NL194956C - Preparaat voor de afgifte van een heilzaam middel. - Google Patents
Preparaat voor de afgifte van een heilzaam middel. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194956C NL194956C NL8601971A NL8601971A NL194956C NL 194956 C NL194956 C NL 194956C NL 8601971 A NL8601971 A NL 8601971A NL 8601971 A NL8601971 A NL 8601971A NL 194956 C NL194956 C NL 194956C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- layer
- composition
- wall
- heat
- expandable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0068—Rumen, e.g. rumen bolus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
Description
1 194956
Preparaat voor de afgifte van een heilzaam middel
De uitvinding heeft betrekking op een preparaat voor de afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel aan een gebruiksomgeving, omvattend: (a) een wand die een inwendig compartiment omgeeft en 5 begrenst en ten minste voor een deel een samenstelling omvat die doorlatend is voor een in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof en welke wand van uniforme dikte is; (b) een op warmte reagerende drager in het compartiment dat het heilzame middel draagt; (c) het heilzame middel aanwezig in de op warmte reagerende drager; (d) een expandeerbaar middel in het compartiment dat bij gebruik van de afgifte-inrichting een toenemend volume van het compartiment inneemt en de op warmte reagerende drager dat 10 het heilzame middel draagt uit het compartiment stuwt; (e) een voorziening in de wand waardoor het heilzame middel in de loop van de tijd uit de afgifte-inrichting aan de gebruiksomgeving wordt afgegeven.
Een dergelijk preparaat voor geregelde afgifte is bekend uit BE 901941. Hierin wordt een preparaat beschreven waarin een expandeerbaar middel is opgenomen welke na opname door water zwelt en vervolgens op warmte reagerende drager met heilzaam middel uit het preparaat stuwt. Volgens het 15 preparaat in BE 901401 sluit het expandeerbare middel direct aan op de op warmte reagerende drager, er is geen scheidingslaag tussen beide aanwezig. Bij de bespreking van figuur 5 op blz. 10, regel 15-20 is vermeld dat bij voorkeur een niet-mengbaar scheidingsvlak tussen expandeerbaar middel en warmte reagerende drager wordt gehandhaafd.
Nadeel van een dergelijk bekend preparaat is dat heilzaam middel van de op warmte reagerende drager 20 kan diffunderen naar het expandeerbare middel. Ook kan er menging optreden van het expandeerbare middel met de op warmte reagerende drager met heilzaam middel. Dergelijke processen leiden tot een minder efficiënte werking van het preparaat voor geregelde afgifte hetgeen tot uiting komt in een lagere afgifte van heilzaam middel dan mogelijk zou zijn.
Aangezien er een voortdurende behoefte is aan preparaten met verbeterde afgifte van heilzaam middel 25 beoogt de uitvinding te voorzien in een preparaat voor geregelde afgifte met een verhoogde afgifte van het heilzaam middel ten opzichte van bekende preparaten.
Gevonden is nu dat het doel van de uitvinding bereikt wordt door het aanbrengen van een scheidingslaag van was tussen het expandeerbare middel en de op warmte reagerende drager met heilzaam middel.
De uitvinding heeft derhalve een preparaat volgens de aanhef van conclusie 1 met het kenmerk dat het 30 preparaat voorts omvat: (f) een laag (19), gelegen tussen de op warmte reagerende drager (16) en het expandeerbare middel (18), en welke laag (19) een was is, met een smeltpunt van 45-110°C.
De scheidingslaag van was tussen het expandeerbare middel en de warmte gevoelige drager met heilzaam middel gaat diffusie en migratie en dergelijke van het heilzame middel naar de expandeerbare laag tegen. De scheidingslaag van was beschermt het heilzame middel tegen interactie met het expandeer-35 bare middel en verhoogt daarmee de stabiliteit van het heilzame middel. Door toepassing van de scheidingslaag wordt een verhoogde afgifte van heilzaam middel ten opzichte van een preparaat zonder een dergelijke scheidingslaag verkregen.
Opgemerkt wordt dat in GB-A 2116 842 een preparaat voor de afgifte van twee geneeskrachtige verbindingen is beschreven. Het preparaat wordt gevormd door een wand die doorlatend is voor een 40 vloeistof in de gebruiksomgeving en twee kamers omgeeft. Die kamers zijn gescheiden van elkaar door een laag van een hydrogel die expandeert door opname van de vloeistof uit de gebruiksomgeving. Elke kamer is voorzien van een opening in de buitenwanden en bevat van elkaar verschillende geneeskrachtige verbindingen in een samenstelling die een osmotische drukgradiënt in de gebruiksomgeving veroorzaakt.
Het US-A 4.320.759 beschrijft een soortgelijk preparaat dat één kamer bevat en waarin de expandeer-45 bare laag gescheiden is van de geneeskrachtige verbinding bevattende laag door een flexibele scheidingswand.
De laag (19) in het preparaat volgens de uitvinding is geen expandeerbare laag, noch een flexibele laag, maar een laag die glijdt als een zuiger.
Een verdere uitvoeringsvorm van het preparaat volgens de uitvinding omvat voorts een laag (22), 50 gelegen tussen de laag (19) en het expandeerbare middel (18), welke laag een alkeenpolymeer, een vinylpolymeer, een condensatiepolymeer, een additiepolymeer of een organosiliciumpolymeer omvat.
In het vervolg van deze beschrijving wordt voor de term preparaat ook wel afgiftesysteem gebruikt.
In de figuren, die niet op schaal zijn maar dienen ter illustratie van de verschillende uitvoeringsvormen van 55 de uitvinding (die overeenkomen met de uitvoeringsvormen volgens BE-C 901941 en daarvan verschillen door laag 19 en eventueel laag 22), hebben de figuren de volgende betekenissen.
Figuur 1 is een aanzicht van een afgiftesysteem dat is ontworpen voor orale toediening van een heilzaam 194956 2 middel aan een warmbloedig dier; figuur 2 is een opengewerkt beeld van het afgiftesysteem van figuur 1 dat de opbouw toont van hat afgiftesysteem dat een buitenwand, een binnenwand, een op warmte reagerende samenstelling, een expandeerbaar onderdeel, een onderdeel van hoge dichtheid en een onderdeel dat het vrijkomen van het 5 middel uit het afgiftesysteem bewerkstelligt omvat; figuur 3 is een verticaal in lengterichting van het afgiftesysteem opengewerkt beeld van figuur 1 dat een andere uitvoeringsvorm toont, die een eerste en een tweede laag omvat ter verhoging van de doelmatigheid van het afgiftesysteem; figuur 4 is een opengewerkt beeld van een afgiftesysteem met een andere inwendige ordening van de 10 inwendige onderdelen die het afgiftesysteem vormen; figuur 5 is een opengewerkt beeld van het afgiftesysteem van figuur 4 waarin het systeem wordt geïllustreerd met een enkele wand en een tweetal inwendige onderdelen welk systeem in werking is voor het afgeven van een heilzaam middel in de loop van de tijd; figuur 6 is een opengewerkt beeld van een andere uitvoeringsvorm van het afgiftesysteem omvattende 15 een wand rondom een inwendig compartiment waarin zich een warmtegevoelig preparaat, een expandeerbaar onderdeel en een laag tussen het warmtegevoelige preparaat en het expandeerbare onderdeel bevinden, welk afgiftesysteem eventueel geen onderdeel van hoge dichtheid bevat; figuur 7 is een opengewerkt beeld van een afgiftesysteem gelijkend op het systeem van figuur 6, dat meer dan een opening voor de afgifte van een preparaat met een heilzaam middel uit het systeem omvat; 20 figuur 8 is een opengewerkt beeld van een afgiftesysteem gelijkend op het afgiftesysteem van figuur 6, dat een eerste en een tweede laag (19) respectievelijk (22) bevat; figuur 9 is een opengewerkt beeld van een afgiftesysteem gelijkend op dat van figuur 7, dat een eerste (19) en tweede laag (12) omvat; figuur 10 is een dwarsdoorsnede door een dor de uitvinding verschaft laminaat dat een op warmte 25 reagerende laag, een tussenliggende, het laminaat intact houdende laag van een was met een smeltpunt van 45-110°C, en een expandeerbare laag omvat; figuur 11 is een dwarsdoorsnede door een laminaat dat een warmtegevoelige laag, een tussenliggende, het laminaat intact houdende laag van een was met een smeltpunt van 45-110°C, een expandeerbare laag en een laag van hoge dichtheid die de inrichting waarin zich het laminaat bevindt in een gebruiksomgeving 30 houdt, omvat; figuur 12 is een dwarsdoorsnede door een laminaat dat een warmtegevoelige laag en een laag (19) omvattende een was zoals een ester van een vetzuur en een alcohol, een vetzuur en een alcohol of een verzadigde koolwaterstof, met smeltpunt van 45-110°C omvat; figuur 13 illustreert een laag die een hydrogel omvat gelegen tegen een laag van een was met een 35 smeltpunt van 45-110°C, die een ester van een vetzuur en een alcohol, een vetzuur en een alcohol of een verzadigde koolwaterstof omvat.
In de figuren en in de beschrijving van gelijke onderdelen in overeenkomst vertonende figuren aangeduid met gelijke getallen. De eerder in de beschrijving van de uitvinding en in de beschrijving van de tekeningen 40 voorkomende begrippen en de uitvoeringsvormen daarvan worden elders in de beschrijving nader toegelicht.
Een voorbeeld van een afgifteinrichting is afgebeeld in figuur 1 en is aangeduid met het nummer 10. In figuur 1 omvat afgifteinrichting 10 een lichaam 11 dat wordt gevormd door een wand 12 die een figuur 1 niet zichtbaar inwendig compartiment omgeeft en begrenst. Het afgiftesysteem 10 bevat een uitgang 13 die in 45 figuur 1 is aangegeven met een gat, voor het afgeven van een preparaat van een heilzaam middel uit het afgiftesysteem 10.
Figuur 2 is een opengewerkt beeld van een heilzaam afgiftesysteem 10 van figuur 1. Systeem 10 van figuur 2 omvat lichaam 11, wand 12 en afgifteuitgang 13. Wand 12 omgeeft een inwendige capsulewand 14 en een inwendig compartiment 15. Wand 12 omvat in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm een 50 samenstelling die een halfdoorlatende wand vormt en in belangrijke mate doorlaatbaar is voor een externe vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor een heilzaam middel of voor andere in het afgiftesysteem 10 opgenomen ingrediënten. In een andere uitvoeringsvorm kan wand 12 gevormd worden door een half doorlatende samenstelling die de capsule gedeeltelijk omgeeft en kan de rest van wand 12 een andere wandvormende samenstelling omvatten. Wand 12 is van niet giftig materiaal gemaakt, is inert en behoudt 55 zijn fysische en chemische integriteit, d.w.z. dat hij gedurende de afgiftetijd niet wordt aangetast. Systeem 10 omvat in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm inwendige wand 14 die uiteindelijk is gemaakt als een uit één stuk bestaand capsulelichaam. In figuur 2 omgeeft wand 14 compartiment 15.
3 194956
Compartiment 15 bevat een met golflijnen aangeduide, op warmte reagerende drager 16, die een met stippen aangeduid heilzaam middel 17 bevat. Compartiment 15 bevat verder een expandeerbaar stuwmiddel 18 dat door laag 19 is afgescheiden van de op warmte reagerende samenstelling 16. Laag 19 is gelegen tussen drager 16 en het expandeerbare stuwonderdeel 18 om diffusie, migratie en dergelijke van werkzaam 5 middel 17 naar het expandeerbare onderdeel 18 tegen te gaan. Laag 19 beschermt tevens drager 16 met het werkzame middel tegen eventuele interactie met expandeerbaar onderdeel 18 en verhoogt daardoor de stabiliteit van drager 16 met werkzaam middel 17. De op warmte reagerende drager 16 en het expandeerbare onderdeel 18 hebben een vorm die past bij de inwendige vorm van capsulewand 14 en compartiment 15. Compartiment 15 bevat ook een dichtheidsonderdeel 20 of een verdichter die in contact staat met de op 10 warmte reagerende drager 16 en die in compartiment 15 op afstand van het expandeerbare onderdeel 18 is gelegen. Een voorziening 13, in deze uitvoeringsvorm afgebeeld als een doorgang 13, steekt door wand 12, en binnencapsule 14 en verzorgt de verbinding van de buitenkant van de afgifteinrichting 10 met het inwendige daarvan, in hoofdzaak compartiment 15. Dichtheidsonderdeel 20 heeft een doorboring 21 waardoor drager 16 met heilzaam middel 17 uit compartiment 15 via doorgang 13 uit de afgifteinrichting 10 15 kan worden afgegeven. Dichtheidsonderdeel 20 is een belangrijke component van afgiftesysteem 10 dat eventueel aanwezig is en gebruikt wordt om afgifteinrichting 10 tijdens het gebruik gedurende langere tijd in de pens van een dier te houden.
Figuur 3 geeft een ander door de uitvinding verschaft product weer. Figuur 3 is een opengewerkt beeld van het afgiftesysteem 10 van figuur 1 en omvat lichaam 11, een buitenwand 12 van uniforme dikte, 20 binnenwand 14, inwendig compartiment 15 en uitgang 13. Systeem 10 omvat verder een op warmte reagerende drager 16 die het heilzame middel 17 bevat. De op warmte reagerende drager 16 ligt in deze uitvoering onmiddellijk bij uitgang 13. Compartiment 15 bevat ook een expandeerbaar stuwonderdeel 18 dat door een eerste laag 19 van een was met een smeltpunt van 45-110°C en een tweede laag 22 van de op warmte reagerende drager 16 is gescheiden. Stuwonderdeel 18 is laagsgewijs tegen het dichtheids-25 onderdeel 20 aangelegd. Dichtheidsonderdeel 20 is in figuur 3 aan de zijde tegenover uitgang 13 gelegen.
In figuur 3 omvat de afgifteinrichting ook nog laag 22. Laag 22 bestaat bij voorkeur uit een ondoordringbaar en stijf materiaal dat de kans op ongewenste verontreiniging in compartiment 15 verder moet verkleinen. Laag 22 bevordert de werking van laag 19 als zuiger en is zo geconstrueerd dat tussen de fasen met werkzaam middel en de expandeerbare fase in compartiment 15 een sluitende beweegbare zuigerkop-30 opstelling wordt verschaft en in stand gehouden. Laag 22 is onder wrijving aangebracht, maar kan door glijden binnen inrichting 10 vrij bewegen en handhaaft tegelijk de werkzaamheid van inrichting 10.
Figuur 4 geeft een andere door de uitvinding verschafte uitvoeringsvorm weer in een opengewerkt beeld. Afgiftesysteem 10 omvat in deze uitvoeringsvorm in het inwendige compartiment 15 dichtheidsonderdeel 20, op warmte reagerende drager 16 die heilzaam middel 17 omvat, eerste laag 19 van een was met een 35 smeltpunt van 45-110°C en expandeerbaar onderdeel 18.
Figuur 5 geeft een andere door de uitvinding verschafte uitvoeringsvorm weer in opengewerkt beeld. Afgiftesysteem 10 omvat in deze uitvoeringsvorm wand 12 rondom inwendig compartiment 15, dat naast uitgang 13 de op warmte reagerende drager 16 met daarin heilzaam middel 17 in contact met de eerste laag 19 van een was met een smeltpunt van 45-110°C en tweede laag 22, expandeerbaar onderdeel 18 en 40 dichtheidsonderdeel 20 aan de onderzijde van afgifteinrichting 10 bevat.
Figuur 6 geeft een andere door de uitvinding verschafte uitvoeringsvorm weer. In figuur 6 is afgifteinrichting 10 opengewerkt weergegeven. Deze omvat lichaam 11, en wand 12 die een inwendig compartiment 15 omgeeft en vormt. Wand 12 omvat in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm een samenstelling die een half doorlatende wand vormt die doorlaatbaar is voor een externe vloeistof en vrijwel 45 ondoorlatend is voor een heilzaam middel of andere ingrediënten die in compartiment 15 aanwezig zijn. Inwendig compartiment 15 omvat warmtegevoelige drager 16 met daarin homogeen of heterogeen heilzaam middel 17. Compartiment 15 bevat verder expandeerbaar stuwonderdeel 18, dat van de warmtegevoelige samenstelling is gescheiden door een daartussen liggende laag 19 van een was met een smeltpunt van 45-110°C. Afgifteinrichting 10 van figuur 6 is vervaardigd zonder een dichtheidsonderdeel en heeft vorm en 50 afmetingen voor een voorkeursgebruik in een niet-herkauwer zoals de lichaamsdoorgang van een warmbloedig dier.
Figuur 7 geeft een andere door de uitvinding verschafte uitvoeringsvorm weer. In deze uitvoeringsvorm omvat wand 12 ten minste voor een deel een half doorlatende samenstelling die een uitgang 13 vormt voor de afgifte van heilzaam middel 17 uit afgifteinrichting 10, waarbij de rest van wand 12 een wandvormende 55 samenstelling omvat. Uitgang 13 omvat hier een microporeus element dat ten minste een porie omvat die een doorgang voor het vrijkomen van heilzaam middel 17 uit afgifteinrichting 10 vormt, zoals ook is beschreven in US-A 4.320.759, kolom 4, regel 17-39.
194956 4
Figuur 8 geeft een andere door de uitvinding verschafte uitvoeringsvorm weer. In figuur 8 is afgifte* inrichting 10 gelijk aan die van figuur 6 met dat verschil dat in figuur 8 inrichting 10 ook nog een tussengele-gen tweede laag 22 omvat.
Figuur 9 geeft een andere door de uitvinding verschafte uitvoeringsvorm weer. In figuur 9 is afgifte-5 inrichting 10 gelijk aan de inrichting van figuur 7, met dat verschil dat in deze uitvoeringsvorm een tussenliggende tweede laag 22 is aangebracht.
Afgifteinrichting 10 van de figuren 1 t/m 9 geeft wanneer deze in werking is heilzaam middel 17 aan een dierlijke vloeibare gebruiksomgeving af door een combinatie van onderling afgestemde thermodynamische en kinetische werkingen. Dat wil zeggen, dat warmtegevoelige of op warmte reagerende drager 16 als 10 gevolg van de warmte van een dierlijke omgeving thermische energie absorbeert, smelt of zacht wordt of oplost of een halfpasta-achtige samenstelling wordt waardoor heilzaam middel 17 via uitgang 13 kan worden afgegeven. Wanneer samenstelling 16 thermische energie absorbeert en verandering ondergaat komt tegelijk externe vloeistof door een vloeistof doorlatende component van wand 12 inrichting 10 binnen en wordt deze door de expandeerbare hydrofiele laag 18 geabsorbeerd of opgezogen. De externe vloeistof 15 wordt door de hydrofiele laag 18 opgezogen waardoor deze uitzet en een groter volume inneemt en druk uitoefent op eerste laag 19 van een was met een smeltpunt van 45-110°C eventueel met een tweede laag 22. Naarmate expandeerbare laag 18 in compartiment 15 meer ruimte inneemt wordt de laag (19) tegen drager 16 daarin middel 17 gedrukt dat daardoor via uitgang 13 uit afgifteinrichting 10 wordt geperst. In de afgiftesystemen die een inwendige capsulewand omvatten die gevormd is uit een erodeerbaar, oplosbaar 20 o.i.d. materiaal, lost het inwendige dunwandige in water oplosbare capsule-onderdeel bij een lichaamstemperatuur van 37°C of hoger op waarbij afgifteinrichting 10 met buitenwand 12 overblijft. De opgeloste wand bestaat doorgaans uit gelatine of een gelatinemengsel gemengd met drager 16 en kan ook dienen ter smering van het binnenoppervlak van wand 12.
De figuren 1 t/m 9 illustreren de verschillende afgiftesystemen 10 die volgens de uitvinding kunnen 25 worden gemaakt, maar daar mag niet uit worden afgeleid dat de afgebeelde inrichtingen beperkend zijn voor de uitvinding, aangezien afgifteinrichting 10 een grote verscheidenheid aan afmetingen en vormen kan aannemen voor de afgifte van middel 17 aan de gebruiksomgeving. Afgifteinrichting 10 kan bijvoorbeeld ontworpen zijn voor oraal gebruik voor de afgifte van een lokaal of systemisch werkend middel in de loop van de tijd in het maagdarmkanaal. Een oraal afgiftesysteem kan verschillende vormen en afmetingen 30 hebben zoals rond met een diameter van 3 tot 24 mm of in de vorm van een capsule in de reeks maten van 3x0 tot 0 en van 1 tot 8. Ook kan afgifteinrichting 10 zijn aangepast, gevormd, bemeten en geconstrueerd om te worden gebruikt in de mond, de hals, de baarmoeder, het rectum, de vagina, de neus, op de huid, onder de huid en als kunstmatige klier. De afgifteinrichting kan worden gebruikt voor het toedienen van een heilzaam middel aan dieren, waaronder warmbloedige dieren, mensen, vogels, reptielen en vissen. De 35 afgifteinrichting kan worden gebruikt in ziekenhuizen, klinieken, verpleeginrichtingen, landbouwbedrijven, dierentuinen, veterinaire klinieken, ziekenkamers en andere gebruiksomgevingen. De afgifteinrichting kan ook worden gebruikt voor niet-medische toepassingen zoals in de landbouw.
Wand 12 kan worden vervaardigd van een wandvormende samenstelling die geen nadelig effect heeft op middel 17, een dier of een ander gastlichaam en geheel of gedeeltelijk doorlatend is voor een externe 40 waterachtige vloeistof, zoals water en biologische vloeistoffen, en daarbij in hoofdzaak ondoorlatend is voor middelen, waaronder geneesmiddelen e.d. Geschikte materialen voor de vorming van een half doorlatende wand 12 zijn onder andere beschreven in BE 901941.
De microporeuze materialen die worden gebruikt voor het vormen van uitgang 13 of voor microporeuze wand 24 kunnen in het algemeen worden beschreven materiaal met een sponsachtig uiterlijk dat de 45 dragende structuur levert voor onderling verbonden poriën of holten. Het materiaal kan isotroop zijn waarbij de structuur over een dwarsdoorsnede homogeen is, het kan anisotoop zijn waarbij de structuur over een dwarsdoorsnede niet homogeen is of het kan beide typen dwarsdoorsneden hebben. Het microporeuze materiaal kan opencellig zijn, waarbij poriën continu verlopen, of onderling verbonden poriën hebben waarbij zich aan beide zijden van de microporeuze wand 24 een opening bevindt. De microporiën zijn onderling 50 verbonden via bochtige gangen van regelmatige of onregelmatige vorm zoals gebogen, recht, gebogen-recht, willekeurig gerichte continue poriën, gehinderd verbonden poriën en andere onderling verbonden poriegangen die met de microscoop onderscheidbaar zijn.
In het algemeen worden de microporeuze materialen gekenmerkt door een verminderde totale dichtheid in vergelijking met de totale dichtheid van de overeenkomstige niet-poreuze voorganger van het micro-55 poreuze materiaal. Het totale microporeuze materiaal heeft in totaal een groter oppervlak per gewichtseenheid dan het niet poreuze materiaal.
Het microporeuze materiaal kan verder worden gekenmerkt door de poriegrootte, het aantal poriën, de 5 194956 gekronkeldheid van de microporeu2e gangen en de porositeit die verband houdt met de omvang en het aantal poriën. De poriegrootte van een microporeus materiaal kan eenvoudig worden bepaald door de op het oppervlak van het materiaal onder de elektronenmicroscoop waargenomen poriediameter te meten. In het algemeen kunnen voor het vervaardigen van wanden 12 en 14 materialen worden gebruikt die voor 5 tot 5 95% uit poriën bestaan en een poriegrootte hebben van 1 nanometer tot 100 micrometer. Dergelijke kenmerken worden besproken in Transport Phenomena In Membranes, van Lakshminatayania, N., hoofdstuk 6,1969 uitgegeven door Academie Press, Inc., New York. Microporeuze materialen worden beschreven in Science, deel 170, blz. 1302-1305,1970; Nature, deel 214, blz. 285,1967; Polymer Engineering and Science, deel 11, blz. 284-288, 1971; de Amerikaanse octrooischritten 3.567.809 en 10 3.751.537; in Industrial Processing With Membranes, van Lacey, R.E., en Loeb, Sidney, blz. 131-134, 1972, uitgegeven door Wiley Interscience, New York.
Microporeuze materialen zijn in de handel verkrijgbaar en kunnen volgens bekende werkwijzen worden vervaardigd. De microporeuze materialen kunnen worden gemaakt door middel van kemspooretsen; door afkoelen van een oplossing van een vloeibaar polymeer beneden het stolpunt waarbij het oplosmiddel uit de 15 oplossing verdampt in de vorm van kristallen die in het polymeer worden gedispergeerd en vervolgens harden van het polymeer gevolgd door verwijderen van de oplosmiddelkristallen; door koud of warm strekken bij lage of hoge temperaturen tot poriën worden gevormd; door met een geschikt oplosmiddel een oplosbare component uit een polymeer te logen; door een ionenuitwisselingsreactie en door middel van polyelektrolytprocessen. In een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm wordt de microporeuze 20 voorziening of wand in de gebruiksomgeving gevormd uit een materiaal dat een microporeuze voorziening of wand vormt. Dit materiaal bevat een porievormer die daaruit door eroderen, oplossen of uitlogen wordt verwijderd waardoor een functionerende microporeuze voorziening of wand wordt gevormd. De voor dit doel bruikbare porievormers zijn 1 tot 50 of meer gew.% van een vaste porievormer, ongeveer 0,5 tot 20 gew.% van een vloeibare porievormer en mengsels daarvan. In een andere uitvoeringsvorm kan de microporeuze 25 voorziening of wand worden gevormd door een persbekledingstechniek. In deze laatste uitvoeringsvorm kan een stijf microporeus materiaal, dat vrijwel geen stoffen bevat die in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof oplosbaar of zwelbaar zijn, worden gevormd door het onder compressie bekleden van de compartiment vormende ingrediënten met een microporeus materiaal. In het algemeen wordt een microporeuze voorziening of wand gevormd onder een compressiedruk van 500 tot 5000 kg/cm2, doorgaans in 30 een roterende machine. Werkwijze voor het bereiden van microporeuze voorzieningen en wanden zijn beschreven in US-A 4.320.759.
Andere microporeuze materialen zijn bijvoorbeeld materialen met een groot aantal microporiën zoals geopenbaard in het Amerikaanse octrooischrift 3.948.254.
Onder de uitdrukking "porievormer” worden begrepen porievormende vaste stoffen en porievormende 35 vloeistoffen, en zijn toegelicht in US-A 4.320.759.
De voor de vorming van inwendige wand 14 bruikbare materialen zijn materialen die worden gebruikt voor het vormen van een capsule. Capsulewandonderdeel 14 omvat in het algemeen een uit een stuk of twee stukken bestaande constructie en is in een thans de voorkeur hebbende uitvoeringsvorm buisvormig en heeft aan een einde een mond en aan het andere einde een afsluiting in de vorm van een halve bol. Het 40 capsuleonderdeel dient als een hol lichaam met een wand die een inwendig compartiment omgeeft en begrenst, welk compartiment is voorzien van een opening voor de verbinding met de buitenkant van de capsule en voor het vullen van de capsule. In een uitvoeringsvorm wordt een capsule gemaakt door een spil, zoals een roestvrij stalen spil, te dompelen in een bad dat een oplossing van een capsulewand vormend materiaal bevat waarmee de spil wordt bedekt. Vervolgens wordt de spil uit de oplossing 45 genomen, afgekoeld en in een luchtstroom gedroogd. De capsule wordt dan van de spil afgenomen en afgewerkt waarna een capsule met een inwendige holte ontstaat. De voor het vormen van de capsule gebruikte materialen zijn in de handel verkrijgbare materialen waaronder gelatine, gelatine met een viscositeit van 15 tot 50 millipoise en een Bloom-sterkte tot 150 g, gelatine met een Bloom-waarde van 160 tot 250 g, een samenstelling omvattende gelatine, glycerol, water en titaandioxide, een samenstelling 50 omvattende gelatine, erytrosine, ijzeroxide en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, glycerol, sorbitol, kaliumsorbaat en titaandioxide, een samenstelling omvattende gelatine, Arabische gom, glycerol en water, in water oplosbare polymeren waardoor watertransport mogelijk is en die tot capsule kunnen worden gevormd.
Voorbeelden van expandeerbaar middel 18 staan beschreven in BE 901941.
55 De op warmte reagerende drager 16, met heilzaam middel 17 daarin homogeen of heterogeen gedispergeerd of opgelost, wordt in een thans de voorkeur verdienende uitvoeringsvorm gevormd zoals ook in BE-C 901941 is beschreven, door een warmtegevoelig, hydrofiel of hydrofoob materiaal dat zich bij een tempera- 194956 6 tuur tot ongeveer 24°C voor opslag leent en de eigenschappen van een vaste stof heeft, tussen 25 en 45eC kan worden toegediend, en in een voorkeursuitvoeringsvorm vloeibaar worden in de buurt van de lichaamstemperatuur van zoogdieren van ongeveer 37 tot ongeveer 45°C heeft.
In de beschrijving van de uitvinding worden de termen "smeltpunt”, "smelttraject”, "verzachtingspunt”, 5 "gietpunt" of "vloeibaar worden" gebruikt om de temperatuur aan te geven waarbij de op warmte reagerende samenstelling smelt, in oplossing gaat of een pastavormige band vormt en daarbij thermische energie opneemt onder vorming van een toedienbare drager 16 zodat deze kan worden gebruikt om heilzaam middel 17 uit afgifteinrichting 10 af te geven.
De term "op warmte reagerend” zoals in de beschrijving van de uitvinding gebruikt duidt op thermoplasti-10 sche samenstellingen die een heilzaam middel kunnen bevatten en in een biologische gebruiksomgeving een toedienbare drager kunnen vormen. De thermoplastische samenstellingen hebben een voorziening om in reactie op warmte zacht te worden, te smelten of toedienbaar te worden en bij afkoelen weer vast of dik te worden. De term omvat ook thermotrope samenstellingen die als reactie op de toediening van thermische energie gradiëntsgewijs een verandering kunnen ondergaan; deze zijn temperatuurgevoelig bij het toedienen 15 of het onttrekken van thermische energie. De term "op warmte reagerende samenstelling” zoals deze voor de doeleinden van de uitvinding wordt gebruikt, duidt in een voorkeursuitvoeringsvorm op de fysisch-chemische eigenschap van een dragende samenstelling voor een middel om tot 24°C vaste, of vastachtige eigenschappen te vertonen en bij temperaturen van boven 25°C, gewoonlijk in het gebied van 25° tot 45°C vloeibaar, half vast of viskeus te worden. De op warmte reagerende drager is warmtegevoelig en bij 20 voorkeur aanvankelijk watervrij en heeft de eigenschap bij hogere temperaturen te smelten, op te lossen, in oplossing te gaan, zacht te worden of vloeibaar te worden, waardoor afgifteinrichting 10 de op warmte reagerende drager 16 met daarin homogeen of heterogeen gemengd heilzaam middel 17 kan afleveren. De op warmte reagerende drager is in het algemeen lipofiel en hydrofoob maar met water niet mengbaar en hydrofiele dragers zijn niet uitgesloten. Een andere belangrijke eigenschap van de drager is het vermogen 25 de stabiliteit van het daarin opgenomen middel 17 gedurende de opslag en gedurende de afgifte van dat middel te handhaven. Voorbeelden van thermoplastische samenstellingen zijn mono-, di- en triglyceriden, mono-, di- en triglyceriden van vetzuren, glyceriden met emulgator, eutectische mengsels van mono-, di- en triglyceriden, geëthoxyleerde glyceriden, gedeeltelijk gehydrogeneerde plantaardige en dierlijke vetten.
Esters van vetzuren en alkyleenglycolen en polyalkyleenglycolen, triglyceriden van vetzuren met 12-18 30 koolstof atomen, triglyceriden van plantaardige vetzuren met monoglyceriden, triglyceriden van plantaardige vetzuren met diglyceriden, wassoorten op aardoliebasis van levensmiddelenkwaliteit e.d. De thermoplastische samenstelling is niet giftig en niet irriterend voor dierlijk weefsel, is geschikt voor toepassing met een breed scala aan werkzame middelen, is stabiel bij opslag, heeft een gunstig afgiftepatroon voor een heilzaam middel en kan met de hand of machinaal worden bewerkt 35 Representatieve op warmte reagerende dragers en hun smeltpunten zijn beschreven in BE 901941. De op warmte reagerende drager is een middel voor het opslaan van een heilzaam middel als houdbare samenstelling bij een temperatuur tot 24°C, voor het handhaven van een niet mengbare grens op het op warmte reagerende, zwellende scheidingsvlak en voor het afgeven van het middel in een min of meer vloeibare samenstelling bij een temperatuur hoger dan 25°C en bij voorkeur in het gebied van 25 tot 45°C. 40 Bij de afgifte van de op warmte reagerende dragers in een biologische omgeving worden deze gemakkelijk uitgescheiden, gemetaboliseerd, geassimileerd of dergelijke zodat het heilzame middel doeltreffend kan worden gebruikt.
Representatief materiaal voor het vormen van de eerste laag 19 van was met een smeltpunt van 45-110°C, ter handhaving van het afzonderlijke karakter van op warmte reagerende drager 16 met daarin 45 middel 17 en expandeerbaar onderdeel 18 is een samenstelling die filmvormende eigenschappen heeft, bij voorkeur zacht en flexibel is en zich aanpast aan de inwendige vorm van afgifteinrichting 10. Onder de term was wordt verstaan een op aardolie gebaseerde was van levensmiddelenkwaliteit of ester van een vetzuur met hoog molecuulgewicht met een alcohol van hoog molecuulgewicht, en hebben een andere samenstelling dan een was die de op warmte reagerende samenstelling omvat en hebben een smeltpunt van 45 tot 50 110°C en worden gekozen uit de groep bestaande uit mineralen, plantaardige, dierlijke, van aardolie afkomstige en synthetische wassoorten. Representatieve wassoorten zijn o.m. montaanwas 80-90°C, ozokeriet 55-110°C (doorgaans 70°C), camaubawas 84-86°C, myricylcerotaat 85°C, bijenwas 63°C, spermaceti 45°C, ceresine 48°C, gamawas 47°C, Japanwas 63°C, ouricuri 83°C, ceresine 68-72°C, castoreum 85°C, Witco 72°C. Daarnaast kunnen versterkende middelen zoals Cab-O-SH” in de was zijn 55 opgenomen ter verhoging van de structurele integriteit.
Representatieve materialen voor het vormen van laag 22 die de stuwkracht van expandeerbaar polymeer 18 moet overbrengen naar de op warmte reagerende drager 16 met daarin heilzaam middel 17 zijn o.a.
7 194956 filmvormende polymeren die een uitoefenende kracht kunnen ontvangen en doorgeven zoals alkeenpolyme-ren, vinylpolymeren, synthetische condensatiepolymeren, natuurlijke polymeren en organoslliciumpolymeren.
Representatieve voorbeelden van specifieke polymeren zijn polyetheen, polypropeen, polytetrafluo-retheen, polystyreen, polyvinylacetaat, polyvinylformal, verknoopt polyvinylacetaat, polyvinylbutyral, 5 polyacrylaat, polymethacrylaat, polyvinylchloride, celluloseacetaat, polyamiden, polyesters, rubber, styreen-butadieenrubber, polyurethaan, polysiliconen en dergelijk. De laag kan doeltreffend een dikte hebben van 0,025 tot 15 mm of meer.
De uitdrukking "heilzaam middel” zoals hier gebruikt duidt op elk heilzaam middel 17 en op elke verbinding die door inrichting 10 kan worden afgegeven om een heilzaam en nuttig resultaat op te leveren. 10 Het heilzame middel kan in de voor warmtegevoelige drager 16 onoplosbaar tot goed oplosbaar zijn. De term "heilzaam middel” omvat biocide, parasiticide, fungicide, larvicide, middel tegen leverbot, middel tegen wormen, middel tegen plagen, geneesmiddel, voedingsstof, vitamine, voedingssupplement, mineraal, groei bevorderend middel, ionofoor en andere middelen die de gebruiksomgeving tot voordeel strekken.
In de beschrijving en de conclusies omvat de term "heilzaam middel” alle fysiologisch of farmacologisch 15 werkzame stoffen die een lokaal of systemisch effect hebben in dieren, w.o. warmbloedige zoogdieren, mensen en primaten, huisdieren, sportdieren, landbouwhuisdieren en dierentuindieren. De term "fysiologisch” duidt op toediening van een geneesmiddel met het doel normale concentraties en functies te bewerkstelligen. De term "farmacologisch" duidt op variaties in de reactie op een hoeveelheid geneesmiddel die aan een gastlichaam wordt toegediend. Zie Stedman’s Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door 20 Williams en Wilkins, Baltimore, Maryland. Tot de heilzaam werkende geneesmiddelen 17 die met inrichting 10 kunnen worden afgegeven behoren anorganische en organische geneesmiddelen zoals middelen die werken op het centrale zenuwstelsel, slaapmiddelen, psychische stimulantia, kalmerende middelen, anticonvulsiva, spierontspannende middelen, anti-Parkinsonmiddelen, pijnstillers, anti-inflammatoire middelen, anaesthetics, spiersamentrekkende middelen, antimicrobiële middelen, antimalariamiddelen, 25 hormonale middelen, anti-conceptiva, diuretica, sympathomimetica, anti-parasitaire middelen, neoplastische middelen, hypoglycemische middelen, oogmiddelen, elektrolyten, cardiovaculaire geneesmiddelen. Uit het voorgaande kan de vakman afleiden welke heilzame middelen kunnen worden toegepast.
De middelen en geneesmiddelen kunnen verschillende vormen hebben als ongeladen moleculen, moleculaire complexen, farmacologisch aanvaardbare zouten zoals hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, 30 lauraat, palmitaat, fosfaat, nitraat, boraat, acetaat, maleaat, tartraat, oleaat, salicylaat en dergelijke. Voor zure geneesmiddelen kunnen metaalzouten, aminen of organische kationen zoals quatemaire ammoniumio-nen worden gebruikt. Ook kunnen derivaten als esters, ethers, amiden worden gebruikt Verder kan een middel dat in vet onoplosbaar is als zodanig of in een vorm die een in een vet oplosbaar derivaat daarvan is worden gebruikt en bij het vrijkomen uit de inrichting onder invloed van het lichaam in biologisch werkzame 35 vormen worden omgezet. Geneesmiddelen die in water onoplosbaar zijn kunnen een vorm hebben die door enzymen wordt omgezet, dor de lichaams-pH wordt gehydrolyseerd of langs andere metabolische professen wordt omgezet in de oorspronkelijke biologisch actieve vorm. De in een afgifteinrichting aanwezige hoeveelheid geneesmiddel is in een thans gangbare uitvoeringsvorm aanvankelijk een hoeveelheid groter dan de hoeveelheid die in de warmtegevoelige samenstelling kan worden opgelost. In het algemeen kan de 40 inrichting 0,05 pg tot 5 g of meer bevatten waarbij afzonderlijke inrichtingen bijvoorbeeld 25 pg, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g, 10 g, 25 g, 50 g kunnen bevatten. De inrichting kan 0,1 tot 1500 mg per uur afgeven. Bijvoorbeeld kunnen avermectinen zoals ivermectine door de inrichtingen worden afgegeven in een snelheid van 1 mg/dag tot 50 mg/dag. De inrichtingen kunnen een middel van 1 dag tot 6 maanden of langer afgeven.
45 Onder de term "dier” zoals hier gebruikt wordt een dier in het algemeen bedoeld met bijbehorende gemiddelde temperatuur in graden Celsius, doorgaans rectaal gemeten, als volgt: mens 37°C, kameel 37-38°C, rund 38-39°C, hond 38-39°C, geit 38-39°C, schaap 39-40°C, varken 37-38°C, hert 38-39°C, bison 39°C, giraf 37-38°C, paard 38°C en olifant 36-37°C.
De uitdrukking "voorziening voor de afgifte van een heilzaam middel” zoals hier gebruikt omvat ten 50 minste een voorgevormde doorgang of ten minste een doorgang die wordt gevormd wanneer de inrichting in gebruik is. De doorgang gaat in elke uitvoeringsvorm door de wand en vormt de verbinding met het compartiment zodat het heilzame middel uit de inrichting kan worden afgegeven. De uitdrukking "voorziening voor de afgifte van heilzaam middel” omvat doorgang, opening, gat, porie, poreus element waardoor het heilzame middel kan migreren, holle vezel, capillaire buis, microporeus onderdeel en dergelijke. De 55 voorziening voor het afgeven van het middel kan ook een materiaal zijn dat tijdens gebruik uit de wand wordt verwijderd zoals door erosie in de gebruiksomgeving zodat ten minste een doorgang in de inrichting ontstaat. Representatieve materialen die geschikt zin voor het vormen van een doorgang zijn o.m.
194956 8 erodeerbare glycolpolymeren, erodeerbare melkzuurpolymeren in de wand, gelatineuze vezels, polyvinylal-cohol en dergelijke. De doorgang kan worden gevormd door uitloging van een materiaal zoals sorbitol uit de wand. De doorgang kan elke vorm hebben zoals rond, driehoekig, vierkant, elliptisch, onregelmatig en dergelijke. De inrichting kan geconstrueerd zijn met meer dan een doorgang, in het bijzonder voor het 5 verspreiden van het middel over een groot gebied. In een voorkeursuitvoeringsvorm worden, wanneer de inrichting is gemaakt met meer dan een doorgang, deze doorgangen geconstrueerd als functioneel equivalent van een enkele doorgang.
De doorgang kan ook worden gevormd door mechanisch boren of laserboren door de wand. Een beschrijving van voorzieningen voor het afgeven van een heilzaam middel zoals hier beschreven wordt 10 geopenbaard in de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770 en 3.906.899. Werkwijzen voor het vormen van ten minste een doorgang van beheerste porositeit door uit een wand zoals een cellulosewand een porievormer te logen worden ook geopenbaard in de Amerikaanse octrooischriften 4.200.098, 4.235.236 en EP-A 40 457. Het uitlogen of oplossen van een porievormer uit een wandvormend materiaal is ook bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 4.256.108 en EP-A 40 899. Laserboorapparatuur met fotodetectie voor het 15 richten van een inrichting met het oog op de keuze van het oppervlak waar een doorgang door moet worden geboord die een verbinding moet vormen met een bepaald gebied binnen een inrichting is bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 4.063.064 en 4.008.864.
De wanden, daarbij inbegrepen de half doorlatende wand, de microporeuze wand en de gelamineerde wand kunnen worden gevormd door gieten, luchtsproeien, dompelen of borstelen met een wandvormende 20 samenstelling. Andere en thans de voorkeur verdienende werkwijzen die kunnen worden gevolgd voor het aanbrengen van wandvormende materialen zijn de luchtsuspensieprocedure en de ”pan coating”-procedure. De luchtsuspensieprocedure bestaat uit het suspenderen en doen tuimelen van de compartiment vormende materialen in een luchtstroom en een wandvormende samenstelling totdat de materialen met de wand zijn omgeven en bekleed. De procedure kan worden herhaald met een andere wandvormende samenstelling 25 zodat een gelaagde wand ontstaat. De luchtsuspensieprocedure wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc., deel 48, blz. 451-459 (1959) en ibid., deel 49, blz. 82-84 (1960). Andere standaardvervaardigingsprocedures worden beschreven in Modem Plastics Encyclopedia, deel 46, blz. 62-70, 1969 en in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14de druk, blz. 1626-1678 (1970), uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
30 Oplosmiddelen die geschikt zijn voor vervaardiging van de wanden zijn bijvoorbeeld inerte anorganische en organische oplosmiddelen die de materialen, de wand, het heilzame middel, de op warmte reagerende samenstelling, het expandeerbare onderdeel en de uiteindelijke afgifteinrichting niet beschadigen. Voorbeelden zijn beschreven in BE 901941.
35 BESCHRIJVING VAN DE VOORBEELDEN VAN DE UITVINDING
De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding en dienen niet te worden gezien als beperking van de toepassingsmogelijkheden van de uitvinding.
Voorbeeld I
Een afgiftesysteem voor de beheerste afgifte van ivermectine wordt als volgt vervaardigd: Eerst wordt 40 193 g Butronic(R> L-1 polyol, een blokpolymeer gevormd dor polymerisatie van butyleenoxide waaraan ethyleenoxide is toegevoegd zoals vermeld in Cosmetics and Toiletries, deel 97, blz. 61-66,1982, welk polymeer vloeit bij een gietpunt van 39°C, bij 55°C gesmolten en wordt daaraan vervolgens 13,98 g ivermectine met een ultrasone menger met hoge afschuiving toegevoegd. Het gevormde mengsel wordt in een vacuümoven van 55°C geplaatst en de druk wordt verminderd tot minder dan 10 mm kwik. De 45 ivermectine-Butronicsamenstellïng blijft ongeveer 10 min. onder vacuüm ter verwijdering van ingevangen lucht. Vervolgens wordt 4 g van de gevormde thermoplastische geneesmiddelformulering in een gelatine-capsule gegoten die vooraf is beladen met een dichtheidsonderdeel van 33 g roestvrij staal waar doorheen -een gat is geboord. Dan wordt 2 g bijenwas, bij 63°C gesmolten, als contactlaag op de thermoplastische samenstelling aangebracht. De was is vrijwel ondoorlaatbaar voor water zodat extractie van het werkzame 50 middel door een vloeistof op waterbasis die door het expandeerbare polymeer in de afgifteinrichting is geabsorbeerd sterk is beperkt. Vervolgens wordt een expandeerbaar stuwonderdeel dat 2,1 g natriumchlo-ride en 4,9 g van het natriumzout van polyacrylzuur dat verkrijgbaar is als Carbopol(R> 934P omvat tot een tablet geperst. Het tablet wordt gevormd met een tabletteerwerktuig van 18,2 mm en een compressiekracht van 3,5 ton. De uiteindelijke vorm van het tablet komt overeen met de inwendige vorm van de opening van 55 de capsule. Het tablet wordt in het open einde van de capsule gebracht totdat contact is gemaakt via de waslaag met de geneesmiddel-polyolsamenstelling. Vervolgens wordt de capsule in een pan-coater bekleed met een snelheidsregelende wand welke 1,8 g 91% celluloseacetaatbutyraat en 9% polyethyleenglycol 400 9 194956 omvat. De wand wordt aangebracht uit een 5 gew.%-ige oplossing in 90 vol.% dichloormethaan en 10 vol.% methanol. De met een wand beklede afgiftesystemen worden vervolgens 24 uren bij 30°C gedroogd. Vervolgens wordt door de half doorlatende wand met een mechanische boor van hoge snelheid een doorgang van 0,75 mm geboord. De doorgang en het boorgat vormen de verbinding met de op warmte 5 reagerende geneesmiddelsamenstelling zodat deze uit het systeem kan worden afgegeven. De afgifte-inrichting die volgens dit voorbeeld is vervaardigd en voldoet aan figuur 2 heeft een gemiddelde afgifte* snelheid van 0,6 mg ivermectine per uur gedurende 480 uur. Het volgens voorbeeld I van het BE-A 901941 vervaardigd gevormd preparaat heeft een gemiddelde vrijmakingssnelheid (afgiftesnelheid) van 0,5 mg per uur ivermectine.
10 Voorbeeld II
Volgens de werkwijze van voorbeeld I wordt een afgiftesysteem gemaaid onder de aldaar aangegeven omstandigheden behalve dat in dit voorbeeld de op warmte reagerende samenstelling 46,6 g ivermectine en 200 g polyethyleenglycol 400-distearaat omvat, de tussenlaag ouricuriwas die in een laag vormende hoeveelheid bij een temperatuur van 82 tot 84°C wordt toegevoegd omvat en de expandeerbare-zwelbare 15 samenstelling 70 gew.% polyethyleenoxide met een molecuuigewicht van 3.000.000 en 30 gew.% natriumchloride omvat.
Voorbeeld III
Volgens de werkwijze van voorbeeld I wordt een afgiftesysteem vervaardigd onder de eerder aangegeven omstandigheden behalve dat in dit voorbeeld de op warmte reagerende samenstelling een 20 levensmiddelenkwaliteit Witco multiwax omvat die bij een temperatuur van 35°C zacht is en zacht wordt bij een stijgende temperatuur van 35 tot 400°C en uit het afgiftesysteem kan worden afgegeven onder een hydrostatische druk van 0,56-0,84 kg/cm2.
Voorbeeld IV
Een afgiftesysteem wordt als volgt bereid: Eerst wordt een capsule met de opening omhoog geplaatst en 25 wordt een hogedichtheidselement van roestvrij staal in het halfronde einde van de capsule geplaatst. Het dlchtheidselement is vervaardigd en qua vorm aangepast aan de inwendige vorm van de capsule.
Vervolgens wordt op het dlchtheidselement een laag van een expandeerbare-zwelbare samenstelling aangebracht. De samenstelling omvat 75 gew.% polyethyleenoxide met een molecuuigewicht van 200.000 en 25 gew.% natriumchloride. De bestanddelen voor de expandeerbare samenstelling worden in een in de 30 handel zijnde menger onder verwarming gedurende 20 min. gemengd tot een homogene samenstelling. De samenstelling wordt in de capsule gebracht in een laag die ongeveer een derde van het volume van de capsule inneemt. Vervolgens wordt een polyethyleen omvattende en in de vorm die overeenkomt met de .inwendige vorm van de capsule geponste laag in contactopstelling tegen de expandeerbare laag aangebracht. Dan wordt een laag van 2 g gesmolten bijenwas (smeltpunt 63°C) op de hiervoor aangebrachte laag 35 aangebracht en het geheel tot kamertemperatuur (ongeveer 22°C) afgekoeld. Vervolgens wordt een warmtegevoelig geneesmiddelpreparaat dat een eutectisch mengsel van 77% natuurlijk vet met een smeltpunt van 35-37°C en 19,5% paraffine met een smeltpunt van 52°C omvat verwarmd en wordt daaraan 3,5% levamisol toegevoegd. Het verwarmde mengsel wordt afgekoeld tot ongeveer 40°C en in de capsule in contact gebracht met de expandeerbare laag en vervolgens wordt de capsule tot kamertemperatuur 40 afgekoeld.
Daarna wordt een oplossing van 15 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8% bereid in een oplossing van dichloormethaan en methanol en wordt de capsule daarmee tot een half doorlatende wand bekleed. De wand wordt aangebracht door 15 maal dompelen in de bekledingsoplossing, eerst een dompeling van 5 sec. dan twee dompelingen van 10 sec. dan een van 30 sec. en vervolgens telkens 1 min. 45 per dompeling met telkens 5 min. drogen er tussen. Na het dompelen wordt de afgifteinrichting bij kamertemperatuur, ongeveer 22°C, gedurende 5 dagen gedroogd. Volgens deze procedure wordt een half doorlatende wand van ongeveer 2 mm dik aangebracht. Door de half doorlatende wand wordt met een laser een doorgang geboord die de buitenkant van de afgifteinrichting die kan worden weergegeven door figuur 2 verbindt met de warmtegevoelige geneesmiddelsamenstelling zodat deze in een beheerste snelheid in de 50 tijd kan worden afgegeven.
Voorbeeld V
Een afgiftesysteem die met figuur 3 kan worden geïllustreerd voor de afgifte van heilzame voedingsstoffen van warmbloedige herkauwers wordt als volgt bereid: Eerst wordt een mal met afmetingen en configuratie die overeenkomen met het gesloten half bolvormige einde van een capsule met wijde opening gevuld 55 met een expandeerbare laag vormende samenstelling die 30 delen ethyleenglycolmonomethacrylaat, 0,12 delen ethyleenglycoldimethacrylaat en 10 delen van een 0,13% oplossing van natriumdisulfaat in water/ ethanol omvat. De samenstelling polymeriseert bij 30°C en na 20 min. na evenwichtsinstelling bij kamertem- 194956 10 peratuur wordt de vaste laag uit de mal genomen. De vaste expandeerbare laag wordt dan door de mond van een capsule in het half bolvormige einde daarvan aangebracht. Dan wordt een laag paraffinewas met een smeltpunt van 52°C opgebracht en na afkoelen een dichtheidsonderdeel van roestvrij staal in de vorm van een tablet laagsgewijs in contact met de expandeerbare laag gebracht. Vervolgens wordt de rest van de 5 capsule gevuld met een gesmolten samenstelling die 2,5% L-lysine-HCI, 1,5% DL-methionine, 21% glycerogelatine en 75% theobroomotie, een glyceride van stearinezuur, palmitrinezuur en laurinezuur omvat en die bij afkoelen tot kamertemperatuur de op warmte reagerende samenstelling vormt in gelaagde opstelling met het dichtheidsonderdeel. Vervolgens wordt de gevulde capsule bekleed met een omgevende wand die celluloseacetaat met 10% polyethyleenglycol 400 omvat. De half doorlatende wand wordt in een 10 pan type Hi-coater aangebracht. Het oplosmiddel voor het vormen van de wand bestaat hoofdzakelijk uit 95 gew.% dichloormethaan en 5 gew.% methanol. Op de buitenkant van de capsule wordt een laag cellulose· acetaatbutyraat van 0,30 mm dikte aangebracht. Tenslotte wordt met een laser een uitgang in de half doorlatende wand geboord zodat de op warmte reagerende voedingsstof bevattende samenstelling aan de gebruiksomgeving kan worden afgegeven.
15 Voorbeeld VI
Een afgiftesysteem in de vorm van een oraal preparaat voor de beheerste toediening van indomethacine wordt als volgt vervaardigd: Eerst wordt 300 mg Butronic<H) L-1 polyol, een blokpolymeer gevormd door polymerisatie van butyleenoxide waaraan ethyleenoxide is toegevoegd zoals vermeld in Cosmetics and Toiletries, deel 97, blz. 61-66 (1982), welk polymeer vloeit bij een gietpunt van 39°C, gesmolten bij 55°C en 20 wordt daaraan vervolgens 100 mg indomethacine met een ultrasone menger met hoge afschuiving toegevoegd. Het ontstane mengsel wordt in een vacuümoven van 55CC geplaatst en de druk verminderd tot minder dan 10 mm kwik. De indomethacine-Butronicsamenstelling blijft ongeveer 10 min. onder vacuüm ter verwijdering van ingevangen lucht. Vervolgens wordt 400 mg van het warmtegevoelige thermoplastische geneesmiddelpreparaat in een gelatinecapsule met open mondstuk gegoten. Dan wordt een tussenlaag 25 vormende samenstelling die gesmolten paraffinewas (smeltpunt 52°C) omvat onmiddellijk tegen het warmtegevoelige geneesmiddelpreparaat aangebracht. Vervolgens wordt een stuwelement dat 100 mg natriumchloride en 200 mg van het natriumzout van polyacrylzuur dat verkrijgbaar is als Carbopol(R) 934P omvat tot een tablet geperst. Het tablet wordt gevormd met een tabletteerwerktuig van 10 mm en een compressiekracht van 3,5 ton. De uiteindelijke vorm van het tablet komt overeen met de inwendige vorm 30 van de opening van de capsule. Het tablet wordt in het open einde van de capsule gebracht totdat contact is gemaakt met de geneesmiddel-polyolsamenstelling. Daarna wordt de capsule in een pan-coater bekleed met een snelheidsregelende wand die 1,8 g 91% celluloseacetaatbutyraat en 9% polyethyleenglycol 400 omvat. De wand wordt bekleed uit een 5 gew.% oplossing in 90 vol.% dichloormethaan en 10 vol.% methanol. De met een wand beklede afgiftesystemen worden vervolgens 24 uren bij 30°C gedroogd.
35 Vervolgens wordt met een mechanische boor van hoge snelheid een uitgang in de vorm van een doorgang van 0,75 mm door de half doorlatende wand geboord, zodat het op warmte reagerende geneesmiddel· preparaat uit de afgifteinrichting die voldoet aan de conclusie 1, kem worden afgegeven.
Voorbeeld VII
Een afgiftesysteem wordt als volgt bereid: Eerst wordt een capsule met het mondstuk omhoog geplaatst 40 en wordt een laag van een expandeerbare-zwelbare samenstelling in het halfronde einde van de capsule gebracht. De samenstelling omvat 25 gew.% van de osmotische oplosstof natriumchloride en 75 gew.% van het osmopolymeer polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 200.000. De bestanddelen voor de expandeerbare samenstelling worden in een gewone menger onder verwarming bij 30°C gedurende 20 min. gemengd tot een homogene samenstelling. De warme samenstelling wordt in de capsule gebracht waarbij 45 deze een laag vormt die ongeveer een derde van de capsule inneemt. Vervolgens wordt een laag candelillawas met een smeltpunt van 67°C tegen de afgekoelde expandeerbare samenstelling aangelegd. Dan wordt een warmtegevoelige geneesmiddelsamenstelling welke een eutectisch mengsel van 77% neutraal vet met een smeltpunt van 35-37°C en 19,5% paraffine met een smeltpunt van 52°C verwarmd en wordt daaraan 3,5% 2-acetoxybenzoëzuur toegevoegd. Het verwarmde mengsel wordt afgekoeld tot 50 ongeveer 40°C en in de capsule op de expandeerbare laag aangebracht, waarna de capsule tot kamertemperatuur wordt afgekoeld.
Daarna wordt een oplossing van 15 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8% bereid in een oplossing van dichloormethaan en methanol en wordt daarmee op de capsule een half doorlatende wand aangebracht. De wand wordt aangebracht door deze 15 maal te dompelen in de bekledingsoplossing, 55 eerst een dompeling van 5 sec. dan twee dompelingen van 10 sec. dan een van 30 sec. en tenslotte telkens 1 min. per dompeling met telkens 5 min. drogen daartussen. Na het dompelen wordt de afgifteinrichting bij kamertemperatuur, ongeveer 22°C, gedurende 5 dagen gedroogd. Volgens deze werkwijze
Claims (2)
1. Preparaat voor de afgifte van een samenstelling van een heilzaam middel aan een gebruiksomgeving, omvattend: (a) een wand die een inwendig compartiment omgeeft en begrenst en ten minste voor een deel een samenstelling omvat die doorlatend is voor een in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof en welke wand van uniforme dikte is; 30 (b) een op warmte reagerende drager in het compartiment dat het heilzame middel draagt; (c) het heilzame middel aanwezig in de op warmte reagerende drager; (d) een expandeerbaar middel in het compartiment dat bij gebruik van de afgifteinrichting een toenemend volume van het compartiment inneemt en de op warmte reagerende drager dat het heilzame middel draagt uit het compartiment stuwt; 35 (e) een voorziening in de wand waardoor het heilzame middel in de loop van de tijd uit de afgifte inrichting aan de gebruiksomgeving wordt afgegeven; met het kenmerk, dat het preparaat voorts omvat: (f) een laag (19), gelegen tussen de op warmte reagerende drager (16) en het expandeermiddel (18), en welke laag (19) een was is, met een smeltpunt van 45-110°C.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat voorts een laag (22) omvat, gelegen tussen de laag (19) en het expandeerbare middel (18), welke laag een alkeenpolymeer, een vinylpolymeer, een condensatiepolymeer, een additlepolymeer of een organosiliciumpolymeer omvat Hierbij 5 bladen tekening
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/764,143 US4624945A (en) | 1984-03-19 | 1985-08-09 | Dispensing system with means for increasing delivery of beneficial agent from the system |
US76414385 | 1985-08-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8601971A NL8601971A (nl) | 1987-03-02 |
NL194956B NL194956B (nl) | 2003-05-01 |
NL194956C true NL194956C (nl) | 2003-09-02 |
Family
ID=25069806
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8601971A NL194956C (nl) | 1985-08-09 | 1986-07-31 | Preparaat voor de afgifte van een heilzaam middel. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4624945A (nl) |
JP (1) | JPH0818972B2 (nl) |
AR (1) | AR240399A1 (nl) |
AU (1) | AU591511B2 (nl) |
BE (1) | BE905249A (nl) |
BR (1) | BR8603678A (nl) |
CA (1) | CA1278968C (nl) |
DE (1) | DE3625915C2 (nl) |
ES (1) | ES8800042A1 (nl) |
FR (1) | FR2585950B1 (nl) |
GB (1) | GB2178659B (nl) |
IT (1) | IT1195818B (nl) |
NL (1) | NL194956C (nl) |
NZ (1) | NZ216991A (nl) |
ZA (1) | ZA865914B (nl) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4764380A (en) * | 1982-03-22 | 1988-08-16 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a volume increasing matrix containing a plurality of tiny pills |
AU591171B2 (en) * | 1983-11-02 | 1989-11-30 | Alza Corporation | Dispenser for delivering thermo-responsive composition |
US4844984A (en) * | 1984-03-19 | 1989-07-04 | Alza Corporation | Dispensing system with means for increasing delivery of beneficial agent from the system |
US5000957A (en) * | 1984-03-19 | 1991-03-19 | Alza Corporation | Dispenser comprising hydrophilic osmopolymer |
US4814180A (en) * | 1984-03-21 | 1989-03-21 | Alza Corporation | Agent dispenser comprising a semipermeable wall surrounding single-piece or two-piece container |
US4717718A (en) * | 1985-08-09 | 1988-01-05 | Alza Corporation | Device for the controlled delivery of a beneficial agent |
US4960416A (en) * | 1986-04-30 | 1990-10-02 | Alza Corporation | Dosage form with improved delivery capability |
GB2189702B (en) * | 1986-04-30 | 1989-10-18 | Alza Corp | Dosage form with improved delivery capability |
US4874388A (en) * | 1987-06-25 | 1989-10-17 | Alza Corporation | Multi-layer delivery system |
US4872873A (en) * | 1987-12-14 | 1989-10-10 | Merck & Co., Inc. | Controlled release bolus device |
JP2835051B2 (ja) * | 1988-07-06 | 1998-12-14 | オリンパス光学工業株式会社 | 医療用カプセル |
US5474785A (en) * | 1990-01-24 | 1995-12-12 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for controlling internal pressure |
US5223266A (en) * | 1990-01-24 | 1993-06-29 | Alza Corporation | Long-term delivery device with early startup |
IE71169B1 (en) * | 1990-01-24 | 1997-01-29 | Alza Corp | Delivery system comprising means for controlling internal system |
US5609885A (en) * | 1992-09-15 | 1997-03-11 | Alza Corporation | Osmotic membrane and delivery device |
US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
US5436355A (en) * | 1994-02-03 | 1995-07-25 | Merck & Co., Inc. | Process for making avermectin/zein compositions |
AUPM969994A0 (en) * | 1994-11-28 | 1994-12-22 | Virbac S.A. | Equine anthelmintic formulations |
US5607696A (en) * | 1995-02-10 | 1997-03-04 | Alza Corporation | Osmotic membrane and delivery device |
US6024979A (en) * | 1995-06-06 | 2000-02-15 | Solvay Animal Health, Inc. | Oral veterinary composition containing a fluoroquinolone antibacterial agent possessing superior absorption properties and an extended duration of therapeutic antimicrobial blood levels, and a method of treating a microbial infection in a ruminant |
ES2196918T3 (es) | 1998-12-31 | 2003-12-16 | Alza Corp | Sistema de suministro osmotico dotado de piston con economia de espacio.. |
JP2001118710A (ja) | 1999-10-15 | 2001-04-27 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 希土類樹脂磁石および磁石回転子 |
KR100379674B1 (ko) * | 2000-03-06 | 2003-04-10 | 주식회사 서흥캅셀 | 펙틴과 글리세린의 배합용액을 이용한 셀룰로오스 캅셀 및그의 제조방법 |
US6207179B1 (en) | 2000-05-18 | 2001-03-27 | Phoenix Scientific, Inc. | Parasiticidal formulation for animals and a method of making this formulation |
DK3326681T3 (da) * | 2005-12-30 | 2019-09-30 | Rdd Pharma Ltd | Indretning til behandling af analsphincteren |
DE102006043216A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Inoviscoat Gmbh | Verbundmaterial und Verfahren zum Herstellen eines derartigen Verbundmaterials |
DE102007006505B3 (de) * | 2007-02-09 | 2008-08-07 | Voll, Wolfgang, Dr. | Behälter und medizinische Tupfer für biologische Materialien |
US8062254B2 (en) | 2008-01-08 | 2011-11-22 | MacLean, LLC | Spring driven adjustable oral syringe |
EP2445481B1 (en) | 2009-06-18 | 2017-03-22 | Rdd Pharma Ltd. | Methods and devices for delivery of pharmaceutical agents within orifices of the body |
EP4037666B1 (en) | 2020-12-08 | 2024-05-01 | Ruminant Biotech Corp Limited | Improvements to devices and methods for delivery of substances to animals |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2340037A (en) * | 1941-09-08 | 1944-01-25 | Zipper Alfred Irving | Capsule |
FR1540258A (fr) * | 1964-11-30 | 1968-09-27 | Magnesium Elektron Ltd | Pastilles pour ruminants comportant un corps creux en magnésium ou alliage de magnésium |
US4034756A (en) * | 1971-01-13 | 1977-07-12 | Alza Corporation | Osmotically driven fluid dispenser |
US3732865A (en) * | 1971-01-13 | 1973-05-15 | Alza Corp | Osmotic dispenser |
SE376851B (nl) * | 1971-01-13 | 1975-06-16 | Alza Corp | |
US3760804A (en) * | 1971-01-13 | 1973-09-25 | Alza Corp | Improved osmotic dispenser employing magnesium sulphate and magnesium chloride |
US3769895A (en) * | 1971-06-09 | 1973-11-06 | Teletype Corp | Masking for printed circuit photomasters |
US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3929132A (en) * | 1973-04-10 | 1975-12-30 | Alza Corp | Osmotic dispenser |
US3995632A (en) * | 1973-05-04 | 1976-12-07 | Alza Corporation | Osmotic dispenser |
US4178361A (en) * | 1973-09-10 | 1979-12-11 | Union Corporation | Sustained release pharmaceutical composition |
GB1478759A (en) * | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
DE2729068A1 (de) * | 1977-06-28 | 1979-01-11 | Rainer Dr Med Liedtke | Verfahren zur freisetzungssteuerung von arzneimitteln aus kapseln |
US4196187A (en) * | 1977-09-02 | 1980-04-01 | Eastman Kodak Company | Rumen-stable pellets |
US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
US4285987A (en) * | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
US4200098A (en) * | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
FI63335B (fi) * | 1979-02-02 | 1983-02-28 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne |
US4235236A (en) * | 1979-02-12 | 1980-11-25 | Alza Corporation | Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations |
US4320759A (en) * | 1980-04-28 | 1982-03-23 | Alza Corporation | Dispenser with diffuser |
US4389397A (en) * | 1980-08-04 | 1983-06-21 | Merck & Co., Inc. | Solubilization of ivermectin in water |
US4327725A (en) * | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
US4595583A (en) * | 1984-03-19 | 1986-06-17 | Alza Corporation | Delivery system controlled administration of beneficial agent to ruminants |
JPH0641406A (ja) * | 1992-07-23 | 1994-02-15 | Teijin Ltd | 難燃性ポリエステル樹脂組成物 |
-
1985
- 1985-08-09 US US06/764,143 patent/US4624945A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-06-19 ES ES556303A patent/ES8800042A1/es not_active Expired
- 1986-07-28 NZ NZ216991A patent/NZ216991A/xx unknown
- 1986-07-28 GB GB8618350A patent/GB2178659B/en not_active Expired
- 1986-07-29 JP JP61178598A patent/JPH0818972B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-30 AU AU60697/86A patent/AU591511B2/en not_active Expired
- 1986-07-31 DE DE3625915A patent/DE3625915C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-31 NL NL8601971A patent/NL194956C/nl not_active IP Right Cessation
- 1986-08-04 BR BR8603678A patent/BR8603678A/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-06 ZA ZA865914A patent/ZA865914B/xx unknown
- 1986-08-06 FR FR868611370A patent/FR2585950B1/fr not_active Expired
- 1986-08-06 CA CA000515374A patent/CA1278968C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-07 BE BE0/217027A patent/BE905249A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-08-07 IT IT67641/86A patent/IT1195818B/it active
-
1988
- 1988-08-06 AR AR304818A patent/AR240399A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6069786A (en) | 1987-02-12 |
ZA865914B (en) | 1987-04-29 |
JPS6239518A (ja) | 1987-02-20 |
GB2178659A (en) | 1987-02-18 |
BR8603678A (pt) | 1987-03-10 |
DE3625915C2 (de) | 1997-04-24 |
ES556303A0 (es) | 1987-10-16 |
AR240399A1 (es) | 1990-04-30 |
CA1278968C (en) | 1991-01-15 |
JPH0818972B2 (ja) | 1996-02-28 |
IT8667641A0 (it) | 1986-08-07 |
ES8800042A1 (es) | 1987-10-16 |
GB2178659B (en) | 1989-09-13 |
NL8601971A (nl) | 1987-03-02 |
DE3625915A1 (de) | 1987-02-19 |
NZ216991A (en) | 1989-09-27 |
BE905249A (fr) | 1986-12-01 |
NL194956B (nl) | 2003-05-01 |
AU591511B2 (en) | 1989-12-07 |
FR2585950A1 (fr) | 1987-02-13 |
US4624945A (en) | 1986-11-25 |
FR2585950B1 (fr) | 1989-03-03 |
GB8618350D0 (en) | 1986-09-03 |
IT1195818B (it) | 1988-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL194956C (nl) | Preparaat voor de afgifte van een heilzaam middel. | |
US4717566A (en) | Dosage system and method of using same | |
US4772474A (en) | Dispenser with internal arrangement of lamina means for dispensing beneficial agent | |
US4612186A (en) | Method for establishing blood levels of biocide in animals | |
US5000957A (en) | Dispenser comprising hydrophilic osmopolymer | |
CA1265966A (en) | Rate controlled dispenser for administering beneficial agent | |
NL194719C (nl) | Gevormd oraal preparaat voor de geregelde toediening van een nuttig middel aan herkauwers. | |
DE3625854C2 (de) | Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung eines Wirkstoffes | |
US4844984A (en) | Dispensing system with means for increasing delivery of beneficial agent from the system | |
DE3634864C2 (de) | Abgabevorrichtung zum Freisetzen einer wärmeempfindlichen Wirkstoffzubereitung | |
DE3626362C2 (de) | Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines Wirkstoffes an Wiederkäuer | |
US4717568A (en) | Laminar arrangement for increasing delivery of beneficial agent from dispenser | |
US4955881A (en) | Ruminant dispensing device | |
US4883667A (en) | Process for forming dispensing device | |
US4717718A (en) | Device for the controlled delivery of a beneficial agent | |
US4729793A (en) | Composition for manufacturing wall of dispensing device | |
DE3509743C2 (de) | Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines Wirkstoffs | |
US4871544A (en) | Ruminant dispensing device | |
US5098425A (en) | Method of administering a ruminant dispensing device comprising density member dispersed in hydrogel member | |
US4927633A (en) | Dispenser for delivering drug to livestock | |
US4966767A (en) | Ruminant dispensing device comprising agent displacement member |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20060731 |