EA005778B1

EA005778B1 - Дозированная форма, устройство и способы лечения

Info

Publication number: EA005778B1
Application number: EA200400557A
Authority: EA
Inventors: Лайонел Бэрри Лоуэ; Джозеф Раймонд Уинкл
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2001-10-19
Filing date: 2002-10-18
Publication date: 2005-06-30
Also published as: AU2004210542A1; HRP20040231A2; AU2002332975B9; CN1571663A; AU2004210542B9; WO2003033031A1; IL160754A0; AU2002332975C1; AU2004210542B2; PL368387A1; MXPA04003679A; AU2005227413A1; AU2002332975B2; EP1448151A4; US20050064032A1; AUPR839001A0; EP1448151A1; JP2005510485A; AU2009250987A1; CA2463674A1

Abstract

Настоящее изобретение касается элемента для регулируемого дозированного высвобождения активного вещества, адаптированного для введения и сохранения в рубце жвачного животного. Данный элемент включает: а) одно или более дискретных и заранее (предварительно) определенных количеств по меньшей мере первого препарата, включающего по меньшей мере первый активный агент, причем данный препарат адаптирован для растворения в жидкостях рубца с такой скоростью, что растворение каждого из одного или более количеств первого препарата обеспечивает короткий или импульсный эпизод высвобождения первого активного агента в рубец; и b) одно или более предварительно определенных количеств по меньшей мере второго препарата, адаптированного для растворения с регулируемой скоростью в жидкостях рубца, где одно или более количеств первого препарата находится в одном или более предварительно определенном положении внутри элемента относительно указанного одного или более количеств второго препарата для одного или более замедленных высвобождений по меньшей мере первого активного агента в рубец в предварительно определенные моменты времени до, во время, после (или в любой комбинации) предварительно определенного продолжительного периода времени, определяемого указанным вторым препаратом. Данное изобретение касается также способа доставки по меньшей мере первого активного агента в рубец жвачного животного с задержкой, причем данный способ включает введение животному элемента для регулируемого дозированного высвобождения, соответствующего данному изобретению. Первый активный агент обычно предназначен для лечения,

Description

Данное изобретение касается дозированной формы и устройства для введения терапевтических и/или биологически активных веществ домашнему скоту, способов дозированного введения домашнему скоту терапевтических и/или биологически активных веществ и способов контролирования заболевания и заражения эндо- и/или эктопаразитами и/или регулирования физиологического состояния домашнего скота.

Предпосылки

Известен ряд способов и устройств для введения домашнему скоту активных агентов, таких как терапевтические и/или биологически активные вещества, включая таблетки и растворы для перорального введения, растворы для инъекций и средства местного применения, включающие препараты для обливания и локального, точечного нанесения.

В последнее время были разработаны композиции/капсулы для введения жвачным животным, приспособленные (адаптированные) для размещения и удерживания в рубце, эти композиции/капсулы обеспечивают постепенное высвобождение терапевтического/биологически активного вещества в рубце в течение различных периодов времени.

Препараты с контролируемым высвобождением для прямого введения в рубец жвачных животных и созданные/предназначенные для удерживания в нем, описаны, например, в патентах США №№ 5720972, 5322692 и 4268497. Патенты США №№ 5720972 и 5322692 раскрывают болюсы с продолжительным высвобождением, содержащие биологически активные агенты, включенные в матрицы, образованные наполнителями, которые нерастворимы или медленно разрушаются в жидкостях рубца таким образом, что обеспечивают регулируемое высвобождение активного агента в течение длительных периодов времени. Патент США № 4268497 раскрывает препарат, содержащий активный агент, однородно распределенный внутри слоя этиленвинилацетатного сополимера, который вводят в рубец жвачного животного в свернутом виде и который разворачивается (раскрывается) в рубце и медленно разрушается в жидкостях рубца.

Патент США № 4927419 раскрывает устройство для удерживания в рубце жвачных животных, которое обеспечивает регулируемое высвобождение в нем агентов, регулирующих вздутие, включающее множество осмотических распределяющих устройств с различными схемами высвобождения, генерируемого биологически разрушающимися отложениями (покрытием) на осмотической мембране. При эрозии биологически разрушаемых отложений содержимое осмотического устройства (устройств) постепенно высвобождается в рубец.

Устройства с регулируемым высвобождением, предназначенные для удерживания в рубце, которые описаны, например, в патентах США 5277912, 5562915, 4803076, 4687480 и Европейских патентах №№ ЕР 715847 и 373890 и включают активный агент(ы), имеют дополнительное преимущество в том, что обычно воздействию жидкостей рубца подвергается по существу постоянная поверхность медленно разрушаемого препарата активного агента, так чтобы обеспечить более постоянное высвобождение в рубец активного агента.

Препараты для введения в таких устройствах также описаны, например, в патентах США №№ 5277912 и 4251506. Такие препараты обычно содержат активный агент, распределенный внутри матрицы, содержащей один или более связующих агентов, один или более нерастворимых в воде агентов, поверхностно-активное вещество (вещества) и/или разрыхлитель (разрыхлители), в соответствии с желаемой скоростью растворения препарата в жидкостях рубца.

Описанные выше композиции/капсулы для удерживания в рубце подходят для введения веществ, когда требуется по существу постоянная скорость введения вещества животному в течение продолжительных периодов.

Однако постоянное/длительное введение веществ, обеспечиваемое описанными выше композициями/капсулами прототипов, не подходит для введения веществ, которые являются потенциально токсическими для животного (животных) или к которым целевые паразиты или организмы, вызывающие заболевание, могут вырабатывать устойчивость (сопротивляемость). Такая длительная доставка вещества также часто нежелательна, когда вещество способно индуцировать у животных измененные физиологические состояния, и когда пролонгирование измененного физиологического состояния является либо нежелательным, либо вредным для здоровья животных, и/или когда требуется регулируемое во времени согласование физиологических состояний.

Следовательно, существует необходимость в средствах доставки животным доз пестицидных и/или физиологически активных веществ в виде одного или более дискретных эпизодов выделения в один или более заранее (предварительно) определенных моментов времени после разового подходящего введения.

Цели изобретения

Таким образом, данное изобретение касается дозированной формы для обеспечения замедленного высвобождения в рубец жвачного животного терапевтического и/или биологически активного вещества в один или более моментов времени после введения данной дозированной формы животному.

Кроме того, данное изобретение касается дозированной формы для обеспечения регулируемого высвобождения в рубец жвачного животного терапевтического и/или биологически активного вещества в течение длительного периода времени, обеспечивая при этом замедленные по времени эпизоды или им

- 1 005778 пульсы высвобождения в рубец другого терапевтического/биологически активного вещества.

Описание изобретения

В настоящее время обнаружено, что дозированную форму, адаптированную для размещения и удерживания в рубце жвачного животного, можно приготовить таким образом, чтобы обеспечить замедленное высвобождение активного вещества в один или более предварительно определенных моментов времени после введения животному дозированной формы.

Используемый здесь термин «замедленное» в контексте доставки активного агента относится к одной или более перемежающихся (импульсных) дозировок активного агента из одной или более высвобождающих единиц, включенных в единую дозированную форму/элемент, в течение длительного периода времени после введения объекту данной дозированной формы.

Используемый здесь термин «регулируемое» в контексте растворения и/или высвобождения активного агента касается по существу постоянной скорости растворения и/или высвобождения активного агента из дозированной формы в течение длительного периода времени.

Используемый здесь термин «содержащий» обозначает «включающий в принципе, но необязательно исключительно». Варианты слова «содержащий», такие как «содержат» или «содержит» имеют соответственно изменяемые значения.

Подразумевается, что используемый здесь термин «растворение» и соответствующие производные термины включают понятие «разрушение, распад» и соответствующие производные выражения.

Согласно одному варианту данного изобретения получен элемент для регулируемого дозированного высвобождения, адаптированный для введения и удерживания в рубце жвачного животного с целью одного или более высвобождений в рубец по меньшей мере первого агента в течение длительного периода времени, причем данный элемент содержит:

a) одно или более дискретных и предварительно определенных количеств по меньшей мере первого препарата (состава), содержащего по меньшей мере первый активный агент, где данный препарат адаптирован для растворения в жидкостях рубца с такой скоростью, что растворение каждого из одного или более количеств первого препарата обеспечивает короткий импульсный эпизод высвобождения в рубец первого активного агента; и

b) одно или более предварительно определенных количеств по меньшей мере второго препарата, адаптированного для растворения в жидкостях рубца с регулируемой скоростью;

где одно или более количеств первого препарата находится в одном или более предварительно определенном положении внутри указанного элемента относительно одного или более количеств второго препарата.

Такой дозировочный элемент облегчает доставку активного агента или большую скорость высвобождения активного агента в один или более отдаленных периодов времени в виде коротких или импульсных эпизодов на протяжении длительного периода времени. Под «длительным периодом времени» понимают периоды от нескольких дней до нескольких месяцев, чаще от нескольких недель до нескольких месяцев, и еще чаще в несколько месяцев, например от 90 до 100 дней.

Например, первый препарат может выходить из устройства в виде одного или более импульсов порядка секунд-минут, таких, которые получаются в случае шипучих или быстро разрушающихся препаратов, или в виде коротких эпизодов порядка минут-часов в зависимости от фармакокинетического профиля, что считается наиболее желательным для активного агента.

Обычно количество второго препарата с регулируемым растворением защищает первый препарат с замедленным высвобождением от воздействия жидкостей рубца и растворения в них в течение предварительно определенного времени, пока не произойдет растворение данного количества второго препарата. Однако могут потребоваться дозировочные элементы, где первый активный агент можно получить в виде начального импульса без задержки, сразу после введения этого элемента животному. Этого можно достичь, имея, например, дискретный слой или таблетку первого препарата, находящуюся на растворяемой поверхности дозировочного элемента.

В предпочтительном варианте второй препарат с регулируемым растворением содержит по меньшей мере второй активный агент, посредством чего второй активный агент высвобождается в рубец жвачного животного с регулируемой скоростью в течение длительного периода времени, чередующимся с одним или большим количеством прерывистых отдаленных коротких или импульсных эпизодов высвобождения в рубец первого активного агента.

Для обеспечения по существу непрерывного высвобождения второго активного агента можно включить второй активный агент в оба препарата или можно получить первый препарат с замедленным высвобождением в достаточно малом количестве или в виде достаточно быстро растворяющегося препарата, так чтобы высвобождение второго активного агента прерывалось только на короткий период времени.

Альтернативно, или, кроме того, как первый, так и второй препараты содержат первый активный агент, посредством чего первый активный агент высвобождается в рубец жвачного животного с регулируемой скоростью в течение длительного периода времени с одним или более перемежающимися отдаленными короткими или импульсными эпизодами высвобождения в рубец первого активного агента при

- 2 005778 повышенной скорости.

Согласно предпочтительному аспекту первый препарат с замедленным высвобождением быстро растворяется в жидкостях рубца, обеспечивая одно или более замедленных высвобождений в виде импульсов.

Предпочтительные дозировочные элементы обеспечивают по существу непрерывное высвобождение второго и/или первого активного агента в течение 90-100 дней с одним или больше короткими или импульсными эпизодами высвобождения первого активного агента на протяжении данного периода.

Преимущественно данный элемент включает полый сосуд, имеющий выходное отверстие с одного конца и обычно закрытый с другого конца и включающий первый и второй препараты в предварительно определенном порядке, начиная с выходного конца к закрытому концу, в котором препараты продвигаются при помощи смещающих средств по направлению к выходному отверстию, при растворении препарата, начиная с переднего фронта препарата в отверстии.

Предпочтительные сосуды, заключающие по меньшей мере первый и второй препараты, представляют собой капсулы с регулируемым высвобождением (СК.С), которые вводят в рубец домашнего скота. Примеры подходящих капсул можно найти в Австралийском патенте № 650113 (от 1 апреля 1992 г., принадлежащем Εΐί ЬШу апб Сотрапу), Австралийском патенте № 672520 (от 1 апреля 1992 г., принадлежащем Ей ЬШу апб Сотрапу), патенте США № 5277912 (от 6 апреля 1992 г., принадлежащем Ей ЬШу апб Сотрапу) и патенте США № 5562915 (от 7 декабря 1993 г., принадлежащем Εΐί ЬШу апб Сотрапу).

Капсулы, такие как СК.С, предназначены для удерживания в рубце жвачного животного в течение длительных периодов времени, например, месяцев, и их можно вводить крупному рогатому скоту, овцам или другим жвачным животным. Капсулу можно приспособить (адаптировать) подходящим образом для жвачных животных любого размера.

Согласно предпочтительному аспекту первый и второй препараты получают в виде отдельных таблеток и размещают одну или более таблеток первого препарата с замедленным высвобождением и одну или более таблеток второго препарата с регулируемым растворением в предварительно определенном порядке внутри элемента, например, в цилиндрической капсуле типа бочонка, такой как СК.С. Препараты могут включать капсулы внутри основной таблетки, многослойные таблетки, другие формы сложных таблеток или шипучих таблеток.

Согласно другому предпочтительному аспекту второй препарат с регулируемым растворением получают в виде таблеток и первый препарат с замедленным высвобождением получают в виде верхнего слоя на таблетке второго препарата, и где одну или более таблеток, покрытых первым препаратом, и одну или более таблеток, содержащих только второй препарат, размещают в предварительно определенном порядке внутри элемента, который обычно представляет собой сосуд с открытым концом, такой как СК.С.

Согласно другому предпочтительному аспекту второй препарат с регулируемым растворением таблетируют и на таблетке второго препарата формируют неглубокую выемку, и помещают первый препарат с замедленным высвобождением в эту неглубокую выемку, и где одну или более таблеток с нанесенным первым препаратом и одну или более таблеток, содержащих только второй препарат, размещают в предварительно определенном порядке внутри элемента, который обычно представляет собой сосуд с открытым концом, такой как СК.С.

Согласно еще одному предпочтительному аспекту первый и второй препараты включают в стандартную форму, содержащую одно или более включений первого препарата с замедленным высвобождением внутри блока второго препарата с регулируемым растворением.

Согласно другому аспекту данного изобретения элемент может содержать по меньшей мере третий препарат, который растворяется в жидкостях рубца с третьей скоростью растворения.

Настоящее изобретение обеспечивает также способ доставки по меньшей мере первого активного агента в рубец жвачного животного регулируемым способом в один или более предварительно определенных моментов времени после введения указанному животному композиции, содержащей указанный активный агент, причем указанный способ включает введение указанному животному элемента для регулируемого дозированного высвобождения в соответствии с данным изобретением.

Данное изобретение обеспечивает также способ лечения, профилактики (или того и другого) заболевания или заражения у жвачного животного, включающий введение указанному жвачному животному элемента данного изобретения, посредством которого в рубец животного высвобождается эффективное количество агента, активного против указанного болезненного состояния/заражения, в один или более отдаленных моментов времени.

Используемое здесь выражение «лечение, профилактика, или то и другое» касается любого или всех применений, которые лечат и/или предупреждают болезненное состояние, или инфицирование, или симптомы, или, иначе, предупреждают, препятствуют, замедляют и/или возвращают к прежнему состоянию развитие болезни/инфицирования или других нежелательных симптомов каким бы то ни было способом. «Заражение» и соответствующие производные выражения относятся к заражению эндо- и/или эктопаразитами.

Данное изобретение касается также способа изменения физиологического состояния жвачного жи

- 3 005778 вотного, включающего введение указанному жвачному животному элемента, соответствующего данному изобретению, посредством которого в рубец животного высвобождается эффективное количество агента, активного при регулировании физиологии жвачного животного, в один или более отдаленных моментов времени.

Используемое здесь выражение «изменение физиологического состояния» касается, например, регулирования во времени физиологических событий, таких как течка, вследствие, например, введения половых гормонов или аналогов; или изменение нормальной физиологии животного, такой как скорость роста, вследствие, например, введения агентов, которые усиливают эффективность переваривания пищи животными.

«Эффективное количество», как здесь указано, включает нетоксическое терапевтическое/профилактическое количество активного агента для обеспечения необходимого эффекта. «Эффективное количество» варьируется в зависимости от объекта, т.е. от одного или более из ряда факторов, среди которых, например, конкретный вводимый агент, тип и/или тяжесть подлежащего лечению состояния, подлежащие лечению виды, масса, возраст и общее состояние объекта и способ введения. В любом конкретном случае рядовой специалист в данной области может определить подходящее «эффективное количество», применяя только рутинное экспериментирование. Также для многих известных активных агентов имеется обширная литература, например, каталоги производителей, интернет, научные журналы и патентная литература, включающая эффективные количества для введения намеченным животным.

Обычно «эффективное количество» обозначает количество активного агента, достаточное для получения одного или более из следующих результатов: снижение/восстановление распространения заболевания/заражения; ингибирование роста или развития заболевания/заражения; прекращение роста или развития заболевания/заражения; профилактика заболевания/заражения; облегчение дискомфорта, вызванного заболеванием/заражением; и продление жизни животного, имеющего заболевание.

Кроме того, «эффективное количество» обозначает количество активного агента, достаточное для получения одного или более из следующих результатов: подавление физиологического события, такого как течка; активация физиологического события, такого как течка; детектируемое изменение метаболизма животного, такое как детектируемое увеличение скорости роста и/или эффективности переваривания пищи, или детектируемое изменение производительности по меньшей мере одного из метаболических путей.

Активные агенты, которые можно использовать в дозировочных элементах данного изобретения, включают любой активный агент, который подходит для перорального введения жвачному животному. Предпочтительны те агенты, которые можно вводить непосредственно в рубец.

Активные агенты, предпочтительные для замедленного высвобождения, можно выбрать из орально активных природных или синтетических гормонов или соединений с гормоноподобной активностью, гликопептидных антибиотиков, полиэфирных антибиотиков, перераспределяющих агентов, антигельминтных агентов, эктопаразитицидов, минералов и витаминов.

Примеры гормонов, подходящих для препаратов настоящего изобретения, включают орально активные гормоны или гормоноподобные вещества, такие как анаболические стероиды и аналоги прогестерона и эстрогена, включая эстренолы, эстрадиолы и меленгестролацетат.

Примерами гликопептидных антибиотиков являются актапланин, авопарцин, А35512, А477, ристоцетин, ванкомицин и родственные гликопептиды.

Примерами антигельминтных агентов являются сурьма, макроциклические лактоны, включая авермектины и мильбемицины, бензимидазолы, азолы, включая ниридазол и имидазотиазолы, тартрат калия, бефенийгидроксинафтоат, битионол, хлорохин, дихлорофен, диэтилкарбамазинцитрат, гексилрезорцинол, гикантонмезилат, лукантонгидрохлорид, никлозамид, пиперазинцитрат, пирантелпамоат, пирвинийпамоат, хинакрингидрохлорид, стибокаптат, стибофен, тетрахлорэтилен, фенотиазин, гексахлорэтан или дисульфид углерода. Особо предпочтительными антигельминтными агентами являются бензимидазолы, имидазотиазолы и макроциклические лактоны.

Примеры подходящих бензимидазолов включают тиабендазол, триклабендазол, альбендазол, камбендазол, фенбендазол, мебендазол, оксфендазол или оксибендазол или их активные производные.

Примеры подходящих тиазолов включают терамизол, левамизол или их активные производные.

Обычно макроциклические лактоны выбраны из группы, включающей ивермектин (22,23дигидроавермектин В₁, описанный в ЕР 295117), абамектин, авермектин А_1а, авермектин А₁ь, авермектин А_2а, авермектин А₂ь, авермектин В1_а, авермектин В₁ь, авермектин В_2а, авермектин В₂ь· Обычно также макроциклический лактон первого варианта данного изобретения также может быть выбран из группы соединений, родственных природно встречающимся авермектинам, указанным выше, но которые имеют группу по 25-заместителю, отличную от изопропильной или (8)-втор-бутильной группы, как указано в Европейских патентных заявках 0214731, 0284176, 0308145, 0317148, 0335541 и 0340832. Обычно макроциклический лактон первого варианта данного изобретения также может включать моксидектин (и производные, раскрытые в ЕР 259779А), дорамектин и его аналоги (описанные в ЕР 0214731В), селамектин, эприномектин, мильбемицин, включая мильбемициноксим, мильбемицин Ό (антибиотик Β41Ό) и

- 4 005778 его аналоги (описанные в И8 3950360) и немадектины (описанные в ЕР 170006А).

Примерами эктопаразитицидов являются органофосфаты и карбаматы, макроциклические лактоны, включая авермектины и мильбемицины, которые описаны выше, клозантел, спиносад, фипронил, имидаклорприд, флуазурон, циромазин, трифлумурон или дифлубензурон.

Особо предпочтительным активным агентом для замедленного высвобождения является ивермектин, и разовое замедленное высвобождение ивермектина обычно составляет примерно от 0,05 до 1,0 мг ивермектина на кг массы животного, чаще от 0,1 до 0,5 мг ивермектина на кг массы животного и наиболее типично примерно от 0,2 до 0,3 мг ивермектина на кг массы животного.

Для крупного рогатого скота мясных пород обеспечивают эпизоды с замедленным высвобождением ивермектина обычно с интервалами примерно десять-тридцать дней, предпочтительно тридцать дней. Для молочного скота предпочтителен отдельный эпизод замедленного высвобождения, например, на десятый день после введения животному дозировочного элемента, так чтобы преодолеть длительный нелактационный период. Дополнительные импульсы для молочного скота могут быть возможны в зависимости от наличия и порогового значения Предела Максимального Остатка, который закреплен какимлибо нормативом.

Активные агенты, предпочтительные для регулируемого высвобождения в рубец в течение длительных периодов времени, можно выбрать из ионофоров, таких как полиэфирные антибиотики или карбоксильные ионофоры. Предпочтительным ионофором является полиэфирный антибиотик.

Если агент для регулируемого высвобождения в рубец является ионофором, то препарат преимущественно содержит также форму селена, особенно если домашний скот пасется на земле с дефицитом селена.

Ионофоры, такие как монензин, повышают эффективность роста жвачных животных. Частично данный эффект производительности можно приписать изменению функции рубца, ведущему к повышению молярных соотношений пропионата относительно ацетата и к повышению очевидного удерживания во всем организме селена. Апбегзоп Р.Н., Веггей 8., Са1сйро1е I., Сгедогу Μ.\ν. апб Вго\\'п Ό.Ο. (1983), Уе1еппагу Весогб, 113, 498, показывают, что овцы, получившие монензин натрия в качестве кокцидиостата, имеют существенно большую активность глутатионпероксидазы в красных кровяных клетках, чем контрольные овцы, питающиеся основной пищей с низкой концентрацией селена.

Примеры полиэфирных антибиотиков, которые можно использовать, включают антибиотики, производимые родом 84гер1отусез или микроорганизмами. Они отличаются включением в свои структуры множества простых циклических эфиров. Данный класс рассмотрен в Кйк-ОИтег: Епсус1ореб1а о£ Сйетка1 Тес11по1оду, Уо1. 3, издание третье (1ойп ^йеу & 8опз, 1978), Раде 47 и далее; Кйк-О111тег: Епсус1ореб1а о£ Сйетка1 Тес1по1оду, Уо1. 3, издание четвертое (боНп ^йеу & 8опз, 1978), Раде 306 и далее; в Аппиа1 Керойз ίη Меб1са1 Сйет1з1гу, Уо1ите 10 (Асабетк Ргезз, Ν.Υ., 1878), раде 246 и далее; в ί. Сйгот. Ь1Ь., Уо1ите 15 (Е1зеу1ег 8скпШк РиЬйзЫпд Со., Ν.Υ., 1978), раде 488 и далее.

Типичные примеры используемых полиэфирных антибиотиков включают руминальные пропионатные усилители, такие как монензин (включающий один фактор или комбинацию различных факторов А, В и С, соли щелочных металлов, например, монензиннатрий, и различные его сложные эфиры), иономицин, лаидломицин, нигерицин, гризориксин, дианемицин, мадурамицин, семдурамицин, соединение 51532, леноремицин, салиномицин, наразин, лономицин, антибиотик Х206, альбориксин, септамицин, антибиотик А204, соединение 47224, этеромицин, лазалоцид (факторы А, В, С, Ό и Е индивидуально или в различных комбинациях), муталомицин, К41, изолазалоцид А, лизоцеллин, тетроназин и антибиотики Х-14766А, А23187 и А32887.

Предпочтительные полиэфирные антибиотики включают монензин, наразин, лазалоцид, салиномицин, А-204, лономицин, Х-206, нигерицин и дианемицин и в особенности монензин, наразин, лазалоцид и салиномицин.

Особо предпочтительным полиэфиром для регулируемого высвобождения в соответствии с данным изобретением является монензин, соединение, широко применяемое для улучшения расходования корма у жвачных животных (см. патент США 3839557). Используемый здесь термин «монензин» включает разнообразные активные факторы, соли, такие как монензиннатрий, и сложные эфиры монензина, такие как карбаматные сложные эфиры и подобные.

Как правило, используемое в препарате количество ионофора составляет от 0,5 до 60 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.% от общего количества препарата. Доза монензина обычно составляет примерно от 100 до 500 мг монензина на голову домашнего скота в день в зависимости от массы животного. Предпочтительно высвобождается около 150 мг в день в рубец домашнего скота массой менее 200 кг, и примерно от 300 до 500 мг в день для скота массой от 200 до 500 кг. Для домашнего скота, как правило, доставляют от 0,5 до 2,5 мг, обычно от 0,5 до 1,5 мг, предпочтительно от 0,75 до 1,5 мг или от 0,75 до 1 мг монензина на кг массы животного в день.

В ионофорсодержащих препаратах можно применять селен или соединения селена, включая соли селена, например, диоксид селена, оксигалогенид селена, бромид селена, сульфид селена, селениды, селенаты, например, селенат бария, или селениты. В данных препаратах предпочтительно использовать элементный селен и/или селенат бария.

- 5 005778

Обычно используемое в препарате количество селена составляет от 0,01 до 2 мас.% от общего количества препарата, и скорость высвобождения селена в рубец обычно составляет от 5 до 10 мг на животное в день или от 10 до 20 мкг/кг массы животного в день.

Примеры агентов повторного деления включают β-агонисты, такие как рактопамин, альбутерол, циматерол, кленбутерол или Ь-644969, которые описаны в патентах США №№ 4690951, 3644353, 4522822, 3536712 и Кес1ргоеа1 Меа! СопГегепсе Ргосеебшдк, Уо1. 40, р. 47 (1987), соответственно. Применение данных веществ для повторного разделения (перераспределения) питательных веществ у животных описано, например, в патентах США №№ 568 6413 и 5308870.

Препараты для применения в элементах данного изобретения для дозированного регулируемого высвобождения получают с любым из известных в данной области носителей, который подходит для целей ветеринарии.

Приемлемые в ветеринарии носители или наполнители для применения при получении данных препаратов включают, например, цитрат натрия; дикальцийфосфат; связующие и разрыхлители, такие как агар-агар, альгинат, повидоны, включающие поливинилпирролидон или поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон) , желатин, сложные эфиры сахарозы; зеин; крахмалы, такие как картофельный крахмал или крахмал из тапиоки; модифицированные крахмалы, такие как соли гликоляткрахмала; и другие природные или модифицированные карбогидратные полимеры, такие как ксантановая смола, трагакантовая камедь, гуаровая смола или смола рожкового дерева, карбоксиметилцеллюлоза (кармелоза), метил-, гидроксипропил-, гидроксиметил- или гидроксипропилметилцеллюлоза; другие разрыхлители, например карбонатные и бикарбонатные соли в смеси с подходящими органическими кислотами, такими как лимонная или винная кислота, или силикаты, такие как алюминиймагнийсиликат или бентонит; замедлители растворения, например, парафин, сложные эфиры глицерина или полиглицерина, воски, включая микрокристаллические воски; увлажнители, например, глицерин; наполнители и разбавители, например, сахароза, лактоза, крахмал, глюкоза, маннит или кремниевая кислота, многие из которых могут также действовать как связующие и/или разрыхлители; ускорители абсорбции, например, соединения четвертичного аммония; смачивающие агенты, например цетиловый спирт, моностеарат глицерина; абсорбенты, например, каолин, бентонит; лубриканты (смазывающие агенты), например, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, тальк или стеарат кальция; и энтеросолюбильные покрытия, растворяющиеся в жидкостях рубца, такие как полимеры/сополимеры акриловой кислоты/метакриловой кислоты и гидроксиметил-, гидроксипропил- и гидроксипропилметилцеллюлоза.

Примеры подходящих носителей для разрыхляющих препаратов для импульсного замедленного высвобождения активного агента могут включать, например, шипучие комбинации биологически совместимая кислота/бикарбонат, такие как смеси лимонная кислота/бикарбонат натрия или винная кислота/бикарбонат натрия; поливинилпирролидоны и/или кросповидоны; альгинаты; гликоляты крахмала; микрокристаллическую целлюлозу, алкиловые эфиры целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, и алкилированные или гидроксиалкилированные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза высокой вязкости; или силикаты, такие как бентонит.

Примеры подходящих носителей для регулируемого высвобождения активного агента включают сложные эфиры глицерина или полиглицерина, такие как гексаглицериновые эфиры, включая стеараты глицерина или полиглицерина, пальмитаты, лаураты или олеаты, воски, такие как карнаубский воск или микрокристаллические воски, сложные эфиры сахарозы, метилцеллюлоза низкой-средней вязкости, крахмалы, декстрины, зеин или комбинации одного или более из указанных выше веществ.

Препараты с разными скоростями растворения можно приготовить, тщательно выбирая носитель (носители), и/или включая разные количества связующих с разрыхлителями, или регулируя доступ жидкостей рубца к комбинациям разрыхлители/шипучие вещества путем включения в препарат, например, восков, включая микрокристаллические воски, сложные эфиры глицерина или полиглицерина, или в обратном порядке. Получение подходящих препаратов с конкретными характеристиками растворения/разрушения входит в компетенцию подготовленных соответствующим образом пользователей со знанием известных носителей/наполнителей, таких как перечисленные выше, без дополнительного рутинного экспериментирования.

Если необходимо, можно получить один или более препаратов с покрытием, таким как слой сахара или растворимая в жидкостях рубца пленка, существующим, по меньшей мере, как границы между первым и вторым препаратом, так чтобы защищать один препарат от другого, в особенности, если они несовместимы, что может быть в случае, например, шипучих препаратов. Вещества, композиции и методики нанесения сахарных или пленочных покрытий известны специалистам в данной области.

Кроме того, препараты для применения в элементах данного изобретения с регулируемым высвобождением могут содержать один или более приемлемых в ветеринарии адъювантов, разбавителей, лубрикантов или их комбинации.

Примерами приемлемых в ветеринарии адъювантов для включения в препараты данного изобретения, являются консерванты, смачивающие агенты, лубриканты, эмульгаторы или диспергирующие агенты. Некоторыми примерами данных агентов являются лецитин, гексаглицеролдистеарат (ΗΟΌ8), стеарат магния, сложные эфиры сахарозы, полиоксиэтиленстеарат, гептадекаэтиленоксицетанол, полиоксиэти

- 6 005778 ленсорбитолмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, этил или н-пропил п-гидроксибензоат.

Примерами приемлемых в ветеринарии разбавителей являются масло семян льна, арахисовое масло, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, глицерин, глицерилформаль, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль, эфиры жирных кислот и сорбитана, бензиловый спирт, пропиленгликоль, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, кукурузная мука, рисовая шелуха или соевая мука, сахара, такие как лактоза, декстрины или крахмалы.

Количество ветеринарных носителей, разбавителей, наполнителей и/или адъювантов обычно составляет от 40 до 99 мас.%, предпочтительно от 60 до 99 мас.% от общего количества препарата. Как правило, используют от 95 до 99 мас.% ветеринарных носителей, разбавителей, наполнителей и/или адъювантов.

Препараты могут также содержать дополнительные добавки, такие как неионное поверхностноактивное вещество или силиконовый противопенный агент.

Примерами неионных поверхностно-активных веществ являются алкогольэтоксилаты (этоксилаты спиртов), сложные или простые эфиры сорбитана, которые необязательно полиоксиэтиленированы, в частности полисорбат 80, полиоксиэтиленированные простые алкиловые эфиры; полиоксипропилированные жирные спирты, такие как полиоксипропиленстирольный эфир; полиэтиленгликольстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные эфиры полиглицерина, полиоксиэтиленированные жирные спирты и полиоксиэтиленированные жирные кислоты. Обычно алкогольэтоксилаты представляют собой октил-, нонил- и додецилфенол, природные и синтетические спирты, насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, блок- и статистические сополимеры. Полиоксиалкиленовые сложные эфиры сорбитана или сорбита включают сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, такие как эфиры серии Есо1епс®, например, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (Есо1епс® Т20) и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Есо1епс® Т80).

Предпочтительны алкогольэтоксилаты, такие как соединения серии Тепс® или серии их смесей Р1игошс® РЕ. Особо предпочтительным неионным поверхностно-активным веществом является Тепс® 12А23, которое представляет собой лаурил (додеканол) , конденсированный с 23 молями этиленоксида.

Примерами силиконовых противопенных агентов являются водные или безводные, преимущественно безводные агенты. Силиконовые противопенные агенты могут представлять собой смеси диметилсиликонов или силиконгликоля, такие как агенты серии Оеи811® или серии КйобогШ®. Особо предпочтительным силиконовым противопенным агентом является ОеиШ® 800, или 811Ьюие® 70451, или ВС 403 (аналогично ВакШбои).

Краткое описание чертежей

Далее будут описаны предпочтительные варианты настоящего изобретения только посредством примеров со ссылкой на приложенные рисунки, где на фиг. 1 представлен перспективный вид предпочтительного элемента для дозированной доставки препаратов данного изобретения, включающего капсулу, которая описана в И8 5277912 или И8 5562915, с рукоятками удерживающих лопастей, показанными сплошными линиями в их нормальных развернутых положениях и пунктирными линиями в сложенных положениях при введении для прохода капсулы через пищевод;

на фиг. 2 - продольное сечение дозировочного элемента, который показан на фиг. 1, загруженного препаратами с регулируемым растворением и замедленным высвобождением в виде таблеток, и полностью собранная конфигурация. Детали развернутых удерживающих лопастей полностью не показаны;

На фиг. 3 представлен разобранный перспективный вид компонентов полностью собранного дозировочного элемента, который показан на фиг. 2, включая детали дозированной загрузки капсулы;

на фиг. 4А и 4В показан предпочтительный вариант препаратов для включения в дозировочный элемент данного изобретения, причем препараты с замедленным высвобождением и регулируемым растворением обеспечены в виде отдельных таблеток, которые можно сложить в определенном порядке в соответствии с необходимой схемой замедленного высвобождения;

на фиг. 5А и 5В - другой предпочтительный вариант препаратов для включения в дозировочный элемент данного изобретения, причем препараты с замедленным высвобождением и регулируемым растворением обеспечены в виде таблеток, препараты с замедленным высвобождением получены в виде тонких слоев на таблетках препарата с регулируемым растворением, где слоистые и не слоистые таблетки можно сложить в определенном порядке в соответствии с необходимой схемой замедленного высвобождения.

На фиг. 6А-6С - другой предпочтительный вариант препаратов для включения в дозировочный элемент данного изобретения, причем препараты с замедленным высвобождением и регулируемым растворением обеспечены в виде таблеток, препараты с замедленным высвобождением получены в виде тонких слоев, включенных в неглубокие выемки в таблетках препарата с регулируемым растворением, где таблетки со слоями и без слоев можно сложить в определенном порядке в соответствии с необходимой схемой замедленного высвобождения. Неглубокие выемки могут, например, представлять углубления в виде диска (фиг. 6В) или углубления в виде части сферы (фиг. 6С), но могут иметь и любую другую подхо

- 7 005778 дящую форму.

На фиг. 7А и 7В показан другой предпочтительный вариант препаратов для включения в дозировочный элемент данного изобретения, причем препараты с замедленным высвобождением и регулируемым растворением обеспечены в виде единой формы, препараты для замедленного высвобождения получены в виде включений по существу в непрерывный блок препарата с регулируемым растворением, где включения препарата для замедленного высвобождения размещены внутри препарата с регулируемым растворением в определенном порядке в соответствии с необходимой схемой замедленного высвобождения.

На фиг. 8 - гипотетический профиль высвобождения монензина как активного агента с регулируемым высвобождением и ивермектина как активного агента с замедленным высвобождением в рубец жвачного животного массой примерно 200-300 кг из капсулы с регулируемым высвобождением, которая показана на фиг. 1-3, причем замедленные высвобождения ивермектина происходят примерно на 10, 40 и 70 день в течение примерно 100-дневного периода по существу непрерывного высвобождения монензина.

Наилучший способ осуществления изобретения

На фиг. 1-3 показан предпочтительный элемент для регулируемого дозированного высвобождения активного агента, представляющий собой капсулу, которая описана в патенте США № 5277912 или патенте США № 5562915, описания данных документов включены здесь в виде ссылок.

Вкратце, капсула включает цилиндрический корпус 10, один конец которого закрыт крышкой 20 с резьбой, и другой конец 30 имеет круглое отверстие 35, необязательно закрываемое крышкой 40. Крышка 20 включает упругие/гибкие удерживающие рукоятки 50, которые в открытом положении, как внутри рубца животного, торчат из крышки под углом 75-90° относительно оси корпуса 10. При введении в рубец животного рукоятки 50 можно согнуть вокруг корпуса 10.

Обращаясь к фиг. 2 и 3, можно разместить в корпусе 10 одну или более единиц препарата 60. Затем сверху единиц(ы) препарата помещают поршень 70 и пружину 80, сжатую между поршнем 70 и крышкой 20, которая закреплена на своем месте. Перед такой сборкой желательно нанести на внутреннюю поверхность корпуса 10 или на внешнюю поверхность единиц(ы) препарата 60 смазывающий агент, такой как легкий силиконовый лубрикант. Такой лубрикант обеспечивает начальную изоляцию, придает предварительно полученной начинке некоторую устойчивость к воде и образует барьерную пленку, предотвращая прилипание начинки к цилиндру. Это позволяет гарантировать, что единица (единицы) препарата 60 будет скользить в цилиндре и сначала будут сжаты слабой пружиной 80, образуя изолирующее сцепление с концевой стенкой капсулы 30, и сохраняться в контакте с ними в течение длительного периода регулируемого высвобождения композиции из капсулы через доставочное отверстие 35 капсулы.

Размеры капсул, их количество, вводимое животному, и подходящие способы введения капсулы в рубец животного описаны в патенте США № 5277912 или патенте США № 5562915.

Когда единицу препарата сначала помещают в корпус 10, пружина 80 сжимает ее, образуя изолирующее сцепление с концевой стенкой или концом 30 корпуса 10, ограничивая, таким образом, контакт жидкости рубца с единицей препарата 60 с лицевого конца 65. При обычной процедуре жидкость рубца перемещается в концевую поверхность 65, способствует ее размягчению и ослаблению и вызывает ее набухание с образованием геля, и затем единица препарата подталкивается пружиной 80 по направлению к отверстию 35 в концевой стенке 30 капсулы. Таким образом, единица препарата 60 удерживается плотно прижатой к концевой стенке 30 в широкой области, и эта область доступа жидкости рубца к концу 30 капсулы ограничена размером отверстия 35. Через эту доступную область композиция единицы препарата 60 выходит в жидкость рубца посредством смывания, эрозии и растворения. Тем временем прогрессирует миграция жидкости рубца или ее компонентов в концевую часть 65 единицы препарата, сохраняя равновесие размягченного материала на конце начинки, что поддерживается продвижением единицы препарата 60 по направлению к выходному отверстию 35 при помощи пружины 80. Это обеспечивает длительное введение в рубец лекарственных средств, содержащихся в единице препарата 60, в течение длительного периода. Скорость такого введения частично зависит от состава единицы препарата 60, но также в значительной степени регулируется конфигурацией концевой стенки 30 капсулы, которая описана в патенте США № 5277912 или патенте США № 5562915.

Теперь будут описаны предпочтительные виды препаратов данного изобретения со ссылкой на фиг. 4-7.

На фиг. 4А и 4В показан один предпочтительный вид препаратов для включения в элемент данного изобретения для регулируемого дозированного высвобождения. Первый препарат с замедленным высвобождением и второй препарат с регулируемым растворением получают в виде отдельных таблеток, 90 и 100, соответственно. Первый препарат содержит по меньшей мере первый активный агент для доставки в один или более предварительно определенных моментов времени после введения данного элемента жвачному животному и предпочтительно является быстро или резко растворимым в жидкостях рубца, допуская импульсное высвобождение первого активного агента в рубец. Первый препарат может также включать другие активные агенты. Таблетки первого препарата 90 обычно тоньше таблеток второго препарата 100, как показано, но толщина зависит от необходимой интенсивности и продолжительности введения первого препарата. Второй препарат медленно растворяется в жидкостях рубца и предпочтительно

- 8 005778 содержит по меньшей мере второй активный агент, допуская, таким образом, регулируемое высвобождение второго активного агента в течение длительного периода времени. Можно также включить второй активный агент в первый препарат или можно включить первый активный агент во второй препарат для обеспечения непрерывного высвобождения второго активного агента.

Таблетки 90 и 100 можно разместить в определенном порядке внутри элемента для дозированного регулируемого высвобождения в соответствии с необходимой схемой/расписанием высвобождения первого активного агента, фиг. 4А и 4В иллюстрируют пример, в котором таблетки первого препарата 90 упакованы как вторая и шестая таблетки между таблетками 100 второго препарата.

На фиг. 5А и 5В показан другой предпочтительный вариант препаратов для включения в элемент данного изобретения для регулируемого дозированного высвобождения. Первый препарат с замедленным высвобождением получают в виде тонкого слоя 110 на таблетке 120 второго препарата с регулируемым растворением, обеспечивая таблетку 130 с двумя препаратами. Слой 110 первого препарата может полностью (или нет) покрывать таблетку второго препарата в зависимости от способа образования слоя 110. Второй препарат также получают в виде отдельных таблеток 140 без слоя первого препарата. Первый препарат включает по меньшей мере первый активный агент для доставки в предварительно определенные моменты времени после введения данного элемента жвачному животному и предпочтительно является быстро или резко растворимым в жидкостях рубца, допуская импульсное высвобождение первого активного агента в рубец.

Таблетки 130 и 140 можно разместить в определенном порядке внутри элемента для дозированного регулируемого высвобождения в соответствии с необходимой схемой/расписанием высвобождения первого активного агента, фиг. 5В иллюстрирует пример, в котором таблетки с двумя препаратами 130 упакованы как вторая таблетка и далее как каждая третья таблетка между таблетками 140, состоящими только из второго препарата.

На фиг. 6А-6С показан третий предпочтительный вид препаратов для включения в элемент данного изобретения для регулируемого дозированного высвобождения. Данная форма является вариацией формы, показанной на фиг. 5А и 5В, в которой тонкий слой 150 первого препарата с замедленным высвобождением расположен внутри неглубокой выемки в таблетке 160 второго препарата с регулируемым растворением, обеспечивая таблетку 170 с двумя препаратами. Неглубокая выемка, образованная в таблетке 160, может представлять углубление в виде диска (фиг. 6В) или углубление в виде части сферы (фиг. 6С), или углубление другой подходящей формы. Второй препарат можно также получить в виде отдельных таблеток 180 без слоя первого препарата.

Как и для препаративных форм, показанных на фиг. 5А и 5В, таблетки 170 и 180 можно разместить в определенном порядке внутри элемента для дозированного регулируемого высвобождения в соответствии с необходимой схемой/расписанием высвобождения первого активного агента.

На фиг. 7А и 7В показан четвертый предпочтительный вариант препаратов для включения в элемент данного изобретения для регулируемого дозированного высвобождения. Первый препарат с замедленным высвобождением, включающий по меньшей мере первый активный агент, получают в виде дискретных включений 190 в блок 200, состоящий из второго препарата с регулируемым растворением, обеспечивая, таким образом, два препарата в виде единой формы или «заготовки» 210. Первый препарат предпочтительно является быстро или резко растворимым в жидкостях рубца, допуская одно или более импульсных высвобождений первого активного агента в рубец в предварительно определенные отдаленные моменты времени после введения данного элемента жвачному животному. Второй препарат постепенно растворяется в жидкостях рубца и предпочтительно включает второй активный агент для регулируемого высвобождения в рубец в течение длительного периода времени.

Включения 190 первого препарата можно обеспечить в определенном порядке внутри заготовки 210 в соответствии с необходимой схемой/расписанием высвобождения первого активного агента.

Типичные препараты для регулируемого высвобождения активных агентов обсуждаются, например, в патенте США № 5277912. Для целей следующих примеров препараты с регулируемым растворением, содержащие активный агент для регулируемого высвобождения, содержат ионофор, такой как монензин, и препарат для замедленного высвобождения активного агента в заранее (предварительно) определенные моменты времени включает макроциклический лактон, такой как ивермектин.

На фиг. 8 показан гипотетический профиль высвобождения монензина как активного агента с регулируемым высвобождением и ивермектина как активного агента с замедленным высвобождением в рубец животного массой примерно 200-300 кг из капсулы с регулируемым высвобождением (СЯС), которая показана на фиг. 1-3 и включает описанные здесь препараты. Количества первого препарата с замедленным высвобождением (каждое количество, обеспеченное в СЯС, содержит примерно 40 мг ивермектина) пространственно разделены количествами второго препарата с регулируемым растворением, включающим монензин и селен (гипотетический профиль высвобождения селена не показан), высвобождая примерно 300 мг монензина и примерно 5-10 мг селена в день в течение периода, примерно равного 100 дням. Количества первого препарата согласно профилю, показанному на фиг. 8, пространственно разделены количествами второго препарата с регулируемым высвобождением таким образом, что количество первого препарата подвергается воздействию жидкостей рубца примерно на 10, 40 и 70 день.

Следующие примеры препаратов иллюстрируют типичные твердые терапевтические композиции, которые можно включать в элементы данного изобретения для регулируемого дозированного высвобождения.

- 9 005778

Пример 1.

Будет описан элемент с регулируемым дозированным высвобождением для лечения крупного рогатого скота, который адаптирован для доставки активных агентов в течение периода примерно в 100 дней. Первый препарат с замедленным высвобождением, включающий ивермектин, в виде шипучего или быстро разрушающегося препарата для импульсного высвобождения в качестве первого активного агента и второй препарат с регулируемым растворением, включающий монензин, для регулируемого высвобождения в качестве второго активного агента получают в виде отдельных таблеток, которые показаны на фиг. 4А и 4В. Каждая таблетка второго препарата 100 приготовлена таким образом, что будучи помещена в рубец, растворяется на поверхности раздела рубец/таблетка в течение примерно 10 дней, причем элемент для регулируемого дозированного высвобождения включает 10 таблеток второго препарата, расходуя, таким образом, монензин в течение примерно 100 дней.

Для мясного крупного рогатого скота предпочтительны импульсы ивермектина с тридцатидневными интервалами, скажем, на 10, 40 и 70 день после введения жвачному животному дозировочного элемента. Для молочных коров в период лактации предпочтительно применять один начальный импульс ивермектина, высвобождаемый из элемента для дозированного регулируемого высвобождения примерно на десятый день после введения животному дозировочного элемента, для преодоления длительного нелактационного периода. Однако в зависимости от установленных максимальных остаточных пределов (МВЬ) ивермектина и порога, обусловленного любыми имеющимися МВЬ, возможны дополнительные импульсы. Идеально импульсы обеспечиваются посредством таблеток толщиной 5 мм для простоты их получения и создающие импульс 0,2-0,3 мг ивермектина на кг массы животного.

Приемлемые быстро растворимые шипучие препараты ивермектина для 5 мм таблеток (обшая масса ~3,5 г) получают следующим образом (значения представляют проценты от общей массы препарата):

Ингредиент	Препарат 1	Препарат 2	Препарат 3	Препарат 4
Ивермектин	2	2	2	2
Бикарбонат натрия	40	40	36	35
Лимонная кислота	30	24	23	0
Винная кислота	0	0	16	32
Повидон	0,5	0, 5	0,5	0,5
Полиэтиленгликоль 6000	1,7	1,7	1,7	1,7
Крахмал, лактоза, эфиры сахарозы или ТАЫ60 или их комбинация	25, 8	31,8	18,8	28,8

Приемлемые разрушающиеся препараты ивермектина для таблеток толщиной 5 мм (общая масса ~3,5 г) получают следующим образом (значения представляют проценты от общей массы препарата):

Препарат 2

Сшитым поливинилпирролидон

Сшитая к ар бо ксхме ги л це л лк>л о з а

Микрокристаллическа я целлюлоза

Связующее включая

Наполнитель

Лубрикант (кросповидон~Ро1ур1а5аопе<8 или Κοίΐιάοη

На триикрахмалгликолят (ЕхрЮЪаЬ®)

Ингредиент

- 10 005778

Для лечения крупного рогатого скота с целью предотвращения вздутия каждому животному массой примерно 200 кг требуется 300 мг монензина в день (1,5 мг монензина на кг в день). Увеличения роста достигают при 150 мг монензина в день. При введении 300 мг монензина в день каждая таблетка содержит 3 мг монензина, каждая получена прессованием после влажной грануляции препарата.

Второй препарат содержит примерно:

Монензин 40%

Сложный эфир глицерина 60%

Сложный эфир глицерина может включать, например, такие сложные эфиры глицерина или полиглицерина как эфиры гексаглицерина и стеариновой, пальмитиновой, лауриловой или олеиновой кислот.

Другие подходящие наполнители и/или альтернативы сложных эфиров глицерина могут включать Тепе 12А23, Тепе 18М2, микрокристаллические воски, карнаубский воск, сложные эфиры сахара Κγοΐο, лактозу, зеин или метил или гидроксиалкилцеллюлозы, которые перечислены ранее.

Таблетки помещают в пластиковый корпус элемента, как показано на фиг. 3, присоединяют поршень и пружину, и на корпус надевают крышку. Процесс осуществляют на автоматическом станке, предназначенном для полной сборки данного устройства.

Если необходимо, на одну или более поверхностей таблеток можно предварительно нанести покрытие из подходящего материала, такого как модифицированный крахмал, сахар, такой как лактоза, или энтеросолюбильное покрытие, чтобы защитить два препарата друг от друга, избегая тем самым какихлибо нежелательных перекрестных взаимодействий.

Пример 2.

Альтернативные способы доставки ивермектина в конкретные моменты при высвобождении монензина с регулируемой скоростью в течение длительного периода представляют получение таблеток с двумя препаратами, включающих оба препарата, первый с замедленным высвобождением и второй с контролируемым растворением. Для обеспечения таких таблеток с двумя препаратами получают таблетку второго препарата, как описано выше в примере 1, и затем образуют на данной таблетке тонкий слой препарата ивермектина, шипучего или разрушающегося как в примере 1, который регулируют, варьируя по требованию количества ивермектина/наполнителя, как показано на фиг. 5А и 5В, с разделяющим покрытием между двумя препаратами, если необходимо.

Концентрация ивермектина зависит от толщины таблетки. Например, слой толщиной 1 мм содержит от 5 до 20% ивермектина, подлежащего доставке за один день. Более толстый слой, скажем, 2 мм, содержит от 2,5 до 10%, а слой толщиной 3 мм содержит от 1,5 до 7% ивермектина. Подходящим препаратом для таблетки толщиной 1 мм является следующий:

Ивермектин 15%

Натрийкрахмалгликолят от 1 до 5% или другие подходящие разрыхлители

Метилцеллюлоза 10%

Крахмал/лактоза от 69 до 74%

Стеарат магния 1%

Идеально слой препарата ивермектина имеет толщину примерно 1 мм, будучи получен на таблетке препарата монензина толщиной 10 мм.

Препарат ивермектина разрушается в течение периода от нескольких секунд до минут при контакте с жидкостями рубца, допуская получение дискретных импульсов ивермектина, по меньшей мере, через каждые десять дней, хотя таблетки, полученные как указано выше, можно складывать в элементе для дозирования вместе с таблетками, содержащими только второй препарат (полученными, как описано в Примере 1), обеспечивая, таким образом, импульсы, например, через двадцать или тридцать дней.

Идеально все таблетки для включения в дозировочный элемент сначала получают одинаковым способом. А именно, получают таблетки толщиной 10 мм с регулируемым растворением препарата монензина, как указано в примере 1. Затем на данные таблетки наносят внешний слой из препарата, содержащего ивермектин, чтобы они содержали также ивермектин. Если необходимо, поверхность таблетки второго препарата, подлежащей покрытию, можно предварительно покрыть подходящим материалом, таким как композиция, содержащая модифицированный крахмал, сахар, такой как лактоза, или пленкой, растворимой в жидкостях рубца, для защиты двух препаратов друг от друга, избегая тем самым нежелательных перекрестных взаимодействий. В случае разрушающегося слоя данный слой можно нанести в виде капельки препарата ивермектина, включающего также растворимый в воде краситель и липкий агент, такой как РУР или РУА, и дать ей распределиться по поверхности таблетки. Препарат ивермектина должен по природе иметь низкую проницаемость, предпочтительно представлять липкий, вязкий раствор, суспензию или гель, который выравнивается при нанесении на таблетку препарата монензина. В случае шипучего препарата ивермектина его следует получить в виде сухого поддающегося прессованию порошка и спрессовать в слой на поверхности таблетки препарата монензина.

Пример 3.

Дополнительное усовершенствование в препаратах, описанных выше в примере 2, включает получение неглубокой выемки в таблетке препарата монензина с регулируемым растворением и помещение в

- 11 005778 данную неглубокую выемку препарата ивермектина с замедленным высвобождением, который описан в примере 2, получая таблетку, содержащую два препарата согласно фиг. 6А-6С.

Подходящий препарат с быстрым высвобождением содержит примерно 15% ивермектина в шипучем или разрушающемся препарате согласно примеру 1.

Промышленная применимость

Дозировочный элемент данного изобретения можно легко применять для регулирования болезни, скорости и/или характера роста или контроля физиологических событий, например регулирование по времени течки или лактации.

Понятно, что хотя здесь для иллюстрации описаны специфические варианты данного изобретения, можно получить разнообразные модификации, не отклоняясь от духа и области данного изобретения, которая определена в приведенной далее формуле изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения активного вещества, приспособленный для введения и удерживания в рубце жвачного животного, включающий:

a) одно или более дискретных и предварительно определенных количеств по меньшей мере первого препарата, содержащего по меньшей мере первый активный агент, причем указанный препарат адаптирован для растворения в жидкостях рубца с такой скоростью, что растворение каждого из указанных одного или более количеств первого препарата обеспечивает импульсный эпизод высвобождения указанного первого активного агента в рубец; и

b) одно или более предварительно определенных количеств по меньшей мере второго препарата, адаптированного для растворения с регулируемой скоростью в жидкостях рубца;

где указанное одно или более количеств первого препарата помещены в одном или более предварительно определенных положениях внутри элемента относительно указанного одного или более количеств второго препарата для одного или более замедленных высвобождений, по меньшей мере, указанного первого активного агента в указанный рубец в предварительно определенные моменты времени до, во время, после (или в любой комбинации) предварительно определенного продолжительного периода времени, определяемого указанным вторым препаратом;

c) необязательно по меньшей мере третий препарат, который растворяется с третьей скоростью растворения в жидкостях рубца.
2. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.1, где указанный второй препарат с регулируемым растворением содержит по меньшей мере второй активный агент, причем указанный второй активный агент высвобождается в рубец жвачного животного с регулируемой скоростью в течение предварительно определенного продолжительного периода времени, чередуясь с одним или более отдаленными импульсными эпизодами высвобождения в рубец указанного первого активного агента.
3. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.2, где указанный первый препарат с замедленным высвобождением содержит также, по меньшей мере, указанный второй активный агент.
4. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-3, где указанные первый и второй препараты оба содержат указанный первый активный агент, причем указанный первый активный агент высвобождается в рубец жвачного животного с регулируемой скоростью в течение предварительно определенного продолжительного периода времени, чередуясь с одним или более отдаленными импульсными эпизодами высвобождения в рубец указанного первого активного агента.
5. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-4, где указанный предварительно определенный продолжительный период времени составляет примерно от 90 до 100 дней.
6. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-5, включающий полый сосуд, имеющий высвобождающее отверстие с одного конца и обычно закрытый с другого конца и включающий указанные первый и второй препараты в заранее определенном порядке, начиная с высвобождающего конца к закрытому концу, в котором указанные препараты продвигаются при помощи смещающих (подталкивающих) средств по направлению к высвобождающему отверстию, при растворении препарата, начиная с переднего фронта препарата в указанном отверстии.
7. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.6, где указанный сосуд представляет собой капсулу с регулируемым высвобождением активного вещества.
8. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-7, где указанные первый и второй препараты находятся в виде отдельных таблеток и где одна или более таблеток указанного первого препарата с замедленным высвобождением и одна или более таблеток указанного второго препарата с регулируемым растворением размещены внутри данного элемента в предварительно определенном порядке.
9. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-7, где указанный второй препарат с регулируемым растворением приготовлен в виде таблеток, и указанный первый пре

- 12 005778 парат с замедленным высвобождением образован в виде поверхностного слоя на таблетке второго препарата, и где одна или более таблеток, покрытая слоем указанного первого препарата, и одна или более таблеток, состоящих только из указанного второго препарата, размещены внутри данного элемента в предварительно определенном порядке.
10. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-7, где второй препарат с регулируемым растворением приготовлен в виде таблеток, и в таблетках указанного второго препарата сформированы неглубокие выемки, и указанный первый препарат с замедленным высвобождением внесен в указанные неглубокие выемки, и где одна или более таблеток с включенным слоем первого препарата и одна или более таблеток, состоящих только из второго препарата, размещены внутри данного элемента в предварительно определенном порядке.
11. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-7, где указанные первый и второй препараты включены в единую форму, содержащую одно или более включений указанного первого препарата с замедленным высвобождением внутри блока второго препарата с регулируемым растворением.
12. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-11, где указанный первый активный агент выбран из орально активных гормонов, гликопептидных антибиотиков, антигельминтных агентов, эктопаразитицидов, минералов и витаминов.
13. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.12, где указанный первый активный агент представляет собой ивермектин.
14. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.13, где по меньшей мере одно замедленное высвобождение ивермектина происходит примерно через 10 дней после введения указанного элемента жвачному животному.
15. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.13 или 14, где множественные эпизоды замедленного высвобождения ивермектина происходят после введения указанного элемента жвачному животному, причем указанные эпизоды отделены друг от друга примерно 30 днями.
16. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.13-15, где разовое замедленное высвобождение ивермектина в рубец составляет примерно от 0,05 до 1,0 мг ивермектина на кг массы животного.
17. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.16, где разовое замедленное высвобождение ивермектина в рубец составляет примерно от 0,1 до 0,5 мг ивермектина на кг массы животного.
18. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.16, где разовое замедленное высвобождение ивермектина в рубец составляет примерно от 0,2 до 0,3 мг ивермектина на кг массы животного.
19. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.12-18, где, по меньшей мере, указанный второй препарат с регулируемым растворением содержит ионофор в качестве второго активного агента.
20. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.19, где указанный ионофор является монензином.
21. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.20, где скорость высвобождения монензина в рубец указанного животного составляет примерно от 0,5 до 2,5 мг монензина на кг массы животного в день.
22. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.21, где скорость высвобождения монензина в рубец указанного животного составляет примерно от 0,5 до 1,5 мг монензина на кг массы животного в день.
23. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.21, где скорость высвобождения монензина в рубец указанного животного составляет примерно от 0,75 до 1,0 мг монензина на кг массы животного в день.
24. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.19-22, где указанный второй препарат с регулируемым растворением содержит также форму селена.
25. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.24, где скорость высвобождения селена в рубец указанного животного составляет примерно от 10 до 20 мкг селена на кг массы животного в день.
26. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по п.20, где скорость высвобождения селена в рубец указанного животного составляет примерно от 5 до 10 мг селена на животное в день.
27. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-26, где, по меньшей мере, указанный второй препарат с регулируемым растворением содержит также неионное поверхностно-активное вещество или силиконовый противопенный агент.
28. Элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-27, где указанные препараты содержат также эксципиенты, выбранные из приемлемых в ветеринарии носителей, разбавителей, наполнителей, адъювантов или их комбинаций.
29. Применение одного или более дискретных и предварительно определенных количеств первого

- 13 005778 препарата и одного или более предварительно определенных количеств второго препарата для производства предварительно загруженного элемента для регулируемого дозированного высвобождения, приспособленного для введения в рубец жвачного животного, причем указанный дозировочный элемент адаптирован для замедленной доставки указанного первого активного агента в рубец жвачного животного в один или более предварительно определенных моментов времени после введения указанного дозировочного элемента в рубец данного животного, и в котором:

a) указанный первый препарат содержит по меньшей мере первый активный агент и адаптирован для растворения в жидкостях рубца с такой скоростью, что растворение каждого из указанных одного или более количеств первого препарата обеспечивает импульсный эпизод высвобождения указанного первого активного агента в рубец; и

b) указанный второй препарат адаптирован для растворения с регулируемой скоростью в жидкостях рубца;

и где указанное одно или более количеств первого препарата находятся в одном или более предварительно определенных положениях внутри элемента относительно указанного одного или более количеств второго препарата для одного или более замедленных высвобождений, по меньшей мере, указанного первого активного агента в указанный рубец в предварительно определенные моменты времени до, во время, после (или в любой комбинации) предварительно определенного продолжительного периода времени, определяемого указанным вторым препаратом.
30. Применение по п.29, где дозировочный элемент представляет собой элемент для регулируемого дозированного высвобождения по любому из пп.1-28.
31. Применение по п.30, где указанный элемент обеспечивает регулируемое высвобождение в рубец по меньшей мере второго активного агента в течение предварительно определенного продолжительного периода времени с замедленным высвобождением указанного первого активного агента за один или более импульсных эпизодов в предварительно определенные моменты времени до, во время, после (или в любой комбинации) указанного продолжительного периода времени.
32. Применение по п.31, где указанный предварительно определенный продолжительный период времени составляет примерно от 90 до 100 дней.
33. Применение по любому из пп.29-32, где указанный первый активный агент выбран из гормонов, гликопептидных антибиотиков, антигельминтных агентов, эктопаразитицидов, минералов и витаминов.
34. Применение по п.33, где указанный первый активный агент представляет собой ивермектин.
35. Применение по п.34, где по меньшей мере одно замедленное высвобождение ивермектина происходит примерно через 10 дней после введения указанного элемента жвачному животному.
36. Применение по п.34 или 35, где множественные эпизоды замедленного высвобождения ивермектина происходят после введения указанного элемента жвачному животному, причем указанные эпизоды отделены друг от друга примерно 30 днями.
37. Применение по любому из пп.34-36, где разовое замедленное высвобождение ивермектина в рубец составляет примерно от 0,05 до 1,0 мг ивермектина на кг массы животного.
38. Применение по п.37, где разовое замедленное высвобождение ивермектина в рубец составляет примерно от 0,1 до 0,5 мг ивермектина на кг массы животного.
39. Применение по п.37, где разовое замедленное высвобождение ивермектина в рубец составляет примерно от 0,2 до 0,3 мг ивермектина на кг массы животного.
40. Применение по любому из пп.29-39, где указанный второй препарат с регулируемым растворением содержит ионофор в качестве второго активного агента для регулируемого высвобождения в течение продолжительного периода времени.
41. Применение по п.40, где указанный ионофор является монензином.
42. Применение по п.41, где скорость высвобождения монензина в рубец указанного животного составляет примерно от 0,5 до 2,5 мг монензина на кг массы животного в день.
43. Применение по п.42, где скорость высвобождения монензина в рубец указанного животного составляет примерно от 0,5 до 1,5 мг монензина на кг массы животного в день.
44. Применение по п.42, где скорость высвобождения монензина в рубец указанного животного составляет примерно от 0,75 до 1,0 мг монензина на кг массы животного в день.
45. Применение по любому из пп.40-44, где совместно с указанным ионофором доставляют форму селена.
46. Применение по п.45, где скорость высвобождения селена в рубец указанного животного составляет примерно от 10 до 20 мкг селена на кг массы животного в день.
47. Применение по п.45, где скорость высвобождения селена в рубец указанного животного составляет примерно от 5 до 10 мг селена на животное в день.
48. Применение по любому из пп.29-47, где указанный дозировочный элемент предназначен для введения жвачному животному для лечения, профилактики (или того и другого) болезненного и инфицированного состояния жвачного животного.
49. Применение по любому из пп.29-47, где указанный дозировочный элемент предназначен для введения жвачному животному с целью изменения физиологического состояния жвачного животного.