JPS6239518A - 有効剤放出促進部材を含む投与装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は新規で有用な投与系に関する。さらに詳しくは
１本発明は（１）　　熱反応性有効剤組成物、（２）膨
張可能な駆動要素、（３）熱反応性有効剤組成物と系か
らの有効剤組成物放出量を高める膨張可能手段との間に
存在する手段、及び（４）任意のち密要素を含有する内
部空間ハウジングを囲繞する壁から成る投与装置に関す
る。この投与系を構成する要素は液状有熱の使用環境に
長時間にわたって、制御された速度で有効剤組成物を放
出するために互いに調和して作用する。さらに本発明は
投与系の製造に用いる層状構造、有効剤組成物、及び投
与装置を用いて有効剤を投与する方法に関する。 発明の背景 制御された速度で長時間にわたって有効剤を投与し得る
投与系は、医学、製剤学及び獣医学の分野で長い間切望
されている。有効剤、特に錠剤のような通常の剤形で投
与した場合に、その最大治療効果時間が２．３時間にす
ぎないような有効剤の最大治療効果時間を高める必要が
ある。このような通常の剤形を用いる患者には頻繁にく
り返して投薬しなければならない。さらに、投与間隔中
に血中の治療レベルは代謝活性のために低下し、実際に
効果が無くなるほど低くなる。すなわち、頻繁に投与す
る結果、治療に用いられる薬物レベルは投与間に変動す
る。通常何らかの物理的性質のために放出されにくい有
効剤を放出する投与系も必要とされている。例えば、水
性液体中に不溶な有効剤は溶液を形成しない従って投与
装置から溶液として放出されることができないため、投
与が困難である。さらにまた、多くの有効剤は脂溶性で
あるので、このような有効剤を通常の剤形から放出する
ことも困難である。 さらに、反別動物に有効剤を投与する投与系も必要であ
る。ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ。 野牛、及びラクダを含めた反別動物、特にウシとヒツジ
は有効剤と栄養物の定期的投与を必要とする重要な動物
群である。有効剤と栄養物は健康を向上させ、種々の症
状を治療し、軽減するために投与される。反別動物は複
雑な３区画胃または４区画胃を有する。胃区画の中の最
大区画であるこぶ胃は、有効剤と栄養物を受は取って、
皺胃と腸を含めた他の区画へ引渡すための重要な位置と
して役立っている。 現在、反別動物は薬剤と栄養物を頻繁な時間間隔でくり
返し投与することによシ治療されている。 この治療形式は不便で費用がかＮるばかりでなく、適切
な信頼できる治療または栄養作用を与えない。 この他、薬剤と栄養物は巨丸剤として反箆動物に投与さ
れるが、この投与形式の反復投与形式と同様に、受容で
きる治療または栄養作用を与えない。さらに、反箆動物
はのみ込んだ物を戻し１反流するが、通常の巨丸剤を投
与した後は直ちにこれを吐き出す。 このため、上記の説明を考慮すると、本口投与した後に
薬剤と栄養物を長時間にわたって効果面に放出する。仄
、：名物用の投与系が緊急に必要である。すなわち、薬
剤まだは栄養物を制御された速度でこぶ胃中に長時間放
出するような投与系が緊急に必要であり、このような投
与系は動物が容易にえん下して、こぶ胃から戻したり排
出したりすることなく長時間こぶ胃中に留めることがで
きるものである。 発明の目的 本発明の主な目的は、先行技術において周知の緊急の必
要性を満たすような、栄養物を含めた有効剤を投与する
ための新規でかつ有用な投与系を提供することである。 本発明の他の目的は、有効剤を制御された速度で長時間
放出し、先行技術の剤形に伴う欠点を克服し得るような
投与系を提供することである。 さらに本発明の他の目的は、温血動物を含めた使用環境
へ有効剤を投与するための、使用環境において自己充足
性、自己開放性及び自己動力性である投与装置として製
造した投与系を提供することである。 さらに、本発明の他の目的は、有効剤を含む熱感受性手
段、投与系から有効剤を放出するための駆動手段及び投
与系からの有効剤放出量を高める手段から成る内腔を囲
繞し限定する壁手段から成る投与系を提供することであ
る。 さらに１本発明の他の目的は、（１）少なくとも一部が
液体の通過に対して透過性の組成物から成る壁、（２）
有効剤を含有する熱感受性組成物（３）を収容する内腔
、（４）膨張可能な要素、及び（５）放出量を高め、放
出プロフィルを促進し、有効剤を保護する要素から成る
投与系であって、溶融または解離して液体、半固体等に
なる組成物、膨潤して組成物が予め占めていた空間を占
有する膨張可能な要素、及び有効剤放出量を高めて、壁
内の有効剤放出手段を通して有効剤を長時間にわたって
放出する要素の物理−化学的複合作用によって有効剤を
放出する系を提供することである。 本発明の他の目的は、使用環境から吸収した熱エネルギ
ーの存在下で軟化して、投与系から長時間にわたって放
出されるような無害の放出可能組成物を形成する、薬剤
学的に受容できる熱感受性の親油性キャリヤに含まれる
有効剤を放出する投与系−を提供することである。 さらに本発明の他の目的は、少なくとも２種類の成分と
少なくとも１種類の有効剤から成シ、温血動物レンピエ
ントの体温とほぼ等しく、これのプラスまたはマイナス
２，３度である融点を有し、該温度において投与系から
放出される共融組成物を含む投与系を提供することであ
る。 さらに１本発明の他の目的は、薬物のような不溶性から
可溶性までの薬剤を含む熱反応性の疎水性組成物を収容
する内部カプセルから成り、熱反応性組成物が生物学的
使用環境に存在するエネルギー人力に反応して、その形
状を変え、投与系から放出作用によって投与可能となる
投与系を提供することである。 さらに本発明の他の目的は、平行に配置された熱感受性
組成物、膨張可能な要素とち缶体を含有するカプセル、
該カプセルを囲繞し全体的または一部が半透過組成物か
ら成る壁、及び有効剤を動物に投与するために有効な放
出経路から成る投与系を提供することである。 さらに本発明の他の目的は１反例動物のこぶ胃中に留ま
シ得る投与系を提供することである。 さらに１本発明の目的は１反別動物を含めた動物に用い
るための、薬物と栄養物を含めた有効剤を放出する投与
装置であって、長時間にわたって有効剤を投与する投与
装置の有効性を高めるように低コストで容易に製造する
ことのできる投与装置を提供することである。 さらに本発明の他の目的は、こぶ胃中に長時間にわたっ
て投与装置を保持するためのち密要素を含む装置であっ
て、完全な薬剤学的投与法である組成物を長期間にわた
って放出し、その使用が投与法の開始のためにのみ干渉
を必要とする投与装置を提供することである。 さらに本発明の他の目的は、投与装置の製造に有用な有
効剤と熱感受性組成物から成る問題の組成物を提供する
ことである。 さらに本発明の他の目的は、ヒトを含めた動物に有効剤
を投与する投与系であって、熱可塑性組成物と膨張可能
な組成物ならびに反別動物に用いる場合のち密要素を含
有する内部カプセル体から成り、水性環境に不溶性また
は可溶性の有効剤を含む組成物を動物への投与が可能な
非水性キャリヤに含めて収容する投与系を提供すること
である。 本発明の他の目的、特徴及び利点は、添付図面と特許請
求の範囲に関連した、明細書の次の詳細な説明から当業
者に明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

次に１本発明の新規で有利な投与系の実施例であるが、
本発明を限定するものとは解釈すべきではない実施例を
示す添付図面を詳細に参照する。 最初に投与装置の１実施例（参照数字１０）を図１で説
明する。図１において、投与装置１０は内腔（図示せず
）を囲繞し限定する壁手段１２から成るボディ１１を含
む。投与系１０は投与系１０から有効剤組成物を放出す
るための（図１に部分孔によって示す）薬剤放出口手段
１３を含む。 図２は図１の有利な投与系１０の断面図である。 図２の有利な投与系１０はボディ１１．壁手段１２及び
放出口手段１３を含む。外壁１２は内部カプセル壁１４
と内部コンパートメントまたは内腔１５を囲繞する。 この好ましい実施態様では、壁１２は外部液体の通過に
対しては実質的に透過性であるが投与系１０に含まれる
有効剤と他の成分の通過に対しては実質的に不透過性で
ある半透過性壁形成組成物から成る。他の実施態様では
、壁１２がカプセルを部分的に囲繞する半透過性組成物
から形成され、壁１２の残部が異なる壁形成組成物から
構成される。壁１２は無毒性かつ不活性であシ、その物
理−化学的完全性を維持する、すなわち投与期間中に腐
食されない。本発明の好ましい実施態様での系１０は、
最終的には単一の単位カプセル体要素として仕上げられ
る内壁１４を含有する。図２では、カプセル壁１４が内
腔１５を囲繞する。内腔Ｊ５は点によって示される有効
剤１７を含有する熱反応性熱感受性組成物（仮線によっ
て示す）１６を含有し、さらに層１９によって熱反応性
熱感受性組成物１６から分離されている膨張可能な駆動
手段１８を含有する。層１９は活性剤組成物１６と膨張
可能な要素１８の間に位置し。 活性剤１７の膨張可能手段１８中への拡散、移動、陥入
等を実質的に減する。層１９はまた活性剤組成物１６と
膨張可能要素１８との可能な相互作用を阻止することに
よって、活性剤組成物１６の安定性を改良する。さらに
１本発明の好ましい実施態様では。 層１９が柔いまだはフレキシブルなポリマー組成物から
製造されておシ、組成物１６がち密要素２０と接触した
ときに系１０から、有効剤１７含有組成物１６の最大量
の押出しを容易にする。熱反応性組成物１６と膨張可能
な要素１８はカプセル壁１４と内腔１５の内側形状に相
応する形状を有する。内腔１５はまた、熱反応性組成物
１６と接触しているち音要素２０またはち缶体を含み、
ち音要素２０は内腔１５内で膨張可能要素１８から離れ
て存在する。この実施態様で通路１３として説明する手
段１３は壁１２、内部カプセル１４を通って伸び、投与
装置１０の外部と投与装置１０の内部、主として内腔１
５を結合させる。ち音要素２０は孔２１を有し、この孔
を通して組成物が内腔１５から放出口手段１３まで運ば
れて、投与系１０から放出される。ち音要素２０は投与
系１０に任意に存在する重要な要素であり、これが存在
する場合には。 動物のこぶ胃中に投与系１０を長期間保持するために用
いられる。 図３は本発明による他の製品を説明する。図３は図１の
投与系１０の断面図であシ、この投与系１０はボディ１
１．均一な厚さの外壁１２．内壁１４．内部コンパート
メント１５．及び放出口手段１３から成る。 系１０はさらに、有効剤１７を含む熱反応性熱感受性組
成物１６を含有する。この製品では、熱反応性熱感受性
組成物１６が直接放出口手段１３に達する。コンパート
メント１５は第１層１９と第２層２２によって熱反応性
組成物１６から分離した膨張可能な駆動要素］８を含有
する。駆動要素はち音要素２０とともに層状配置、また
はち音要素２０に隣接して配置されている。図３のち音
要素２０は放出口手段１３から離れて配置されている。 図３において、投与装置１０はさらに層２２を含有する
。層２２はコンパートメント１５内の好ましくない汚染
の発生を減するために。 不浸透性の硬い材料から形成するのが好ましい。 層２２は有効剤１７を含む熱反応性組成物１６に対して
加えられる。膨張可能要素１８によって生ずる総合圧力
を保証することによって、投与装置１０の投与効率を高
めて、組成物１６を放出口手段］３から押し出すだめの
手段である。層２２はピストンに似た機能を有し、コン
パートメント１５内の活性剤相と膨張可能な相との間に
堅いピストンヘッド配置を可動に提供し維持するように
構成されている。層２２は摩擦的に作動するが、同時に
投与装置１０の有効性を維持しながら滑動することによ
って、投与装置１０内で自由に移動可能である。 図４は本発明による他の実施態様を示す。図４はボディ
１１、すなわち内壁１４を囲繞する外壁１２から成る投
与系１０の断面図である。内壁１４は内部コンパートメ
ント１５を部分的に囲繞し、開放端部または開口２３を
装置１０の端部に有する。開口２３は、有効剤１７含有
熱反応性組成物１６．ち音要素２０．任意の層２２と膨
張可能な駆動要素１８を収容する内腔１５に容易に接近
するための手段である。層２２は膨張可能要素１８の完
全な駆動力をち音要素２０に伝えて、有効剤１７含有熱
反応性組成物１６を投与装置１０の放出口手段１３から
押し出す。 図５は本発明による他の実施態様を示す。図５はボディ
１１すなわち、内壁１４を囲繞する外壁１２から成る投
与系１０の断面図である。内壁１４は開口２３を除いて
、内部コンパートメント１５を部分的に囲繞する。この
投与装置１０は、ち音要素２０が放出口手段１３に直接
隣接すること、有効剤１７含有熱反応性組成物１６がち
音要素２０に接触して配置されていること、第１層１９
が熱感受性組成物１６と層状に配置されていること及び
膨張可能要素１８が層１９の自由面と層状に配置されて
いることから例示されるように、異なる内部配置を有し
ている。さらに。 外壁１２の厚さは放出端部から装置の末端にかけて増加
する。 図６は本発明による他の実施態様を示す。図６はち音要
素２０．有効剤１７含有熱反応性組成物１６、第２層と
層状に配置した第１層１９及び膨張可能要素１８を収容
する内部コンパートメント１５を囲繞する壁１２から成
る投与系１０の断面図である。 図７は本発明による他の実施態様の断面図を示す。この
実施態様の投与系１０は内部コンパートメント１５内の
ち音要素２０、有効剤１７含有熱反応性組成物１６、第
１層１９と膨張可能要素１８から成る。 図８は本発明による他の実施態様の断面図を示す。この
実施態様の投与系１０は放出口手段１３に隣接する、第
１層と接触した状態の有効剤１７含有熱反応性組成物１
６．第２層２２．膨張可能要素１８と、投与装置１０の
後端部にち音要素２０を収容する内部コンパートメント
１５を囲繞する壁１２から成る。 図９は本発明による他の実施態様を示す。図９では投与
装置１０の断面図を図示する。この投与装置１０はボデ
ィ１１．すなわち内部コンパ−トメント１５を囲繞し限
定する壁１２から成る。この好ましい実施態様において
壁１２は外部液体の通過に対しては透過性であるが、コ
ンパートメント１５内に存在する有効剤と他の成分の通
過に対しては実質的に不透過性である半透過性壁形成組
成物から成る。 内部コンパートメント１５は有効剤１７を均質または不
均質に含有する熱感受性熱反応性組成物１６を含有する
。コンパートメント１５はさらに、層１９によって熱感
受性組成物から分離されている膨張可能な駆動要素１８
を含有する。層１９は熱感受性組成物１６と膨張可能要
素１８の混合を減するポリマー組成物から成り、コンパ
ートメント１５の内部形状に対応し、フレキシブルであ
ることが好ましい。図９の投与装置１０はち密要素なし
に製造したものであり、温血動物の体内導管内での使用
のような、非反契動物での使用に適したサイズと形状を
有する。 図１０は本発明による他の実施態様を示す。図１０に示
す実施態様では、壁１２の少なくとも一部は半透過性組
成物から成り、壁１２の他の部分は壁形成組成物からな
シ、投与系１０から有効剤１７を放出する放出口手段１
３である。図１０では、放出口手段】３は投与系１０か
ら有効剤１７を放出する通路である孔を少なくとも１個
有する微孔性要素から成る。 図１１は本発明による他の実施態様を示す。図１１の投
与装置１０は図９の装置に類似しているが１図１１の投
与装置１０は第２層２２が挿入されているという付加的
特徴を有する。 図１２は本発明による他の実施態様を示す。図１２の投
与装置１０は図１０の装置１０に類似しているが。 図１２の実施態様は挿入された第２層２２という付加的
構造を有する。 図１３は有効剤１７の投与装置１０を示す。この投与装
置１０は微孔性外壁形成組成物２４を含有する。壁２４
は使用環境において腐食、浸出等によって除去されて、
少なくとも１個の孔２５を形成する孔形成剤を含有する
。他の製品では、複数の微小孔を含む微孔性壁２４を予
め形成する。いずれの実施態様においでも、孔２５が通
路ユ３から受は取った有効剤１７を装置１０から放出す
る手段である。 図１から図１３までの投与装置１０は作用時に熱力学的
及び動力学的に総合された複合活性によって有効剤組成
物１７を動物の液状使用環境へ放出する。 すなわち、熱感受性熱反応性組成物１６は作用時に動物
レシピエンドの体温に応じて、熱エネルギーを吸収し、
溶融または軟化し、あるいは溶解して。 または半ば一スト様組成物を形成して有効剤１７を放出
口手段１３から放出される。組成物１６が熱エネルギー
を吸収して変化すると同時に、外部液体が壁１２の液体
透過要素を通って投与装置１０内に侵入し、膨張可能な
親水性層１８によって吸収すなわち摂取される。親水層
１８は外部液体を吸収して絶えず膨張・膨潤し、体積を
増大させて、第１層１９と第２層２２を押し進める。膨
張する層１８がコンパートメント１５内の空間を占める
と、層１９は押し進められて有効剤１７含有組成物１６
を動かし５手段１３から投与系１０の外部へ押し出す。 さらに、腐食性。 溶解性等の材料から形成された内部カプセル壁を含む投
与系では１作用中に、内部の薄壁水溶性カプセル要素が
３７Ｃ以上の体温で溶解して、外壁１２を有する投与装
置１０から放出される。通常はゼラチンまたはゼラチン
混合物から成る壁は溶解すると組成物１６と混合するが
、壁１２の内面を潤滑することもできる。 図１から図１３までは本発明によって製造される種々の
投与系１０を説明するが、投与装置１０は広範囲な形状
、サイズ及び使用環境への有効剤１７放出形式をとり得
るので、これらの装置が本発明を限定するものと解釈す
べきでないことは理解されよう。例えば、投与装置１０
を胃腸管内で長時間にわたって局所作用剤または全身作
用剤を放出するための径口用に設計することもできる。 径口投与系は例えば直径％インチ〜％インチの円形のよ
うな。 種々な形状とサイズをとシ得る、または３０からＯまで
及び１から８までのサイズ範囲を有するカプセルのよう
に成形される。また、投与装置１０は頬頚、子宮内、直
腸、膣、鼻、皮膚、皮下及び人工線用装置として使用し
、形状及びサイズを定めて構成することができる。また
、温血哺乳類、ヒト。 鳥類、爬虫類及び魚類を含めた動物に有効剤を投与する
だめに、この投与系を用いることができる。 この投与系は病院、クリニック、ナーシングホーム、農
場、動物園、獣医クリニック、病室及びその他の使用環
境で用いることができる。この他、この投与系を非医学
的な用途、例えば農業等に用いることもできる。 発明の詳細な説明 本発明の実施に伴って、壁１２が有効剤１７．動物また
はその他のホストへ不利な影響を与えない壁形成組成物
から製造することができることが判明した。この壁１２
の全体または少なくとも一部は例えば水及び生物学的液
体のような、外部の水性液体の通過に対して透過性であ
るが、薬物を含めた薬剤等の通過に対しては実質的に不
透過性である。 不透過性壁１２を形成するための典型的な材料には浸透
膜及び逆浸透膜として技術上周知な半透過性ポリマーが
ある。このような材料は半透過性ホモポリマー、半透過
性コポリマー等である。−１つの実施態様では、典型的
な材料がセルロースエステル、セルロースモノエステル
、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セ
ルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル及ヒ
これらの混合物等である。これらのセルロースポリマー
はその無水グルコース単位上に０以上３までの置換度（
Ｄ、　Ｓ）を有する。置換度とは置換基によって代えら
れるまたは他の基に転化する。無水グルコース単位上に
最初存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。無水
グルコース単位は部分的または全体的に、アシル、アル
カノイル、アロイル。 アルキル、アルクニル、アルコキシ、ハロゲン。 カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカー
ボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルブアメ
ート等の半透過性ホリマー形成基のような基によって置
換されることができる。 半透過性材料は典型的に、セルロースアシレート、セル
ロースジアシレート、セルローストリアシレート、セル
ロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロー
ストリアセテート、モノ−。 ジー及びトリーセルロースアルカニレート、モノ−、ジ
ー及びトリーアルケニレート、モノ−、ジー及びトリー
アロイレート等である。典型的なポリマーには、　Ｄ、
　Ｓ、　１．８〜２．３とアセチル含量３２〜３９．９
％を有するセルロースアセテ−）、Ｄ、３．１〜２とア
セチル含量２１〜３５ｆ）を有するセルロースジアセテ
ート、Ｄ、８．２〜３とアセチル含量３４〜４４．８％
を有するセルローストリアセテート等がある。さらに特
殊なセルロースポリマーには、Ｄ、Ｓ。 １．８とプロピオニル含量３０．５％を有するセルロー
ス・プロピオネート；アセチル含量１．５〜７％とプロ
ピオニル含量３９〜４５チを有するセルロースアセテー
ト・プロピオネート；アセチル含量２．５〜３％、平均
プロピオニル含量３９．２〜４５チ及びヒドロキシル基
含量２．８〜５．４％を有するセルロース・アセテート
・プロピオネート；　Ｄ、　Ｓ、　１．８．アセチル含
量１３〜１５％及びブチリル含量３４〜３９％を有スル
セルロースアセテートフチレート；アセチル含量２〜２
９．５％、ブチリル含量１７〜５３％及びヒドロキシル
含量０．５〜４．７％を含有するセルロース・アセテー
ト・ブチレート；例えばセルロース・トリバレレート、
セルローストリラウレート、セルローストリパルミテー
ト、セルローストリオクタノエート、及びセルロースト
リプロピオネートのような、Ｄ、　Ｓ、　２．９〜３を
有するセルローストリアシレート；例えばセルロースジ
サクシネート、。 セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエー
ト、セルロースシカルビレートのような。 Ｄ、　Ｓ、　２．２〜２．６ｔ−有するセルロースジエ
ステル；セルロースプロピオネートモルホリノブチレー
ト；セルロースアセテートブチレート；セルロースアセ
テートフタレート等；例えばセルロースアセテートバレ
レートのような混合セルロース・エステル；セルロース
・アセテートサクシネート；セルロースプロピオニ＊−
１サクシネ）；セルロースアセテートフタレ−ト；セル
ロースバレレートパルミテート；セルロースアセテート
へフトネート等がある。半透過性ポリマーは米国特許第
−（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄ工ａ、　ｏｆ　Ｐｏ工ｙｍｅ
ｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｌｏｇｙ）
３巻、３２５〜３５４頁（１９６４）（インターサンエ
ンス出版社、ニューヨーク、から出版）に述べられてい
る。 壁形成性を有するために用いることのできる他の半透過
性ポリマーには、セルロースアセトアルデヒドジメチル
セルロースアセテート；セルロースアセテートエチルカ
ルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート
；セルロースジメチルアミンアセテート；セルロースア
セテートとヒビロキシプロピルメチルセルロースから成
るセルロースＫｍ酸物：セルロース・アセチ−トドセル
ロースアセテート・ブチレートから成る組成物；セルロ
ース・アセテート・ブチレートトヒｌ−’　０　キシプ
ロピルメチルセルロースかう成るセルロース組成物；半
透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性ポ
リスルフアン；半透過性スルホン化１　＋）スチレン；
米国特許第３，１７３，８７６号、第３．２７６，５８
６号、第３，５４１，００５号、第３，６４１，００６
号と第３，５４６，１４２号に開示されているような、
多価陰イオンと多価陽イオンの共沈によって形成される
選択的半透過性、＋Ｑ　ＩＪママ−選択的半透過性シリ
コーンイム；米国特許第３，１３３，１．３２号にロエ
ブ（Ｌｏｅｂ）とスリラヤン（Ｓｏｕｒｉｒａｙａｎ）
によって開示されている半透過性ポリマー、半透過性Ｊ
　ＩＪスチレン誘導体；半透過性（ポリスチレンスルホ
ン酸ナトＩＪウム）：半透過性ポリ（ビニルベンジルト
リメチル）アンモニウムクロリド；１気圧あたりとして
表現して１０　〜１０　　（ＧＯ，ｍ１１／、−Ｊ・時
・気圧）の液体透過性すなわち半透過性膜を横切る静水
圧差または浸透圧差を有する半透過性４１Ｊマーがある
。これらのポリマーは米国特許第３，８４５゜７７０焉
第３，９１６，８９９号と第４，１９０，０２０号、及
びシー・アール・シー・プレス（ｃＲＣ：　Ｐｒｅｓｓ
）（オハイオ州、クリーブランド）から出版された。 ジエイ・アール・スコツト（Ｊ、　Ｒ，５ｃｏｔｔ）と
ダブル・ジエイ・ロフ（Ｗ、　Ｊ、　Ｒｏｆｆ）による
ハンドブックオズカモンポリマース（Ｈａｎｄｂｏｏｋ
　ｏｆＣｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）　（１９７１
）から技術上周知である。 放出口手段１３または微孔性壁２４の形成に用いる微孔
性材料は相互連結した孔または空隙を支持する構造であ
るスポンジ様外観を有するものとして、一般的に述べる
ことができる。この材料は横断面を通して均質な構造を
有する等方性、または横断面を通して不均質な構造を有
する異方性であシ得るが、この両方の構造を有すること
もできる。微孔性材料は連続気泡状であり、孔が連続し
ているすなわち連続した孔が微孔性壁２４の両面に開口
している。微小孔は曲線状、直線状２曲線−直線状の無
作為に配置された孔、連結を阻止された孔及び顕微鏡検
査によって識別可能な他の相互連結した孔を含めて、規
則的または不規則的な形状の曲った通路を通して相互連
結している。 一般に微孔性材料は微孔性材料に対応する非孔質前駆物
質のかさ密度に比べて小さいかさ密度を有することを特
徴とする。微孔性材料全体の形態学的構造は非孔質材料
よシも大きい割合の総表面積を有する。微孔性材料はさ
らに、孔度、孔数。 微孔性通路のねじれ、及び孔度と孔数に関係する気孔率
によって特徴づけられる。微孔性材料の孔度は電子顕微
鏡を用いて材料表面に観察される孔の直径を測定するこ
とによって容易に確認することができる。一般に５〜９
５％の孔を有し、１０オングストロームから１００ミク
ロンの孔度を有する材料を壁手段１３と１４の製造に用
いることができる。 上記のような関係はエフ・ラクゾユミナタヤニアカデミ
ック・プレス社、ニューヨーク、かう出版）第６章（１
９６９）に考察されている。微孔性材料はサイエフ　ス
（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）１７０巻、　１３０２〜１３０５
頁（１９７０）　；灸否孟！−（Ｎａｔｕｒｅ）　２１
４巻、２８５頁巻、２８４〜３８８頁（１９７１）；米
国特許第３，５６７゜８０９号と第３，７５１，５３７
号；アール・イー・ラセイ（Ｒ，Ｅ、　Ｒａｃｅｙ）と
ｏｘプ、　　’／　ト’−”　−（Ｌｏｅｂ。 −サイエンス、ニューヨーク、　カラ出、版）　１３１
〜１３４頁（１９７２）にお−いて考察されている。 微孔性材料は市販されておシ、先行技術で公知の方法に
よって製造することができる。微孔性材料は腐食原子核
飛跡法によって；流動性ポリマーを凝固点以下に冷却す
ることによって、ポリマー中に分散した結晶形状の溶液
から溶媒を蒸発させ。 ホリマーを硬化させた後に溶媒結晶を除去することによ
って；孔が形成されるまで低温または高温において冷延
伸または熱延伸することによって；適当な溶媒によって
可溶な成分をポリマーから浸出させることによって；イ
オン交換反応によって及び多価電解質法によって製造す
ることができる。 本発明の好ましい実施態様では、微孔性手段または孔を
使用環境において、微孔性手段または壁形成前駆物質か
ら形成する。後者の物質は孔形成剤を含んでおシ、孔形
成剤の腐食、溶解または浸出によって前駆物質から除去
されて、使用可能な微孔性手段または壁を形成する。こ
のために有用な孔形成剤は固体孔形成剤（約１〜５０重
量％またはそれ以上）、液体孔形成剤（約０．５〜２０
重量％）及びこれらの混合物から成る群から選択した要
素である。他の実施態様では、微孔性手段及び／または
壁を圧縮塗装法によって形成することができる。この後
者の実施態様では、使用環境に存在する液体によって可
溶なまたは膨潤し得る物質を実質的に含まない堅い微孔
性手段をコンパートメント形成成分の周囲に微孔性材料
を圧縮塗装することによって形成することができる。一
般に、微孔性手段及び／または壁を通常回転装置内の５
００〜５０００驚の圧縮圧力下で形成する。微孔性手段
及び壁を製造する方法は、アール・オー・ケスティ（１
９７０Ｘマグロ−ヒル社から出版）；ケミカル１８巻、
３７３〜４５５頁（１９３４）；ポリマーエンジニィ６
アプルン、ポリ、サイ（Ｊ、　Ａｐｐｌｍ、Ｐｏ１ｙ、
５ｃｉ）１５巻、８１１〜８２９頁（１９７１）；米国
特許第３，５６５゜２５９号、第３，６１．５，０２４
号、第３，７５１，５３６号、第３．８０１，６９２号
、第３，８５２，２２４号、第３，８４９，５２８号と
第３，９２９，５０９号；及び英国特許第１，４５９，
３５６号に述べられている。 微孔性手段及び／または壁の形成に適した材料ニハ１例
えばビスフェノールのようなジヒドロキシ芳香族化合物
のホスゲン化によって４　＋）マー鎖中にカーボネート
基が生じたカルボン酸の線状ポリエステルから成るポリ
カーボネート；微孔性ポリ（塩化ビニル）；例えばポリ
ヘキサメチレンアシハミドのような微孔性ポリアミド；
ポリビニルとアクリロニトリルからのコポリマーを含め
たモダクリルコポリマー；スチレン−アクリル酸コポリ
マー、直鎖部分にジフェニレンスルホン基が存在するこ
とを特徴とする微孔性ポリスルホン、ポリフッ化ビニリ
デン、ポリフッ化ビニルとポリフルオロハロカーボンの
ようなハロゲン化ポリマー；ポリクロロエーテル；セル
ロースエステル、セルロースエーテル、セルロールアシ
レート；　４１Ｊホルムアルデヒドゝのようなアセター
ルポリマー；ジカルボン酸またはその無水物のポリオー
ルによるエステル化によって製造されるポリエステル；
ポリ（アルキレンスルファイトゝ）；フェノール；ポリ
エステル；置換した及び置換しない無水グルコース単位
を有する微孔性多糖類；非対称性孔質ポリマー：架橋し
たオレフィンポリマー；かさ密度の小さい疎水性及び混
水性の微孔性ホモポリマー。 コポリマーまたはインターポリマー：及び米国特許第３
，５９５，７９２号、第３，６４３，１７８号、；第３
，６５４゜０６６号、第３，７０９，７７４号、第３，
７１８，５３２号、第３．８０３，０６１号、第３，８
５２，２２４号、第３，８５２，３８８号。 第３，８５３，６３１号と第３，９４８，２５４号及び
英国特許第１．１２６，８４９号ならびにケミカル・ア
ブストラクト（ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔ、）　７巻、４２７
４Ｆ、２２５７２Ｆ”と２２５７３Ｆ　（１９６９）　
　に述べられている物質である。 この他の微孔性材料には、使用環境に存在する液体に実
質的に不溶性であり、不活性非分解性５非腐食性である
材料、圧縮されて粉状になり、工アーサスＲンジョン、
浸漬法等によって塗付される材料がある。典型的な材料
には、ポリ（ウレタン）；ジビニルクロリドとアクリロ
ニトリルのコポリマー；架橋した長鎖ポリ（ウレタン）
；米国特許第３，５２４，７５３号の微孔性ポリ（ウレ
タン）；ポリ（イミド）；ポリ（ベンズイミダゾール）
；コロジオン（窒素１１％を含むセルロースニトレート
）；再生蛋白質；米国特許第３，５６５，２５９号に述
べられているように、多価電解質ゾル中に多価陽イオン
を拡散することによって製造した微孔性材料；イオン的
に会合した多雨電解質の異方性微孔性材料；米国特許第
３，２７６，５８９号、第３，５４１，００６号と第３
，５４６，１４２号に述べられているように、多価陽イ
オンと多価陰イオンの共沈によって形成しだ微孔性コポ
リマー；ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）とポリ
（ビニルインジルトリメチルアンモニウムクロリド）の
ようなポリ（スチレン）の誘導体；米国特許第３，６１
５，０２４号、第３，６４０゜１７８号及び第３，８５
２，２２４号に述べられている微孔性材料；米国特許第
３，９４８，２５４号に述べられているような、複数の
微小孔を有する微孔性材料等がある。 「孔形成剤」なる表現は固体孔形成剤と液体孔形成剤を
含むものである。後者の表現すなわち「液体」は半固体
、Ｒ−スト、及び粘性液体を総称して含むものである。 孔形成剤は無機または有機である。固体と液体の両方に
対する「孔形成剤」なる用語は、微孔性手段または壁の
前駆物質から使用環境に存在する液体によって溶解、腐
食、抽出または浸出されて、作用可能な連続気泡状の微
孔性手段または壁を形成する物質を含むものである。さ
らに１本発明に適した孔形成剤は、ポリマーに物理的ま
たは化学的変化を起させることなく。 溶解、浸出、腐食または抽出され得るような孔形成剤を
含有する。固体孔形成剤は約０．１〜２００ミクロンの
サイズをとることができ、塩化リチウム。 炭酸リチウム、塩化ナトリウム、シュウ化ナトリウム、
炭酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸
カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエ
ン酸ナトリウム、硝酸カリウム等のようなアルカリ金属
塩；ならびに例えばリン酸カルシウム、硝酸カルシウム
、塩化カルシウム等のようなアルカリ土金属塩；塩化第
二鉄、硫酸第一鉄、硫酸亜鉛、塩化第二銅、フッ化マン
ガン、フルオロケイ酸マンガン等のような遷移金属塩；
スクロース、クルコース、フラクトース、マンニトール
、マンノース、カラクトース、アトヘキソース、アルド
ローズ、タロース、ソルビトール等を含めた多糖類のよ
うな有機化合物；ジオールとポリオールを含めた有機脂
肪族オール；ジオールとポリオール、及び多価アルコー
ル、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール、ポリ
（α−ω）−アルキレンジオール等のような他のポリオ
ールを含めた有機オールである。孔形成剤は無毒であシ
、これらを該手段または壁から除去すると、該手段また
は壁を貫通するチャンネルが形成され、液体で満たされ
る。１つの実施態様では、このチャンネルが投与装置か
ら有効剤を放出するための手段すなわち通路になる。孔
は内部手段または壁からそれらの外側にまで達し、投与
装置１０の外部に有効剤１７を効果的に放出する。本発
明の好ましい実施態様では、該手段または壁が孔形成剤
のＺ　＋７マ一重量に基づいて１〜５０％の孔形成剤を
含有する。この孔形成剤は無機塩、有機塩、炭水化物及
び水酸基含有物質から成る群から選択したものであシ、
このような孔形成剤を用いると。 生物学的環境ので投与系の使用中に孔が形成される。 内壁１４の形成に用いる材料はカプセル形成に用いる材
料である。カプセル壁要素１４は一般に、１体構造また
は２部式構造であり、本発明の好ましい実施態様では、
カプセル壁要素１４は管状であり。 １端に開口を有し、それから離れた他端は半球状または
ド−ム形状端部として閉塞している。カプセル要素は、
カプセル外部との連絡を保証しカプセルに充填するため
の開口を備えた内部空間を囲繞し限定する壁を有する中
空体として役立つ。１つの実施態様では、ステンレス鋼
マントゝレルのようなマンドレルをカプセル壁形成材料
の溶液含有浴に浸漬して、マンドレルを該材料で被覆す
ることによって、カプセルを製造する。マンドレルは抜
き出し、冷却して、空気流中で乾燥させる。カプセルは
マンドレルから取り出し、仕上げをして。 内腔を備えだマンドレルを得る。カプセル形成に用いる
物質は市販されている材料であり１例えばゼラチン；１
５〜３０ミリポアズの粘度と１５０５’まで（７）７’
ルーム値を有するゼラチン；１６０〜２５ｏ１のブルー
ム値を有するゼラチン；ゼラチン、グリセリン水と二酸
化チタンから成る組成物；ゼラチン。 エリスロシン、酸化鉄と二酸化チタンから成る組成物；
ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ンルビン酸カリ
ウムと二酸化チタンから成る組成物；ゼラチン、アカシ
ア、グリセリンと水から成る組成物；水を透過させるが
カプセルに形成可能な水溶性ポリマー等である。 コンパートメント１５に含まれる膨張可能手段１８は１
本発明の好ましい態様では、一般にヒドロゲル組成物で
ある。ヒドロゲル組成物は非架橋性または任意に架橋性
であり、壁の半透過性要素を通して外部液体を吸収及び
／または摂取する能力のような性質を有する。浸透性を
有するヒドロゲルは投与系１０の外部の液体に対して該
半透過性壁１２を横切る浸透圧勾配を有する。膨張及び
膨潤可能なヒドロゲル手段形成材料はニートポリマー材
料及び浸透剤を混和したポリマー材料である。いずれの
場合にも、これらの材料は水または型物学的水性液体と
相互作用して、液体を吸収及び／または摂取して、平衡
状態に達するまで膨潤または膨張する。これらのポリマ
ーはポリマー分子構造中にかなシの液体部分を保持する
能力を有している。 本発明の好ましいポリマーはゲル、すなわち非常に高度
に膨潤または膨張して１通常２〜５倍の体積増加を示す
ホＩＪマーである。液体を吸収して膨潤、膨張する親水
性ポリマーは浸透性ポリマーとしても知られている。浸
透性ポリマーは、他の親水性ポリマーと同様に、非架橋
性であるか、または弱架橋性である。架橋は共有結合ま
たはイオン結合であシ、ポリマーは液体の存在下で膨潤
する能力を有している。親水性４　リマーが加水分解不
能な結合で架橋した場合には、液体中に溶解はしないが
、液体の存在下で膨潤、膨張はする。このようなポリマ
ーは植物性、動物性まだは合成起源である。本発明のた
めに有用なポリマー材料には、分子量５，０００〜５，
０００，０００のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレ
ート）；分子量１０，０００〜３６０゜０００のポリ（
ビニルピロリビン）；陰イオン及び陽イオンのヒドロゲ
ル；ポリ（電解質）複合体；アセテート残基の少ないポ
リ（ビニルアルコール）；寒天とカルボキシメチルセル
ロースの膨潤可能な混合物；弱架橋性寒天を混合したメ
チルセルロースを含む膨潤可能な組成物；無水マレイン
酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはインブチレ
ンの微細に分割したコポリマーを分散させて得られた。 水に膨潤可能なコポリマー；Ｎ−ビニルラクタムの水に
膨潤可能なポリマー等がある。 親水性の膨張可能な押し要素の形成に有用な。 他の液体吸収／摂収及び液体保持ポリマーは分子量３０
，０００〜３００，０００の範囲のはクチン２例えば寒
天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギン及びグ
アーのような多糖；　ＣａｒｂｏｐｏｌＯ酸性カルボキ
シポリマーとその塩誘導体：ポアクリルアミド；水に膨
潤し得るインデン無水マレイン酸ポリマー；分子量８０
，０００〜２００，０００のＧｏｏｄ−′ｒｉｔｅ％リ
アクリル酸；分子量１００，０００〜５，０００゜００
０のＰｏ１ｙｏｘ〜リエチレンオキシドポリマー；殿粉
グラフトコ４１Ｊマー；その最初の重量の約４００倍の
吸水力を有するＡｑｕａ　−Ｋｅｅ許アジアクリレート
リマー；ポリグルカン・ジエステル；架橋性ポリビニル
アルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）の混
合物；プロラミンとして入手されるゼイン；分子量４，
０００〜１００，０００（７）ポリ（エチレングリコー
ル）等である。好ましい実施態様では、膨張可能要素を
熱変形可能なポリマー及びポリマー組成物から形成する
。親水性を有する典型的なポリマーは、米国特許第３，
８６５，１０８号、第４．００２，１７３号、第４，２
０７，８９３号、第４，３２７，７２５号から、及びス
コツ゛ト（Ｓｃｏｔｔ）とロフ（Ｒｏｆｆ）にょる「一
般的ポリマーのハント９ブツク（Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ
　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）Ｊ　（オハイオ州
、クリープランドのクリープランドラバー社 から出版）において公知である。 膨潤・膨張可能なポリマーは、投与装置１０から有効剤
を放出するための駆動源となる他に、浸透的に有効な溶
質の支持マ）　ＩＪラックスして作用するのに役立つ。 浸透性溶質にポリマーを均質または不均質に混和して望
ましい膨張可能要素１８を得ることができる。本発明の
好ましい実施態様の組成物は互いに混和した少なくとも
１種類のポリマーと少なくとも１種類の浸透性溶質から
成る。一般に、組成物はポリマー約２０〜９０重量％と
浸透性溶質８０〜１０重量％から成シ１本発明の好まし
い組成物はポリマー３５〜７５重量％と浸透性溶質６５
〜２５重量％から成る。 膨潤可能なポリマーと均質または不均質に混合して押し
要素すなわち駆動要素を形成することのできる。浸透的
に有効な化合物は、半透過性壁を通って膨潤なホＩＪマ
ー中に吸収される液体に可溶な、浸透的に有効な溶質で
ある。浸透的に有効な化合物は外部液体に対して、半透
過性壁を横切って浸透圧勾配を示す。浸透的に有効な化
合物は浸透的に有効な溶質としても、また浸透剤として
も知られている。本発明のために有用な浸透的に有効な
浸透剤には、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩
化ナトリウム、塩化リチウム、塩化カリウム、硫酸カリ
ウム、硫酸ナトリウム、マンニ）−ルｊ　尿Ｌ　　ンル
ビトール、イノシトール、スクロース、グルコース等が
ある。本発明に適した浸透剤の大気中での浸透圧（ＡＴ
Ｍ）は、零ＡＴＭよシ大きく、一般には３ＡＴＭから５
ＱＱＡＴＭまたはこれ以上である。浸透圧測定の標準方
法は米国特許第４，３３１，７２８号と第４，５１９，
８０１号から公知である。 均質または不均質に分散または溶解した有効剤１７を含
む熱反応性組成物１６は、本発明の好ましい実施態様で
は、２４Ｃまで及びこの温度から数Ｃの範囲内で、貯蔵
性と固体様の性質を示し、２５Ｃ〜４５ｔＺ”の放出範
囲を有する熱感受性の親水性または疎水性物質である。 また、好ましい実施態様では。 放出可能点は３７ｃ〜４５Ｃの噴孔類の体温及びこれか
ら数Ｃの範囲内に大体相当する。 本発明では、熱反応性組成物が熱エネルギーまたは熱を
吸収して溶融、溶解またはは−スト様リボン形成あるい
は溶解して、投与装置１０から有効剤１７の放出に用い
ることができるような放出可能　、キャリヤ１６を形成
する温度を示すために、「融点」。 「溶融範囲」、「軟化点」、「流動点」または「液化」
なる用語を用いる。 「熱反応性」なる用語は１本発明のために用いるかぎり
、有効剤含有手段と生物学的使用環境で放出可能キャリ
ヤを形成する手段とから成る熱可塑性組成物を意味する
。熱可塑性組成物は熱に反応して軟化するすなわち放出
可能になシ、冷却すると再び凝固するすなわち濃密化す
る手段を示す。 この用語はまた、エネルギー投与に応じて徐々に変化し
得るサーモトロピー組成物をも含む；このような組成物
は熱エネルギーの投与または撤回に反応する温度感受性
組成物である。好ましい実施態様としての本発明のため
に用いることのできる「熱反応性」なる用語は、２４Ｃ
までの温度では固体、まだは固体に似た性質を示し、２
５Ｃからの加熱温度に接すると、通常２５Ｃ〜４５Ｃの
温度において液体、半固体まだは粘性になる組成物有効
剤キャリヤの物理−化学的性質を意味する。熱反応性キ
ャリヤは熱感受性であり、最初から無水物であることが
好ましく、昇温及び高温下において溶融。 溶解、軟化または液化して、有効剤１７と均質または不
均質に混和した熱反応性キャリヤ１６を投与装置１０に
放出させ得る性質を有する。熱反応性キャリヤは一般に
親油性及び疎水性であるが、水と混和しない親水性キャ
リヤを除外するわけではない。 キャリヤ１６の他の重要な性質は貯蔵中及び薬剤１７投
与中に包含する薬剤１７の安定性を維持し得ることであ
る。熱可塑性組成物の例には、モノグリセリド、ジグリ
セリド、トリグリセリド、脂肪酸モノクリセリドア脂肪
酸ジグリセリド、脂肪酸トリグリセリド、乳化剤含有グ
リセリド、モノ−、ジー及びトリーグリセリドの共融混
合物、エトキシル化グリセリド、一部水素化した植物脂
と動物脂。 水素化した植物脂と動物脂、アルキレングリコール脂肪
酸エステル、ポリアルキレングリコール脂肪酸エステル
、炭素数１２〜１８の脂肪酸トリグセリド、モノグリセ
リドを含む植物性脂肪酸トリグリセリド、ジグリセリド
を含む植物性脂肪酸トリグリセリド、石油からの食品等
級ワックス等がある。 この熱可塑性組成物は動物組織に対して無毒性。 非刺激性であり、広範囲の活性剤と適合性であシ、貯蔵
安定性であり、有効剤放出パターンを示し、手または機
械による製造方法に用いることができる。 典型的な熱反応性組成物とその融点を次に示す：カカオ
バター３２〜３４Ｃ；カカオバター＋２％みつろう　３
５〜３７Ｃ；プロピレングリコールモノステアレートと
ジステアレート３２〜３５Ｃ；水素化植物油のような水
素化油、３６〜３７．５Ｃ；８０％水素化植物油＋２０
％ポリソルベート６０．３６〜３７Ｃ；　７７．５％水
素化植物油＋２０％ンルビタントリオレート＋２．５係
みつろう３５〜３６Ｃ；　７２．５％水素化植物油＋２
０％ンルビタントリオレート＋２．５％みつろう＋５．
０係蒸留水３７〜３８Ｃ；例えばパルミチン酸、ステア
リン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸とアラキド
ン酸のような、飽和酸と不飽和酸を含めた炭素数８〜２
２の酸のモノ−、ジー及びトリーグリセリド、やし油、
オリーブ油等から得た炭素数１０〜１８の植物脂肪酸の
モノグリセリド９．ジグリセリド及びトリグリセリドの
ような、融点が少なくとも３２Ｃの脂肪酸グリセリド；
不完全水素化綿実油３５〜３９Ｃ；硬化した脂肪アルコ
ールと脂肪３３〜３６Ｃ；ヘキサジエノールと無水ラノ
リンチオエタノールアミングリセリルモノステアレー）
、３Ｅ；モノ−、ジー及びトリーグリセリドの共融混合
物。 ３５〜３９Ｃ；　Ｗｉｔｅｐｓｏｌ■＃１５、モノグリ
セリドを含む飽和植物脂肪酸トリグリセリド、３３．５
〜３５．５ｔｌ；’；ヒドロキシル基を含まむいＷｉｔ
ｅｐｓｏｌ■Ｈ３２，３１〜３３′Ｃ；ケン化価２２５
〜２４０と融点３３．５〜３５．５ｔｒを有するＷｉ　
ｔｅｐｓｏｌ”Ｗ　２５　；ケン化価２２０〜２３０と
融点３７〜３９Ｃを有するＷｉｔｅｐｓｏｌ”　Ｅ　７
５　；ポリエチレングリコール１０００．エチレンオキ
シドの線状ポリマーのようなポリアルキレン・グリコー
ル３８〜４１Ｃ；ポリエチレングリコール１５００．　
　融点３８〜４１Ｃ；ポリエチレングリコールモノステ
アレート３９〜４２．５ｔｌ：’　；　３３チポリ工チ
レングリコール１５００＋４７％４！Ｊエチレングリコ
ール６０００＋２０％蒸留水３９〜４１Ｃ；３０％ポリ
エチレングリコール１５００＋４０％ポリエチレングリ
コール４０００＋３０％ポリエチレンクリコール４００
　３３〜３８Ｃ；炭素数１１〜１７の飽和脂肪酸のモノ
−、ジー及びトリーグリセリド９混合物３３〜３５Ｃ；
１．２−プチレンオキシドとエチレンオキシド９のブロ
ックコポリマー；プロピレンオキシドとエチレンオキシ
ドのブロックコポリマー；ポリオキシアルキレンとプロ
ピレングリコールのブロックポリマー；熱の存在下で連
続的に軟化する食品等級ワックス組成物等。熱反応性組
成物は、熱反応性の膨潤可能な界面に非混和性境界を維
持して２４′Ｃまでの温度において有効剤を貯蔵可能な
組成物として貯蔵し、２５Ｃより高い温度において、好
ましくは２５′Ｃ〜４５′Ｃの範囲において流動性組成
物として有効剤を放出するための手段である。熱反応性
組成物は生物学的使用環境へ投与すると、容易に排泄さ
れ１代謝され、同化される等して、有効剤が有効に利用
されることになる。 有効剤１７含有熱反応性組成物１６と膨張可能要素１８
の明確な分離を維持する第１層手段１９を形成す−る典
型的な材料は、フィルム形成性を有し、好ましくは柔く
、フレキシブルであシ、投与装置１ｏの内面形状に適合
する組成物を意味する。本発明の好ましい実施態様では
１層１９はワックスである。 こ＼で用いる「ワックス」なる用語は１石油からの食品
等級ワックスまたは高分子量脂肪酸と高分子量アルコー
ルのエステルを意味する。このために有用な物質は、熱
反応性組成物から成るワックス以外のワックス組成物で
ある様なワックスを含むものである。例えば、このよう
なワックスは高融点ワックスである。このために受容で
きるワックスは約４５１？〜１１０Ｃの融点または凝固
点を有するものであり、鉱物性、植物性、動物性２石油
系及び合成ワックスから成る群から選択することができ
る。典型的なワックスには０次に融点範囲とともに記載
したワックスから成る群から選択した要素がある： モンタンワックス、８０〜９０Ｃ；オシケライト　ワッ
クス５５〜ｌｌ０Ｃ，通常７０Ｃ；カルヌノ之ワックス
８４〜８６Ｃ；ミリエルセロテート　ワックス　８５Ｃ
；みつろう６３Ｃ鯨ろう４５Ｃ；モレシン４８Ｃ；ガマ
ワツクス４７′ｃ；木ろう６３Ｃ；オーリキュリー８３
ｃ；セレシンワックス、６８〜７２Ｃカスターワツクス
８５Ｃ；　Ｗｉｔｃｏワックス、７２Ｃ等、さらに、カ
ポシルのような強化剤をワックスに加えて、構造的統一
性を改良することができる。 有効剤１７含有熱反応性組成物１６に対して膨張可能ポ
リマー１８の膨張力を伝える層２２を形成する典型的材
料には、オレフィンポリマー、ビニルポリマー、合成縮
合ポリマー、天然ポリマー及び有機ケイ素ポリマーのよ
うな、加えられた力を受容し。 伝達することのできるフィルム形成ポリマーである。代
表的な特定ポリマーには、ポリエチレン。 ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン。 ポリスチレン、ポリビニルアセテート、ポリビニルフオ
ルマル、架橋したポリビニルアセテート。 ポリビニルブチラール、ポリアクリレート、ポリメタク
リレート、ポリビニルクロリドゞ、セルロースアセテー
ト、ポリアミド９．ポリエステル、ゴム。 スチレンブタジェンゴム、ポリウレタン、ポリシリコー
ン等がある。この層はペンドボブで生じた力を効果的に
伝えるために、１ｍ１１〜１５正の範囲の厚さまたはこ
れ以上の厚さを有することができる。 こ＼で用いる「有効剤」なる用語は、装置１０から放出
されて有益で有効な結果を生ずる有効剤１７または化合
物を意味する。有効剤は熱感受性キャリヤ手段１６中で
不溶性〜非常に溶解性である。 「有効剤」なる用語には、殺菌剤、駆虫薬、殺真菌薬、
幼虫撲滅薬、殺吸虫薬、薬剤または薬物。 栄養物、ビタミン、食品補充物、無機質、駆虫剤。 体外寄生虫防止剤、成長促進剤、イオン透過担体及び使
用環境に利する他の薬剤がある。 明細書と特許請求の範囲の中で、「有効剤」なる用語に
は温血動物、ヒト及び霊長類、家庭内。 スポーツ用、農場及び動物園の動物を含めた動物におい
て局所効果または全身効果を生ずる生理学的及び薬理学
的に活性な物質を含める。こ＼で用いる「生理学的」な
る用語は、正常濃度及び機能を生ずるだめの薬物投与を
意味する。「薬理学的」なる用語は宿主に投与した薬物
量に応じた変化を意味する。ウィリアムス（Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ）　　とウイルキンス（Ｗｉｌｋｉｎｓ）　（メ
リーランド州、バルチモア）によって刊行された、ステ
ッドマン医学辞典（Ｓｔｅｄｍａｎ　’ｓ　Ｍｅｄｉｃ
ａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）　、　１９６６参照、装
置１０から放出される有効剤１７には、中枢神経系に作
用する薬物、抑うつ薬、催眠薬、鎮静薬、精神賦活薬、
トランキライザー、鎮座薬、筋肉弛緩薬。 抗パーキンソン病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、麻酔薬。 筋肉収縮薬、抗菌薬、抗マラリア薬、ホルモン剤。 避妊薬、利尿薬、交感神経作用薬、駆虫薬、腫瘍薬、低
血糖薬、眼薬、電解質、心血管薬等がある。 投与装置から投与される代表的な薬物には、プロクロル
ベラジンエデイシレート、硫酸第１鉄。 アニモカプロン酸、塩化カリウム、塩酸メカミラミン、
塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸ベン
ズフェタミン、硫酸インプロテレノール、塩酸メタムフ
エタミン、塩酸フエンメタラジン、塩化ベタネコール、
塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、
シュウ化メタスコポラミン、ヨウ化インプロパミド９．
塩化トリデヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチ
ルフエニテート、塩酸オクスプレノロール、酒石酸メト
ロプロロール、塩酸シメチジン、ジフエニト９−ル、塩
酸メクリジン、マレイン酸プロクロルはラジン、フェノ
キシベンズアミン、マレイン酸チェチルはラジン、アニ
ンンドン、ジフエナジ１へ四硝酸エリスリチル、ジゾキ
シン、インフロフェート、レゼルピン、アセタゾールア
ミビ、メタゾールアミド、ペンドロフルメチアジド、ク
ロルプロパミド９．トラザミビ、酢酸りロルマジノン、
クエナグリコドール、アロプリノール、アスピリンアル
ミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフイソキサ
ゾール、エリスロマイシン、フロゲスチン、エストロゲ
ン・ステロイヒ、フロゲステロンＯステロイド９．コル
チコステロイド、ヒドロコルチゾン、　Ｉ７β−エスト
ラジオール、エテニルエストラジオ−ルアエチニルエス
トラジオール、３−メチルエステル、フレト９ニゾロン
、酢酸ヒゞ口コルチコステロン、トリアムシノロン、メ
チルテステロン、　酢酸１７β−ヒビロキシプロゲステ
ロン。 １９−ツループロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエ
チンドン、ノルエチデロン、フロゲステロン。 ノルゲステロン、ノルエチノドレル等である。 投与装置によって放出される。他の有効剤の例には、ア
スピリン、インドメタシン、ナゾロキセン、フェノプロ
フェン、スリンダク、ジクロフエナク、インドプロフェ
ン、ニトログリセリン、プロパノロール、ハルプロエー
ト、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シ
メチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、ク
ロロプロマシン、レゼルピン、メチル−ドーパ、ジヒド
ロキシフェニルアラニン、塩酸α−メチルトーハのプル
バロキシルオキシエチルエステル、テオフィリン、グル
コン酸カルシウム、乳酸第１鉄、ヴインカミン、ジアゼ
パム、フェノキシベンズアミン、遮断薬等である。この
ような有効剤は、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）に
よる薬剤科学（ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅ
ｎｃｅｓ）　１４版（１９７９）　（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ　ｃｏ。 （ｏンシルバニア州イーストン）から出版〕；−表一ナ
ー（Ｆａｌｃｏｎｅｒ）等著、　（５ｕｎｄｅｒ　Ｃｏ
、（ペンシルバニア州、フィラデルフィア）から出版〕
及びメディカル・ケミスリー（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）　３版。 １巻と２巻、バーガー（Ｂｕｒｇｅｒ）著（Ｗｉｌｅｙ
−工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　にューヨーク）から出版
〕：から、技術上周知である。 本発明の投与装置を用いて１反契動物によって代表され
る温血動物に投与される典型的な有効剤には、メベンダ
ゾール、レバミゾール、アルインダゾール、カムベンダ
ゾール、フェンベンダゾール、オクスフエンダゾール、
オキシベンダゾール。 チアインダゾール、チクロフオン、プラジクアンテル、
モランテルとバランチル等のような駆虫薬；米国特許第
４，１９９，５６９号と第４，３８９，３９７号（両方
ともＭｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、に譲渡）及びサイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）　、　２２１巻、　８２３〜８２８頁
（１９８３）に開示されているアベルメクチンとイベル
メクチンのような駆虫薬（この文献では、該イイルメク
チン駆虫薬は回虫、肺虫等のような、動物に通常発生す
る体外寄生の抑制補助に有効であシ、ウジ。 シラミ、ダニ等の体外寄生虫の駆除にも有効であると述
べられている）；例えばクロルテトラサイクリン、オキ
シテトラサイクリン、テトラサイクリン、ストレプトマ
イシン、ゲンタマイシン、シヒト９０ストレプトマイシ
ン、バシトラシン、エルスロマイシン、アンピシリン、
イニシリン、セファロスポリン、等のような抗菌剤：例
えばスルファメタシン、スルファチアゾール等のような
スルファ剤；　Ｍｏｎｅｓｉｎ’ナトリウムとＥｌｆａ
ｚｅｐａｍ”のような成長刺激剤；デキサメタゾンとフ
ルメタシンのような抗炎症薬；例えばラサロシド、ヴア
ジニアマイシン、サリノマイシンとロンネルのような。 こぶ前発酵処置剤とイオン透過担体；無機質及び無機塩
；例えばオルガノポリシロキサンのような鼓張防止剤；
例えばスチルはストロールのような。 成長ホルモン補充薬；ビタミン；フラゾリドンのような
腸炎防止薬；例えばβ−アゴニスト、エレンブチロール
、−塩酸リシンのような栄養補充物。 メチオニン、炭酸マグネシウム、第１鉄と第■鉄化合物
、酸化銅、硫酸コバルト、亜セレン酸ナトリウム、ヨウ
化カリウム、酸化亜鉛及び硫酸マグネシウム等のような
成長促進因子；例えば酸化クロム、イッテルビウムとエ
ルビウムの塩のような化学マーカーがある。 薬剤及び薬物は例えば無電荷分子２分子複合体。 例えば塩酸塩、シュウ化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸
塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩。 ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩酒石酸塩、オレイン酸
塩、サリチル酸塩゛等のような薬剤学的に受容できる塩
のような、種々な形態のものである。 酸性薬物としては、金属、アミンまたは有機陽イオン（
例えば第４アンモニウム）の塩を用いることができる。 エステル、エーテル、アミド等のような薬物の誘導体を
用いることができる。非脂溶性の薬剤または薬物もニー
トまたは脂溶性誘導体として用いることができ、装置か
ら放出されると。 身体の作用によって生物学的に活性な形に転化すること
ができる。水に不溶な薬物は酵素による転化、生体ｐＨ
による加水分野またはその他の代謝過程によって１本来
の生物学的に活性な形態になる。装置内に存在する薬物
量は、本発明の１実施態様では、熱感受性組成物中で溶
解し得る量よシも最初ぽ過剰である。一般に、装置は０
．０５　ｎ５’から５ｇ−以上まで含有することができ
、各装置は例えば２５ｎ５’２．勾ｔ　　５ｍ９ｔ　　
１２５ｙ、　　２５０ｍｐ、　　５００９゜７５０〜，
１．５　Ｐ、　１０５’、　２５５’、　５０Ｐ等を含
有する。 この装置は０．１〜１５００１ｎ９／時を放出可能であ
る。 例えば、イベルメクチンのようなアベルメクチンに関し
ては、この装置は１ｒｎ９／日〜５０り７日等の投与範
囲にわたって放出することができる。この装置は１日か
ら６か刀身上まで薬剤を放出することができる。 こ＼で用いる「動物」なる用語は一般に１次にその正常
平均体温（ｃ２通常直腸測定）とともに挙げるような動
物を意味する：ヒト３７Ｃ；ラクダ３７〜３８Ｃ；ウシ
３８〜３９Ｃ；イヌ３８〜３９０；ヤギ３８〜３９Ｃ；
ヒツジ３９〜４０Ｃ；ブタ３７〜３８Ｃ；シカ３８〜３
９Ｃ；野牛３９Ｃ；キリン３７〜３８′ｃ；ウマ３８Ｃ
及びゾウ３６〜３７Ｃ０ こ＼で用いる「有効剤放出手段」なる表現は予め形成さ
れた、少なくとも１個の通路、または装置の使用時に形
成された少なくとも１個の通路を意味する。いずれの態
様であっても通路は壁を貫通してコンパートメントと連
通して、装置から有効剤を放出する。、「有効剤放出手
段」なる表現は。 有効剤が移動し得る通路２間隙、孔、孔質要素。 中空繊維２毛細管、微孔性膜等を含む。薬剤放出手段は
使用環境での腐食等によって使用中に壁から構成される
装置に少なくとも１個の通路を形成するような物質を含
む。通路形成に適した代表的な材料は壁中の腐食性ポリ
グ、リコール酸エステル、ポリ乳酸エステル、ゼラチン
状フィラメント。 ポリビニルアルコール等である。ソルビトールのような
物質を壁から浸出することによって、通路を形成するこ
とができる。通路は円形、三角形。 方形、長円形、不規則形等の形状をとり得る。装置は特
に広範囲に放出薬剤を投与するために、１個よシ多い通
路を備えて構成される。好ましい実施態様では、１個よ
シ多い通路を有する装置を製造する場合に、単一通路と
機能的に等しいように通路を形成することができる。壁
に機械的に穿孔またはレーザー穿孔することによっても
通路を形成することができる。こ＼に述べるような有効
剤放出手段の説明は米国特許第３，８４５，７７０号と
第３．９０６，８９９号に開示されている。セルロース
壁のような壁から浸出によって少なくとも１個の、孔度
を調節した１通路を形成する方法は米国特許第４．２０
０，０９８号、第４．２３５，２３６号、第４，３０９
，９９６号及び第４，３４４，９２９号に述べられてい
る。壁形成材料から孔形成剤の浸出または溶解は米国特
許第４．２５６，１０８号、第４，２６５，８７４号及
び第４，３４４，９２９号からも公知である。装置内側
の所定部分と連通ずる通路を穿孔する面を選択するため
に、装置の位置を定める光検出手段を備えたレーザー穿
孔装置は米国特許第４，０６３，０６４号と第４，００
８，８６４号から公知である。 半透過性壁、微孔性壁と層状壁を含めた壁は、壁形成組
成物の成形、吹付は塗装、浸漬またははけ塗りによって
形成される。壁形成材料の塗付に用いることのできる、
本発明による他の好ましい方法は、エアーサスインジョ
ン方法トパンコーチング方法である。エアーサスはンジ
ョン方法はコンパートメント形成材料を空気流と壁形成
組成物中に壁がコンパートメント形成材料を囲繞し被覆
するまで吊して回転させることから成る。種々な壁形成
組成物にこの方法をくり返すことによって。 層状壁が形成される。エアーサスペンション方法４５１
〜４５９頁；同誌４９巻、８２〜８４頁（１９６０）に
述べられている。柚の標準製造方法はモダーン・と、レ
ミトン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）によるファーマシュ−テ
ィカルＯサイエンス（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　
５ｃｉｅｎｃｅ）１４版、１６２６〜１６７８頁（１９
７０）　（Ｍａｃｋ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、ペン
シルバニア州、イーストンから出版〕壁の製造に適した
典型的な溶媒は材料、壁、有効剤、熱反応性組成物、膨
張可能要素及び最終の投与装置に不利な影響を与えない
不活性な、無機及び有機の溶媒を含む。このような溶媒
は広範囲ニ、水性−溶媒、アルコール、ケトン、エステ
ル。 エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環式脂肪
族炭化水素、芳香族、複素環式溶媒及びこれらの混合物
から成る群から選択した要素を含む。 典型的な溶媒にはアセトン、ジアセトンアルコール、メ
タノール、エタノール、インプロピルアルコール、フチ
ルアルコール、メチルアセテート。 エチルアセテート、インプロプルアルコール、ｎ−ブチ
ルアセテート、メチルイソブチルケトン。 メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン。 エチレン−クリコール＠モノエチルエーテル、エチレン
グリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド
、エチレンジクロリド９．プロピレンジクロリヒ、四塩
化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン。 テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエ
ーテル、シクロヘキサン、シクロオリタン。 ベンゼン、トルエン、ナフサ、１．４−ジオキサン。 テトラヒドロフラン、ジグリム、水ならびにアセトンと
水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコー
ル、メチレンジクロリドとメタノール、及びエチレンジ
クロリドとメタノールのような混合物がある。一般に、
本発明のだめの壁は熱反応性組成物の融点よりも２，３
Ｃ低い温度で塗付する。さもなくば、壁を塗付した後に
、熱可塑性組成物を投与装置中に装填することができる
。 本発明の詳細な説明 次の実施例は単に本発明を説明するものであるが１本発
明の説明１図面及び特許請求の範囲を参照するとこれら
の実施例及びこれらの実施例の他の等何物が当業者によ
シ明確に理解されるように。 これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈す
べきではない。 実施例■ イベルメクチンを制御投与するために投与装置の形状に
製造した投与系は、次の通りに製造するニル、１．２−
プチレンオキシド９とエチレンオキシドの重合によって
形成されるブロックポリマー１９３ｆを最初に加える（
このポリマーは流動点３９Ｃを有し、５５Ｃで溶融する
）１次に高ぜん断超音波ミキサーを用いて、これにイは
ルメクチン１３．９８　Ｐを加える。生成した混合物を
５５Ｃの真空デシケータに入れ、水銀柱１０龍よシ低く
減圧する。イベルメクチンＢｕｔｒｏｎｉｃ勉成物を約
１０分間真空中に放置して、含まれている空気を除去す
る。次に１貫通孔を有するステンレス鋼ち音要素３３９
−を予め装入したゼラチンカプセル中に、生成した熱可
塑性薬物４１を注入する。次に、６３ｕで溶融したみつ
ろう２？を熱可塑性組成物上に装入して接触層を形成す
る。みつろうは水の通過に対して実質的に不透過性であ
り、膨張可能ポリマーによって投与装置中に吸収される
水性液体による活性剤の抽出を実質的に制限する。次に
、塩化ナトリウム２．１１と、Ｃａｒｂｏｐ○１［Ｆ］
９３４Ｐとして入手されるポリアクリル駿のナトリウム
塩４．９ｚから成る膨張可能な駆動要素を錠剤に圧縮成
形する。錠剤は１８．２ｍｚ製錠機と３％トンの圧縮力
を用いて成形する。錠剤はカプセル開口の内部形状に相
当する最終形状を有する。次にこの錠剤要素をカプセル
開放端部内に薬物ポリオール組成物と接触するまで挿入
する。 次にパン・コーター中でカプセルに、９１チセルロース
・アセテート・ブチレートと９％ポリエチレングリコー
ル、１００の１．８Ｆから成る放出速度制御壁を被覆す
る。壁はメチレンクロリドメタノール９０　：　１０　
ｖ／ｖ溶媒系中の５％ｗｔ／ｗｔ溶液から被覆する。壁
で被覆した投与系を次に３００で２４時間乾燥させる。 次に半透過性壁に高速度機械ドリルを用いて、　３０ｍ
１ｌ放出路を穿孔して、放出路と孔を連通させる。放出
路一孔装置は熱反応性薬物組成物との連通を確立し、投
与系からのその放出を保証した。この実施例によって製
造した投与装置は４８０時間にわたって０．６ｒｎ９／
時の平均放出速度を有する。 実施例２ 実施例１に述べた方法に従って、前述の条件によって投
与系を製造するが、この実施例では熱反応性組成物がイ
ベルメクチン４６．６９−とポリエチレング＋）コール
４００ジステアレート２００？から成シ。 中間層としてオーリキュリーワックス（Ｏｕｒｉｃｕｒ
ｙｗａｘ　）を約８２〜８４′Ｃの温度において層形成
量で加える。膨張−膨潤可能な組成物は分子量３，００
０，０００のポリエチレンオキシド９７０重量％と塩化
ナトリウム３０重量％から成る。 実施例３ 実施例１に述べた方法に従って、前述の条件によって投
与系を製造するが、この実施例では熱反応性組成物が３
５Ｃの温度で軟化する食品等級のＷｉｔＣＯマルチワッ
クスから成り、３５Ｃ〜４０Ｃの昇温の存在下で軟化し
、８〜１２ｐｓｉの静水圧下で投与系から放出される。 実施例４ 投与装置を次のように製造する：先ず、第一にカプセル
のボディ部分をその開口とともに直立状態に位置づけ、
ち密なステンレス鋼要素をカプセルの半球状端部に挿入
する。ち音要素を切削して、カプセルの内部形状に適合
させる。次に、膨張・膨潤可能な組成物層をち音要素の
上に挿入する。 この組成物は塩化ナトリウム２５重量％とポリエチレン
オキシド（分子！　２００，０００　）７５重ｔチから
成る。膨張可能な組成物形成成分を市販のプレンダー内
で熱を加えて２０分間混合して、均質な組成物を得る。 熱い組成物を、カプセルの約３逼を占める層を形成する
ように、カプセル中に挿入する。次に、カプセルの内部
形状に相応する形状を有するようにスタンピング・カッ
トした。ポリエチレンから成る層を膨張可能な層上に接
触する配置で挿入する。溶融したみつろう２？を含む層
をカプセル内に−３予め存在する層と層状配置に挿入し
、製品を室温（約２２′ｃ）に冷却する。次に、中性脂
肪（融点３５〜３７′Ｃ）７７％とパラブイン（融点５
２Ｃ）１９．５％の共融混合物から成る熱感受性の薬物
組成物を加熱し、これにレバミゾール３．５％を加える
。 次に加熱した混合物を約４０Ｃに冷却し、カプセル内に
膨張可能層と接触させて注入し、カプセルを室温に冷却
する。 次に、アセチル含量３９．８％のセルロースアセテート
の溶液（１５重量％）をメチレンクロリド−メタノール
溶媒中に調製し、カプセルを半透過性壁で被覆する。カ
プセルをコーチング溶液中に１５回浸漬することによっ
て壁を塗付する。最初は５秒間浸漬１次の２回は１０秒
間浸漬１次に３０秒間浸漬。 次に１分間浸漬を５分間の乾燥時間を介在させて行う。 浸漬後に、投与装置を室温Ｃ７２Ｆ、　ｔｆ２２ｃ”）
で５日間乾燥させる。この方法によって約２龍厚さの半
透過性壁が塗付される。投与装置の外部と熱感受性薬物
組成物を連絡させて１組成物を制御された速度で長時間
にわたって放出するための通路を、半透過性壁にレーザ
ー穿孔する。 実施例５ 温血反別動物に有効栄養物を投与する投与系を次のよう
に製造する：最初に、広口カプセルの内径と閉じた半球
状端部に相当する大きさと形態を有する型に、エチレン
グリコールジメタクリレート０．１２部を含むエチレン
グリコールモノメタクリレート３０部と水性エタノール
中０．１３％二硫酸ナトリウム水溶液１０部から成る膨
張可能な組成物を充填する。この組成物は３０Ｃで重合
し、室温との平衡に達した２０分後に、固体層を型から
取り出す。 次に固体の膨張可能層をカプセルの口からカプセルの半
球状部分に挿入する。次に、約５２０の融点を有するパ
ラフィンワックス層をサブアセンブリに加え、冷却後に
錠剤の形状に切削したステンレス鋼製のち音要素をカプ
セルの内部に膨張可能な層に接した層状配置で挿入する
。次に、カプセルの残部にＬ−リシンＨｃ１２．５％、
　ＤＬ−メｆオ＝ンＬ５チ、グリセルゼラチン２１チと
カカオ脂（ステアリン酸、パルミチン酸及びラウリン酸
のグリセリド）７５チから成る溶融した組成物を充填し
て、室温まで冷却して、ち音要素と層状配置した熱反応
性組成物を形、成する。次に充填したカプセルに、１０
％ポリエチレングリコール４００を含むセルロースアセ
テ−トから成る周囲壁を被覆する。パン型Ｈｉコーター
中で半透過性壁を塗付する。壁形成に用いる溶媒は本質
的にメチレンクロリドとメタノール（９５重量部対５重
量部）から成る。カプセルの外面にセルロールアセテー
ト・ブチレート＋７）１２ｍｉｌ（０，３朋）厚さの壁
を塗付する。最後に栄養物含有の熱反応性組成物と連通
してこれを使用環境に放出するための通路としての放出
口手段を、半透過性壁にレーザー穿孔する。 実施例６ 実施例１に述べた方法に従って、前述の条件と材料を用
いて、投与系を製造するが、この実施例では、セルロー
スアセテート・ブチレートとポリエチレングリコール４
００から成る。厚さが変化する放出速度制御壁を系に塗
付する。速度制御壁の厚さは通路から離れた端部におけ
る３０　ｍ１ｌ（０，７６朋）から均一なテーパー状に
ち密要素に隣接した１５　ｍｉ　ｌ（０，３８１ｎＬ）
まで変化する。添付図１８は４８０時間の長期間にわた
って系から放出されるイベルメクチ／駆虫薬の量を示し
１図１９は４８０時間にわたつて放出するイベクメクチ
ンの累積量を示す。バーは測定時の放出速度の最小と最
大の変化を示す。 実施例７ 実施例１に述べた方法に従って、前述の全ての条件及び
材料を用いて投与系を製造するが、この半透過性壁はセ
ルロースアセテートブチレート父チ、ポリ（スルホン）
４５チと、アセチルトリブチルアセテートとアセチルト
リー２−エチルへキシルシトレートから成る群から選択
したシトロフレックスクエン酸エステル５％かう成る。 実施例８ 実施例１に述べた方法に従って、前述の全ての条件と用
いて投与系を製造するが、壁の少なくとも１部はセルロ
ースアセテート・ブチレート８０％とポリ（スルホン）
２０チとから成る。または壁はセルロースアセテート　
ブチレート２ｏｑｂトホリ（スルホン）８０俤から成る
。 実施例９ インドメタシンを制御投与するための佳日用投与装置の
形状に製造した投与装置は次のように製造する：コスタ
ティックスアント９トイレツトリー９フ巻、６１〜６６
頁（１９８２）に報告されているような、Ｂｕｔｒｏｎ
ｉｃ■Ｌ−１ポリオール、エチレンオキシドを加えた１
、２−プチレンオキシドの重合によって形成されたブロ
ックポリマー（流動点３９Ｃ２融点５５Ｃ）３００７ｎ
９を最初に加え１次に高ぜん断超音波ミキサーを用いて
、これにインド９メタシン２００■を加える。生成した
混合物を５５Ｃの真空デシケータ−に入れ、圧力を水銀
柱１０ｒｎｘ未満にまで減する。 インドメタシンＢｕｔｒｏｎｉｃ０組成物は真空中に約
１０分間放置して、含まれている空気を除去する。次に
、生成した熱感受性熱可塑性薬物組成物をゼラチンカプ
セルの開口に注入する。次に、中間層形成組成物を含有
する溶融パラフィンを熱感受性薬物組成物上に直接挿入
する。次に塩化ナトリウム１００ｍ９と、　Ｃａｒｂｏ
ｐｏｌ■９３４Ｐとして入手されるポリアクリル酸ナト
リウム塩２００ｒｎ９から成る膨張可能駆動要素を錠剤
形に圧縮成形する。錠剤は１０　ｍｍ製錠機と３％ｔｏ
ｎの圧縮力を用いて、形成する。 錠剤はカプセル開口の内部形状に相当する最終形状を有
する。次にこの錠剤要素をカプセル開放端部内に薬物ポ
リオール組成物と接触するまで挿入する。次にパン・コ
ーター中でカプセルに９１チセルロースアセテート　ブ
チレートと９％ポリエチレングリコール４００の１．８
１から成る放出速度制御壁を被覆する。この壁はメチレ
ンクロリド／メタノール（９０：　１０　ｖ／ｖ　）溶
媒系中の５％ｗｔ／ｗｔ溶液から被覆する。壁で被覆し
た投与系を次に３０ｃで２４時間乾燥させる。次に熱反
応性薬物組成物と連通して、これを投与装置から放出す
るための出口手段を３０ｍ１ｌ放出路の形状に、半透過
性壁に高速度機械ドリルで穿孔する。 実施例１０ 実施例８に述べた方法に従って、前述の条件によって、
投与系を製造する。この実施例では熱反応性組成物がポ
リエチレングリコール４００ジステアレートから成シ、
膨張・膨潤可能な組成物がポリエチレンオキシド（分子
量３，０００，０００　）　７０重量％と塩化ナトリウ
ム３０重−ｔ％から成る。 実施例１１ 投与系を次のように製造する：最初に、カプセルのボデ
ィ部分をその開口とともに直立状態に位置づけ１次に膨
張・膨潤可能な組成物層をカプセルの半球状端部に挿入
する。組成物は浸透性溶質の塩化ナトリウム２５重量％
と浸透性ポリマー、ポリエチレンオキシド（分子量２０
０，０００　）７５重量％から成る。膨張可能な組成物
形成成分を市販のブレングー中で３０Ｃに熱して２０分
間混合して、均質な組成物を得る。加熱した組成物をカ
プセルに挿入して、カプセ２ルの約％を占める層を形成
する。 次に、カンデリラろうの層（融点６７Ｃ）を冷却した膨
張可能な組成物上に挿入する。次に、中性脂肪（融点３
５〜３７Ｃ）７７％とパラフィン（融点５２Ｃ）１９．
５％の共融混合物を含む熱感受性の薬物組成物を加熱し
、これに２−アセトキシ安息香酸３．５チを加える。次
に、加熱した混合物を約４０ｔｒに冷却し、膨張可能層
と接触するようにカプセル中に挿入し、カプセルを室温
に冷却する。 次に、アセチル含量３９．８％のセルロースアセテート
の溶液（１５重量％）をメチレンクロリド−メタノール
溶媒系中に調製し、カプセルを半透過性壁で被覆する。 カプセルをコーチング溶液中に１５回浸漬することによ
って、壁を塗付する。最初５秒間浸漬５次に２回１０秒
間浸漬２次に３０秒間浸漬。 次に１分間浸漬を５分間の乾燥時間を介在させて行う。 浸漬後に、投与装置を室温（７２Ｆ、約２２Ｃ）におい
て５日間乾燥させる。この方法によって。 約２龍厚さの半透過性壁が塗付される。投与装置の外部
と熱感受性薬物組成物を連絡させて１組成物を制御され
た速度で長時間にわたって放出するための通路を半透過
性壁にレーザー穿孔する。 実施例１２ 温血動物に有効剤を投与するための投与系を次のように
製造する：最初に、エチレングリコールジメタクリレー
）０．１２部を含有するエチレングリコールモノメタク
リレート３０部と水性エタノール中０．１３４二硫酸ナ
トリウム水溶液１０部から成る膨張可能な組成物を型に
充填する。この組成物は３０Ｃで重合し、室温との平衡
に達した２０分後に。 固体層を型から取り出す。次に、膨張可能な組成物と同
じ形状とサイズを有するパラフィン層を膨張可能な組成
物と層状配置に挿入する。次にみつろう２チと塩酸オク
スプＶノロール２５０　ｍｇを加えたカカオ脂から成る
熱感受性キャリヤの層を膨張可能な組成物と接触するよ
うに配置して挿入する。 次にこの層状配置に迅速浸漬によって、セルロースアセ
テート（アセチル含量３９．８％）４５重量％、ソルビ
トール４５重量％とポリエチレングリコール４００　１
０重１％から本質的に成る壁形成微孔性組成物を被覆す
る。次に、微孔性壁の部分に、被覆しない薬物放出面を
除いて、半透過性壁を被覆する。半透過性壁はセルロー
スアセテート（アセチル含量３９．８％）５０重最チと
セルロースアセテート（アセチル含量３２％）５０重量
％）から成る。 実施例１３ 実施例１に述べた方法に従って前述の条件と材料を用い
て、投与系を製造するが、この実施例では、投与装置は
セルロースアセテート・ブチレートとポリエチレングリ
コール４００から成る。厚さが変化する壁から成る。放
出速度制御壁の厚さは装置端部の３０　ｍｉ　１（０，
７６ｍｍ）から通路に隣接する１５ｍ１ｌ（０゜３８ｍ
７１）まで均一なテーパー状に変化する。 本発明の実施態様の１つは、有効剤を含む熱感受性組成
物を調合し、有効剤の投与可能性を高めるだめの本発明
の投与系を製造することによって。 有効剤の投与可能性を高める方法に関する。本発明の実
施態様の１つは動物に有効剤を制御された速度で経口投
与する方法にも関係する。この方法は次の工程： （Ａ）　　次の要素：（１）液体の通過に対して透過性
であるが薬物の通過に対しては実質的に不透過性である
半透過性ポリマー組成物から少なくとも１部が成る外壁
；（２）体温において溶融して投与装置から薬物を搬出
する手段になる熱感受性の薬剤学的に受容できるキャリ
ヤ中に治療プログラムを実施するための単位用量を含む
有効剤組成物の層を含む、外壁に囲まれる内腔；（３）
装置からの有効剤の放出可能性を高める手段の層；（４
）内腔中で膨張可能なヒドロゲル層；（５）投与装置を
反別動物に投与した場合に長時間にわたってこぶ胃中に
投与装置を維持するためのち密要素の任意の層；及び（
６）熱感受性薬物組成物と連通する壁内手段から成る投
与装置を動物体内に入れる。 （Ｂ）　　半透過性壁の透過性と半透過性壁を横切る浸
透圧勾配によって決定される速度で、壁の半透過性部分
を通して液体を吸収して膨張可能なヒドロゲルを膨張・
膨潤させる； （ｃ）　　有効な薬物組成物を溶融させて、流動性組成
物を形成する、及び ロ　断続的な層に対して絶えず膨張して従って溶融する
組成物に対して膨張する膨張可能層によって、コンパー
トメントから有効な薬物組成物を放出し、この組成物を
ヒドロゲルの膨張９組成物の溶融及び投与装置の浸透性
に応じた速度で、放出口手段を通して治療的有効量で長
期間にわたって投与する。 から成る。 以上の説明は発明の好ましい実施態様に関するものであ
るので、開示した本発明の原理に従って、本発明の範囲
から逸脱することなく、変化及び変動が行われ得ること
が理解されよう。

【図面の簡単な説明】

一定の縮尺に従って画かれたものではないが。 本発明の種々な実施態様を説明する図面において、各図
は次の通りである： 図１は温血動物に有効剤を経口投与するように考案した
図であり； 図２は図１の投与系の断面図であシ、外壁、内壁、熱反
応性組成物、膨張可能な要素、ち密要素及び投与系から
の有効剤放出を保証する要素から成る投与系の構造を説
明する； 図３は図１の投与系を垂直方向に切断した断面図であり
、投与系の効果を高めるための第１層と第２層から成る
他の実施態様を説明する。 図４は内腔を囲繞する。少なくとも１部が半透過性組成
物である壁を示す投与系の断面図であシ。 この投与系は有効剤を長期間にわ、たシ制御投与するた
めに協同作用するように設計した上記の全ての要素を含
有する。 図５は上記要素の他に、系の放出可能性を高めるだめに
第１層と第２贋を含む内腔を囲繞する。 少なくとも１部が半透過性組成物である壁を示す、投与
系の断面図である。 図６は投与系を構成する内部要素の内部構造配置と、そ
の先端から末端にかけて厚さが増大する。 厚さの変る外壁を示す、本発明による投与系の断面図で
ある。 図７は投与系を構成する内部要素の異なる内部配置を示
す、投与系の断面図である。 図８は単一壁と作用時に長期間にわたって有効剤を放出
する内部要素の組合わせを備えた系を説明する、図７の
投与系の断面図である。 図９は熱感受性組成物、膨張可能要素及び熱感受性組成
物と膨張可能要素の間に位置する層を収容する内腔を囲
繞する壁から成り、ち密要素は任意に省略する投与系の
他の実施態様の断面図である。 図１０は系から有効剤組成物を放出するための通路を１
個より多く含有する１図９の投与系に類似した投与系の
断面図である。 図１１は第１層と第２層を含む１図９の投与系に類似し
た投与系の断面図である。 図１２は第１層と第２層を含む、図１０に類似した投与
系の断面図である。 図１３は系から有効剤を放出する手段として、壁に孔を
有する系を構造的に支持する微孔性外壁を含む投与系の
断面図である。 図１４は熱反応性層１層の完全性を保持するための中間
層と膨張可能層から成る、本発明による積層体の断面を
説明する。 図１，５は熱感受性層１層の完全性を維持するための中
間層、膨張可能層と使用環境に積層体含有装置を維持す
るためのち密層から成る積層体の断面を説明する。 図１６は熱感受性層と、脂肪酸とアルコールのエステル
、脂肪酸とアルコール、飽和炭化水素から成る群から選
択ビた要素から成る層とを含む積層体の断面図である。 図１７は、脂肪酸とアルコールのエステル、脂肪酸とア
ルコール、または飽和炭化水素から成る層と層状配置し
たヒドロゲルから成る層を説明する。 図１８は本発明による系から長時間にわたって放出され
る有効剤量を説明する。 図１９は投与系から長時間にわたって放出される有効剤
の累積量を示す。 図面と説明において、関連する図において類似図面の説
明に前出した用語ならびにその具体例は、他の個所でさ
らに詳細に説明する。 １０・・・投与装置　　　　　１１・・・ボディ１２・
・・壁　　　　　　　　１３・・・放出口。 １４・・・Ｐ’［１５・・・コンパートメント１６・・
・熱反応性組成物　　１７・・・有効剤１８・・・膨張
可能要素　　　１９・・・第１層２０・・・ち密要素 （外５名） ＦＩＧ、旧 八 ＦＩＧ、１９

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の要素： （ａ）使用環境に存在する液体の通過に対して透過性の
   組成物から少なくとも一部がなる、内部を囲繞し限定す
   る壁手段； （ｂ）使用環境から熱エネルギーを吸収し、有効剤を搬
   出するためのコンパートメント内手段； （ｃ）熱エネルギーを吸収し、有効剤を搬出するための
   手段内に存在する有効剤； （ｄ）コンパートメント内の占有面積を高めて膨張する
   コンパートメント内手段であつて、熱エネルギーを吸収
   してコンパートメントから有効剤を搬出する手段を刺激
   するコンパートメント内手段； （ｅ）熱エネルギー吸収・有効剤搬出手段と、コンパー
   トメント内占有面積を高めて膨張する手段との間に配置
   された、投与装置からの有効剤放出量を高める手段；及
   び （ｆ）投与装置から有効剤を使用環境へ長時間にわたつ
   て放出する壁内手段 から成る、使用環境へ有効剤組成物を放出する投与装置
   。
2. （２）内部コンパートメントを囲繞し限定する壁手段の
   少なくとも１部が、セルロースエステル、セルロースジ
   エステル、セルローストリエステル、セルロースエーテ
   ル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレ
   ート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレ
   ート、セルロースアセテート、セルロースアセテートブ
   チレート、セルロースプロピオネートモルホリノブチレ
   ート、及びセルロースアセテートフタレートから成る群
   から選択した要素を含有する半透過性組成物から成る、
   特許請求の範囲第１項記載の使用環境に有効剤組成物を
   放出する投与装置。
3. （３）壁手段がセルロースエステル、セルロースジエス
   テル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、
   セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート
   、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート
   、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレ
   ート、セルロースプロピオネートモルホリノブチレート
   、セルロースアセテートフタレートから成る群から選択
   した要素及び該要素と混和し得る孔形成剤とから成る、
   特許請求の範囲第１項記載の使用環境へ有効剤組成物を
   放出する投与装置。
4. （４）コンパートメントが、鉄、鋼、鉄マグネシウム合
   金及びコバルトと鉄の混合物から成る群から選択した要
   素から成る使用環境に投与系を維持するための手段を含
   有する、特許請求の範囲第１項記載の使用環境へ有効剤
   組成物を放出する投与装置。
5. （５）コンパートメント内占有面積を高めて膨張する手
   段が本質的にポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アクリ
   ルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）
   、ポリ（アクリル酸）、カルボキシビニルポリマー、親
   水性ヒドロゲル及び多糖から成る群から選択した要素か
   ら成る、特許請求の範囲第１項記載の使用環境へ有効剤
   組成物を放出する投与装置。
6. （６）コンパートメント内占有面積を高めて膨張するコ
   ンパートメント内手段が、ポリ（エチレンオキシド）、
   ポリ（アクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルア
   クリレート）、ポリ（アクリル酸）、カルボキシビニル
   ポリマー、親水性ヒドロゲル及び多糖から成る群から選
   択した要素ならびに該要素と混和し得る浸透的に有効な
   溶質から成る、特許請求の範囲第１項記載の使用環境へ
   有効剤組成物を放出する投与装置。
7. （７）熱エネルギーを吸収するためのコンパートメント
   内手段が、少なくとも３１℃の融点を有する脂肪酸グリ
   セリド、１，２−プチレンオキシドとエチレンオキシド
   とのブロック・コポリマー、少なくとも３５℃の融点を
   有する食品等級ワックス、ワックス、脂肪酸エステル及
   び１，２−アルキレンとエチレンオキシドのブロックコ
   ポリマーから成る群から選択した要素から成る、特許請
   求の範囲第１項記載の使用環境へ有効剤組成物を放出す
   る投与装置。
8. （８）有効剤組成物がメベンダゾール、オキシフェンダ
   ゾール、レバミゾール、プラジクアンテル、モランテル
   、ピランテル、アベルメクチン、イベルメクチン、セフ
   ァロスポリン、スルファメタジン、スルファチアゾール
   、デキサメタゾン及びフルメタリンから成る群から選択
   した要素を含有する、特許請求の範囲第１項記載の使用
   環境へ有効剤組成物を放出する投与装置。
9. （９）投与装置からの有効剤放出量を高める手段がオレ
   フィンポリマー、ビニルポリマー、縮合ポリマー、付加
   ポリマーまたは有機ケイ素ポリマーから成る層である特
   許請求の範囲第１項記載の使用環境へ有効剤組成物を放
   出する投与装置。