CN107296614A - 基于生物相容性电极的血糖监测装置 - Google Patents

Abstract

本发明属于血糖监测产品技术领域，特别公开一种基于生物相容性电极的血糖监测装置，包括持续监测血糖监测仪本体和连接在持续监测血糖监测仪上的探测电极，所述探测电极表面涂覆有生物相容性电极涂层。本发明所述的血糖监测装置能有效抑制炎症的产生，提高血糖监测精度，同时避免了频繁校准给使用者带来的痛苦和不便。

Description

基于生物相容性电极的血糖监测装置

技术领域

本发明属于血糖监测装置产品技术领域特别涉及一种基于生物相容性电极的血糖监测装置

背景技术

近年来，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，对人们的生活造成了极大的困扰，己经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。我国已成为糖尿病发病的“重灾区”，是全球糖尿病第二大国，更让人忧心的是越来越多的孩子也成了糖尿病患者。如果对糖尿病患者进行早期的诊断和治疗，有效控制血糖浓度并结合好的生活习惯，可以有效地降低并发症的危险。因此研究开发简便快捷又测量准确的葡萄糖检测手段成为人们关注的热点。

目前，临床上经常采用的方法是抽取静脉血测量、快速血糖测定仪测量和血糖试纸条比色法。主要是通过穿刺病人手指，采集血液，通过血糖分析仪来检测血糖浓度。这种传统意义上的检测方法给病人带来了许多不便和疼痛，会对皮肤造成一定的创伤，而且指尖抽血方法只能在少数时间点读取血糖值，不能及时出结果，对糖尿病情的诊断带来了许多不便。因此，持续血糖监控仪进入了糖尿病的研究领域，MiniMed、Dexcom等公司纷纷推出了一系列可以持续监测的血糖监测仪，但是由于需要用针头插破皮肤将检测电极植入皮下，同手指采血一样，会给患者带来一些不便和疼痛，而且植入与皮下的电极探头容易诱导炎症反应，使得检测信号受到影响，所以通常需要额外使用指尖抽血的办法，将持续血糖监测的信号进行校正。而无创无创监测血糖已经成为国内外竞相研究的热点，目前无创血糖检测技术的研究多集中在光谱检测技术上，包括：近红外光谱法、中红外光潜法、远红外光谱法、拉曼光谱法、旋光法等，此类方法一般都是利用该区域的光照射人体的某些部位如手指、舌头、腹部、大腿等，然后通过光学探测器接收反射或者透射回来的光信号，并加以分析，以确定血糖的浓度。

但由于人体内环境非常复杂，而且不同人之间的差异也非常大，无创式血糖连续监测没法准确检测皮下血糖浓度，因此其临床应用和市场都受到极大限制，目前尚未获得临床的认可。

尽管无创血糖监测研究非常热门，但基于电化学原理的皮下植入式微型可持续监测的葡萄糖传感器同样具有可观的发展与应用前景，传统的血糖测量仪器由血糖检测探针和数据记录模块构成。血糖检测探针与内部电路构成环路，探针的电极材料为金，金周围包裹着双层聚合物薄膜，双层膜之间含有葡萄糖氧化酶。将探针插入皮下，当探针遇到葡萄糖，葡萄糖将在葡萄糖氧化酶的催化下分解产生葡萄糖酸内酯过氧化氢(H2O2)。双层膜能够阻止葡萄糖氧化酶流出，但可以使过氧化氢穿过。当过氧化氢穿过双层膜作用于电极时，内部电路中的电流会发生改变。通过测量电流的变化情况，可以测量并记录人体内葡萄糖浓度，得到使用者体内血糖的浓度。植入式葡萄糖传感器的耐用性主要依赖于保护膜的耐用性，而且这层膜必须同时具有很好的生物相容性。目前大多数植入式传感器只能在体内稳定地工作几天就失效，主要是由于设计不合理，或者是传感器在苛刻的生理环境下因免疫反应、组织反应等复杂因素的影响而失效。连续血糖监测用植入式传感器的发展包括生物相容性膜的开发、表面改性和电极微型化几个方面，提高植入传感器的分析灵敏度和精度、减少身体异物反应并最终延长器件寿命是一项极富挑战的工作。目前为止，能实现动态连续监测血糖的皮下植入式葡萄糖传感器在临床上还没有得到应用，最主要的原因是其在体检测信号逐步降低最终失效，归根结底是传感器的生物相容性问题。国内外的研究热点主要在两方面，一是材料改性，改变植入体的表面结构，主要包括生物仿生、生物涂层和多孔膜的应用，在降低纤维包膜厚度的同时增加纤维包膜血管化程度；另外一种方法是通过水凝胶微球体控制药物释放，包括类固醇、非类固醇类抗炎药物和活性因子(主要是血管内皮生长因子)的使用，控制炎症反应同时增加植入体周围血管化程度。改善植入式传感器整体性能关键是植入式传感器生物相容性设计，重点是外层膜的设计，此膜作为传感器与组织直接作用的接口，形成植入体-组织界面，决定着异物反应的程度并最终决定着传感器在体的整体性能，所以植入式葡萄糖传感器膜材料的研究很关键。

现有血糖检测技术多为侵入式检测，存在不少的缺陷：

首先，侵入式的测量给病人带来了许多不便和疼痛，其次这种方法是通过对指尖进行采血会对皮肤造成一定的创伤，所以病人往往并不是很愿意经常抽血检测。另外，如果需要很好地检测患者的血糖变化值，就需要使用持续监测血糖监测仪，在传统的血糖检测技术中，持续检测血糖监测仪需要利用针头插破皮肤，然后检测电极植入皮下，再进行数据的采集与监测。在这个方法中，长时间植入与皮下的电极探头容易诱导炎症反应，这样的结果，不仅使得患者受到二次伤害，而且会使得检测信号受到影响，测得的血糖值也就无法反映正真的血糖值。目前，市场上出现了一些无创血糖监测仪，给很多糖尿病患者带来了福音，但由于人体内环境复杂，又有很多外部因素影响着血糖值数据的采集，故而虽然无创血糖监测仪使得患者免受身体创伤，但无创检测血糖的方法却存在着很大的误差，也无法真正完全反映病人的血糖状况。

目前对糖尿病患者的最佳标准临床治疗是通过每天多次通过手指刺取血液测量其血糖水平来实施血糖自我监测(SMBG)，然后根据需要注射胰岛素使其血糖回到进入正常范围。然而，血糖自我监测不能捕获血糖波动随时间的全部动态过程，因此不能完全地允许紧密的血糖控制。这些缺陷以及与重复手指刺痛测试相关的疼痛使SMBG对于患者和医生都是不利的做法。在过去的几十年中，已经开发了用于血糖跟踪的更复杂的可植入装置，例如连续葡萄糖监测器(CGM)。值得注意的是，Medtronic/MiniMed，Dexcom和Abbott三家公司都有领先竞争的技术，允许连续记录皮下空间间质液中的血糖波动。与SMBG相反，CGM可以捕获血糖波动的时间维度，因此能够随着时间的推移完成对血糖趋势的跟踪。然而，可靠性和短期噪音问题以及日常校准的要求极大地限制了其市场潜力，因为FDA尚未批准它们作为独立监控设备。不良生物相容性仍然是可靠和准确的CGM的最重要的挑战性障碍之一。CGM传感器的植入通常会在初始(24至48小时)记录期间引起炎症，组织沉积，并产生显着的噪音。

由伤口愈合过程引起的包括炎性事件和纤维化在内的异物反应也是植入生物材料传感器的主要障碍，愈合过程有两个阶段,引起炎症的阶段和修复阶段。包括组织反应，炎症反应，细胞粘附，细胞增殖，修复形成伪内膜，细胞质转化等。大多数生物医学材料性能较稳定，不会很快代谢掉，胶原纤维会包围植入物形成被膜、造成内为外物的组织囊,把正常组织和植入物隔离开。导致葡萄糖不能扩散到传感器，引起传感器失效。为了对抗这种干扰感测和导致器件故障的响应，已经开发了表面改性或药物递送系统以增强其生物相容性。然而，为缓解主体对CGM的反应，完全恢复其功能可靠性，已取得一定的成功。此外，由于持续葡萄糖检测仪多组分(聚合物和金属)的植入产生复杂的宿主反应，所以具体的宿主反应或干扰机制尚不清楚。而且，局部测量葡萄糖微环境中的功能活性包括氧基化学(葡萄糖氧化酶)，已被证明受到各种药理学试剂或存在引起显着氧波动的任何物质的影响。特别地，这些技术尚未解决导致持续血糖检测仪信号偏离实时血糖测量的特定宿主响应干扰，因此仍然存在频繁重新校准的需求，这对于用户来说是令人不安和痛苦的。

植入式葡萄糖传感器的耐用性主要依赖于保护膜的耐用性而且这层膜必须同时具有很好的生物相容性。目前大多数植入式传感器只能在体稳定地工作几天就失效，主要是由于设计不合理，或者是传感器在苛刻的生理环境下因免疫反应、组织反应等复杂因素的影响而失效。因此到目前为止,现有葡萄糖传感器还不能应用到临床。

因此研发一种能有效地抑制了炎症的产生，提高了测量精度的血糖监测装置迫在眉睫。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，公开一种基于生物相容性电极的血糖监测装置，该血糖监测装置能有效抑制炎症的产生，提高血糖监测精度，同时避免了频繁校准给使用者带来的痛苦和不便。

为了达到上述技术目的，本发明是按以下技术方案实现的：

本发明所述的基于生物相容性电极的血糖监测装置，包括持续监测血糖监测仪本体和连接在持续监测血糖监测仪上的探测电极，所述探测电极表面涂覆有生物相容性电极涂层。

作为上述技术的进一步改进，所述生物相容性电极涂层的组成成分是具有链结构的两性离子聚合物，该两性离子聚合物的链内引入了—OH，—COOH，—SO3H，—PO4H亲水基团。

作为上述技术的更进一步改进，所述生物相容性电极涂层的组成成分是海藻酸钠或胶原蛋白或破尿酸或人工合成的生物相容性高分子材料。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明由于在持续监测血糖监测仪的电极表面制作涂覆两性离子聚合物，两性离子聚合物因其具有独特的链结构，此外链内引入了—OH，—COOH，—SO3H，—PO4H等亲水基团，使其具有卓越的化学性能、良好的热稳定性，能够高度水化从而具有独特的抗生物污染性能，即能够阻抗非特异性蛋白质的吸附、细菌黏附和生物膜的形成，这种特性使得两性离子聚合物在防污涂层、抗菌涂层、抗凝血材料、生物医学诊断、药物传输、基因传递载体、分离膜以及船体涂料中有着广泛的应用。

(2)由于电极上涂覆了两性离子聚合物这层高分子材料，其能够有效地抑制在体内环境下蛋白分子的非特异性粘附，从而抑制人体免疫反应和排斥反应，减少了炎症对设备的影响，消除了传感器检测时由于炎症反应所产生噪声和依赖传统指尖采血进行血糖检测重新校准的要求。

(3)由于两性离子聚合物涂层具有良好通透性，不阻碍葡萄糖分子渗透过涂层去接触到电极表面，不妨碍电极的正常检测功能。两性离子聚合物可以通过在电极材料表面引入特殊反应基团，利用化学反应将两性离子聚合物耦合到传感器的电极，也可以应用多巴胺作为粘合介质，先利用多巴胺分子的粘附性粘附与电极表面，然后将两性离子聚合物利用化学反应连接到多巴胺表面，从而将两性离子聚合物耦合到传感器的电极上。

(4)本发明所使用的两性离子聚合物电极涂层可以很好地抑制电极埋置于皮下导致的炎症反应和排斥反应，防止皮下蛋白分子的非特异性吸附，减少人体内免疫系统的激活，免疫细胞的攻击，炎症的产生，以及细胞组织的增生。从而减免这些炎症反应和排斥反应所引起的记录信号噪音的问题，使得持续监测血糖监测仪可以稳定地在皮下长时间进行血糖监测，不需要使用指尖采血方法测量血糖值进行校正。

附图说明

下面结合附图和具体实施例对本发明做详细的说明：

图1是基于生物相容性电极的血糖监测装置结构示意图。

具体实施方式

如图1所示，本发明所述的基于生物相容性电极的血糖监测装置，包括持续监测血糖监测仪1和连接在持续监测血糖监测仪1上的探测电极2，所述探测电极2表面涂覆有生物相容性电极涂层3。所述生物相容性电极涂层3的组成成分是具有链结构的两性离子聚合物，该两性离子聚合物的链内引入了—OH，—COOH，—SO3H，—PO4H亲水基团。

另外，所述生物相容性电极涂层3的组成成分是海藻酸钠或胶原蛋白或破尿酸或人工合成的生物相容性高分子材料，使得电极材料具有生物相容性，在体内不引起炎症反应和排斥反应。

如图1所示，使用时，所述持续监测血糖监测仪1上的探测电极2依次穿过人体皮肤的角质层10和真皮层20。

本发明能够使现有的连续血糖测量仪的测量精度更高，同时免去频繁校准给使用者带来的痛苦和不便。体外葡萄糖感测测定证实，传感器涂层后保持感测性能和响应，涂层后的传感器在减少感测噪声方面显示出显着的改善，并且能够准确记录葡萄糖水平而无需重新校准，而相对于未涂覆的传感器，在植入后1至3天显示出显着的噪声。通过荧光全身成像，组织学和基因谱图分析传感器植入后的炎症特征。

研究结果表明，与传统传感器相比，两性离子涂层后的可持续监测血糖监测仪阻止炎症，从而降低噪音，这已经成功地改善了植入式传感器的生物相容性，而且这种技术对于持续监测血糖监测仪是重要的，因为它克服了噪音和不可靠性的最重要问题，这是FDA批准作为独立葡萄糖监测系统的主要障碍。

在血糖监测仪的电极上涂覆两性离子聚合物，应用多巴胺作为传导介质，将两性离子聚合物耦合到传感器的电极上，用传感器测试SKH1小鼠以及非糖尿病和糖尿病非人灵长类动物两种动物模型，探究涂层后的传感器在测量血糖过程中生物相容性问题以及葡萄糖水平的准确性，通过荧光全身成像，组织学和基因谱图分析传感器植入后的炎症特征。

以下通过几个具体应用的实施例对本发明所述的基于生物相容性电极的血糖监测装置进行具体说明：

实施例1：

用两性离子聚合物涂层后的可持续监测血糖监测仪检测已知浓度的葡萄糖溶液，测量得到的葡萄糖溶液浓度与溶液实际浓度基本相同，证明了设备在体外测量的准确性。

实施例2：

将两性离子聚合物涂层后的可持续监测血糖监测仪与没有涂层的持续血糖监测仪同时插入实验老鼠皮下，测量老鼠体内的血糖浓度，并定时抽取老鼠血液测量血糖浓度，与两个插在老鼠皮下设备测量值进行对比。实验过程中设备没有进行校准操作。实验结果显示两性离子聚合物涂层后的可持续监测血糖监测仪测量值与直接测量血液得到的血糖浓度基本一致，而没有涂层的持续血糖监测仪得到的血糖浓度与直接测量得到的血糖值则有一定的差异，证明用两性离子聚合物涂层后的可持续监测血糖监测仪在没有校准的情况下能准确测量老鼠的血糖含量。通过使用预感荧光成像剂，组织学研究和基因分析通过使用体内成像评估炎症特征来严密检查传感器噪声和失败的体内原因。同时对比引起老鼠体内炎症反应的程度更低，植入部位组织增生更少。

实施例3：

将两性离子聚合物涂层后的可持续监测血糖监测仪与没有涂层的持续血糖监测仪同时插入实验老鼠皮下，测量老鼠体内的血糖浓度，未涂覆的传感器在植入后第一天开始显示出显着的噪音，因此需要血糖校准以校正信号趋势。相比之下，两性离子聚合物涂层的传感器在消除感测噪声方面显示出显着的改进，并且能够准确记录葡萄糖水平，而不需要重新校准，这与未涂层的持续血糖监测仪形成鲜明对比，它需要在使用的第一天重新校准至少4次，此后每天至少重复2次。这进一步证明了用两性离子聚合物涂层后的可持续监测血糖监测仪在没有校准的情况下能准确测量老鼠的血糖含量。

实施例4：

在非人类灵长类动物的身上实施与实施例2和实施例3相同的实验步骤，得到了相同的实验结果，证明了两性离子聚合物涂层后的可持续监测血糖监测仪非人类灵长类动物体内也能实时准确测量血糖动态值，整个过程中无需校正，能够很好的消除感测噪声，为在人类体内应用奠定了理论基础。

本发明并不局限于上述实施方式，凡是对本发明的各种改动或变型不脱离本发明的精神和范围，倘若这些改动和变型属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发明也意味着包含这些改动和变型。

Claims (3)

1.基于生物相容性电极的血糖监测装置，其特征在于：包括持续监测血糖监测仪本体和连接在持续监测血糖监测仪上的探测电极，所述探测电极表面涂覆有生物相容性电极涂层。

2.根据权利要求1所述的基于生物相容性电极的血糖监测装置，其特征在于：所述生物相容性电极涂层的组成成分是具有链结构的两性离子聚合物，该两性离子聚合物的链内引入了—OH，—COOH，—SO3H，—PO4H亲水基团。

3.根据权利要求1所述的基于生物相容性电极的血糖监测装置，其特征在于：所述生物相容性电极涂层的组成成分是海藻酸钠或胶原蛋白或破尿酸或人工合成的生物相容性高分子材料。