DK175899B1 - Matrixindretning til styret afgivelse af mindst et aktivt middel til et omgivende miljö og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf - Google Patents

Description

DK 175899 B1 1 !

• I

Denne opfindelse angår en matrixindretning til styret og forlænget afgivelse af mindst ét aktivt middel til et omgivende miljø og en fremgangsmåde til fremstilling af en sådan indretning. Nærmere bestemt angår den en polymer indretning, som er blevet underkastet trækspænding, til styret og forlænget 5 afgivelse af mindst ét aktivt middel, inklusive et fysiologisk aktivt middel, til et omgivende miljø, hvilken indretning omfatter en polymer matrix indeholdende aktivt middel, hvor polymeren er blevet underkastet trækspænding under flydepunktet. Endnu nærmere bestemt angår den en sådan indretning omfattende mindst én matrix som kerneark, hvor kernearket eller -arkene omfatter 10 det eller de aktive midler i en spændt polymer matrix, og hvor kernearkene er indlagt mellem inerte polymerfilm af samme udstrækning, som er i det væsentlige impermeable for det omgivende miljø og for det eller de aktive midler, hvorhos indretningen har et eller flere makrohuller, som strækker sig igennem filmene og kernearket eller -arkene. Opfindelsen angår også en 15 sådan indretning, hvori perimeterkanteme, især perimeterkanteme af kernearket eller -arkene er overtrukket med en inert polymerfilm, som er i det væsentlige impermeabel for det omgivende miljø og for det eller de aktive midler.

20 Afleveringssystemer og -indretninger til styrets afgivelse af lægemidler, d.v.s. styret afgivelse og vedvarende eller forlænget afgivelse, er velkendte indenfor faget. En række forskellige metoder er blevet beskrevet i litteraturen, herunder den fysiologiske modificering af absorption eller udskillelse, modificering af opløsningsmidlet, kemisk modificering af lægemidlet, adsorption af 25 lægemidlet på en uopløselig bærer, anvendelse af suspensioner og implanta-tionspiller (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., H, 54T, 66T, 1959). Andre meto-der inkluderer blanding af lægemidlet med en bærer, såsom voksarter, olier, fedtstoffer og opløselige polymere, som gradvis nedbrydes af miljøet, f.eks. kropsvæsker, hvilket resulterer i frigørelse af lægemidlet. Megen opmærk-30 somhed har været rettet mod indretninger af reservoir-typen, d.v.s. en indretning, hvori et lægemiddel er indesluttet i en polymer beholder med eller uden et opløsningsmiddel eller bærestof, som tillader passage af lægemiddel fra reservoiret.

DK 175899 B1 I

I I

En yderligere type lægemiddel-afleveringsindretning er den monolitiske type, I

hvori et lægemiddel er dispergeret i en polymer, og hvorfra lægemidlet frigø- I

res ved nedbrydning af polymeren og/eller ved passage af lægemiddel igen- I

H 5 nem polymeren. Inkluderet i indretninger af den monolitiske type er de lami- I

nerede lægemiddeldispensere. I

I US patentskrift nr. 3 926 188, udstedt den 16. december 1975, beskrives I

I tre-lags-laminat-lægemiddeldispensere af sandwich-typen omfattende et ker- I

I 10 nelag bestående af et krystallinsk lægemiddel med lav vandopløselighed dis- I

I pergeret i en polymer matrix indskudt mellem to ydre lag af en lægemiddel- I

I frigørelseshastighedskontrollerende polymer. En temmelig kompleks korrela- I

tion mellem relative permeabiliteter, tykkelser og udsatte overfladearealer af I

lagene må tilfredsstilles for at opnå en tilnærmelsesvis konstant hastighed af I

I 15 lægemiddelafgivelse. Kernelaget kan være et homogent og i det væsentlige I

I uperforeret polymert materiale, eller det kan være en mikroporøs polymer I

I matrix. Ethylen-vinylacetat-copolymer (EVA) er angivet som repræsentativ for I

I en uperforeret polymer. Det er angivet, at de nævnte laminaters afgiv- I

I elseshastigheder ikke er så konstante som afgivelseshastighederne af sam- I

I 20 menlignelige kendte reservoirindretninger, hvori kernen ikke er udsat for mil- I

I jøet. I

I Et tre-lags-laminat af sandwich-typen er også beskrevet i US patentskrift nr. I

I 4 228 149, udstedt den 14. oktober 1980. En sådan indretning omfatter et I

25 vandopløseligt lægemiddel dispergeret i et ark af vanduopløselig polymer, I

I især EVA, hvilket ark er overtrukket (lamineret) på begge overflader med en I

I film af EVA til dannelse af en sandwich-type-indretning. De nævnte film kan ^ I

I inkludere et vandopløseligt og/eller bionedbrydeligt hylster, som, når indret- I

I ningen anbringes i et flydende miljø, gradvis dekomponeres til dannelse af I

I 30 porer eller kanaler, som tjener til at forbinde de ydre film med det centrale I

I lag. Det er angivet, at variationer i indretningens afgivelseshastigheder kan I

I opnås ved at danne et eller flere huller i arket, men ikke i laget. Det er imid- I

I lertid yderligere angivet, at de bedste resultater opnås uden sådanne huller. I

3 DK 175899 B1

Cleave, J. Pharm. Pharmacol. 17, 698-702 (1965) fremlægger en teoretisk diskussion af geometriske overvejelser vedrørende udformningen af ikke-overtrukne tabletter med en ensartet afgivelseshastighed. Der overvejes ta-5 bietter med 1-4 huller. Den optimale udformning konkluderes at ligge i en 2-huls-tablet. En 1-huls-tabel bedømmes at være ude af stand til at aflevere med ensartet hastighed.

I US patentskrift nr. 3 851 648, udstedt den 3. december 1974, beskrives in-10 dretninger til styret afgivelse af et diffunderbart fast stof, hvilke indretninger omfatter en beholder med et hulrum, som står i forbindelse med det ydre medium, og hvorigennem det indeholdte faste stof dispenseres.

I US patentskrift nr. 4 299 613, udstedt den 10. november 1981, beskrives 15 plantenæringsdispensere med styret afgivelse omfattende en blanding af et plantenæringsstof, et porosigen og en polymer matrix.

Systemer til styret aflevering bestående af en polymer, som er impermeabel for et flydende miljø og for aktivt middel indeholdt i polymeren, hvilken poly-20 mer er i lamineret arrangement med en polymer, som danner en mikroporøs struktur i et flydende miljø, er beskrevet i US patentskrift 4 217 898, udstedt den 19. august 1980.

Lægemiddelholdige tabletter omfattende en lægemiddel-portion som er oplø-25 selig i gastrointestinale væsker, hvilken portion er omgivet af en inert portion, som har et eller flere huller igennem den ene flade ind til den nævnte læge-Ψ middelportion for at tillade passage af lægemiddelportionen ud i de gas trointestinale væsker, når indretningen er i brug, er angivet US patentskrift nr. 3146 149.

Veterinære præparater med langsom afgivelse omfattende et veterinært lægemiddel indeholdt i en matrix, som igen er indesluttet i et plasthylster forseglet ved kanterne og forsynet med et antal tilfældigt placerede små huller for at 30

I DK 175899 B1 I

i 4 I

I ler for at gøre det permeabelt for vomvæsker og således muliggøre væsker- I

I nes adgang til lægemidlet indeholdt i matrixen inden i hylstret, er kendte fra I

I EP offentliggørelsesskrift nr. 21 758, offentliggjort den 7. januar 1981. I

I 5 Rhine et al. giver i "Controlled Release of Reactive Materials" en omtale af I

I matrixgeometriens virkning på afgivelseshastigheden af et lægemiddel fra en H

I matrixindretning omfattende en indad afgivende halvkugle. De påviser, at en I

I sådan indretning efter et kort udbrud af lægemiddel kan opnå i hovedsagen I

I nul'te ordens afgivelseshastighed under afgivelsens varighed. For en ind- I

I 10 retning af en sådan geometri bør den ydre diameter være større end tre gan- I

I ge den indre diameter. Endvidere omtaler Rhine et al., A. I. Ch. E. Symp. I

I Ser. 77, 10-20 (1981), afgivelseskarakteristikkerne for en indadafgivende I

I opdelt cylinder. I

I 15 International patentansøgning W086/00538 omtaler indretninger, som er føl- I

I somme over for temperatur og/eller polære væsker, og som omfatter I

I mekanisk strakte semi-krystallinske, hydrofile polymerer, de strakte poly-

I merer udviser deformations "hukommelse”, som kan aktiveres med varme I

I elleret opløsningsmiddel. I

I 20 I

I I US patentskrift nr. 4 601 893, udstedt den 22. juli 1986, beskrives ustrakte I

I laminatindretninger af den type, som er angivet i denne beskrivelse med I

I krav. For en given koncentration af aktivt middel udviser de strakte laminater

I ifølge den foreliggende opfindelse en forøget afgivelseshastighed af aktivt I

I 25 middel i forhold til afgivelseshastigheden for ustrakte laminater ifølge det

I nævnte patentskrift. Alle de kendte matrixsystemer med en fastsat koncen- I

I tration af den aktive ingrediens har en "iboende" afgivelseshastighed pr. ^ I

I arealenhed af afgivende overflade, som ikke kan ændres. Den foreliggende I

I opfindelse angiver en fremgangsmåde til på styret måde at ændre lægemid- I

I 30 delafgivelseshastigheden pr. arealenhed af lægemiddelafgivende overflade, I

I efter at matrixen er fremstillet, uden at ændre matrixsystemets sammen- I

I sætning eller udformning. Præcis styring af lægemiddelafgivelseshastighed I

I fra et matrixsystem er sædvanligvis vanskelig. Lægemiddelafgivelseshas- I

5 DK 175899 B1 tigheden er yderst følsom for små variationer i sammensætning. Den foreliggende opfindelse frembyder en teknik, hvorved der kan udføres positive korrektioner af lægemiddelafgivelseshastigheden fra et matrixsystem efter dets fremstilling.

.5

Opfindelsen angår en matrixindretning til styret afgivelse af mindst et aktivt middel, herunder et fysiologisk aktivt middel, til et omgivende miljø, især til et miljøindeholdende vandig væske, over et forlænget tidsrum. Nærmere bestemt angår den sådanne indretninger omfattende en polymer indeholdende 10 et eller flere aktive midler, hvilket polymer er blevet underkastet trækspænding under flydepunktet, og som er anvendelig til styret afgivelse af det eller de aktive midler til et omgivende miljø, især når det aktive middel er et fysiologisk aktivt stof, og især når miljøet er et drøvtyggende dyrs rumeno-retikulære sæk, idet det aktive middel afgives over et forlænget tidsrum med 15 en styret fysiologisk acceptabel hastighed. Foretrukne indretninger omfatter et laminat, som er blevet underkastet trækspænding, og som omfatter mindst én matrix som kemeark, hvilket kerneark omfatter det eller de aktive midler i en trækspændt polymer matrix, idet kemearket eller -arkene er lagt imellem inerte polymerfilm af samme udstrækning, som er i det væsentlige imperme-20 able for det eller de aktive midler og for det miljø, for hvilket indretningen udsættes. En eller flere makroperforeringer strækker sig igennem filmene og igennem kemearket eller -arkene. Perforeringerne frembringer indadaf-givende cylindre, når indretningen er i brug.

25 Fagfolk vil indse, at denne opfindelse kan udforme forskellige typer af matrixer, inklusive middel opløst i polymer (opløst matrix), middel dispergeret i Ψ en polymer i en koncentration, som overskrider dets mætningsopløselighed i kernepolymeren (dispergeret matrix), og middel dispergeret i en polymer i en koncentration, som er tilstrækkelig til at frembringe kontinuerte opløsning-30 smiddelfyldte kanaler i polymermatrixen efter udtømmelse af midlet (porøs matrix). Hver af disse typer er nyttige udførelsesformer af opfindelsen, som ved passende valg af middel, polymer og indretningsudformning, inklusive

I DK 175899 B1 I

i 6 I

I hulmønstre, og udsættelse for trækspænding under flydepunktet, opnår et H

I givet samlet afgivelsesmønster som funktion af tiden. H

I Indretningerne ifølge opfindelsen tilvejebringer en simpel og praktisk, i hov- H

I 5 edsagen nul'te-ordens-afgivelses-indretning på grund af, at de har mindst en I

I indadafgivende cylindrisk overflade, hvor hele cylinderens overflade deltager

I i afgivelsesprocessen. I

I De frembyder fordele i forhold til hidtil kendte indretninger med styret afgiv- I

I 10 else, især i forhold til de kendte matrixindretninger, inklusive monolitiske og I

I laminat-systemer. Desuden frembyder den foreliggende opfindelse en hidtil I

I ukendt teknik til uafhængigt at styre lægemiddelafgivelseshastigheden fra et I

I matrixsystem uden at ændre dets sammensætning eller udformning. En for- H

I del er den relativt lette fremstilling af indretningerne i følge opfindelsen. An- I

I 15 dre fordele er den næsten konstante (nul'te ordens) hastighed af lægemid- I

I delafgivelse over et forlænget tidsrum og deres evne til at opnå en større af- I

I givelse af aktivt middel i et givet tidsrum end ikke-strakte indretninger af lig-

I nende konstruktion. Alternativt kræver indretningerne ifølge opfindelsen en I

I mindre påfyldning af aktivt middel for at opnå en given afgivelseshastighed I

I 20 end ikke-strakte indretninger af lignende konstruktion. Disse fordele sammen I

I med andre, som vil blive tydelige for fagfolk, gør indretningerne ifølge op- I

I findelsen til praktiske ikke-reservoirtype-indretninger, som er særlig værdi- I

I fulde til anvendelse i marken pådrøvtyggere. I

I 25 Laminaterne ifølge opfindelsen kan omfatte et tre-lags (sandwich-type) lami- I

I nat omfattende et kemeark indeholdende et eller flere aktive midler, hvilket I

I kerneark er indlagt imellem to inerte polymerfilm af samme udstrækning, som ^ I

I er i det væsentlige impermeable for anvendelsesmiljøet og for midlet. Lami- · I

I natets kanter kan være uovertrukket eller overtrukket. Laminaterne kan også I

I 30 omfatte to eller flere kemeark indeholdende aktivt middel, hvor hvert ker- I

I neark er indlagt mellem inerte og impermeable polymerfilm af samme ud- I

I strækning, således at der tilvejebringes skiftende lag af film og kemeark. I

I Laminatets kanter er uovertrukne i én udførelsesform af opfindelsen. Altema- I

7 DK 175899 B1 tivt omfatter en yderligere udførelsesform laminater, hvori kanterne er overtrukket, d.v.s. der er ingen blottede kantoverflader.

Laminaterne ifølge opfindelsen er, hvad enten de omfatter et eller mere end 5 et kerneark, og hvad enten deres kanter er blottede eller ikke-blottede, karakteristiske ved kernearket omfattende mindst ét aktivt middel, inklusive dispersioner og opløsninger af aktivt middel, homogent dispergeret heri, når der ønskes en konstant afgivelseshastighed modsat en pulseret afgivelseshastighed; og mindst ét makrohul, som strækker sig igennem kernearket og igen-10 nem filmene af samme udstrækning som dette, hvilke makroperforeringers størrelse, antal og arrangement i forhold til kemearkets tykkelse vælges således, at der udsættes tilstrækkeligt indre kantområde af arket for anvendelsesmiljøet til, at der fås den ønskede afgivelseshastighed.

15 Indretninger ifølge opfindelsen, som omfatter to eller flere kerneark, er særlig værdifulde til styret afgivelse af to eller flere aktive midler til et omgivende miljø. Det at de individuelle aktive midlers egenskaber (f.eks. opløselighed, fordampelighed, styrke osv.) vil være forskellige, kompenseres ved inkorporering. f.eks. i kemearket indeholdende det kraftigste middel, af et egnet 20 fortyndingsmiddel eller fyldstof (f.eks. porosigen) i tilstrækkelig mængde til at moderere afgivelseshastigheden af dette middel. Selvfølgelig må de to eller flere aktive midler være kompatible med hinanden i anvendelsesmiljøet.

I indretninger ifølge opfindelsen omfattende to eller flere kemeark indehol-25 dende aktivt middel behøver arkene ikke at være adskilt fra hinanden af impermeable polymerfilm, men kan være i kontakt med hinanden. Selvom en sådan konstruktion har tendens til at reducere den samlede tykkelse af en given indretning, anvender de foretrukne indretninger ifølge opfindelsen inerte impermeable polymerfilm af sammen udstrækning mellem to eller flere 30 kemeark. Denne sidstnævnte konstruktion simplificerer udregning af in vitro afgivelseshastigheder, da det aktive middel kun udsættes for det omgivende miljø fra retningen af den fremadskridende opløsningsmiddelgrænse ved cylinderens overflade.

I DK 175899 B1

Et nødvendigt krav med hensyn til polymerfilmene af samme udstrækning er, I

at de skal være i det væsentlige impermeable for det aktive middel i kemear- I

ket. Imidlertid behøver kernearket ikke at være impermeabelt for det aktive I

I 5 middel, hvilket er situationen, hvor det aktive middel er opløst i kemearket. I

Imidlertid kan kernearket til mange anvendelser af indretningerne ifølge op- I

findelsen omfatte et polymert materiale, som er i det væsentlige impermea- I

belt for det aktive middel. I

10 Filmen og kernearket kan, men behøver ikke at være fremstillet af det sam- I

me polymere materiale. Egnede polymere materialer er de, som er i det væ- I

I sentlige inerte overfor det omgivende miljø, d.v.s. ikke reagerer kemisk med I

I noget aktivt middel, som måtte være dispergeret eller opløst i dem eller med I

I deres miljø, og, hvad angår filmen, er i det væsentlige impermeable overfor I

15 det omgivende miljø. Desuden er fleksibilitet og eftergivenhed ønskelige og I

fordelagtige egenskaber for de polymere materialer for visse konfigurationer I

af indretningerne ifølge opfindelsen, især dem med variabel geometri, d.v.s I

som har én konfiguration, når de ikke er i brug, og antager en anden konfigu- I

I ration i brugsmiljøet. Repræsentative polymere, som opfylder disse kriterier, I

I 20 er ethylen-vinylacetat-copolymere, som kan være delvis eller fuldstændigt I

I hydrolyserede, poly(ethylen), poly(propylen), poly(vinylchlorid), I

I vinylidenchlorid-acrylonitril-polymere, copolymere af vinylchlorid med vi- I

I nylacetat, styren, vinylidenchlorid, dialkylfumarat eller acrylonitril, po- I

I ly(acrylonitril), poly(butylmethacrylat), poly(vinylidenchlorid), poly{butadien), I

I 25 polyetherurethan, tværbundet poly(vinylpyrrolidon), chloreret poly(ethylen), I

I tværbundet delvis hydrolyseret poly(vinylacetat), poly(hydroxyethylacrylat), I

I poly(diethylenglycolmonoacrylat), poly(diethylenglycolmonomethacrylat), po- I

I ly(2-hydroxypropylacrylat), poly(2-hydroxypropylmethacrylat), poly(3- I

I hydroxypropylacrylat), poly(3-hydroxypropylmethacrylat), I

I 30 poly(vinylpyrrolidon), poly(acrylamid), poly(methacrylamid) eller poly(N- I

I propylacrylamid), siliconegummier, især poly(dimethylsiloxaner) af medicinsk I

I kvalitet, poly(carbonater), silicone-poly(carbonat)-copolymere, bionedbryde- I

I lige polymere såsom poly(mælkesyre), poly(glycolsyre), poly(caprolacton) og I

DK 175899 B1 9 copolymere deraf, og andre, som er kendte for fagfolk, og som opfylder de ovenstående kriterier. Ethylen-vinylacetat-copolymere (EVA) er foretrukne materialer. Særlig foretrukken er EVA indeholdende 10-60% vinylacetat.

5 Den polymer, som anvendes til kemearkene, kan være en mikroporøs polymer, som er dannet i forvejen og derefter påfyldt det eller de ønskede stoffer.

Alternativt fremstilles kernearket ud fra en uperforeret polymer, som, når den påfyldes det eller de ønskede stoffer, danner en mikroporøs polymer, når en indretning indeholdende kernearket anbringes i brugsmiljøet. Når kernearket 10 skal omfatte en mikroporøs polymer, beror valget af en forud dannet mikroporøs polymer eller en, der dannes in situ, for en stor del på mængden og fordelingen af det aktive middel, som er til stede i kernearket. Der må være tilstrækkeligt middel tilstede til in situ dannelse af et mikroporøst kerneark, som vil give anledning til kontinuert dannelse af med hinanden forbundne 15 veje, kanaler og mikroporer med udvikling af den ønskede mikroporøsitet, når indretningen er i brug.

En yderligere fremgangsmåde til in situ dannelse af et mikroporøst kemeark omfatter anvendelsen af et egnet porøsitetsforhøjende middel, et porosigen, i 20 blanding med det ønskede aktive middel, som skal afgives. De nævnte po-rosigener kan være bionedbrydelige, flygtige eller vandopløselige. De må kunne fjernes under brugsbetingelserne for indretningerne ifølge opfindelsen og selvfølgelig være ikke-toksiske under brugen. De nævnte porosigener er i litteraturen betegnet som modificeringsmidler (US 3 538 214) og som 25 fyldstoffer (US 4 228 149). De kan også betegnes som fortyndingsmidler.

Betegnelsen "porosigen" som anvendt i denne beskrivelse med krav, skal forstås at omfatte de før nævnte betegnelser. Anvendelsen af et porosigen er fordelagtig i tilfælde, hvor mængden af aktivt middel indeholdt i kemearket er utilstrækkelige til at give anledning til kontakt mellem individuelle partikler af 30 midlet og således forhindre dannelse af med hinanden forbundne veje og kanaler (kontinuerte mikroporer), når en indretning ifølge opfindelsen er i brug.

—^___.. -- j

DK 175899 B1 I

Valget af porosigen afhænger af det aktive middel i kemearket og brugsmil- H

jøet. Porosigenet må være kompatibelt, d.v.s. ikke reagere med midlet eller H

miljøet til dannelse af et reaktionsprodukt med uønskede egenskaber. Det H

må være fjemeligt under anvendelsesbetingelserne og ikke-toksisk eller - H

5 skadeligt. Foretrukne porosigener til anvendelse i indretninger beregnet til H

brug i et vandigt miljø er stivelse, lactose, uorganiske salte, såsom carbon-

ater, hydrogencarbonater, sulfater, nitrater og phosphater af alkalimetal, jor- H

dalkalimetal og ammonium, og buffermidler. Andre porosigener er angivet i

den anførte teknik og betragtes som inkorporeret i denne beskrivelse ved I

10 henvisning. Udtrykket "aktivt middel" skal i denne beskrivelse med krav bredt I

inkludere ethvert stof, fast, flydende eller gasformigt, som kan afgives til et I

anvendelsesmiljø for at frembringe en gavnlig virkning. Dette inkluderer anti- H

oxidanter, luftrensemidler, pesticider, fungicider, insecticider, germicider, I

herbicider, konserveringsmidler, rodenticider, desinfektionsmidler, steriliser- H

15 ingsmidler, fødevarer, fødevaresupplementer, lægemidler, næringsstoffer, I

vitaminer, fertilitetsfremmende midler, fertilitetsinhibitorer, vækstfremmende I

midler, spormineraler, parfumer, pheromoner, kemikalier frigjort for at styre H

hastigheden af forskellige reaktioner, og andre stoffer som gavner an- I

vendelsesmiljøet. Det aktive middel kan være organisk eller uorganisk, men H

20 må være tilstrækkeligt opløseligt i afgivelsesmiljøet, når dette er et flydende H

miljø, eller tilstrækkeligt fordampeligt, når miljøet er et gasformigt miljø, til at H

indretninger af praktisk størrelse kan afgive midlet i tilstrækkelig mængde til H

at frembringe den ønskede virkning. H

25 Betegnelsen "lægemiddel" inkluderer ethvert fysiologisk eller farmakologisk H

aktivt middel, som frembringer en gavnlig virkning i afgivelsesmiljøet, inklu- I

sive biologisk miljø. Betegnelsen "biologisk miljø” inkluderer pattedyr, prima- I

ter, mennesker, fugle, krybdyr og fisk samt specielle dyr (husdyr, kæledyr, I

dyr i zoologisk have, sportsdyr og laboratoriedyr). Repræsentative for I

30 lægemidler er de stoffer, som udviser antiparasitiske, antibiotiske, antimikro- I

bielle, antiinflammatoriske, analgetiske, antiparkinson-, antispasmotiske, I

anthelmintiske, antineoplastiske, diuretiske, hypoglycæmiske, anæsthetiske, I

hormonale og østrogeniske virkninger samt progestatiske steroider, pros- I

11 DK 175899 B1 taglandiner, sedativer, hypnotica, narkotica, beroligelsesmidler, antikonvulsi-viske midler, muskelrelaxanter, cardiovasculære midler og elektrolytter. De krævede doser for sådanne lægemidler er kendt i litteraturen.

5 Makroperforeringerne i indretningerne ifølge opfindelsen sammen med det impermeable overtræk på indretningens overflade tilvejebringer indre kanter til afgivelse af aktivt middel, når indretningerne anbringes i anvendelsesmiljøet. Disse makroperforeringer er fortrinsvis cylindriske af form og 0,5-10 mm i diameter, men vil kunne have andre geometriske former, såsom ovaler, 10 trekanter, kvadrater, femkanter, sekskanter osv.

For et givet kemeark bør dimensionerne af andre makroperforeringer end de cylindriske, d.v.s. dem hvori overfladeåbningeme er cirkulære, være således at makroperforeringens perimeter ved åbningens overflade tilnærmes så 15 nært som muligt til omkredsen af cirkulære åbninger på 0,5-10 mm i diameter. Cirkulære makroperforeringer, altså cylindre, når man betragter hele formen igennem kernearket, når nærmest til nul'te ordens afgivelse. Jo tættere på en cirkel makroperforeringen er, jo tættere nærmer den sig nul'te ordens afgivelse.

20

Afgivelseshastigheden af aktivt middel fra makroperforeringerne er afhængig af et antal faktorer (se ovenstående ligninger), herunder det effektive overfladeareal ved den vigende grænse for det aktive middel, længde af kanalen fra den vigende grænse for det aktive middel til makroperforeringens indre 25 kant, den oprindelige mængde aktivt middel i indretningen, diffusionskoefficienten for midlet i anvendelsesmiljøet og/eller kernearket, midlets opløselighed i anvendelsesmiljøet og/eller kernearket og makroper-foreringernes antal og form. Med tiden skulle alle de ovennævnte faktorer undtagen de første to blive konstante. Således vil variationerne i afgivelse-30 shastigheden med tiden afhænge af de relative ændringer i disse to faktorer.

I de fleste andre indretninger, hvor afgivelse af aktivt middel sker fra en overflade, som er enten plan eller konvex, vil afgivelseshastigheden altid synke dramatisk med tiden på grund af forøgelsen i diffusionsafstanden og for-

12 I

DK 175899 B1 I

mindskelsen i arealet ved den vigende grænse af aktivt middel. Ifølge den I

foreliggende opfindelse er makroperforeringerne udformet således, at afgiv- I

else af aktivt middel sker fra en konkav overflade, således at overfladearealet I

ved den vigende middelgrænse forøges med tiden. Dette stigende over- I

5 fladeareal fører til en stigende afgivelseshastighed, som delvis afbøder virkn- I

ingeme af de stigende diffusionsafstande. Den samlede afgivelse er næsten I

nul'te orden efter et udbrud af midlet fra begyndelsen. Den præcise variation I

afhænger af makroperforeringernes størrelse og form. Jo mindre makro- I

perforeringernes diameter er, og jo mere cirkulær deres form er, jo mere I

10 lineær er afgivelseshastigheden med tiden. I

Indretningerne ifølge opfindelsen kan anvendes til at afgive et givet aktivt I

middel med i hovedsagen nul’te ordens hastighed ved et niveau i en vis tid I

og derpå afgive det ved et større eller mindre niveau, igen med i hovedsagen I

15 nul'te ordens hastighed, i et yderligere tidsrum. En hensigtsmæssig måde at I

gennemføre et sådant afgivelsesmønster på består i at inkorporere det aktive I

middel og porosigenet, eller porosigen plus aktivt middel, i koncentriske I

mønstre inden i kernearket. Rigtig placering af makroperforeringerne gør det I

derpå muligt at opnå en pulseret afgivelse af aktivt middel. I

20 I

Andre fremgangsmåder kan selvfølgelig anvendes til at opnå en pulseret af- I

givelse af aktivt middel. Foruden anvendelsen af en variabel koncentration af I

aktivt middel i kernearket som beskrevet ovenfor er variabel tykkelse af laget I

af aktivt middel i kemearket en praktisk måde at virkeliggøre pulseret afgiv- I

25 else. Endvidere kan kernearket f.eks. have furer af varierende bredde og I

dybde, som er fyldt med aktivt middel. I

Indretninger ifølge opfindelsen med kemeark indeholdende aktivt middel I

konstrueret som beskrevet ovenfor er nyttige til i hovedsagen nul'te ordens I

30 afgivelse af mere end et aktivt middel, som det vil indses af fagfolk. I

Når endvidere der anvendes mikroporøst EVA til kernearket, kan der drages I

fordel af den kendsgerning, at høj temperatur reducerer dets bugtethed. Så- I

13 DK 175899 B1 Således kan visse portioner af et mikroporøst EVA-kerneark indeholdende aktivt middel opvarmes, således at mikroporernes bugtethed reduceres i disse portioner, hvilket resulterer i en forøgelse i afgivelseshastigheden af aktivt middel derfra. Rigtig placering af antallet og størrelsen af makro-5 perforeringerne giver en ændring i afgivelseshastighed af aktivt middel fra en indretning med et sådant kerneark.

Asymmetrisk placerede makroperforeringer kan også anvendes i indretninger ifølge opfindelsen. De er særlig nyttige i situationer, hvor der ønskes en Ιοί 0 fase-afgivelseshastighed af aktivt middel. I sådanne indretninger forekommer en høj afgivelseshastighed fra begyndelsen efterfulgt af en reduceret, men konstant nul'te ordens afgivelseshastighed, som efterfølges af en anden reduceret afgivelseshastighed i næsten konstant niveau.

15 Foretrukne indretninger ifølge opfindelsen har makroperforeringer anbragt symmetrisk eller i det væsentlige symmetrisk, frem for tilfældigt, igennem begge ydre lag og igennem kemelaget. I sådanne udførelsesformer af opfindelsen gennemtrænger makroperforeringerne, fortrinsvis cirkulære, alle lag igennem den mindste dimension deraf. Makroperforeringerne kan variere i 20 diameter fra 0,5-10 mm. Foretrukne indretninger har makroperforeringer på 2-5 mm, eftersom de nævnte diametre, når der anvendes et vandopløseligt aktivt middel, f.eks. et salt af morantel, som midlet, der skal afgives over forlænget tidsrum, mest tilnærmet giver i hovedsagen nul'te ordens afgivelseshastighed over lang tid.

25

For en given type indretning (tre-lags laminat med blottede eller overtrukne kanter) ifølge opfindelsen er afgivelseshastigheden for et givet aktivt middel en funktion af makroperforeringernes antal og størrelse, f.eks. diameter, såvel som af deres udformning d.v.s. symmetrisk eller ikke-symmetrisk.

For en given størrelse af indretningen og et givet vandopløseligt middel forøges afgivelseshastigheden med forøgelse i makroperforeringernes diameter og/eller antal. Det antal og den diameter af makroperforeringerne, 30

14 I

DK 175899 B1 I

som kræves i en given indretning, afhænger af midlet og den hastighed og I

varighed af afgivelse, som ønskes, og bestemmes ved forsøg eller kan I

udregnes ved hjælp af ligninger, der er kendt af fagfolk. I

5 Opfindelsen tilvejebringer også metodologi til fremstilling af indretninger iføl- I

ge opfindelsen. I tilfælde af indretninger omfattende mindst ét kerneark med I

et stof dispergeret deri, hvilket kerneark er indlagt imellem film af inert poly- I

mer af samme udstrækning, omfatter en hensigtsmæssig fremgangsmåde I

blanding af stoffet i den blødgjorte foruddannede polymer af kemearket ved I

10 kendte metoder, indtil der er opnået en homogen masse. Denne masse I

valses derpå til ark af den ønskede tykkelse og af den tilnærmede bredde af I

den ønskede indretning og indlægges derpå mellem filmene af inert polymer I

og lamineres eller bindes dertil, ønskeligt ved udøvelse af tryk og varme til- I

strækkeligt til at opnå binding, men utilstrækkeligt til at ødelægge stoffet og I

15 kemearket og filmen. Den foretrukne fremgangsmåde er ved ekstrusions- I

overtrækning af matrixen indeholdende aktivt middel ifølge kendte procedu- I

rer, især den, der er beskrevet i "Extrusion Coating Manual" by USI, 99 Park I

Ave., New York, N.Y. 10016, U.S.A. I

20 De således fremstillede indretninger underkastes derpå trækspænding, som I

ikke overskrider flydepunktet af polymermatrixen eller -matrixerne. Dette ar- I

bejdstrin kan selvfølgelig udføres på et antal forskellige måder, som fagfolk I

vil indse. En hensigtsmæssig fremgangsmåde er at anvende en konstant I

deformationshastighed, f.eks. ved hjælp af en "Instron’-maskine (Instron Mo- I

25 del No. 1115, Instron Corporation, 100 Royal Street, Canton, MA 02021, I

U.S.A.). Spændingen påføres normalt kun i en retning, sædvanligvis læng- I

den. Den kan imidlertid påføres over bredden eller på skrå (diagonalt) eller I

over enhver af de nævnte retninger trinvist eller samtidigt. Den maximalt til- I

ladelige trækspænding varierer selvfølgelig fra polymermatrix til polymerma- I

30 trix. Den bestemmes imidlertid let, f.eks. som beskrevet af F. Rodriguez, I

"Principles of Polymer Systems", McGraw Hili (1976). I almindelighed an- I

vendes en konstant deformationshastighed påindretningen. Deformation-

shastigheden og graden holdes ønskeligt under niveauer, som giver I

15 DK 175899 B1 anledning til sliredannelse eller spændingshvidhed. De udøves fortrinsvis i niveauer, ved hvilke 95-100% af den påførte deformation kan genvindes. Således behandlede indretninger er identiske eller næsten identiske med ikke-spændte indretninger i udseende. En deformationshastighed på fra om-5 kring 1 cm/min til omkring 10 cm/min opfylder de ovennævnte kriterier for de fleste polymermatrixer angivet i denne beskrivelse med krav. For de ethylen-vinylacetat-copolymer-matrixer, som er eksemplificeret i denne beskrivelse, er en deformationsgrad på fra omkring 7% til omkring 35% tilfredsstillende. Deformationsgraden henfører til den udstrækning, hvori den oprindelige 10 polymer er strakt (som procent forøgelse) i en given dimension. De spændte indretninger giver en større afgivelseshastighed end ikke-spændte indretninger. Afgivelseshastigheden forøges med forøgelse i deformationsniveau et. Laminatet udskæres derpå til de ønskede dimensioner. Før eller efter udskæringen af laminatet frembringes perforeringer af den ønskede størrelse 15 og det ønskede arrangement deri ved kendt teknik. (Eventuelle porosigener blandes i kemearket sammen med det ønskede stof).

Alternativt underkastes kemearket indeholdende aktivt middel trækspænding, før det indlægges mellem filmene af inert polymer; d.v.s. før laminatdan-20 nelsen. Denne procedure, som kun udøver stræk på kemearket indeholdende det aktive middel, eliminerer muligheden af, at arkene af samme udstrækning adskilles fra kernearket under udøvelsen af spænding på laminatet. Afgivelseshastigheden af et aktivt middel fra en indretning fremstillet på denne måde er den samme som hos en indretning fremstillet ved den 25 først beskrevne procedure.

Den her beskrevne metodologi kan også anvendes på laminerede systemer, som mangler makroperforeringer, og hvori der kun opnås afgivelse via ikke-overtrukne områder, f.eks. kanter, eller hvori arkene af samme udstrækning, 30 som dækker kernearket, er permeable for det aktive middel og miljøet.

Selv om den foretrukne fremgangsmåde til sammenbinding af kemearket og filmene af inert polymer med samme udstrækning er ved hjælp af tryk og

16 I

DK 175899 B1 I

varme, kan det være nødvendigt, f.eks. når det aktive middel er flygtigt eller I

varmefølsomt, eller i det mindste mere hensigtsmæssigt i visse tilfælde at I

anvende et bindemiddel. Den bestemte teknik, som anvendes, afhænger af I

de polymere, der anvendes til kernearket og filmene af samme udstrækning I

5 og arten af stoffet i kernearket. Det anvendte bindemiddel må selvfølgelig I

være inert og kompatibelt med de polymere, der anvendes i indretningen, I

stoffet i kernearket og anvendelsesmiljøet. Egnede bindemidler er angivet I

Encyclopedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons, 8, I

1968. I

10 I

Når det aktive middel er et fast stof, som fordamper over et tidsrum, f.eks. I

visse insecticider, er anvendelsen af varme ved sammenbindingsprocessen I

selvfølgelig skadelig. I sådanne tilfælde opnås sammenbinding ved hjælp af I

et bindemiddel. Lignende teknik anvendes, når det aktive middel er en væ- I

15 ske. I

Når det aktive middel er en væske, foretrækkes det at anvende en forud I

dannet mikroporøs polymer til kernearket. Dette ark påfyldes i forvejen det I

flydende aktive middel på kendt måde, f.eks. ved neddypning af det mikro- I

20 porøse ark i det flydende aktive middel eller i en opløsning af det flydende I

aktive middel af kendt koncentration, i det sidste tilfælde efterfulgt af af- I

dampning af opløsningsmidlet, således at mikroporeme efterlades fyldt med I

flydende aktivt middel. I

25 Indretningerne ifølge opfindelsen til styret afgivelse kan anvendes til en lang I

række formål og i lang række situationer, hvor forlænget styret afgivelse af I

aktive midler, inklusive lægemidler, er ønskelig. De kan anvendes til indgiv- I

ning og til at tilvejebringe midlerne på steder nær ved eller fjernt fra I

anvendelsespunktet for indretningen. De kan ved hjælp af passende midler I

30 anbringes på egnede steder i dyrekroppen, hvor de er i kontakt med legems- I

væsker, f.eks. maven i landbrugsdyr, især den rumeno-reticulære sæk hos I

drøvtyggere, eller på dyrekroppen f.eks. ioppehalsbånd eller øremærker. I

Endnu andre anvendelser for systemerne og indretningerne ifølge opfindel- I

17 DK 175899 B1 sen forekommer i landbruget til påføring af gødningsstoffer, herbicider, ro-denticider, pheromoner, kønssteriliseringsmidler og pesticider; i fiskeopdræt, herunder akvarier og fiskedamme; i drængrøfter, kanaler og tanke, f.eks. med henblik på styret afgivelse af algicider, biocider, desinfektionsmidler, 5 plantevækstinhibitorer og -promotorer; og i vandforsyninger, især til dyr og fjerkræ, som har behov for lægemidler til terapeutisk eller profylaktisk behandling.

Mængden af aktivt middel, som er dispergeret i kernearket, kan variere mel-10 lem brede grænser afhængigt af en række forskellige faktorer, såsom den mængde af midlet, som skal afleveres til et omgivende miljø, den tid hvorover midlet skal afleveres, nærværet eller fraværet af et porosigen, antallet og størrelsen af makroperforeringerne i indretningen, arten af midlet og miljøet og, i tilfælde af flydende miljøer, midlets opløselighed i det pågældende miljø.

15

Den mængde af et givet middel, som må anvendes i indretning ifølge opfindelsen til opnåelse af en given afgivelseshastighed, eller afgivelseshastigheden af en given indretning ifølge opfindelsen bestemmes ved in vitro prøvninger, som det vil indses af fagfolk. I almindelighed involverer sådanne 20 prøvninger anbringelse af den pågældende indretning i et miljø, som nærmer sig det omgivende miljø for den endelige påtænkte anvendelse af indretningen, og måling ved passende metodologi, som kendes af fagfolk, af mængden af midlet, som afgives til miljøet over et givet tidsrum, og/eller bestemmelse af den mængde af midlet, som bliver tilbage i indretningen efter et gi-25 vet tidsrum.

I tilfælde af en stærkt foretrukket indretning ifølge opfindelsen beregnet til aflevering af et anthelminticum, især morantel eller et salt deraf, til den ru-meno-reticulære sæk hos en drøvtygger, kan mængden af morantel (aktivt 30 middel), som er homogent dispergeret igennem kernearket, ligge i området 10-75 vægt-% af arket. Når kemearket omfatter morantel eller et salt deraf dispergeret i EVA, vil mængder på over 75 vægt-% af kernearket have tendens til at reducere arkets fleksibilitet.

18 I

DK 175899 B1 I

Indretningerne ifølge opfindelsen kan være af fast eller variabel geometri. I

Indretninger af fast geometri, d.v.s. dem der ikke ændrer deres konfiguration i I

anvendelsesmiljøet, er af værdi som f.eks. implantater, suppositorier, I

5 oculære indsætninger, transdermale afgivelsesreservoirer, vaginale indsæt- I

ninger, øremærker for dyr, hundehalsbånd, afgivere af insecticider, phero- I

moner, larvicider, molluscicider, vandrensningskemikalier, biocider, parfumer I

og antibiotica og til andre anvendelser som nævnt ovenfor. I

10 Indretninger af variabel geometri, d.v.s. dem der undergår en ændring i kon- I

figuration, når de anbringes i det påtænkte anvendelsesmiljø, er af særlig I

værdi til anvendelse i omgivelsessituationer, hvor en indretning med styret I

afgivelse er udsat for uddrivning eller fjernelse, før den har fuldført dens påtænkte opgave. Sådanne situationer forekommer f.eks. i den rumeno-

15 reticulære sæk hos drøvtyggende dyr, såsom kvæg og får. Oralt indgivne I

indretninger må ikke overskride en vis størrelse og konfiguration med henblik I

på heldig og hensigtsmæssig indgivelse til drøvtyggere. For at undgå at drøv- I

tyggeren gylper dem op, må de imidlertid gives en passende vægt eller være

af en sådan konfiguration, at opgylpning af dem forhindres eller i det mindste I

20 minimeres. Selvfølgelig kræver den sidstnævnte egenskab en indretning, I

som tillader hensigtsmæssig indgivning per os, men som i vommiljøet under- I

går en ændring i konfiguration, således at opgylpning forhindres, I

De stærkt foretrukne indretninger ifølge opfindelsen, især dem, der er I

25 beregnet til oral indgivning af aktive midler, såsom anthelmintica og I

vækstfremmende midler til drøvtyggere, er af variabel geometri. De I

foretrukne indretninger er de tre-lags (sandwich) strakte laminater om- I

fattende et enkelt kemeark og to ydre film, hvilke indretninger har variabel I

geometri. Blandt de nævnte indretninger gives særligt fortrin til dem, som har I

30 blottede kemearkkanter. I den åbne konfiguration i anvendelsesmiljøet er de I

mest foretrukne indretninger rektangulære i form, hvilket muliggør tilbage- I

holdelse i vommen. Før indgivningen rulles de til en sammenholdt cylindrisk I

form til let oral indgivning til en drøvtygger. Af denne grund er kernearkets I

19 DK 175899 B1 fleksibilitet og især eftergivenheden vigtig og må ikke ødelægges eller reduceres til et niveau, hvor den ikke er i stand til at gengive cylinderen dens i det væsentlige rektangulære form eller i det mindste udrulle cylinderen tilstrækkeligt til at muliggøre tilbageholdelse af indretningen i den rumeno-5 reticulære sæk (vommen) hos en drøvtygger.

I tilfælde af en stærkt foretrukken indretning ifølge opfindelsen beregnet til aflevering af et anthelminticum, især morantel eller et surt salt deraf, f.eks. ci tratet eller tartratet, til den rumeno-reticulære sæk hos en drøvtygger, er 10 mængden af morantel udregnet som surt salt i kernearket almindeligvis 10-75 vægt-% af arket. Morantel eller saltet deraf findeles, før det dispergeres i kemearket, for at muliggøre maximal dispersion og maximal homogenitet af lægemidlet deri. De ovennævnte mængder af morantel sikrer, at der opretholdes kontakt mellem individuelle partikler, således at når indretningen an-15 bringes i brug i et flydende miljø, f.eks. en drøvtyggers vom, vil diffusion af morantel i det nævnte miljø danne med hinanden forbundne veje, som medfører kontinuert afgivelse af morantel.

Til indgivning til en drøvtygger rulles indretningerne sammen til cylindre, hvis 20 højde er lig med den korteste dimension, d.v.s. indretningens bredde i den åbne konfiguration. Cylindrene er for at lette indgivning sammenholdt i denne konfiguration af egnede sammenholdningsorganer, f.eks. bionedbrydelig snor, bånd eller lim, vandopløseligt klæbemiddel, eller en papir- eller gelatinekapsel.

25

Dimensionerne af de foretrukne indretninger ifølge opfindelsen, som er beregnet til indgivning af morantel eller andre stoffer per os til drøvtyggere, er ikke kritiske. Som det vil indses af fagfolk, vil dimensionerne delvis afhænge af den bestemte art af drøvtygger, som behandles.

For kvæg er de samlede praktiske dimensioner af indretningerne, før de rulles sammen og sammenholdes i form af cylindre til oral indgivning til køerne, i almindelighed af størrelsesordenen 7-15 cm lange, 4-10 cm brede og en 30

20 I

DK 175899 B1 I

og en samlet tykkelse på 2-4 mm. Indretninger af disse dimensioner muliggør I

hensigtsmæssig indgivning til kvæg og passende påfyldning af ønsket middel I

til effektiv behandling af kvæget. I

5 Kernearket er passende 1,0-2,0 mm tykt, og de ydre film 0,1-0,75 mm tykke. I

I almindelighed er det lægemiddel-indeholdende kerneark tykkere end den I

totale tykkelse af de ydre film, som af nemheds grunde ved konstruktionen er I

af ens tykkelse.

10 En af hovedfordelene ved den her beskrevne udformning af indretningen er, I

at tykkelsen af disse overtræk ikke behøver at styres omhyggeligt. I andre I

laminerede indretninger med hastighedsbegrænsende barrierer, såsom dem, I

der er beskrevet i den kendte teknik, er overtrækkene de hastighedsbegræn- I

sende barrierer, og derfor må tykkelsen styres præcist.

Når indretningerne rulles sammen og sammenholdes i cylindrisk form, er de I

af nemheds grunde 2,0-3,0 cm i diameter til anvendelse i kvæg. I

Til anvendelse i får er de her beskrevne indretninger selvfølgelig mindre i I

20 størrelse end dem, der anvendes i kvæg. Dimensioner i området 5-10 cm I

lange, 3-8 cm brede og en tykkelse på 1-3 mm er egnede til får. Kernearkets

tykkelse kan være i området 0,4-2,0 mm, og tykkelsen af de ydre film 0,1- I

0,75 mm. Diameteren af de sammenholdte former er fra omkring 0,8 til om- I

kring 1,5 cm i diameter. I

25 I

Kriteriet for egnede aktive midler (lægemidler eller kemikalier) til anvendelse i I

indretningerne ifølge opfindelsen er, at de skal være tilstrækkeligt opløselige I

eller flygtige i anvendelsesmiljøet til at opnå en afgivelseshastighed af midlet I

i det pågældende miljø, som vil frembringe det ønskede resultat. Af denne I

30 grund anvendes aktive midler, som er syrer eller baser, ofte i form af et salt

deraf. Til denne opfindelses formål er et vandopløseligt lægemiddel et, som I

har en vandopløselighed på 0,01 vægt/vol.-% eller mere i anvendelses- I

miljøet.

21 DK 175899 B1

Repræsentative for de lægemidler, som kan anvendes i de her beskrevne indretninger, er følgende: anthelmintica, inklusive salte deraf, såsom moran-tel, pyrantel, oxantel, piperazin, diethylcarbamazin, levamisol, tetramisol, iv-5 ermectin og hygromycin B; antibakterielle midler, inklusive salte deraf, såsom tetracykliner, f.eks. 5-oxytetracyclin, tetracyclin, chlortetracycylin, doxycyclin og Mannich-baser deraf; B-lactamrer, såsom natriumampicillin, pivampicillin-hydrochlorid, penicillin G, cephaloridin, natriumsalte af cefazolin, cefoxitin, cephalexin og andre B-lactamer af fastslået klinisk anvendelighed; aminogly-10 cosider, såsom neomycin, streptomycin og apramycin; macrolider, såsom erythromycin, oleandomycin og tylosin; antibakterielle vækstfremmere, såsom bacitracin som dets zink- eller methylendisalicylisyre-derivat, salte af avoparicin, polymyxin, lincomycin, bambermycin og efrotomycin; ydelsesforhøjende midler, inklusive estradiol, synovex, oksevæksthormon, diethyl-15 stilbestrol og zeranol; antiparasitiske midler, såsom milbecyciner og am- prolium; essentielle mineraler, såsom salte af magnesium, selen, kobber og cobalt; og vitaminer, såsom thiaminhydrochlorid; sulfalægemidler, såsom sulfamethazin; molluscicider, såsom N-tritylmorpholin; og trommesygeforhindrende midler, såsom alkoholethoxylater og poly(oxyethylen)-20 poly(oxypropylen)-poly(oxyethylen)-polymere, f.eks. poloxalen; ionophore ydelsesforhøjende midler, såsom salinomycin, monensin, narasin og lasa-lacid; larvicider, såsom 2-chlor-1-(2,4,5-trichlorphenyl)vinyldimethylphosphat; insecticider, såsom phosphorothiosyre-0-[4-[(dimethylamino)sulfonyl]phenyl]-0,0-dimethylester, isopropyl-11-methoxy-3,7,11-trimethyldodeca-trans-2-25 trans-4-dienoat og phosphorsyre-2,2-dichlorethenyldimethylester; flukicider, såsom 2,3,5-trichlor-N-(3,5-dichlor-2-hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzamid, 4-hydroxy-3-iod-5-nitrobenzonitril og N-[3-chlor-4-(4-chlorphenoxy)phenyl]-2-hydroxy-3,5-diiodbenzamid; og pheromoner, såsom 2-decyl-3-(5-methylhexyl)oxiran og (Z,E)-7,11-hexadecadien-L-ol-acetat til bekæmpelse af 30 henholdsvis gypsy moth og pink ballworm.

Indretningerne ifølge opfindelsen er særlig værdifulde til bekæmpelse (terapeutisk og profylaktisk) af helminth-infektioner hos drøvtyggere, især kvæg.

22 I

DK 175899 B1 I

Beskyttelse af fritgående dyr bliver relativt bekvem. I tempererede klimaer I

formeres det tidlige forårs population af græsgangslarver, resten af det fore- I

gående års kontaminering, ved cyklus igennem dyr, som græsser derpå, så- I

ledes at der om sommeren frembringes en skarp forøgelse i græs- I

5 gangsinfektivitet. Denne tilstand giver under sommergræsningssæsonen an- I

ledning til klinisk parasitisme og ydelsesnedsættelse hos dyr, som græsser I

på den pågældende græsgang. I

Den kontinuerte og styrede afgivelse af anthelmintisk middel, f.eks. morantel, I

10 i den rumeno-reticulære sæk hos græssende dyr tidligt på sæsonen, når I

græsgangskontamineringen er lav, undertrykker helminthudvikling, æglæg- I

ning og efterfølgende larvekontaminering af græsgangen og bryder således I

den ovennævnte cyklus og holder græsgangens og dyrenes belastning med I

orm på et lavt niveau. Parasitiske infektioner hos drøvtyggere, der græsser I

15 på den samme græsgang under sommersæsonen minimeres således. I

Denne "indirekte" fremgangsmåde til helminthbekæmpelse er særlig attraktiv I

og værdifuld for kalve, eftersom de er meget modtagelige for helminther, når I

de først anbringes på græs. Vedblivende anvendelse af indretningerne re- I

ducerer reservoiret af infektive helminthformer på et givet sted og hindrer I

20 eller minimerer sæsonforøgelsen i græsgangslarver, som forårsager para- I

sitisk gastroenteritis og ydelsesnedsættelse hos græssende dyr senere på I

sæsonen. I

Til "indirekte bekæmpelse" af helminther indgives indretningerne ifølge opfin- I

25 delsen til drøvtyggere på et tidspunkt i helminthernes epidemiologiske cyklus, I

hvor græsgangskontamineringen med infektive larvestadier af helmintherne, I

er faldende til et minimumsniveau. I tempererede zoner svarer dette tidsrum I

til forårsudsætningen; d.v.s. den første udsætning af kalvene på græs. Med I

henblik på maximal effektivitet indgives indretningen til kalvene indenfor syv I

30 dage fra udsætningen. I ikke-tempererede zoner af verden, f.eks. halvtro- I

piske og tropiske områder, forekommer perioden med laveste græs- I

gangsinfektivitet normalt før regntiden. Indgivningen af indretningen til drøv- I

23 DK 175899 B1 tyggere i sådanne områder udføres ønskeligt indenfor 2-14 dage før starten af regntiden.

De her beskrevne indretninger eliminerer også etablerede helminthinfektioner 5 fra drøvtyggere og forhindrer etablering af ormeinfektioner under perioden med alvorlig trussel (sommer/efterår i tempererede zoner). Denne anvendelsesmåde kaldes "direkte bekæmpelse”. Helminthbekæmpelse i ikke-tempererede zoner kan også opnås ved metoden med "direkte bekæmpelse”. Den direkte bekæmpelsesmetode beskytter kun drøvtyggere under 10 tidsrummet for afgivelse af det anthelmintiske middel. Den indirekte metode til helmithbekæmpelse beskytter drøvtyggere, som græsser på en given græsgang, i hele sæsonen, fordi der derved opnås en samlet væsentlig reduktion i græsgangskontamineringen. Som bemærket tilvejebringer de her beskrevne indretninger kontinuert afgivelse med en styret hastighed af 15 lægemidler, inklusive anthelmintica. Særlig nyttige til sådanne formål er vandopløselige salte af (£)-1,4,5,6- tetrahydro-1-methyl-2-[2-(3-methyl-2-thienyl)ethenyl]pyrimidin (morantel), (E)-1,4,5,6-tetrahydro-1-methyl-2-[2-(2-thienyl)ethenyl]pyrimidin (pyrantel) og (+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo-[2,1-b]thiazol (tetramisol) og levamisol, L-(-)-formen deraf.

20 Repræsentative for foretrukne vandopløselige salte af pyrantel og morantel er tartrat- og citratsaltene; og af tetramisol og levamisol hydrochloridsaltene.

Indretningerne ifølge opfindelsen kan indgives oralt til dyr med f.eks. en pulverbøsse. Til anvendelse i kalve er den ønskelige gennemsnitlige afgivelse-25 shastighed af morantel (beregnet som base) af størrelsesordenen 60-200 mg per dag i et tidsrum på omkring 90 dage, hvilket dækker den normale maximale overlevelsestid af forårspopulationen af larver. Længere afgivelsesperioder på 60-180 dage er ønskelige ved den direkte bekæmpelsesmåde, eftersom tidsrummet af udsættelse for alvorlig græsgangskontaminering 30 normalt er forlænget. Afgivelseshastigheder på fra omkring 60-200 mg (beregnet som morantelbase) per dag bekæmper effektivt helminthinfektioner over sådanne afgivelsesperioder. Til dosering af større dyr kan der indgives

24 I

DK 175899 B1 I

mere end en indretning. Til indirekte bekæmpelse af helminther under an- I

vendelse af salte I

af pyrantel eller levamisol er de ønskelige gennemsnitlige afgivelseshas- I

tigheder af hvert (beregnet som fri base) af størrelsesordenen henholdsvis I

5 100-400 mg, og 100-500 mg per dag i et tidsrum på omkring 90 dage. Til di- I

rekte bekæmpelse vil afgivelseshastigheder på fra omkring 100 til omkring I

500 mg pyrantel (som fri base) og fra omkring 100 til omkring 400 mg le- I

vamisol (som fri base) per dag effektivt bekæmpe helminth infektioner over I

60-180 dages perioden med den alvorligste trussel.

10 I

Kontinuert indgivning af morantel i lavt niveau med anvendelse af de her I

beskrevne indretninger til helminth-bekæmpelse er effektiv til at forhindre I

lungeorminfektioner i dyrene under tidsrummet for lægemiddelafgivelse. Og I

selvom kvæg eller får, der græsser på kontamineret græsgang, er udsat for I

15 umiddelbar reinfektion med intestinale nematoder efter konventionel tera- I

peutisk dosering, er dyr, som modtager indretningerne ifølge opfindelsen, i I

hovedsagen befriet for etableret infektion og beskyttet mod reinfektion over et I

tidsrum på 60 dage eller længere. I

20 Anvendelsen af indretningerne til bekæmpelse af græsgangskontaminering, I

d.v.s. den indirekte bekæmpelsesmetode, er en praktisk og effektiv metode til I

helminth-bekæmpelse, som beskytter drøvtyggere, og især græssende drøv- I

tyggere, behandlet på denne måde i hele græsningssæsonen. Forøgelsen i I

daglig tilvækst i forhold til ubehandlede kontroldyr i løbet af græsningssæso- I

25 nen er væsentligt større end den, der opnås efter konventionel terapi. I

Afgivelseshastigheden af lægemiddel eller kemikalium fra indretningerne - I

ifølge opfindelsen med styret afgivelse kan let bestemmes af fagfolk, f.eks. I

30 ved transmissions-metoder eller ved sorption-desorptions-metoder. En tek- I

nik, som hensigtsmæssigt kan anvendes, består i at anbringe en given in- I

dretning i et hurtigt omrørt opløsningsmiddelbad, hvis sammensætning I

simulerer det miljøindeholdende vandig væske, hvori indretningen skal an- I

25 DK 175899 B1 j vendes. Temperaturen af hver opløsning holdes på en værdi, som er tilnærmet gennemsnitstemperaturen af det miljø, hvori indretningen vil blive anvendt. Prøver udtages fra opløsningsmiddelbadet ved forud fastsatte intervaller og analyseres for lægemiddelkoncentration.

5

In vivo afgivelse af morantelcitat eller -tartrat fra indretninger ifølge opfindelsen bestemmes ved indgivning af indretningerne til f.eks. normale ungstude eller stude med vomfistula og udtagning af indretningerne efter et vist tidsrum, såsom 30, 60, 90 eller 120 dage, via fistlen eller efter aflivning af dyrene i 10 og undersøgelse af indretningerne for at bestemme det resterende morantelcitat eller -tartrat i indretningen. Prøvninger af denne art har vist, at afgivelseshastigheden af morantelcitrat eller -tartrat in vivo er omkring 1,0-1,5 gange in vitro afgivelseshastigheden.

15 De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.

Eksempel 1

Indretninger ifølge opfindelsen omfattende en lamineret indretning med mo-20 ranteltartrat som det aktive middel og lag af EVA blevet fremstillet som følger.

Et ark indeholdende 50 % moranteltartrat og 50 % EVA (Type "MU-760" med 19 % vinylacetatindhold, som kan skaffes fra U.S.I. Chemicals Co., 99 Park 25 Ave., New York, N.Y. 10016, U.S.A.) blev fremstillet ved tør blanding af 15 kg moranteltartrat og 15 kg EVA i en 208 liters fibertromle på en tromleruller i 30 minutter. Blandingen blev derpå formalet ved høj hastighed til dannelse af en blanding, som passerede igennem en 0,838 mm sigte, og blev derpå tromlerullet i yderligere 30 min.

Den resulterende blanding blev extruderet på en 3,75 cm enkeltskrue-extruder med tre opvarmningszoner og en 24:1 længde/diameter skrue til alle formål. De tre opvarmningszoner i extrudercylinderen blev sat til 88, 102 og 30

26 I

DK 175899 B1 I

107 °C, og skruen blev drevet ved 79 omdr./min. Formen var en 15,24 cm I

indstillelig arkform åbnet til 0,279 cm og med temperaturen indstillet til 88 °C. I

Det extruderede ark blev sendt igennem en tre-rulle-optagelse med afkølede I

ruller og opsamlet. I

Det extruderede ark blev derpå overtrukket med EVA "UE-633" (forhandlet af

U.S.I.) ved extrusionsovertrækning, idet der påførtes en tykkelse på 0,127 I

mm først på den ene side og derefter på den anden side ved standardmeto- I

dologi. I

Stykker af det overtrukne ark på 5,08 x 25,4 cm blev derpå underkastet for- I

skellige trækspændingsniveauer ved en deformations-hastighed på 5 cm/min

under anvendelse af en standard "Instron-maskine·'. Der blev hugget i alt 33 I

huller (2,7 mm i diameter) i hver indretning. Det blev noteret, at 95-100 % af I

15 den påførte deformation kunne genvindes. I

Eksempel 2 I

In vitro afgivelseshastighedeme af de strakte indretninger fra eksempel 1 og I

20 af en ustrakt indretning af samme dimensioner og sammensætning blev be-

stemt ved den følgende procedure: I

Prøve- eller kontrolindretningen blev anbragt i en to-liters konisk kolbe, som I

var beskyttet mod lys på grund af moranteltartrats fotosensitivitet, der tilsat- I

25 tes 1700 ml destilleret vand, og temperaturen af kolben og indholdet blev I

holdt ved 40 °C. Kolben indeholdende indretningen blev rystet med omkring I

85 udsving på ca. 7,62 cm pr. minut, og 5 ml prøver blev udtaget perodisk. I

Volumenet af den udtagne prøve blev erstattet med et ækvivalent volumen I

destilleret vand, og rystningen af kolben fortsattes. Koncentrationen af I

30 morantel i prøverne blev bestemt spektrofotometrisk ved måling af prøvens I

absorbans ved 318 nm.

27 DK 175899 B1

Afgivelseshastigheden af morantel (base) er sammenfattet i den følgende tabel: 5 % stræk- Afgivelses- Korrelations- % forøgelse i af- ning hastighed koefficient givelseshastig- (mg/dag) hed i forhold _ _ _ til kontrol_ 10 0 (kontrol) 39 0,989 7,3 43 0,994 10,3 15.0 47 0,980 20,5 20.0 51 0,990 30,8 i

Claims (30)

1. 28 I DK 175899 B1 I Patentkrav: I
2. 1. Matrixindretning til styret afgivelse af et aktivt middel til et omgivende mil- I 5 jø, som omfatter en polymermatrix indeholdende et aktivt middel, hvor poly- I meren er blevet underkastet trækspænding under flydepunktet. I
3. 2. Indretning ifølge krav 1, hvor polymermatrixen indeholdende aktivt middel I er til stede som et kemeark indlagt mellem polymerfilm af samme udstræk- I 10 ning, som er i det væsentlige impermeable for miljøet og midlet, og at indret- I ningen har mindst én makroperforering, som strækker sig igennem polymer- I filmene og kemearket. I
4. 3. Indretning ifølge krav 2, hvor makroperforeringerne er symmetrisk fordelt I 15 over indretningens flade, og kemearket omfatter en homogen blanding af I aktivt middel i polymermatrixen. I
5. 4. Indretning ifølge krav 3, hvor makroperforeringerne er cirkulære, hvilket I tillader at miljøet eksponeres for det aktive middel via interne kanter af cylin- I 20 drisk form. I
6. 5. Indretning ifølge krav 4, hvor makroperforeringerne er fra omkring 0,5 til I omkring 10 mm i diameter. I
7. 6. Indretning ifølge krav 2, hvor kernearkets perimeterkant er overtrukket I med en film, som er i det væsentlige impermeabel for miljøet og for midlet. I
8. 7. Indretning ifølge krav 2, hvor midlet er dispergeret i kernearket. I
9. 8. Indretning ifølge krav 2, hvor midlet frigøres i et væskemiljø, i hvilket midlet I fremviser en begrænset opløselighed og i hvilket polymerer i film og kerneark I er uopløselige. I DK 175899 B1
10. 9. Indretning ifølge krav 8, hvor et kemeark indeholdende et vandopløseligt aktivt middel dispergeret i en mængde svarende til 10-75 vægt-% af kemear-ket
11. 10. Indretning ifølge krav 8, hvor kernearket indeholder et dispergeret poro- sigen af begrænset opløselighed i miljøet.
12. 11. Indretning ifølge krav 8, hvor midlet karakteriseres ved at være begrænset opløseligt i et vandigt miljø. 10
13. 12. Indretning ifølge krav 11 til oral indgivning til en drøvtygger, hvor filmene og kemearket er fleksible og eftergivende og kan holdes i sammenrullet konfiguration af sammenholdningsorganer, som kan frigøres i et vandigt miljø.
14. 13. Indretning ifølge krav 12, hvor midlet er et anthelminticum.
15. 14. Indretning ifølge krav 13, hvor midlet er et vandopløseligt syreadditionssalt af morantel, pyrantel eller levamisol.
16. 15. Indretning ifølge krav 14, hvor kernearket og polymerfilmene af samme udstrækning omfatter ethylen-vinylacetat-copolymer.
17. 16. Indretning ifølge krav 15, hvor kemearkets perimeterkant er forseglet af en film af ethylen-vinylacetat-copolymer. 25
18. 17. Tre-lags-laminat-indretning til styret og kontinuert afgivelse af et vandopløseligt aktivt middel til et miljø indeholdende vandig væske over et forlænget tidsrum, hvor indretningen omfatter: 30 (a) et kerneark indeholdende et vandopløseligt aktivt middel dispergeret i en mængde svarende til 10-75 vægt-% af kernearket, hvilket ark omfatter et polymert materiale, som er uopløseligt i miljøet indeholdende vandig væske, eftergivende, fleksibelt og impermeabelt for midlet og I DK 175899 B1 I I 30 I I for miljøet, og som er blevet underkastet trækspænding under flyde- I I punktet, I (b) hvilket kerneark er indskudt mellem to film af polymert materiale med I I samme udstrækning, som er eftergivende, uopløselige i miljøet inde- * I 5 holdende vandig væske, fleksible og impermeable for miljøet og for I I midlet, I I (c) hvor tre-lags-laminatet har en eller flere makroperforeringer, som I I strækker sig igennem filmene og kernen, I I (d) og kan holdes i sammenrullet konfiguration ved hjælp af sammen- I I 10 holdningsorganer, som er indrettet til at frigøre det sammenholdte la- I minat, når dette anbringes i et miljø indeholdende vandig væske. I
19. 18. Indretning ifølge krav 17, hvor miljøet indeholdende vandig væske er en I drøvtyggers rumeno-reticulære sæk, og det aktive middel er et vandopløse- I I 15 ligt syreadditionssalt af morantel, pyrantel eller levamisol. I
20. 19. Indretning ifølge krav 14,15 eller 18, kendetegnet ved, at midlet er I I moranteicitrat eller moranteltartrat. I I 20 20. Fremgangsmåde til ændring af den iboende afgivelseshastighed af en I I polymermatrix indeholdende et aktivt middel, hvilket omfatter at polymerma- I trixen underkastes trækspænding under flydepunktet. I
21. 21. Fremgangsmåde ifølge krav 20, hvor spændingen påføres i niveauer, ved I I 25 hvilke 95-100 % af den frembragte deformation kan genvindes. I
22. 22. Fremgangsmåde til fremstilling af en polymermatrixindretning, som inde- I I holder et aktivt middel, til kontrolleret frigivelse af det aktive middel til et om- I I givende miljø, hvilken fremgangsmåde omfatter at underkaste indretningen I I 30 trækspænding, som ikke overstiger polymerens flydepunkt. I
23. 23. Fremgangsmåde ifølge krav 22, hvor trækspændingen påføres ved kon- I I stant hastighed. I DK 175899 B1
24. 24. Fremgangsmåde ifølge krav 23, hvor trækspændingen kun påføres i en retning.
25. 25. Fremgangsmåde ifølge krav 22, hvor indretningen omfatter en ethylenvi- nylacetat copolymer matrix.
26. 26. Fremgangsmåde ifølge krav 23, hvor indretningen omfatter en polymer-matrix indeholdende aktivt middel, som er til stede som et kemeark indlagt 10 mellem polymerfilm af samme udstrækning,
27. 27. Fremgangsmåde ifølge krav 26, hvor kernearket underkastes trækspænding før det indlægges mellem polymerfilm af samme udstrækning,
28. 28. Fremgangsmåde ifølge krav 23, hvor det aktive middel er et anthelminti- cum.
29. 29. Fremgangsmåde ifølge krav 28, hvor anthelminticumet er et vandopløse-ligt syreadditionssalt af morantel. 20
30. 30. Fremgangsmåde ifølge krav 29, hvor midlet er morantel citrat eller morantel tartrat.