DE2817363C2 - Verfahren zur Konzentrationsbestimmung von Zucker und dafür geeigneter elektrokatalytischer Zuckersensor - Google Patents

Verfahren zur Konzentrationsbestimmung von Zucker und dafür geeigneter elektrokatalytischer Zuckersensor

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DE2817363C2 DE2817363A DE2817363A DE2817363C2 DE 2817363 C2 DE2817363 C2 DE 2817363C2 DE 2817363 A DE2817363 A DE 2817363A DE 2817363 A DE2817363 A DE 2817363A DE 2817363 C2 DE2817363 C2 DE 2817363C2
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    • G01N27/3271Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • G01N27/3274Corrective measures, e.g. error detection, compensation for temperature or hematocrit, calibration

Description

Körperflüssigkeit, insbesondere Harnstoff und Aminosäuren, als störend erwiesen, da sie eine reproduzierbare Langzeitmessung vereiteln.
Dies gilt im wesentlichen auch für einen implantierbaren elekrrokatalytischen Glucosesensor, der in der Zeitschrift »Biomed. Technik«. 22 (1977), Ergänzungsband, Seite 399/400, beschrieben ist. Dieser Sensor, der eine Meß-, eine Gegen- and eine Bezugselektrode aufweist, wird nach dem sogenannten Spannungssprungverfahren betrieben, d. h. der Meßelektrode, der eine Membran vorgelagert ist, wird abwechselnd ein Meß- und ein Reaktivierungspotentkl aufgeprägt. Während der Meßzeit wird der Stroir integriert und dieses Integral stellt am Ende der Meßzeii de ■ Maßwert dar.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verhören zur Konzentrationsbestimmung von Zucker der eingangs genannten Art, bei dem einer ' leßelektrode mit vorgelagerter Membran abr.'ecu*elrid ein Reaktivierungs- und ein MeßpotemX aufgeprägt und der während der Meßperiode fließende Strom als Meßsignal ausgewertet wird, derart auszugestalten, daß damit eine empfindliche und über lange Zeit zuverlässige Zuckerbestimmung, auch in Körperflüssigkeiten, möglich ist.
Dies wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß eine hydrophile Membran mit einer Dicke <100μπι sowie einem Diffusionskoeffizienten für Glucose < ΙΟ-7 cm2 -S-' verwendet wird, und daß die Auswertung des während der Meßperiode fließenden Stromes JO mit einer zeitlichen Verzögerung in bezug auf den Beginn der Meßperiode vorgenommen wird.
Durch die Membran wird die Nachlieferung der störenden Fremdsubstanzen zur Meßelektrode so gehemmt, daß sich in der Reaktivierungsphase bei der 3ί Oxidation der Fremdsubstanzen ein Diffusionsgrenzstrom einstellt.
Mitteis des erfindungsgemäßen Verfahrens ist auch in stark »verunreinigten« Flüssigkeiten, wie beispielsweise in Körperflrssigkeiten, eine reproduzierbare Langzeitmessung des Zuckergehaltes möglich. Hierbei werden nämlich die durch Fremdsubstanzen bedingten Störungen beseitigt
Die in Körperflüssigkeiten vorhandenen Fremd- oder Stcrsubstsnzsn sind im allgemeinen schwerer oxidier- ·*? bar als Glucose: leicht oxidierbare Substanzen, wie Cystein, konvnen nur in ganz geringen 'ionzentrationen vor. Prinzipiell wäre deshalb die Bestimmung von Glucose unter milden Oxidationsbedingungen möglich, wenn nicht — durch andere, fest haftende Begleitsub- ">< > stanzen — eine Blockierung der Katalysatoroberfläche erfolgen würde. Die Beseitigung dieser Blockierung gelingt nach lern erfindungsgemäßen Verfahren, indem einerseits die Meßelektrode bei einem stark anodischen Potential, d. h. bei einem Potential über 800 mV v> an nonan AtC-
WüCCPrCtnftplplitΓ
oxidiert wird und indem andererseits gleichzeitig eine dichte Membran vor der Meßelektrode die Nachlieferung der blockierend wirkenden Substanzen bremst. Da bei einem derartigen Vorgehen die Elektrodenoberfläehe — durch anodische Oxidation — ständig von blockierenden Adsorptionsprodukten gereinigt wird (Reaktivierungsphase), kann beim erfindungsgemäßen Verfahren ein Langzeitbetrieb gewährleistet werden. Gleichzeitig ist dabei eine Diffusionsbegrenzung der·« Glucose sichergstelit so daß das Meßsignal unabhängig ist von der Aktivität der Meßelektrode.
Die Messung selbst erfo'gt beim erfindungsgemäßen Verfahren dann — nach einem Potentialsprung — bei einem niedrigeren Potential, beispielsweise bei 400 mV, d.h. bei einem Potential, bei dem die meisten Aminosäuren nicht oxidiert werden, so daß keine nennenswerte Störung des Glucosemeßsignals auftritt. Würde dagegen die Messung bei dem stark anodischen Potential der Rektivierungsphase erfolgen, so würde — wegen der gleichzeitigen Oxidation von Glucose und der Begleitsubstanzen — immer dann ein fehlerhaftes Meßergebnis erzielt werden, wenn die Konzentration der Begleits»bstanzen schwankt. Deshalb wird das Meßpotential vom Reaktivierungspotential getrennt Um bei der Zuckerbestimmung eine hohe Empfindlichkeit -£u erzielen, wird erfindungsgemäß darüber hinaus das Meßsignal nicht unmittelbar bei der Potentialumschaltung beginnend ausgewertet, sondern erst nach einer Vei zögerungszeit, d. h. dann, wenn die nicht von der Zuckerkonzeniration abhängigen hohen kapazitiven Ströme abgeklungen sind.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird als Meßsignal vorzugsweise die umgesetzte Ladung ermittelt, d. h. der während der Meßperiode flie£..:ide Strom wird — mit der entsprechenden zeitlichen Verzögerung — integriert. Die Integration des Stromes wird dabei vorteilhaft nach einer Verzögerung bis zu 10 see, vorzugsweise nach etwa 2 see, begonnen. Die Messung selbst erfolgt bei einem Potential zwischen 100 und 800 mV, bezogen auf die reversible Wasserstoffelektrode in der gleichen Lösung. Da das Meßpotential derart gewählt wird, daß zwar eine Oxidation der Glucose erfolg», nicht aber eine Oxidation der begleitenden Störsubstanzen, wird die Messung bei einem Potential von etwa 40OmV vorgenommen. Die Messung wird vorzugsweise in einem Zeitraum von weniger als 1 min durchgeführt. Vorteilhaft werden Meßperiode und Reaktivierungsphase etwa gleich lang gewählt
Um eine vollständige Reaktivierung der Meßelektrode zu erreichen, ist es notwendig, die Durchlässigkeit der der Meßelektrode vorgeschalteten Membran so der Aktivität und dem Potential der Elektrode anzupassen, da1* diese während des Reaktivierungspotentials in der Lage ist. alle ankommenden Störsubstanzen vollständig zu oxidieren. Dies bedeutet, daß bezüglich der Störsubstanzen ein Diffusionsgrenzstrom eingestelit wird.
Eine Steigerung der Aktivität der Elektrode über ein bestimmtes Maß hinaus ist nicht sinnvoll, weil eine höhere Aktivität eine größere Dicke der Aktivschicht bewirkt und damit eine Zeitverzögerung mit sich bringt und darüber hinaus in den Energieverbrauch des Systems stark eingeht. Eine Erhöhung des Elektrodenpotentials ist auch nicht beliebig möglich, weil oberhalb eines bestimmten Potentials die Sauerstoffentwicklung Legiiint und der verwendete Zuckersensor unbrauchbar wird, sobald sich Gas zwischen der Elektrode und der Mpmhran ansammelt Beim erfinduntrsgemäßen Verfahren wird deshalb die Reaktivierung bei einem Potential >800 mV vorgenommen. Dabei ist das Reaktivierungspote.uial > 1500 "W. Der zulässige Wert hängt auch von f'er Dauer der Reaktivierung cb. So findet innerhalb eines Zeitraumes von ca. 25 see, ein Zeitraum, in den) sowohl Messung als auch Reaktivierung vorzugsweise durchgeführt werden, auch bei 16COmV no'ih keine Gasentwicklung statt.
Der elektrokataHische Zuckersensor zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einer Meß-, einer Gegen- und einer Bezugselektrode und einer vor der aktiven Fläche der Meßelektrode
angeordneten hydrophilen Membran ist gekennzeichnet durcH die im Kennzeichen des Anspruchs 8 aufgeführten Merkmale! Durchlässigkeit und Dicke der vorgelagerten Membran richten sich nach der gewürischten-Diffusionsbegrenzung des Mcßsignals und nach der gewünschten Meßdauer. Die Zehkonslantc des Zuckersensors ist von diesen Größen abhängig: Sie ist bestimmt dtirenir==O?i&7;dVb; dabei ist d die Dicke der dcrSirom bis zur zweiten Elektrode vordringen kann.
Die aktive Schicht der Meßelcktrodc kann aus einer Edclmelail-Katalysatorschicht. bestehen, -vorzugsweise besieht sie aus einer aktivierten PlaiinmetalJ-Eiscnmetall-Legierung. Die KatalysJtorschicht die gegebenen falls mit metallischen Zusätzen !dotiert ■ sein kann.
^j^^^^^^J^^^ Um die
Diffusionsbegrenzung sicherzustellen, wird ein! möglichst kleiner Diffusionskt>effizient angestrebt, nämlich ein Diffusionskoeffizieni < IP-'cm* · see '. wobei die Begrenzung nach unten durch die technischen Gegebenheiten zur Strommessung vorgezeichnet ist Um gleichzeitig die erforderliche Zeitkonstante zu gewährleisten, sie sollte kleiner als IO min sein, weist die Membran eine Dicke < 100 μπι auf.
Zur Herstellung von Membranen mit einer derart geringen Durchlässigkeit wie sie vorstehend aufgezeigt v/urde. kann von relativ hydrophoben Folien bildenden Kunststoffen, wie Polyäthylen und Silicon, ausgegangen werden, die durch geeignete Maßnahmen, insbesondere Strahlengrafting mit Acrylsäure, Methacrylsäure oder Chlorsulfonsäure, d. h. durch strahlenchemische Pfropfpolymerisation, hydrophiliert worden sind. Vorzugsweise besteht die im erfindungsgemäßen elektrokatalytischen Glucosesensor verwendete Membran aus hydrophiliertem Polytetrafluorethylen.
Die Membran kann in der Weise vor der aktiven Fläche der Meßelektrode angeordnet werden, daß diese mit einer vorgefertigten Membran überzogen wird. Da ein derartiges Vorgehen vom technischen Standpunkt aus gesehen aber nachteilig ist, wird die Membran unmittelbar auf der aktiven Räche der Meßelektrode hergestellt und zwar aus einer Lösung. In dieser Weise kann insbesondere dann vorgegangen werden, wenn ein ein hydrophobes Polymeres zusammen mit einem •hydrophilen wasserunlöslichen Polymeren in einem Lösungsmittel aufgelöst und nach einem Tauchverfahren auf die Elektrodenoberfläche aufgebracht wird. •Durch Verdampfen des Lösungsmittels trocknet dabei die Lösung ein und auf der Elektrodenoberfläche bildet . sich eine gut haftende Folie. Bei der Behandlung mit Wasser oder physiologischer Lösung wird die Membran später, gegebenenfalls durch Kochen, wieder zur Queüung gebracht In der zur Herstellung der Membran verwendeten Lösung befindet sich das hydrophobe Polymere vorteilhaft im Oberschuß. Ein genügend undurchlässiger Film wird erhalten, wenn der Anteil des hydrophilen Polymeren in der polymeren Mischung weniger als 25Vo beträgt vorzugsweise weniger als 10%. Als hydrophiles Polymeres ist vor allem sulfoniertes Polytetrafluorethylen geeignet das bei einem Äquivalentgewicht unter 1000 in Äthanol, IsGpropanol-Wasser-Mischungen und Dimethylformamid löslich ist Als hydrophobes Polymeres eignet sich Polyacrylnitril und insbesondere Polyvinylidenfluorid.
Der erfindungsgemäße elektrokatalytische Zuckersensor ist hauptsächlich als Einstabmeßkette ausgeführt wobei Meß-, Gegen- und Bezugselektrode zu einer Einheit integriert sind. Meß- und Gegenelektrode sind erfindungsgemäß hintereinander angeordnet wobei nur eine der Elektroden der Körperflüssigkeit benachbart ist Diese der Körperflüssigkeit zugewandte Elektrode ist porös und zur Körperflüssigkeit hin durch eine hydrophile Membran abgedeckt; während die andere der beiden Elektroden in einem abgeschlossenen Raum angeordnet ist Auf diese Weise ist sichergestellt daß
Trägereiruklur (ygt b&ra
schicht kann^^f'ati^T^^Tsirä^^^MM/aier durch
Aufdampfen;oder durchtSptoternif|I^ADtragüngivon Metallen durch Beschüß mit Elektroden, und nachfolgendes Niederschlagen erzeugt werden. Die Aktivierung der Legierungsschicht d. h. das Herauslösen der inaktiven Eisenmetallkomponente, erfolgt durch poten-5 tiostatische Auflösung in Schwefelsäure.
Die Gegenelektrode des erfiiidungsgemäßen Zuckersensors kann vorteilhaft gleichzeitig als Bezugselektrode dienen und dazu beispielsweise aus Silberchlorid bestehen. Vorzugsweise ist die Funktion von Gegen- und Bezugselektrode jedoch getrennt und die Gegenelektrode als selektive Sauerstoffelektrode ausgebildet Dabei ist die Gegenelektrode der Meßelektrode vorgelagert porös und dünn ausgestaltet und besteht aus Kohle oder Silber; die Dicke der Gegenelektrode liegt dann vorteilhaft unter 100 um, vorzugsweise unter 2Oj1In.
Anhand von Ausführungsbeispielen und Figuren soll die EK ldung noch näher erläutert werden. In F i g. 1 ist ein Schnitt durch eine rotationssymmetri-
jo sehe Ausführungsfcrm des erfindungsgemäßen eiektrokatalytischen Zudcersensors dargestellt bei der die Gegenelektrode auch als Bezugselektrode dient Der Zuckersensor 10 enthält dazu eine Gegenelektrode 11 in Form einer sich verbrauchenden Silberchloridelektrode.
Da die Silberchloridelektrode If ein konstantes Potential aufweist kann sie gleichzeitig als Bezugselektrode dienen. Die Stromzuführung zur Gegenelektrode 11 ist in F i g. 1 mit der Bezugsziffer 12 bezeichnet, 13 stellt einen Isoliermantel für die Stromzuführung 12 dar.
Die Meßelektrode 14 de* Zuckersensors 10 ist von der Gegen- bzw. Bezugselektrode 11 durch eine hydrophile Membran 15 getrennt die den Raum zwischen Meß- und Gegenelektrode ausfüllt Die Meßelektrode 14, die porös ausgebildet ist, ist mit einer hydrophilen Membran 16 von geringen Durchlässigkeit abgedeckt Die Meßelektrode 14 kann beispielsweise aus gesintertem Platinpulver bestehen. Es kann aber auch eine Meßeiektrode mit einer aktiven Schicht aus Raney-Platin verwendet werden, die durch Herauslösen von Nickel aus einer auf ein Trägermaterial aufgedampften Schicht einer Platin-Nickel-Legierung hergestellt wurde Die hakenförmige Stromzuführung 17 zur Meßeiektrode 14 ist nach außen durch einen Isoliermantel 18 abgedeckt Der Isoliermantel 18 kann ebenso wie der Isoliermantel 13 zwischen den Stromzuführungen 12 und 17 aus einem isolierenden Kunststoff oder Lack bestehen.
Während des Betriebes des elektrokataJytisehen Zuckersensors treten — infolge des Reaktionsablaufes — jn der Meß- und an der Gegenelektrode pH-Verschiebungen auf. Diese pH-Verschiebungen können bei einem implantierten Sensor zu Schädigungen des umgebenden Gewebes führen, insbesondere wird vom Gewebe eine Abweichung des pH-Wertes in alkalischer Richtung sehr schlecht vertragen. Um die pH-Verschiebungen nach außen hin unwirksam werden zu lassen, sind deshalb, wie in Fig. 1 dargesteEt Meß- und Gegenelektrode in einer Einheit hintereinander an-
geordnet Hierbei gleichen sich die pH-Verschiebungen im Zwischenraum zwischen der Meßelektrode 14 und der Gegenelektrode 11 aus, so daß im stationären Betrieb, nach außen keine merkliche pH-Abweichung vom Neutralwert eintritt Die im Raum zwischen den Elektroden Il und 14 angeordnete Membran 15 kann darüber hinaus vorteilhaft aus lonenaustauschermaterial b«n ehen.
'r* In Pig. 2 ist im Schnitt eine Ausführungsfofrii des erfindungsgemäßen Zuckersensors dargestellt, bei der die Funktion von Gegen- und BezugseleKtrode getrennt ist. Die Meßelektrode 21 des Zuckersensors 20 weist hierbei die Form eines Platindrahtes auf. der mit einer aktiven Schich» 22 aus Platinschwarz versehen ist Die aktive Fläche der Meßelektrode 21. d h. die Schicht 22. ist von einer dichten Membran 2j umgeben. Die Meßelektrode 21 ist von einer röhrchenförmigen Bezugselektrode 24 aus Silber umgeben, die mit der Membran 23 in Berührung steht An der Berührungsstelle ist das Silber chloriert, d. h. in Silberchlorid übergeführt Die Ag/AgCI-Bezugselektrode 24 ist durch eine Isolierschicht 25a von der Meßelektrode 21 und durch eine Isolierschicht 250 von der Stromzuführung 26 für die Gegenelektrode 27 getrennt Die Gegenelektrode 27, die an die Membran 23 grenzt, ist eine poröse selektive Sauerstoffelektrode und besteht aus Silber oder Kohlenstoff. Aufgrund der Tatsache, daß ein.: derartige Gegenelektrode sich nicht verbraucht, ist der Zuckersensor in seiner Lebensdauer nicht begrenzt Die Gegenelektrode 27 kann beispielsweise aus einer abgedämpften Silberlegierung durch oxidatives Herauslösen der unedleren Komponente, d. h. nach dem Raney-Verfahren, oder aus einer Silberverbindung durch Reduktion hergestellt und nach dem Photoresistiverfahren mit Poren versehen werden. Die Gegenelektrode 27 ist nach außen, d h. zur Körperflüssigkeit bzw. zum Gewebe hin, mit einer körperverträglichen hydrophilen, dünnen, durchlässigen Membran 28 abgedeckt, durch die Sauerstoff und Glucose diffundieren können. Die Stromzuführung 26 zur Gegenelektrode 27 ist schließlich noch mit einem Isoliermantel ΤΆ versehen. ι Abgesehen von Platinschwarz kann die aktive Schicht 22 der Meßelektrode 21 auch aus einem aktiven Platinmetall bestehen, das aus einer Eisenmetall-PlatinmetaU-Legierung hergestellt worden ist Die Legierungssci'icht kann dabei durch Aufdampfen oder Aufsputtern erzeugt werden und gegebenenfalls mit -Tantal oder Wolfram dotiert sein. Die aktive Raney-Katalysatorschicht kann durch potentiostatische Auflösung des Eisenmetalls in Schwefelsäure gebildet werden.
··«· In Fig.3 ist der prinzipielle Aufbau einer beim .erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Meßanordnung dargestellt Die Meßzelle 30, d.h. der eigentliche Zuckersensor, enthält eine Meßeleklrode 31, eine Gegenelektrode 32 und eine Bezugselektrode 33. Das Potential der Meßelektrode 31 wird durch einen Potentiostaten 34 mit Hilfe eines Zeitprogrammgebers 35 so gesteuert daß sich abwechselnd ein Sollpotential Ui als Meßpotentiai und ein Sollpotential U2 als Reaktivierungspotential einstellt Der dabei fließende Strom wird mittels eines Integrators 36 als Meßsignal - ausgewertet
We bereits erwähnt, beginnt die Auswertung des Meßsignals nicht sofort nach der Einschaltung des Meßpotentials, sondern erst mit einer zeitlichen Verzögerung. Zunächst wird nämlich die Doppelschichtkapazität umgeladen und die oxidierte Oberflächenschicht der Platinefektrode reduziert Der dabei
fließende Strom hängt nicht mit der Glucosekonzentration zusammen. Deshalb wird erheblich an Empfindlichkeit gewonnen, wenn mit der Auswertung ■ des Glucoseoxidationsstromes erst danrr begonnen wird, nachdem der anfängliche hohe kapazitive: Strom abgeklungen ist
Beispiel 1 ..
Eine platiniertei. Platinelektrode mit einer τ aktiven Fläche von 0,03cm2 wird abwechselnd,auf»400;und 1600 mV polarisiert wobei als Bezugselektrode eine Silber/Silberchlorid-Elektrode dient. Die Gegenelektrode, die ebenfalls aus platziertem Platin besteht, ist von der Meßelektrode durch eine Membran getrennt. Die Platinierung erfolgte dabei aus einer ?.5%igen Lösung von Hexachloroplatinsäure bei einer Stromdichte von 30 mA/cm2 für die Dauer von 5 Minuten. Als Elektrolyt wird Thyrodelösung verwendet, die aus 125 mMol Natriumchlorid 2.68 mMol Kaliumchlorid, 1,8 mMol Calciumchlorid, 1,05 mMol Magnesiumchlorid 0,417 mMol Natriumdihydrogenphosphat und 12 mMol Natriumhydrogencarbonat besteht Um den Sauerstoffpartialdruck und den pH-Wert der Lösung während des Versuches konstant zu halten, wird mit einer Mischung aus 95% Luft und 5% Kohlendioxid gespült
In Fig.4 ist der Verlauf des Meßsignals in Abhängigkeit von der Zahl η der Meßperioden bei Änderung der Glucose- und Aminosäurekonzentration in der Lösung dargestellt Im oberen Teil der Figur ist die Glucosekonzentration wiedergegeben. Aus dem Verlauf des Meßsigpals ist ersichtlich, daß dieses zwar deutlich von der Glucosekonzentration abhängt auf eine Änderung des Aminosäuregehaltes, die bei A (geringste vorkommende physiologische Aminosäurekonzentration), B (höchste vorkommende physiologische Aminosäurekonzentration) und C (Hälfte der höchsten vorkommenden physiologischen Aminosäurekonzentration) erfolgte, aber nur wenig anspricht Bei einer Änderung der Aminosäurekonzentration von einem mittleren Wert auf 0 oder auf einen Maximalwert wird lediglich eine Abweichung des Meßsignals um höchstens 5% beobachtet Das Meßsignal betrug im vorliegenden Fall 40OmV und das Reaktivierungspotential 1600 mV; Meß- und Reaktivierungszeit waren gleich lang und betrugen jeweils 25 see. Die der Meßelektrode vorgelagerte Membran war eine Membran aus Polytetrafluorethylen mit — durch Strahlengrafting — angekoppelten Sulfonsäuregruppen.
Wird der vorstehend beschriebene Versuch mit einem Zuckersensor durchgeführt bei dem anstelle der genannten Membran eine Membran aus Celluloseacetat verwendet wird so macht sich ein stärkerer Einfluß des Aminosäuregehaltes der Lösung bemerkbar. Wie in F i g. 5 dargestellt, antwortet nämlich das Meßsignal auf eine Änderung der Aminosäurekonzentration (bei A und B) mit einer Änderung in der gleichen Größenordnung wie sie bei normalen Glucosekonzentrationsschwar.kungen auftritt
Noch stärker tritt der Einfluß der Aminosäuren zu Tage, wenn der gleiche Versuch ohne vorgelagerte Membran durchgeführt wird Auch wenn das Reaktivierungspotential im vorliegenden Fall auf 120OmV festgelegt wird findet man einen starken Aminosäureeinfluß. Wird die Integration sofort ab Beginn der Meßperiode vorgenommen, d.h. ohne Einschaltung einer Verzögerungszeit so; wird, überhaupt keine Abhängigkeit von der Glucosekonzentration festgestellt
Beispiel 2
Eine platinierte Platinelektrode entsprechend Beispiel 1 mit einer Elektrodenfläche von 0,03 cm2 wird durch Eintauchen in eine Lösung von 6 g durch Copolymerisation hergestelltem sulfoniertem Polytetrafluorethylen mit einem Äquivalentgewicht von 950 und 24 g Polyvinylidenfluorid in 100 ml Dimethylformamid mit einem Film überzogen, der durch Trocknung auf der Elektrodenoberfläche fixiert wird und durch Kochen
10
wieder Wasser aufnimmt und damit für Glucose durchlässig wird. Die Dicke der auf diese Weise hergestellten Membran beträgt etwa 50μπι, der Diffusionskoeffizienl der Glucose in dieser Membran liegt bei 3 · 10-8Cm2 · s-'. Ein eine derartige Meßelektrode enthaltender Zuckersensor liefert bei einer Änderung der Aminosäurekonzentration in einer Glucoselösung von 0 auf den maximalen physiologischen Wert einen Meßfehler, der unter 5% liegt.
Hierzu I Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    28 17 3z3
    ■ - !. Verfahren zur Ko- izentrationsbestimmung von Zocker in Gegenwart störender Frerndsubstanzen, .insbesondere zur Bestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit, mittels eines eine Meßelektrode mit vorgelagerter Membran aufweisenden elektrokatalytischen Zuckersensors, wobei die Meßelektrode abwechselnd uiF ein Reaktivierungs- und ein MeBpolentiai potentiostatiert und der während der !0 Meßperiode fließende Strom als Meßsignal ausgewertet wd, dadurch gekennzeichnet, daß eine hydrophile Membran mit einer Dicke < 100 μηι sowie einem Diifusionskoeffizienten für Glucose <10-7cm2 · s-' verwendet wird, und daß die'5 Auswertung des während der Meßperiode fließenden Stromes mit einer zeitlichen Verzögerung in bezug auf den Beginn der MeGperiode vorgenommen wird.
    Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- x zeichnet, ο iß eine Membran aus hydrophil em Polvtej-afluoräthyien verwendet wird.
    . 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Meßsignal die umgesetzte Ladung ermittelt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Integration .'esStromes nach einer Verzögerung bis zu 10 s, vorzugsweise nach etwa 2 s, begonnen wird.
    5. Verfahren nach einem oder mehreren der so Ansprüc- e I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Messung in einem Zeitraum von weniger als 1 min durchgeführt wird.
    6. Verfahren nach -sineTi oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Meßperiode und Reaktivierungsphase etwa gleich lang gewählt werden.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Messung und Reaktivierung jeweils in einem Zeitraum von ca. 25 s durchgeführt werden.
    8. Elektrokatalytischer Zuckersensor zur Durchführung des Verfahrens nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 mit einer Meßelektrode, einer Gegenelektrode, einer Bezugselektrode und einer vor der aktiven Fläche der Meßeiektrode angeord- 4~' neten Membran, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran (16, 23) hydrophil ist und eine Dicke <100μπι sowie einen Diffusionskoeffizienten für Glucose <10-7cm2 · s-' aufweist, daß Meß- und Gegenelektrode (14, 21; 11, 27) hintereinander '° angeordnet sind, daß nur eine der Elektroden der Körperflüssigkeit benachbart ist, daß diese Elektrode (14; 27) porös und zur Körperflüssigkeit hin durch eine hydrophile Membran (16; 28) abgedeckt ist und daß die andere der Elektroden in einem abgeschlossenen Kaum angeordnet ist.
    9. Zuckersensor nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Schicht der Meßeiektrode (14, 21) aus einer aktivierten Platinmetall-Eisenmetall-Legierung besteht.
    10. Zuckersensor nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gegenelektrode (1Ϊ) gleichzeitig die Bezugselektrode ist.
    11. Zuckersensor nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gegenelektrode (11, 27) eine selektive Sauerstoffeiektrode ist.
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Konzentrationsbestimmung von Zucker in Gegenwart störender Fremdsubstanzen, insbesondere zur Bestimmung von Glucose in einer Körperflüssigkeit, mittels eines eine Meßelektrode mit vorgelagerter Membran aufweisenden elektrokatalytischen Zuckersensors, wobei die Meßelektrode abwechselnd auf ein Reaktivierungs- und ein Meßpotential potenöostatiert and der während der Meßperiode fließende Strom als Meßsigna« ausgewertet wird, sowie einen elektrokatalytischen Zuckersensor zur Durchführung dieses Verfahrens.
    Die Bestimmung der Zuckerkonzentration in einer Körperflüssigkeit, insbesondere dem Blut eines Patienten, ist beispielsweise bei Diabetikern vcn Bedeutung. Für einen Diabetespatienten ist es nämlich wichtig, daß der normale Blutglucosespiegel über den Tag hinweg konstant gehalten wird. Der BlutglucosespiegeH kann durch Diät, durch Insulininjektionen und durch eine Bewegungstherapie beeinflußt werden. Wesentlich ist dabei, daß eine Übei- oder Unterkompensation des Zuckergehaltes des Blutes vermieden wird. Für den Patienten selbst ist es wichtig, den jeweiligen Blutzuckergehalt zu kennen, um gegebenenfalls geeignete Maßnahmen zur Regelung ergreifen zu können.
    Es ist auch bereits in Erwägung gezogen worden, die Glucosekonzentration automatisch durch eine sogenannte künstliche Betazelle zu regulären, indem die Insulinzufuhr zum Blut durch einen Glucosesensor gesteuer· wird und wobei immrr.er dann, wenn ein Glucosesollwert überschritten wird, Insulin — gegebenenfalls proportional zur Abweichung zum Sollwert — dem Blut zugeführt wird.
    Bislang erfolgt die Glucosebestimmung im Blut im allgemeinen extern im klinischen Labor auf photometrischem Wege. Es sind aber auch elektrochemische Senioren bekannt, die eine Bestimmung der Glucose in der Körperflüssigkeit ermöglichen. Bei einem sogenannten Enzymsensor wird die Glucose mit Hilfe von Glucoseoxidase zu Gluconsäure oxidiert, wobei Sauerstoff verbraucht und Wasserstoff μ jroxid gebildet wird. Der Sauerstoffverbrauch bzw. die Wasserstoffperoxidbildung läßt sich dabei elektrochemisch messen und damit wird ein Signal erhalten, das mit der Glucosekonzentration in Zusammenhang steht. Da der Enzymsensor selektiv arbeitet und nicht auf Frerndsübstanzcn anspricht, ist damit zwar eine reproduzierbare Glucosebestimmung möglich, er eignet sich jedoch nicht für eine Langzeitimplantation, weil die Enzyme, wie alle anderen Proteine, unter physiologischen Bedingungen im Laufe der Zeit zerfallen, d. h. unter Körperbedingungen nicht !angzeitstsbi! sind.
    Ein elektrokatalytischer Glucosesensor ist beispielsweise aus der DE-PS 22 00 119 bekannt, aber auch dieser Sensor ist nicht langzeitstabil, wenn er mit Potentialkontrolle betrieben wird. Bei stromkontrollier-Beilicu
    <iic Err,pf;r,d!;chkc:
    wünschen übrig.
    Mit elektrokatalytischen Glucosesensoren sind bislang zwar teilweise Messungen möglich, insbesondere Relativmessungen (vgl. dazu: »Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Organs«, Vol. XIX, 1973, Seiten 352 bis 360), es treten aber stets noch Störungen des Meßsignals durch Coreaktanten auf. Verunreinigungen und Begleitsubstanzen können dabei nämiich entweder an der Meßeiektrode oxidiert werden und damit das Meßsignal verfälschen oder die Aktivität der Meßeiektrode durch Blockierung einschränken. Bei implantierbaren Sensoren haben sich darüber hinaus Bestandteile der
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