板上に配置されている、請求項1に記載のセンサ。
- 前記セラミック基板が、アルミナを含む、請求項23に記載のセンサ。
- 前記セラミック基板が、大寸法、小寸法、および厚さを有する平面基板である、請求項23に記載のセンサ。
- 前記大寸法および小寸法が、略円形、楕円形、正方形、長方形、長円形、三角形、または多角形形状を画定している、請求項25に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイに動作可能に接続された前記回路が、所定の搬送周波数でRF信号を送信するための機能をさらに備える、請求項1に記載のセンサ。
- 前記遠隔測定送信ポータルが、所定のRF信号を伝達する、請求項27に記載のセンサ。
- 前記RF搬送周波数が、約30MHz〜3GHzである、請求項27に記載のセンサ。
- 前記RF搬送周波数が、約314MHz〜約316MHz、約401MHz〜約406MHz、約433MHz〜約435MHz、約863MHz〜約870MHz、約902MHz〜約928MHz、および約2360MHz〜約2500MHzからなる群から選択される範囲内である、請求項27に記載のセンサ。
- 前記電源が、1年を超える寿命を有する電池である、請求項1に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイの表面に組織滑り防止要素をさらに備える、請求項1に記載のセンサ。
- 前記組織滑り防止要素が、生体組織とのセンサ検出器のかみ合いを促進する、請求項32に記載のセンサ。
- 前記組織滑り防止要素が、三次元膜層構造である、請求項33に記載のセンサ。
- 前記三次元膜層構造が、前記検出器アレイにわたる膜の可変厚さによって生成されている、請求項34に記載のセンサ。
- 前記センサの外面上に移動防止要素をさらに備える、請求項1に記載のセンサ。
- 前記移動防止要素が、少なくとも1つのベロア布片である、請求項36に記載のセンサ。
- 前記移動防止要素が、少なくとも1つの縫合糸取り付け手段である、請求項36に記載のセンサ。
- 前記縫合糸取り付け手段が、前記センサの部位における貫通孔、または前記センサ筐体の部位に連結されたワイヤループである、請求項38に記載のセンサ。
- 前記遠隔測定送信ポータルおよび検出器アレイが、前記筐体内で向かい合わせに位置付けられている、請求項1に記載のセンサ。
- 前記筐体が、大寸法、小寸法、および厚さを有する略平面である、請求項40に記載のセンサ。
- 前記小寸法および厚さが各々、前記大寸法の約2/3未満である、請求項41に記載のセンサ。
- 前記筐体が、大寸法、小寸法、および該大寸法または小寸法にわたる可変厚さを有する略平面である、請求項40に記載のセンサ。
- 前記筐体が、前記大寸法または小寸法にわたる少なくとも2つの異なる厚さを備える、請求項43に記載のセンサ。
- 前記筐体が、前記電源の厚さの25%以内の厚さを有する、請求項40に記載のセンサ。
- 前記遠隔測定送信ポータルおよび検出器アレイが、前記筐体の向かい合っていない面上に位置付けられている、請求項1に記載のセンサ。
- 前記筐体が、大寸法、小寸法、および厚さを有する略平面である、請求項46に記載のセンサ。
- 前記小寸法および厚さが各々、前記大寸法の約2/3未満である、請求項47に記載のセンサ。
- 前記筐体が、大寸法、小寸法、および該大寸法または小寸法にわたる可変厚さを有する略平面である、請求項46に記載のセンサ。
- 前記筐体が、前記大寸法または小寸法にわたる少なくとも2つの異なる厚さを備える、請求項49に記載のセンサ。
- 前記筐体が、前記電源の厚さの25%以内の厚さを有する、請求項46に記載のセンサ。
- 前記導電性シールドが、センサ測定回路によるノイズのピックアップを減少させ、かつセンサ信号測定の再現性を向上させる、請求項1に記載のセンサ。
- 前記シールドが、前記少なくとも2つの電子モジュールの間に完全に介在する平面基板である、請求項52に記載のセンサ。
- 各電子モジュールが、前記介在する平面基板の両面に配置されている、請求項52に記載のセンサ。
- 各電子モジュールが、別個の平面基板上に配置されている、請求項52に記載のセンサ。
- 前記介在する基板が、電池である前記電源を備える、請求項52に記載のセンサ。
- 前記電子モジュールおよび前記電池が、前記検出器アレイと遠隔測定送信ポータルとの間に配置されている、請求項56に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイ、電子モジュール、電池、および遠隔測定送信ポータルが、前記筐体の大寸法に対して実質的に平行に配向されている、請求項57に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイ、電子モジュール、および電池が、前記筐体の大寸法に対して実質的に平行に配向され、かつ前記遠隔測定送信ポータルが、前記筐体の小寸法に対して実質的に平行に配向されている、請求項57に記載のセンサ。
- 前記電子モジュールが、前記検出器アレイと遠隔測定送信ポータルとの間に配置され、かつ前記電源が、前記電子モジュールに隣接して配置されている、請求項52に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイ、電子モジュール、電源、および遠隔測定送信ポータルが、前記筐体の大寸法に対して実質的に平行に配向されている、請求項52に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイ、電子モジュール、および電源が、前記筐体の大寸法に対して実質的に平行に配向され、かつ前記遠隔測定送信ポータルが、前記筐体の小寸法に対して実質的に平行に配向されている、請求項52に記載のセンサ。
- 前記遠隔測定送信ポータルが、放射されたRF信号を前記センサの内部から外部へと伝達するためのRF透過性材料を含む、請求項1に記載のセンサ。
- 前記遠隔測定送信ポータルが、前記センサの内部から前記センサの外部に位置する送信アンテナへとRF信号を伝導させるための電気フィードスルーを備える、請求項1に記載のセンサ。
- 前記送信アンテナが、前記遠隔測定送信ポータルの外表面上に位置している、請求項64に記載のセンサ。
- 前記遠隔測定送信ポータルが、送信アンテナを備える、請求項1に記載のセンサ。
- 約40、30、20、または10分未満の信号遅延を有する、請求項1に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイが、1つ以上の分析物を検出するように適合されている、請求項1に記載のセンサ。
- 前記1つ以上の分析物が、グルコース、酸素、ラクテート、インスリン、コレステロール、硝酸、グルタメート、ドーパミン、グルタミン、エタノール、コリン、水素、二酸化炭素、および過酸化水素からなる群から選択される、請求項68に記載のセンサ。
- 前記膜層が、架橋タンパク質を含む、請求項1に記載のセンサ。
- 前記膜層が、固定化酵素を含む、請求項1に記載のセンサ。
- 前記膜層が、グルコースと酸素との間の反応を触媒するためのグルコースオキシド(glucose oxide)(GO)の供給源を含む、請求項71に記載のセンサ。
- 前記膜層が、カタラーゼをさらに含む、請求項72に記載のセンサ。
- 前記検出器アレイの前記電極と電気的接触を行うための経路を提供する電気的接続手段を前記筐体内にさらに備え、それによって、そのような接触が前記筐体を閉じる前に行われ得る、請求項1に記載のセンサ。
- 前記電気的接続手段が、前記センサ内の前記電極と1つ以上の電子モジュールとの間の接続を維持するように、前記センサの動作中に用いられる、請求項74に記載のセンサ。
- a)筐体の一部と検出器アレイのセラミック基板との間、または筐体の一部と遠隔測定送信ポータルとの間に、第1の接合プロセスの適用を介してシールを形成する段階と、
b)前記筐体の少なくとも2つの部分の間に、第2の接合プロセスの適用を介してシールを形成する段階であって、得られる筐体が気密密閉される、段階と
を含む、請求項1に記載のセンサを製造する方法。 - 前記第1の接合プロセスが、シールを生成するように、前記筐体の前記一部および前記セラミック基板または前記遠隔測定送信ポータルを広域的に加熱することにより行われる、請求項76に記載の方法。
- 前記第1の接合プロセスが、ろう付け、炉加熱、またはトーチングを含む、請求項77に記載の方法。
- 前記第2の接合プロセスが、シールが形成される個別の領域で前記筐体の前記一部を局所的に加熱することにより行われる、請求項76に記載の方法。
- 前記第2の接合プロセスが、レーザまたは電子ビーム溶接を含む、請求項79に記載の方法。
- 電源および回路が、前記第2の接合プロセスを適用する前に、前記筐体の前記少なくとも2つの部分の内側に導入される、請求項76に記載の方法。
- a)筐体の一部と検出器アレイのセラミック基板との間にシールを形成する段階と、
b)セラミック基板を含む前記筐体のセクションに電気コネクタ手段を設置する段階と、
c)電極と前記筐体セクション内のコネクタ手段との間に電気的接続を確立する段階と、
d)前記電極を検査するかまたは電気めっきするために、前記コネクタ手段に外部機器を接続する段階と
を含む、請求項74に記載のセンサを製造する方法。 - 前記少なくとも2つの検出器が、分析物の酸素検知示差測定を可能にするように構成され、かつ主要分析物検出器および酸素基準検出器の膜が、酸素の変化に対する一致した応答時間を提供するように選択され、それによって、前記センサによって報告される分析物レベルにおけるアーチファクト変動を最小限にする、請求項2に記載のセンサ。
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