PT86013B

PT86013B - Dispositivo polimerico esforcado para libertacao controlada de uma substancia num meio ambiente

Info

Publication number: PT86013B
Application number: PT86013A
Authority: PT
Inventors: Gautam Ramchandra Ranade
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1986-10-30
Filing date: 1987-10-28
Publication date: 1993-07-30
Also published as: IE59669B1; DK566587A; ES2036584T3; NZ222305A; DK566587D0; EP0266929A3; DK175899B1; PT86013A; GR3006911T3; IE872916L; DE3783210T2; EP0266929B1; AU8046387A; DE3783210D1; CA1312284C; AU577728B2; EP0266929A2; US4830860A; ATE83654T1; JPS63122632A

Description

•DISPOSITIVO POLIMÉRICO ESFORÇADO PARA LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE UMA SUBSTÂNCIA NUM MEIO AMBIENTE

Faz também parte do invento um · dispositivo laminado compreendendo pelo menos uma matriz como folha central, compreendendo a referida folha ou fo- ! lhas centrais o agente ou agentes activos numa matriz po- | limérica, a qual foi submetida a tensão e, numa execução | posterior, um agente de aumento da porosidade em mistura I com o referido agente; a folha ou folhas centrais são alternadamente intercaladas ou interpostas entre filmes poliméricos coextensivos inertes substancialmente impermeáveis ao referido meio ambiente e ao referido agente ou agen. tes, sendo o referido meio perfurado por um ou uma pluralidade de macro-orificios estendendo-se através das referidas folhas e dos referidos filmes. São também incluídos os processos para o fabrico de tal dispositivo.

Este invento diz respeito a um dispositivo de matriz para a libertação controlada e prolori gada de pelo menos um agente activo num meio ambiente, e a um método para o fabrico de tal dispositivo. Mais particularmente, diz respeito a um dispositivo polimérico o gual foi submetido a esforço para a libertação controlada e prolongada de pelo menos um agente activo, incluindo um agente fisiologicamente activo, num meio ambiente, compreendendo o dispositivo uma matriz polimérica contendo um agente activo em que o polímero foi submetido a esforço de tensão. Ainda, mais particularmente diz respeito a um dispositivo tal que compreende pelo menos uma matriz como folha central, compreendendo a referida folha ou folhas centrais o agente ou agentes activos numa matriz polimérica esforçada, estando as folhas centrais intercaladas entre filmes poliméricos coextensivos inertes substancialmente impermeáveis ao meio ambiente e ao agente ou agentes activos, tendo o meio um ou mais macro-orificios estendendo-se através dos referidos filmes e da folha ou folhas centrais.

Diz também respeito a um dispositivo tal guq as suas arestas do perímetro, especialmente as arestas do perímetro da folha ou folhas centrais são revestidas por um filme polimérico inerte substancialmente impermeável ao meio ambiente e ao agente ou agentes activos.

Sistemas e dispositivos de administração para libertação controlada de drogas; i.e., libertação controlada e libertação retardada e prolongada, são bem conhecidas na especialidade. Uma variedade de métodos tem sido descrita na literatura, incluindo a modificação fisiológica de absorção ou excreção, modificação do solvente, modificação química da droga, adsorção da droga num suporte insolúvel, não de suspensões e pílulas de implantação (Edkins, J.Pharm.Pharmacol., 11, 54T, 66T, 1959). Outros métodos incluem a mistura da droga com um suporte, tal como

-4ceras, óleos, gorduras e polímeros solúveis, o qual é gradualmente desintegrado pelo meio ambiente, e.g., fluidos corporais, originando a libertação da droga. Muita atenção foi dirigida ao tipo de reservatório do dispositivo; i.e, um dispositivo no qual a droga é encerrada dentro de um contentor polimérico com ou sem um solvente ou suporte, o qual permite a passagem da droga a partir do reservatório .

Um outro tipo de dispositivo de administração da droga é o tipo monolítico, no qual uma droga é dispersa num polímero e a partir do qual a droga é libertada por degradação do polímero e/ou por passagem da droga através do polímero. Incluídos dentro dos dispositivos tipo monolítico estão os distribuidores laminados de droga. A patente dos E.U.A.3.926.188, publicada em 16 de Dezembro de 1975, descreve distribuidores laminados de droga tipo sandwiche de três camadas, compreendendo uma lâmina central de uma droga cristalina de baixa solubilidade em água dispersa numa matriz polimérica interposta entre duas lâminas exteriores de um polímero controlador da velocidade de libertação da droga. Uma correlação bastante complexa entre as permeabilidades relativas, espessuras e áreas das superfícies expostas das lâminas, deve ser satisfeita afim de obtermos uma velocidade de libertação da droga aproximadamente constante. A lêmina central pode ser um material polimérico homogéneo e substancialmente não perfurado ou pode ser uma matriz polimérica microporosa. 0 copolimero de etileno acetato de vinilo (EVA) é divulgado como representante de um polímero não perfurado. Divulga-se que as velocidades de libertação dos referidos laminados não são tão constantes como as velocidades de libertação de dispositivos reservatório comparáveis da técnica anterior nos quais o núcleo não está exposto ao meio ambiente.

Um laminado tipo sandwiche de três camadas é também descrito na Patente dos E.U.A. 4.228.149, publicada em 14 de Outubro de 1980. Um tal dispositivo compreende uma droga solúvel em água dispersa numa folha de polímero insolúvel em água, especialmente EVA, cuja folha é revestida (laminada) sobre ambas as superficies com um filme de EVA formando um dispositivo tipo sandwiche. Tais filmes podem incluir um agente de enchimento solúvel e/ou biodegradável o qual, quando o dispositivo é colocado num meio liquido, se decomoõe gradualmente formando poros ou canais os quais servem para ligar os filmes exteriores com a lâmina central. Divulga-se que variações nas propriedades de libertação do dispositivo podem ser obtidas pela formação de um orifício ou orifícios na folha mas não na lâmina. Divulga-se ainda, no entanto, que os melhores resul tados obtem-se sem tais orifícios.

Qeave, J . Pharm . Pharmacol . 17 698-702 (1965), apresenta uma discussão teórica de considerações geométricas que dizem respeito ao design de comprimidos não revestidos com uma velocidade de libertação uniforme. Considerando-se pastilhas de 1 a 4 orifícios. Conclui-se que o design óptimo reside numa pastilha de dois orifícios. Uma pastilha de um orifício é considerada incapaz de atingir uma velocidade uniforme de libertação.

A patente dos E.U.A. 3.851.648, publicada em 3 de Dezembro de 1974, descreve dispositivos para a libertação controlada de um sólido difusível compreen dendo um recipiente tendo uma cavidade a qual comunica com o mais exterior e através do qual o sólido contido é distribuído .

-6A patente dos E.U.A. 4.299.613, de 10 de Novembro de 1981, descreve distribuidores de nutriente das plantas de libertação controlada compreendendo uma mistura de um nutriente das plantas, uma porosigénio e uma matriz polimérica.

Sistemas de libertação controlada formados por um polímero impermeável a um meio ambiente fluido e ao agente activo contido dentro do referido polímero, o referido polímero num arranjo laminar com um polímero que forma uma estrutura microporosa num meio ambiente fluido, são descritos na Patente dos E.U.A. 4.217.898, publicada em 19 de Agosto de 1980.

Os comprimidos contendo o medicamento compreendem uma porção medicada solúvel em fluidos gastrointestinais, porção esta que é rodeada por uma porção inerte tendo a referida porção inerte um ou mais orifícios estendendo-se através de uma face da referida porção inerte na referida porção medicada para permitir a passagem da referida porção medicada para os quando tal dispositivo está em patente dos E.U.A. 3.146.149.

fluidos gastrointestinais uso, como se divulga na

Preparações veterinárias de libertação lenta compreendendo um medicamento veterinário contido numa matriz a qual por sua vez é encerrada num enve lope de plástico selado nas suas arestas e fornecido com um numero de pequenos orifícios colocados ao acaso para o tornar permeável a fluidos do rúmen, permitindo assim o acesso dos referidos fluidos ao medicamento contido dentro da matriz no interior do envelope, são divulgadas no pedido de patente Europeia 21758, publicada em 7 de Janeiro de 1981.

-7I

Rhine et al. , em Controlled

Release of Reactive Materiais, R. Baker, Ed.,Academic Press. p.177, 1980, apresentam uma discussão do efeito da geometria da matriz sobre a velocidade de libertação da droga de um dispositivo de matriz compreendendo um hemisfério de libertação interior. Eles demosntraram que tal dispositivo pode, após uma pequena irupção de droga, conseguir uma velocidade de libertação essencialmente de o_r dem zero durante a duração da libertação. Para um dispositivo de tal geometria, o diâmetro exterior deve ser maior que três vezes o diâmetro interior. Também, Rhine et al·., A.I.Ch.E.Symp.Ser.77, 10-20(1981), discute as caracteristicas de libertação de um cilindro seccionado de libertação interior .

A patente dos

E.U.A.

4.601.893, publicado em 22 de JUlho de 1986, descreve dispositivos laminados não esforçados do tipo divulgado e aí reivindicado. Para uma dada concentração de agente activo os laminados esforçados deste invento exibem uma velocidade de libertação aumentada de agente activo relativamente à velocidade de libertação de laminados não esforçados da referida patente. Todos os sistemas de matriz (descritos na técnica anterior) tendo uma concentração fixa do ingrediente activo têm uma velocidade de libertação inerente por unidade de área de superfície de libertação a qual não pode ser alterada. O presente invento divulga um método para controladamente alterar a velocidade de área da superfície de preparada, sem variar da matriz.

libertação da droga por unidade de libertação da droga após a matriz ser a composição ou design do sistema

O controlo preciso da velocidade de libertação da droga a partir de um sistema de matriz é usualmente diA velocidadede libertação da droga é extremamente a pequenas variações na composição.

invento fornece uma f icil.

sensível

O presente técnica para aplicar correcções positivas à velocidade de libertação da droga de um sistema de

matriz após o seu fabrico.

Este invento diz respeito a um dispositivo de matriz para a libertação controlada de pelo menos um agente activo, incluindo um agente fisiologicamente activo, para um meio ambiente, em especial para um meio contendo um liquido aquoso, durante um período de tempo pro longado. Mais em particular diz respeito aos dispositivos que compreendem um agente ou agentes activos, contendo polímero o qual foi submetido a esforço de tensão abaixo do limite de resistência e que são úteis para a libertação controlada do agente ou agentes activos a um meio ambiente, em especial quando o agente activo é uma substância fisiologicamente activa, e em especial quando o ambiente é o saco rumino-reticular de um animal ruminante, sendo o agente activo libertado durante um período de tempo prolongado a uma velocidade controlada fisiologicamente aceitável.

Dispositivos preferidos compreeri dem um laminado o qual foi submetido a esforço compreendendo pelo menos uma matriz como folha central, compreendendo a referida folha ou folhas centrais o agente ou agentes acti_ vos numa matriz polimérica esforçada, sendo a folha ou folhas centrais interpostas ou intercaladas entre filmes poliméricos coextensivos inertes substancialmente impermeáveis ao agente ou agentes activos e ao meio albiente ao gual o dispositivo está exposto. Uma ou mais macroperfurações estendem-se através dos filmes coextensivos e através da folha ou folhas centrais. As perfurações dão origem ao desenvolvimento de cilindros de libertação interiores guando os dispositivos estão em uso.

Os especialistas desta técnica reconhecerão que este invento pode corporizar vários tipos de matrizes incluindo o agente dissolvido em polímero

-9(matriz dissolvida) agente disperso num polímero com uma concentração que excede a sua solubilidade de saturação no polímero central (matriz dispersa) e agente disperso num polímero com uma concentração suficiente para produzir canais continuamente cheios de solvente dentro de matriz polimérica após esgotamento da droga (matriz porosa). Cada um destes tipos são execuções uteis deste invento os quais, por escolha apropriada do agente, polímero e design do dispositivo, incluindo a configuração dos orifícios, e exposição a esforços de tensão abaixo do limite de resistência, originam um dado padrão de libertação global como uma função do tempo.

Os dispositivos deste invento fornecem um dispositivo de libertação simples e prático, essencialmente de ordem zero, devido ao facto de ter pelo menos uma superficie cilíndrica interior de libertação em que a superficie total do cilindro participa no processo de libertação.

Eles oferecem vantagens sobre os dispositivos de libertação controlada prèviamente disponíveis, em especial sobre os dispositivos de matriz, incluindo sistemas monolíticos e laminados, da especialidade. Adicionalmente, o presente invento oferece uma técnica para controlar independentemente a velocidade de libertação da droga de um sistema de matriz sem mudar a sua composição ou design. ' Uma vantagem é o fabrico relativamente fácil dos dispositivos deste invento. Outras vantagens são a velocidade aproximadamente constante (ordem zero) de libertação da droga durante um per iodo prolongado, e a sua capacidade em conseguir uma maior libertação de agente activo num dado período de tempo do que os meios não esforçados de construção análoga. Alternativamente, os dispositivos deste invento precisam de uma carga menor de agente activo para obtermos um dado ritmo de libertação do que os dispositivos

não esforçados de construção análoga. Estas vantagens, juntamente com outras que se tornarão aparentes a um es- i pecialista da arte, tornam os meios deste invento práticos, meios tipo não recipiente os quais são especialmente valio- , sos para uso no campo em ruminantes. '

Os laminados deste invento po- ;

I dem compreender um laminado de três camadas (tipo sandwich) compreendendo uma folha central contendo um ou mais agentes activos, a referida folha central intercalada entre dois | filmes coextensivos inertes poliméricos os quais são subs- | tancialmente impermeáveis ao meio ambiente usado e ao refe- ¹rido agente. As arestas do laminado podem ser não reves- I tidas ou revestidas. Os laminados podem também compreender ! duas ou mais folhas centrais contendo o agente activo, cada uma das folhas centrais estando intercaladas entre filmes poliméricos coextensivos inertes e impermeáveis de modo a i fornecer camadas alternantes de filme e folha central. As i arestas do laminado não são revestidas numa execução deste invento. Alternativamente, uma outra execução compreende laminados nos quais as restas são revestidas; i.e., há superfícies de arestas não expostas.

Os laminados deste invento, quer compreendem uma ou mais do que uma folhas centrais, e quer as suas arestas sejam expostas ou não expostas, são caracterizados pela referida folha central compreender pelo menos um agente activo, incluindo dispersões e soluções de agente activo, neles homogeneamente dispersos guando se deseja uma velocidade de libertação constante, em oposição a uma velocidade de libertação variável; e pelo menos um macro-orificio estendendo-se através da referida folha central e por isso através dos filmes coextensivos, sendo o tamanho, número e arranjo das referidas macroperfurações em relação à espessura da referida folha central seleccionados para expor suficiente área da aresta inferior da referida

folha ao meio ambiente usado para originar a velocidade de libertação desejado.

j !i Os dispositivos deste invento que são formados de duas ou mais folhas centrais são espe| cialmente valiosos para libertação controlada de dois ou mais agentes activos no meio ambiente. O facto de que as propriedades dos agentes activos individuais (e.g.solubilidade, vaporizabilidade, potência, etc.)diferirem é compeni sado pela incorporação, por exemplo na folha central conj

I tendo o agente activo mais potente de um diluente ou agente de enchimento apropriado (e.g. porosigénio) numa quantidade suficiente para moderar a velocidade de libertação do referido agente. Claro que, os dois ou mais agentes activos devem ser compatíveis um com o outro no meio ambiente usado.

i

Nos dispositivos deste invento i;

compreendendo duas ou mais folhas centrais contendo o agente activo, as ráeridas folhas não precisam de ser separadas umas das outras por filmes poliméricos impermeáveis mas podem estar em contacto umas com as outras. Embora tal i

construção tenda a reduzir a espessura global de um dado dispositivo, ou dispositivos favorecidos deste invento empregam filmas poliméricos impermeáveis, coextensivos inertes entre duas ou mais folhas centrais. Esta ultima construção simplifica o cálculo da velocidade de libertação in vitro uma vez que o agente activo fica exposto no meio ambiente somente a partir da direcção de avanço da fronteira do solvente na superfície do cilindro.

! Uma exigência necessária no que diz respeito a filmes poliméricos coextensivos é que eles sejam substancialmente impermeáveis ao agente activo na folha central. No entanto, a folha central não precisa de ser impermeável ao agente activo como na situação em que o agente activo está dissolvido na folha central. No enI

tanto, para muitos usos dos meios deste invento folha a central pode compreender um material polimérico o qual é substancialmente impermeável ao agente activo.

filme e as folhas centrais podem ser, mas não polimérico.

são substancialmente inertes são os que

i.e., não precisam ser, feitas do mesmo material Materiais poliméricos apropriados ao meio ambiente;

reagem quimicamente com qualquer agente activo ser disperso ou dissolvido dentro deles, ao referido filme, são meio ambiente. Adicionalou com o que possa seu meio ambiente, e, no que diz respeito substancialmente impermeáveis ao mente, para certas configurações dos dispositivos deste inas que têm geometria variável, i vento, têm uma configuração quando não em uso e assumem outra configuração no meio siliência ambiente usado, a flexibilidade e resão propriedades desejáveis e vantajosas para os referidos materiais poliméricos. Polímeros representativos que preenchem estes critérios sãocopolímeros de etileno-acetato de vinilo os quais podem ser parcialmente ou completamente hidrolisados, polímeros poli(etileno) , poli(propileno), poli(cloreto de vinilo) cloreto de vinilideno-acrilonitrilo; copolimeros de cloreto de vinilo com acetato de vinilo, estireno, cloreto de vinilideno, dialquilo-fumarato, acrilonitrilo; poliacrilonitrilo, poli(metacrilato de butilo), poliícloreto de vinilideno), polibutadieno, poliéter uretade ligação cruzada, poli(etileno) acetato de polivinilo parcialmencruzada, acrilato de hidroxietilo, monometacrilato de dietileno, poli(vinilpirrolidona) clorado; poliacrilamida e te hidrolizado de ligação monoacrilato de dietileno glicol , no glicol, acrilato de 2-hidroxipropilo, metacrilato de 2-hidroxipropil, acrilato de 3-hidroxipropil, metacrilato de 3-hidroxipropilo, vinilpirrolidona, acrilamida, metacrilamida e N-propilacrilamida, borrachas de silicone em especial copolimeros de grau médico de poli(dimetilsiloxanos) poli(carbonatos), silicone-poli(carbonato); polímeros biodegradáveis tal como ácido poli(láctico), ácido poliíglicólico), poli(caprolactona) e seus copolímeros; e outros conhecidos dos especialistas desta técnica e que obedecem aos critérios anteriores. Copolímeros de etileno-acetato de vinilo (EVA) são os materiais preferidos.Especialmente preferidos são EVA contendo de 10% a 60% de acetato de vinilo.

O polímero usado para as folhas centrais pode ser um polímero microporoso que é formado e subsequentemente é carregado com a substância ou substâncias desejadas. Alternativamente, a folha central é feita de um polímero não perfurado o qual, quando carregado com a substância ou substâncias desejadas forma um polímero microporoso quando um dispositivo que incorpora a referida folha núcleo é colocado no meio ambiente usado. Quando a folha central deve compreender um polímero microporoso a escolha do polímero microporoso pré-formado ou um formado in situ é determinada em grande parte pela quantidade e pela distribuição do agente activo presente na folha central. Agente suficiente deve estar presente para formação in situ de uma folha central microporosa que dará origem à formação contínua de vias interligadas, canais e microporos com desenvolvimento da microporosidade desejada quando o dispositivo está em uso.

Um outro método para formação in situ de uma folha central microporosa compreende o uso de um agente de aumento da porosidade apropriado, um porosigénio, numa mistura com o agente activo desejado a ser libertado. Os referidos porosigénios podem ser biodegradáveis, voláteis ou solúveis em água. Eles devem ser removíveis sob as condições de uso dos dispositivos deste invento e, claro está, sob condições não tóxicas do referido uso. Os referidos porosigénios têm sido leferidos na literatura como agentes de modificação (U.S. 3.538.214) e como agentes de enchimento ( U. S. 4.228.149 ) . Eles podem também ser referidos como diluen.

V

tes. O termo porosigénio como aqui usado pretende englobar os termos atrás referidos. O uso de um porosigénio é vantajoso noscasos em que a quantidade de agente activo contido dentro da folha central é insuficiente para dar origem ao contacto entre partículas individuais do referido agente e evitar assim a formação de vias e canais interligados (microporos contínuos)quando um dispositivo deste invento está em uso.

A escolha do porosigénio depende do agente activo na folha central e do meio ambiente usado. 0 referido porosigénio deve ser compatível; i.e., não reagir cofn o agente ou o meio ambiente para originar um produto de reacção com propriedades indesejáveis. Deve ser removível sob as condições de uso e não tóxico ou prejudicial. Porosigénios favorecidos para uso em dispositivos programados para uso num ambiente aquoso são amido, lactose, sais inorgânicos tal como carbonatos, bicarbonatos, sulfatos, nitratos, fosfatos de metal alcalino, metal alcalino terroso, amónio e agentes tampão. Outros porosigénios são divulgados na técnica aqui referida e são aqui incorporados para referência. A expressão agente activo como aqui usada aplica-se amplamente e inclui quaisquer substâncias sólidas, liquidas ou gasosas, que podem ser libertadas num meio ambiente usado para produzir um efeito benéfico. Esta inclui anti-oxidantes, purificadores de ar, pesticidas, fungicidas, insectici das, germicidas, herbicidas, conservantes, esterminadores de roedores, desinfectantes, agentes de esterilização, alimentos, suplementos alimentares, drogas, nutrientes, vitaminas promotores de fertilidade, inibidores de fertilidade, promotores de crescimento, minerais vestigiais, perfumes, feromonas, produtos químicos libertados para controlar a velocidade de várias reacções, e outras substâncias que beneficiam o meio ambiente usado. O agente activo pode ser orgânico ou inorgânico mas deve ser suficientemente solúvel no ambiente de libertação quando o referido ambiente é um liquido, ou

suficientemente volátil quando o referido ambiente é um í gás, que os dispositivos de tamanho prático possam liber- i tar o referido agente numa guantidade suficiente para produ- | ι zir o efeito desejado.

i

O termo droga inclui qualquer ; agente fisiologicamente ou farmacologicamente activo que produza um efeito benéfico no ambiente de libertação, incluindo o meio biológico. 0 termo meio biológico inclui mamíferos, primatas, humanos, animais (domésticos, de estimação, de jardim zoológico, desportivos e de laboratório), pássaros, répteis e peixes. Representativas de drogas são as substâncias que exibem comportamento antiparasitico, antibiótioco, antimicrobiano, anti-inflamatório, analgésico,anti-parkinson, anti-espasmóticos, anti-helmintico, anti-neoplástico, diurético, hipoglicémico, anestésico, hormonal, estrogénico, esteroides progestacionais, prostaglandinas, sedativos, hipnóticos, narcóticos, tranquilizantes, anti-convulsivos, relaxantes musculares, agentes cardiovasculares e electroliticos. As doses necessárias para tais drogas são conhecidas na literatura.

As macroperfurações nos dispositivos deste invento, juntamente com o revestimento impermeável sobre a superfície do dispositivo, fornece arestas interiores para libertação do agente activo quando os dispositivos são colocados no meio ambiente usado. Estas macroperfurações são de preferência de forma cilíndrica e de 0,5-10 mm de diâmetro, 'mas podem assumir outras formas geométricas tal como ovais, triângulos, quadrados, pentágonos, hexágonos, etc.

Para uma dada folha central, as dimensões das macroperfurações que não são cilíndricas i.e., aquelas em que as aberturas das superfícies são circulares, devem ser tais que o perímetro da macroperfuração

na superfície da abertura se aproxima tão próximo quanto possível da circunferência das aberturas circulares 10 mm de diâmetro. As macroperfurações circulares, lidade cilindros quando se considera a forma global da folha central, quase atingem uma libertação substancialmente de ordem nula.

de 0,5na reaatravés

Quanto mais próxima de um circulo for a macroperfuração, tanto mais perto se aproxima de uma libertação de ordem zero.

A velocidade de libertação do agente activo das macroperfurações é dependente de numerosos factores (ver equações anteriores) incluindo a área da superfície efectiva na fronteira atrasada do agente, o comprimento do canal desde a fronteira atrasadado agente até ao interior da aresta da macroperfuração, a carga inicial do agente activo no dispositivo, o coeficiente de difusão para o referido agente no meio ambiente usado e/ou folha central, a solubilidade do agente no meio ambiente usado e/ou folha central, e o numero e forma das macroperfurações. Ao longo do tempo, todos os factores anteriores excepto os primeiros dois devem ser constantes. Assim, as variações na velocidade de libertação ao longo do tempo dependerão das variações relativas nestes dois factores com a maioria dos outros dispositivos em que a libertação do agente activo ocorre de uma superfície que é ou plana ou convexa, a velocidade de libertação decrescerá sempre dramaticamente ao longo do tempo devido ao aumento na distância difusional e à diminuição na área na fronteira atrasada do agente activo.

No presente invento, as macroperfurações são projectadas de modo tal que a libertação do agente activo ocorre de uma superfície côncava de modo tal que a área da superfície da fronteira atrasada da droga aumenta ao longo do tempo. Este aumento da área da superfiI

cie origina um aumento da velocidade de libertação o qual ofusca parcialmente os efeitos devidos ao tâncias difusionais. A libertação qlobal de ordem nula após uma irupção inicial do aumento das disé aproximadamente agente. A variação precisa depende do tamanho e forma das macroperfurações

Quanto mais pequeno for o diâmetro das mais circular a sua forma, mais linear macroperfurações, é a velocidade de libertação ao longo do tempo.

Os dispositivos deste invento podem ser usados para libertar um dado agente uma velocidade essencialmente de ordem zero a activo com um nivel durante um certo tempo e a seguir libertando-o num nivel maior ou menor, de novo com uma velocidade essencialmente de ordem zero, duranre mais um periodo de tempo. Uma maneira conve niente de conseguir tal modelo de libertação compreende a i_n corporação do agente activo e porosigénio, ou porosigénio mais o agente activo, em configurações concêntricas dentro da folha central. A colocação apropriada de macroperfurações permite então obter um agente activo de libertação variável.

-18Outros métodos podem, claro está, ser ;

i usados para obter uma libertação variável de agente activo. Além do uso de uma concentração variável de agente activo dentro da folha central, como atrás descrito, uma espessura variável da camada de agente activo dentro da folha central é uma maneira prática de realizar uma libertação variável. Além disso, a folha central pode, por exemplo, ter ranhuras de largura e comprimento variável, e as referidas ranhuras sendo cheias com agente activo.

Os dispositivos deste invento tendo fo lhas centrais contendo o agente activo construídas como atrás ^descrito, são útas para libertação de ordem essencialmente nula

I mais do que um agente activo como os especialistas desta tecni_ ca reconhecerão.

!

Ainda mais, quando EVA microporoso é ; usado na folha central, podemos tirar vantagem do facto da temperatura elevada reduzir a sua tortuosidade. Assim, cerI tas porções de uma folha central de EVA microporosa contendo um agente activo, podem ser aquecidas de modo a reduzir a tortuosidade dos microporos das referidas porções originando daí um aumento da velocidade de libertação do agente activo. A colocação apropriada de um número e tamanho de macroperfurações origina uma variação na velocidade de libertação do agente activo a partir de um dispositivo tendo tal folha central.

Assimetricamente as macroperfurações colocadas podem também ser usadas nos dispositivos deste invento. Elas são especificamente úteis em situações em que se deseja uma velocidade bifásica para libertação do agente activo. Em tais meios ocorre uma elevada velocidade de libertação inicial seguida por uma velocidade de libertação reduzida mas constante ordem zero constante, e é seguida

-19por uma segunda velocidade de libertação reduzida a ní ve 1 quase constante.

têm mecroperfurações metricamente, em vez lâmina exterior e

Dispositivos favorecidos deste simetricamente ou substancialmente siinvento de ao acaso, colocadas através de ambas através da lâmina central. Em tais ções deste invento, lares, penetram mais pequenas.

a 10 mm.

de 0,5 de2 a ac tivo execuas macroperfurações de preferência circutodas as lâminas através das suas dimensões

As macroperfurações podem variar em diâmetro Dispositivos preferidos mm de diâmetro uma vez que, solúvel em água, por exemplo o agente a ser libertado durante gado, os referidos diâmetros mais velocidade de libertação de ordem um grande periodo de tempo.

um

Para um dado nado de três camadas têm macroperfurações quando usamos um agente um sal de morantel, como período de tempo prolonrigorosamente originam uma essencialmente nula durante tendo arestas deste invento, a velocidade de libertação activo é uma função de número e tamanho, e das macroperfurações bem como do projecto, contra não-simétrico.

Para um dado e um dado agente solúvel em água, o aumento em diâmetro aumenta com rações. O número de diâmetro das por um dado meio depende da libertação desejada e podem ser calculados por especialistas desta técnica.

tamanho de dispositivo a velocidade de libertação e/ou número de macroperfumacroperfurações exigido do agente da velocidade e duração são determinados por experiência ou meio de equações conhecidas dos

invento também fornece metodologia para produzir os dispositivos deste invento. No caso dos dispositivos compreenderem pelo menos uma folha central compreendendo a referida folha central uma substância nela dispersa, estando a referida folha central intercalada entre filmes coextensivos de polímeros inerte, um método conveniente consiste na mistura da referida substância no polímero amolecido pré-formado da referida folha central por métodos conhecidos até se obter uma massa homogénea. A referida massa é a seguir enrolada em folhas de espessura do dispositivo desejado, e a seguir intercalada entre os referidos filmes de polímero inerte e laminada ou a eles ligada, desejavelmente por aplicação de pressão e calor suficiente para se conseguir a aderência mas insuficiente para destruir a referida substância e a referida folha central e filme.

O método preferido é por revestimento por extrusão da matriz contendo o agente activo de acordo com processos conhecidos em especial ou descritos no Extrusion Coating Manual by UST, 99 Park Eve. N.Y., N.Y. 10016 .

-21são a seguir sujeitos de o limite mecânico

Os dispositivos assim preparados a esforços de tensão da matriz ou matrizes o qual não excepolímero.

ESta operação pode claro está, ser efectuada, por várias maneiras como os especialistas desta técnica reconhecerão. Um método conveniente é aplicar um esforço de ritmo constante, por exemplo, por meio da máquina Instron (Instron Model -/-/ 1115, Instron Corporation , 100 Royal Street, Canton, MA 02021).

O esforço é normalmente aplicado somente numa direcção , nor malmente ao longo do comprimento. Pode, no entanto, ser aplicado ao longo da largura ou de obliquamente (diagonal) ou ao longo de qualquer das direcçoes referidas em vários postos ou de uma forma concorrente. 0 esforço de tensão máximo permitido, claro está, varia de matriz polimérica para matriz polimérica. É, no entanto, prontamente determinado como, por exemplo, descrito por F. Rodriguez, Principies of Polymer Systems . Mc Graw Hill (1976 ). Em geral,aplica-se ao dispositivo um esforço de ritmo constante. O ritmo e a gama do esforço são desejavelmente mantidos abaixo de níveis que originam a constrição ou abrandamento por esforço. Eles são de preferencia aplicados em níveis em que 95% a 100% do esforço imposto é recuperável. Os dispositivos assim tratados são idênticos a ou quase idênticos aos dispositivos não esforçados, em aparência. Um ritmo de esforço de cerca de 1 cm/minuto a 10 cm/minuto vai de encontro ao critétio anterior para a maioria das matrizes poliméricas enumeradas aqui .

Para as matrizes copoliméricas de etileno - acetato de vinilo aqui exemplificados numa gama de esforços de cerca de 7% a 35% é satisfatória. A gama de esforço refere-se à extensão em que o polímero original é esticado (em termos de aumento percentual) numa dada dimensão. Os dispositivos esforçados originam uma velocidade de libertação maior do que os dispositivos não esforçados. A velocidade de libertação aumenta com o aumento no nível de tensão. O laminado é a seguir cortado até às dimensões desejadas. Antes ou após o corte do laminado, as perfurações

I

I do arranjo e tamanho desejado são nele conhecidas. (Porosigénios lha central juntamente com

feitas por técnicas são misturados na foAlternativamente, a folha central contendo o agente activo é submetida a esforço de tensão antes de ser intercalada entre os filmes de polímero inerte; i.e., antes de formação do laminado. Este processo, o qual aplica tensão somente à folha central contendo o agente actii vo, elimina a possibilidade das folhas coextensivas se separarem da folha central durante a aplicação da tensão no laminado. A velocidade de libertação do agente activo de um dis_ ί positivo feito desta maneira é o mesmo que de um dispositivo ί produzido pelo primeiro processo descrito.

A metodologia aqui descrita é tambéffi aplicável a sistemas laminados aos quais faltam macroperfurações e nos quais a libertação é obtida somente através de áreas não revestidas (e.g.) arestas; ou nas quais as folhas coextensivas que cobrem a folha central são permeáveis ao agente activo e no meio ambiente.

ção da referida folha

Embora o método favorito de ligacentral e dos referidos filmes coextencalor , sivos de polímero inerte seja por meio da pressão e como quando o agente activo é volátil ou pelo menos mais conveniente, em cerA técnica particular usada depode ser necessário, ou sensível ao calor, tos casos usar um ligante.

pende dos polímeros usados para a folha central e coextensivos e da natureza da substancia na folha dos filmes central.

O ligante usado, deve, claro está, ser inerte e compatível com os polímeros usados no dispositivo, a substancia dentro da folha central e do meio ambiente usado. Ligantes apropria dos são divulgados na Encyclopedia of Polymer Science and Technology , John Wiley & Sons, 8, 1968.

Quando o agente activo é uma subs-23-

tancia sólida que se vaporiza durante um certo período de tempo, e.g., certos insecticidas, o uso de calor nos processos de ligação é, claro está, prejudicial. Em tais casos, a ligação é obtida pelo uso de um ligante. Uma técnica análoga é usada quando o agente activo é um líquido.

'1 Quando o agente activo é um liquido prefere-se usar um polímero microporoso pré-formado para a folha central. A referida folha é pré-carregada com o agen te líquido activo numa maneira conhecida como, por exemplo, por imersão do polímero microporoso no referido agente líqui do activo de concentração conhecida seguido , no segundo caso, ί por evaporação do solvente para deixar os microporos carregai

I dos com agente liquido activo.

I Os dispositivos de libertação con| trolada deste invento podem ser usados para uma variedade de i fins e situações em que a libertação prolongada controlada í

dos agentes activos, incluindo drogas, é desejável. Eles podem ser usados para administração e para fornecerem os referidos agentes a locais próximos ou longe do ponto de aplicação do meio. Eles podem ser posicionados por meios apropriados em locais indicados dentro do corpo do animal onde eles estão em contacto com os fluidos orgânicos, e.g., o estomago de animais domésticos, em especial o saco rumino-reticular dos ruminantes é ou sobre o corpo do animal,e.g., coleiras das pulgas, extremidades das orelhas. Ainda outros usos para sistema e dispositivo de libertação controlada destes inventos ocorre na agricultura para administração de fertilizantes , lurbicidas, exterminadores de roedores, feromonas , esterilizantes sexuais e pesticidas; na piscicultura incluindo aquários e piscinas de peixes; em valas de drenagem, canais e tanques como para libertação controlada de algicidas , biocidas, desinfectantes, inibidores e promotores de crescimento de plantas; e em abastecimentos de água em especial para animais e criação com necessidade de drogas para tratamento terapêutico ou profilático.

-24A quantidade do agente activo disperso na folha central pode variar ao longo de amplos limites dependendo de uma variedade de factores tal como a quantidade do referido agente a ser entregue num meio ambiente , do tempo durante o qual o referido agente deve ser en tregue , da presença ou ausência de um porosigénio do número e tamanho das macroperfurações no dispositivo, e da natureza do referido agente e do referido meio ambiente e, no caso de meios ambientes líquidos, a solubilidade do referido agente no referido meio ambiente.

A quantidade de um dado agente que deve ser usada num dispositivo deste invento para se conseguir uma dada velocidade de libertação, ou determinação da velocidade de libertação de um dado dispositivo deste invento , é determinada pelos testes in vitro como os especialistas desta técnica reconhecerão. Em geral, tais testes envolvem a colocação do dispositivo em questão numa atmosfera que se aproxima do meio ambiente que se pretende para uso final do referido invento, e medição por metodologia apropriada conhecida dos especialistas desta técnica da quantidade do referido agente libertado na referida atmosfera durante um dado período de tempo e/ou por determinação da quantidade do agente que resta no dispositivo após um dado período de tempo .

No caso de um dispositivo altamente preferido deste invento indicado para administração de um antelmintico, em especial morantel ou um seu sal, no saco rumino-reticular de um ruminante, a quantidade de morantel (agente activo) homogeneamente disperso através da folha central pode variar de 10% a 75% em peso da referida folha. Quando a folha central compreende morantel ou um seu sal disperso em EVA, quantidades maiores que 75% em peso da folha central tendem a reduzir a flexibilidade da referida folha.

Os dispositivos deste invento podem ser de geometria fixa ou variável. Meios de geometria fixa; i.e., aqueles que não variam a sua configuração no meio ambiente usado, são apropriados como, por exemplo, inserções, supositórios, inserções oculares, reservatórios de libertação transdérmica, insersões vaginais, apendice de orelhas para animais, coleiras de cães, libertadores de insecticidas , feromonas , larvicidas, moluscicidas, produtos químicos para purificação da_ água, biocidas , perfumes e anti^ bióticos ; e outros usos como atrás mencionado.

vel; i.e aqueles que sofrem uma mudança t

do colocados no meio ambiente pretendido, são de valor par cular para uso em situações ambientais em que um dispositi de libertação controlado é submetido a expulsão ou remoção antes de ter completado o seu objectivo pretendido. Tais situações ocorrem, por exemplo, animais ruminantes tal como vacas no saco rumino-reticular dos de administração oral não devem exceder certos configurações para administração com sucesso e a um ruminante. No e ovelhas. Os dispositivos tamanhos e conveniente regurgitação pelo ruminante eles de tal configuração regurgitação.

dispositivo que permita mas que, no ambiente do ração evitando-se assim entanto, para evitar a sua devem ser apropriadamente pesados ou ser que evite ou pelo menos minimize a sua òbviamente, a última propriedade requer um uma conveniente administração per os rumen , sofre uma mudança na configua regurgitação.

Os dispositivos altamente favorecidos deste invento, em especial os indicados para administração oral de agentes activos, tal como antelminticos e promotores de crescimento para ruminantes, são de geometria variável. Os dispositivos preferidos são de laminados pré-esforçados de 3 camadas (intercaladas) compreendendo uma só folha central e dois filmes exteriores , tendo os referidos dispositivos geometria variável. Entre os referidos dispositivos uma preferencia particular é dada aos que têm arestas da ,-26folha central expostas. Na configuração aberta no meio ambiente usado, os dispositivos mais preferidos são de forma rectangular de modo a permitir uma retenção dentro do rumen. Antes da administração eles são enrolados em cilindros de forma constrangida para fácil administração oral a um ruminante. Por esta razão a flaxibilidade e em especial a resiliencia da folha central são importantes e não devem ser destruídas ou reduzidas a um nível em que impeçam o cilindro de retomar uma forma substancialmente rectangular, ou a pelo menos enrolar o cilindro suficientemente de modo a permitir a retenção do dispositivo no saco rumino-reticular (rumen) de um ruminante.

No caso de um dispositivo altamente preferido deste invento indicado para administração de um antermintico , em especial morantel ou um seu sal de adição de ácidos, e.g., citrato ou tartzrato ao saco rumino-reticular de um ruminante, a quantidade de morantel, calculado como sal de adição de ácidos, na folha central é geralmente de 10% a 75% em peso da referida folha. O morantel ou o seu sal é finamente dividido antes de ser disperso na folha central para permitir nele a máxima dispersão e a máxima homogeneização da droga. As quantidades de morantel atrás mencionadas asseguram que o contacto entre as partículas individuais é mantido de modo que quando o dispositivo é colocado em ope ração num meio ambiente líquido, e.g., rumen de um ruminante difusão de morantel no referido meio ambiente forma vias interligadas originando a libertação continua do referido morantel .

Para administração a um ruminante os dispositivos são enrolados de modo a obtermos cilindros cuja altura iguala a menor dimensão; i.e., a largura, do dispositivo na configuração aberta. Os cilindros são, para facilidade de administração, constrangidos à referida configuração por meios de constrangimento apropriados, e.g., fio biodegradável, fita gomada ou cola, adesivo solúvel em água, papel ou cápsula de gelatina.

χ

As dimensões dos dispositivos preferidos deste invento os quais são indicados para administração per os de moratel ou outras substancias a ruminantes não são criticas.

Como os especialistas desta técnica reconhecerão as dimensões dependerão em parte das espécies particulares de ruminantes a serem tratados.

Em geral , para bovinos , as dimen! sões práticas globais , dos dispositivos antes de serem en! rolados e constrangidos em cilindros para administração oral aos referidos bovinos são da ordem de 7-15 cm de comprimento, 4-10 cm de largura e espessura global de 2-4 mm. Os dispositivos com estas dimensões permitem uma administração conveniente em bovinos e o carregamento apropriado do agente desejado para o tratamento aficaz dos referidos bovinos.

i

I i

j A folha central vai apropriada; mente de 1 ,0 a 2,0 mm de espessura e os filmes exteriores de 0,1 a 0,75 mm de espessura. Em geral, a folha central contendo a droga é mais espessa que a espessura total dos filmes exteriores os quais, para simplicidade de construção são de espessura igual .

Uma das vantagens principais do projecto do dispositivo aqui descrito é que a espessura destes revestimentos são precisa de ser cuidadosamente controlada. Noutros dispositivos laminados com barreiras limitativas da velocidade tal como os descritos na técnica anterior , os revestimentos são as barreiras limitativas da velocidade e portanto a espessura deve ser precisamente controlada.

Os dispositivos quando enrolados e constrangidos em formas cilíndricas são , por razões práticas e convenientes; de 2,0 a 3,0 cm em diâmetro para uso em bovinos.

Para uso em ovelhas, os dispositivos aqui descritos são, claro está, mais pequenos em tamanho do que os usados em bovinos. As dimensões variando de 5-10 cm de comprimento, 3-8 cm de largura e 1-3 mm de espessura são próprias para ovelhas: A espessura da folha central pode variar de 0,4 a 2,0 mm e os filmes exteriores de 0,1 a 0,75 mm de espessura. O diâmetro das formas constrangidas vai de cerca de 0,8 a 1,5 cm de diâmetro.

apropriados critério para agentes (drogas ou produtos químicos) para uso activos nos meios deste invento é que sejam suficientemente solúveis ou voláteis no meio ambiente usado para obtermos uma velocidade de libertação do referido agente no referido meio ambiente o qual produzirá o resultado desejado. Por esta razão, os agentes activos que são ácidos ou bases são muitas vezes usados na forma de um seu sal.

Para a finalidade deste invento é uma que tem uma solubilidade uma droga solúvel em água de 0,01% p/v ou maior dentro do meio ambiente usado.

em agua gas que são

Exemplos representativos das dr£ podem ser usadas nos dispositivos aqui descritos os seguintes:

morantel, pirantel, levamisole, bacterianos, como, 5-oxitetraciclina, doxiciclina e suas dietilcarbamazina, antital ampicilina sódica, cefaloridina, sais antelminticos, incluindo seus sais, de oxantel, piperazina, tetramisole, ivermectina e higromicina B; incluindo seus sais, de tetraciclinas, tetraciclina, clorotetraciclina, bases mannich., beta-lactamas, tal como cloreto de pirampicilina, penicilina G, de sodio de cefazolina, cefoxitina,

cefalexina e outros beta-lactamas de utilidade clinica esta belecida; aminoglicosídeos, tal como neomicina cestreptomicina, apramicina, macrólidos tal como eritromicina, oleari domicina e fisolina; promotores de crescimento antibacteriano tal como bacitracina sob a forma do zinco ou de acido metileno-dissálicilico, na, polimixina, lincomicina, bambermicina, agentes de melhoramento da eficácia incluindo estradiol, sinovex, hormona de crescimento de bovinos, dietilestilbertrol, zeranol; agentes anti-parasiticos tal como e amprólio; minerais essenciais tal como sais de magnésio, e vitaminas tal como cloreto de seu derivado de sais de avoparici^ efrotomicina;

milbemicinas selénio, tiamina; tal como cobre e cobalto; sulfo, drogas tal N-tritilmorfolina como sulfametazina, moluscicidas , e agentes de prevenção de incha mento tal como álcool etoxilados e poli(oxietileno)-poli (oxipropileno)-poli(oxietileno)-polimeros, e.g.poloxaleno; agentes de melhoramento da eficácia ionóforos tal como salq nomicina, monensina, narasina e lasalácido; larvicidas, tal como 2-cloro-l-(2,4,5,-triclorofenil)-vinildimetilfosfato; insecticidas tal como éster 0-/ 4-/ (dimetilamino) aifonil7fenil7-0,0-dimetilico de acido fosforotióico, ll-metoxi-3,7 de do (3

11-trimetildodeca-trans-2-(trans-4-dienoato e éster 2,2-dicloro-etenil dimetílico do aci_ tremátodicidas tal como 2,3,5-tricloro-N4-hidroxiisopropilo fosfórico;

5-dicloro-2-hidroxifenil)-6-hidroxibenzamida, /

-3-iodo-5-nitrobenzonitrilo e N-/~3-cloro-4-( 4-clorof enoxi ) fenil7-2-hidroxi-3,5-diidobenzamida; e feromonas tal como 2-decil-3-(5-metilhexil)oxirano e (Z,E)-7,11-hexadecadieno-L-ol-acetato para o controlo de traça cigana e da lagarta do algodoeiro cor-de-rosa respectivamente.

Os dispositivos deste invento são especialmente valiosos para o controlo (terapêutico e profilático) de infecções helminticas em ruminantes, vacas em particular. A protecção de animais de ordenha to£

na-se relativamente conveniente. Em climas temperados, a baixa de larvas dos pastos no inicio da primavera, o resíduo de contaminação da estação anterior, é multiplicado por ciclos através dos animais que lá pastam para produzirem no Verão, um aumento rápido no infectividade dos pastos. Esta condição origina, durante a estação de pastagem do Verão num parasitismo clinico e comportamento depressivo dos animais que se apascentam no referido pasto.

controla

A libertação continua e

e.g. morantel, no saco rumino-re suprime o desenvolvimento subsequente contaminação o ciclo acima mencionado a um nível baixo.

e nos animais ruminantes de Verão, de controlo da de agente antelmíntico ticular de animais de pasto no inicio da estação quando a contaminação dos pastos é baixa helmintico, a deposição de ovos e larvar da pastagem e quebra assim e mantém assim o nível de lombrigas nos pastos

As infecções parasiticas de que pastam na mesma pastagem durante a estação é assim minimizada. Este método indirecto helmintico é especialmente atractivo e valioso para bezerros uma vez que eles são altamente susceptíveis a helminticos quando primeiro colocados nos pastos. O uso consistente dos meios reduz a acumulação de formas helminticas numa dada locação e pelo menos minimiza o aumento sazonal das larvas nos pastos o que origina gastroenterite parasitica e tamento depressivo nos animais que pastem estação.

mais tarde

Para controlo indirecto compor na dos helminticos os dispositivos deste invento são administrados a ruminantes num momento de ciclo epidemiológico dos referidos helminticos quando a contaminação dos pastos por estágios larvais infecciosos dos referidos helminticos, decresce até um nível minimo. Nas zonas temperadas, este

tempo corresponde ao inicio da primavera; isto é, a primeira colocação dos bezerros na pastagem. Para a eficiência máxima, o dispositivo é administrado aos bezerros sete dias depois do inicio. Nas zonas não temperadas do mundo, e.g. áreas tropicais e semi-tropicais, o período de baixa infectividade das pastagens ocorre normalmente antes da estação das chuvas. A administração do dispositivo aos ruminantes em tais áreas é desejávelmente efectuado dentro do dois a catorze dias antes do inicio da estação chuvosa.

Os dispositivos agui descritos também eliminaram infecções helminticas estabelecidas nos ruminantes e evitam o estabelecimento de infecções por lombrigas durante o período de desafio forte (Verão/Outono em zonas temperadas). Este modo de uso é chamado controlo directo. 0 controlo helmintico nas zonas não temperadas pode também ser obtido pelo método de controlo directo. O método de controlo directo protege os ruminantes sómente durante o período de libertação do agente antelmintico. O método indirecto de controlo helmintico protege os ruminantes que pastam numa dada pastagem durante toda a estação própria porgue ele consegue uma redução significativa global na contaminação da pastagem. Como se disse, os dispositivos aqui descritos fornecem uma libertação continua, com uma velocidade controlada, de drogas incluindo antelminticos. Particularmente, úteis, para tal fim são sais solúveis em água de (E )-1,4,5,6-tetra-hidro-l-metil-2-/ 2(3-metil-2-tienil)etenil7pirimidina (morantel), (E)-l,4,5,6-tetra-hidro-l-metil-2-/~2-(2-tienil)etenil7picimidina (pirantel) e (+)-2,3,5,6-tetra-hidro-6-fenil-imidazo/~2,l-b7 tiazole (tetramisole) e levanisole, a sua forma L-(-). Representativos dos sais de pirantel e morantel solúveis em água preferidos são os sais de tartarato e citrato; e de tetranisole e levanisole os sais cloreto.

í

-32Os são oralmente administrados a projéctil enrolado, libertação é da ordem dispositivos animais com, em bezerros, morantel (calculada como base) deste invento por exemplo, um a velocidade de

Para uso média desejável de de 60-200 mg (de base morantel) por dia para i

de cerca de 90 dias, o qual cobre o tempo de sobre;

1arvas.

dias são vez que o um periodo vivência médio normal da população primaveril das Períodos de libertação maiores de cerca de 60-180 desejáveis no modo de controlo directo de uso uma periodo de exposição à contaminação pesada dos pastos é nor malmente prolongado. As velocidades de libertação de cerca de 60-200 mg (calculadas como base morantel) por dia controlam efectivamente períodos de libertação, do to as que um meio pode ser de helminticos usando velocidades médias de infecções helminticas durante tais Para dosear animais maiores, mais administrado. Para controlo indirec culadas como base livre) sais de pirantel ou levanisol libertação desejáveis de cada são da ordem de 100-400 mg e

100-500 mg por dia, respectivamente durante um periodo /

(cal de cerca de 90 dias. Para controlo directo, as velocidades de libertação de cerca de 100-500 mg (como base livre) de pirantel e de cerca de 100-400 mg (como base livre) de leva misole por dia controlam efectivamente as infecções helminticas durante o periodo de 60-180 dias de desafio mais pesado.

A administração continua, de nivel baixo de morantel pelo uso dos dispositivos aqui descritos para o controlo helmintico é eficaz na prevenção de infecções dos pulmões por lombrigas nos referidos anirais durante o periodo de libertação da droga. Além disso, embora as vacas e as ovelhas que se apascentam em pastos contaminados estejam submetidos à reinfecção imediata por nemátodes após dose terapêutica convencional, os animais que recebem os dispositivos deste invento ficam essencialmente livres das

infecções estabelecidas e protegidos da reinfecção durante um período de GOdias de maior.

O uso dos dispositivos para controlo da contaminação das pastagens, i.e., o método indirecto de controlo é um método prático e eficaz de controlo helmintico o qual protege os ruminantes, e em particular ruminantes de pastagem, tratados por este modo durante toda a estação de pastagem. Oaumento de peso diário durante o controlo não tratado ao longo da estação de pastagem é substancialmente maior do que o obtido após a terapia convencional .

A velocidade de libertação da droga, ou de outro produto quimico, dos dispositivos de libertação controlada deste invento, pode rápidamente ser determinada pelos especialistas desta técnica, por exemplo, por métodos de transmissão, ou por métodos de absorção desabsorção. Uma técnica que pode convenientemente ser usada compreende a colocação de um dado dispositivo num banho de solvente rápidamente agitado, a composição do qual estimula o meio ambiente contendo o liquido aquoso no qual o referido dispositivo será usado. As amostras são retiradas a intervalos pré-determinados do banho do solvente e analisada, relativamente a sua concentração em droga.

A libertação in vivo de citrato ou tartarato de morantel a partir dos dispositivos de acordo com este invento é determinada por administração dos dispositivos , por exemplo, crias normais ou crias com fistulas no rumen e, após um certo período de tempo tal como 30, 60, 90 ou 120 dias, removendo os dispositivos através da

fistula ou sacrificando os animais e recolhendo os dispositivos para determinar o citrato ou tartarato de morantel residual dentro do dispositivo. Os testes deste género mostraram que a velocidade de libertação de citrato ou tartarato de morantel in vivo é aproximadamente 1,0 a 1,5 vezes a velocidade de libertação in vitro.

Os Exemplos seguintes são meramen te ilustrativos do presente invento. Eles não devem ser entendidos como limitando o âmbito deste invento, pois muitas variações dele são possíveis como os especialistas desta técnica reconhecerão.

ι

-351 i

EXEMPLO 1 endem um meio agente activo de morantel e de acetato de

Barv. Ave,

Os dispositivos deste invento comprelaminado tendo tartarato de morantel como e preparamos como se segue lâminas de EVA.

Uma folha contendo 50% de tartarato

50% de EVA (tipo MU-760 tendo um teor de 19% vinilo,

New York, a seco de 15 kg de tambor de .fibra de durante 30 minutos para produzir numa de 0 ,CB3 polegadas 3 0 minutos.

fornecido por U.S.I. Chemicals Co.,

N.Y.10016) foi preparada por mistura tartarato de morantel e 15 kg de EVA num 55 galões (208

Foi a seguir mistura a qual (0,0838 cm) e rolada em tambor durante mais litros) num rolo de tambor moída a velocidade elevada passa através de um crivo

A mistura resultante foi extraída num três zonas de aquecimento e um parafuso 24:1 l:d os f ins . As três para todos foram calibradas zonas de aquecimento do barril o e extrusor operado a rpm polegadas (15,24 e com extrudida passou para 88°, 102

107°C, e o parafuso foi

O corante fci numa folha corante de 6 aberta para 0 a temperatura através de um

110 polegadas calibrada para 88°C. A folha processador de três rolos com rolos arrefecidos e foi recolhida.

A folha extrudida foi a seguir revestida com EVA UF-633 (disponível a partir de U.S.I.) por revestimento de extrusão; aplicou-se uma espessura de 0,005 (0,127 mm) primeiro a um lado e a seguir ao outro lado por metologia padrão.

-36—-At—íjPeças de 5.08 χ 25,4 cm de folha revestida foram a seguir submetidas a vários níveis de esforço de tensão com um ritmo de 5 cm/minuto usando uma máquina Instron padrão. Num total de 33 buracos (2,7 mm de diâmetro) foram furados em cada meio, notou-se que 95% a 100% e a tensão imposta foi recuperável.

EXEMPLO 2
As velocidades de dos dispositivos reforçados do Exemplo	libertação in vitro 1 e de um dispositivo

não esforçado das mesmas dimensões e composições foram determinados pelo processo seguinte:

dispositivo de teste ou controlo foi colocado num frasco cónico de dois litros o qual foi protegido da luz por causa da fotosensitividade do tartarato de morantel, juntamos 1700 ml de água destilada, e a temperatura do frasco e seu conteúdo mantido a 40°C. O frasco contendo o dispositivo foi agitado a cerca de 85 excursões de cerca de 3 polegadas (7,62 cm) por minuto e retiramos periodicamente amostras de 5 ml. O volume da amostra retirada foi recolocada com um volume equivalente de água destilada e a agitação do frasco confirmou. A concentração de morantel nas amostras foi determinada espectrofotometricamente por medição da absorvância da amostra a 318 nm.

A velocidade de libertação do morantel (base) é tabelada a seguir:

velocidade de libertação

% Variedade	(mg/dia)
(controlo)	39
7,3	43
15,0	47
20,0	51

% Aumento cidade de Coeficiente de ção sobre
correlação	tr olo
0,989
0,994	10 ,
0,980	20,
0,990	30,

na velolibertao con-

Claims

REIVINDICAÇÕES la.- Dispositivo de matriz para libertação controlada de um agente activo num meio ambiente caracterizado por compreender uma matriz polimérica contendo um agente activo cujo polímero foi submetido a esforço de tensão.
2â.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da referida matriz polimérica contendo o agente activo estar presente na forma de folha central intercalada entre filmes poliméricos co-extensivos os quais são substancialmente impermeáveis ao referido ambiente e ao referido agente; em que o referido dispositivo tem pelo menos uma macroperfuração estendendo-se através dos referidos filmes poliméricos co-extensivos e da referida folha central.
3â.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto das referidas ma croperfurações estarem simetricamente distribuídas sobre a face do referido dispositivo e a referida folha núcleo compreender uma mistura homogénea de agente activo na matriz polimérica.
4â.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto das referidas macroperfurações serem circulares e terem de cerca de 0,5 a 10 mm de diâmetro.

54.- Dispositivo a reivindicação 2, caracterizado pelo facto perímetro da referida folha central ser filme substancialmente impermeável ao referido ao referido agente.

de acordo da aresta reivindicação 2, lha central conter finita no referido reivindicação caracterizado com do um revestida por ambiente acordo com

64,- Dispositivo de caracterizado pelo facto da um porosigénio disperso de solubilidade ambiente.

referida fo7a.- Dispositivo de acordo com a

2, para administração oral a um pelo facto dos referidos filmes serem flexíveis e resilientes e ruminante, e da referida capazes constrangimento em configuração enrolada por meios de trangimento libertáveis num meio aquoso.

folha central de cons- .- Dispositivo de acordo com a antelmíntico.

ser um agente pirantel ou levanisol.

-4010ã.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o referido agente ser citrato de morantel ou tartarato de morantel.

llâ.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto da folha central e dos filmes poliméricos co-extensivos compreenderem copoli mero de etileno-acetato de vinilo.

12â.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto da aresta do perímetro da referida folha central ser selada por um filme de copolimero de etileno-acetato de vinilo.

13â.- Dispositivo laminado de três camadas para a libertação continua e controlada de um agente activo solúvel em água num meio ambiente contendo liquido aquoso durante um periodo de tempo prolongado, caracterizado por compreender:

(a) uma folha central compreendendo um agente activo solúvel em água disperso numa quantidade correspondente a de 10% a 75% em peso da referida folha central, compreendendo a referida folha um material polimérico insolúvel no referido meio ambiente contendo o liquido aquoso, resiliente, flexível e impermeável ao referido agente e ao referido meio ambiente, e o qual foi submetido a esforço de tensão;

(b) a referida folha central está intercalada entre dois filmes co-extensivos de material polimérico os quais são resiliente, insolúveis no referido meio ambiente contendo o liquido aquoso, flexíveis e impermeáveis ao referido amb/^ ente e ao referido agente;

(c) o laminado de três camadas assim produzido tem uma macroperfuração ou uma pluralidade de macroperfurações estendendo-se através dos referidos filmes e do referido núcleo;

(d) e é capaz de constrangimento por meios de constrangi mento numa configuração enrolada em que os meios de constran gimento são operáveis para libertar o laminado constrangido quando o referido laminado é colocado num meio ambiente con tendo o meio aquoso.

a reivindicação ente contendo o de um ruminante

14â.- Dispositivo de acordo com

13, caracterizado pelo facto do meio ambiliquido aquoso ser o saco rumino-reticular e o agente de ácidos solúveis em água activo ser um sal de adição de morantel, pirantel ou levanisol.

a reivindicação 14 sal ser citrato de

15â.- Dispositivo de acordo com caracterizado pelo facto do referido morantel ou tartarato de morantel.

-4216â.- Processo para fabricação de um dispositivo de matriz compreendendo uma matriz polimjé rica contendo um agente activo para libertação controlada do referido agente num meio ambiente caracterizado por compre ender a sujeição da referida matriz a esforço de tensão.

17â.~ Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto do esforço máximo a que a matriz é submetida ser inferior ao limite de resistência da matriz polimérica.

18â.- Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de esforço ser aplicado em níveis em que 95% a 100% do esforço imposto é recuperável.

19â.- Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto do referido ageri te activo ser citrato de morantel ou tartarato de morantel.