JPS63122632A - 周辺環境への物質放出制御用の応力付与ポリマーデバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は少くとも一つの活性薬剤を周辺環境へ制御され
かつ長時間にわたって放出させるためのマトリックス・
デバイス、およびその種のデバイスをつけるための方法
に関するものである。さらに具体的にいえば、本発明は
、生理学的活性薬剤を含めて少くとも一つの活性薬剤を
周辺環境へ制御されかつ長時間にわたる形で放出するよ
う応力へ曝露されたポリマー・デバイスに関するもので
あり、そのデバイスは、ポリマーが引張応力へ曝露され
たことがある、活性薬剤含有ポリマー　マトリックスか
ら成る。さらに、より特定的にいえば、本発明は、コア
シートとして少くとも一つのマトリックスを含むその種
のデバイスに関するものであり、このコアシートは応力
を受けたポリマーマトリックス中の活性薬剤から成り、
そのコアシートは、周辺環境へ実質上不透過でありかつ
活性薬剤に対して実質上不透過性である同延的不活性ポ
リマーフィルムの間でサンドイッチ状にはさまれており
、このデバイスはこれらのフィルムおよびコアシートを
貫いてのびる１個または１個より多くの大きな穿孔をも
つ。本発明はまた、デバイスの周縁、特にコアシートの
周縁が周辺環境へ実質上不透過でありかつ活性薬剤に対
して実質上不透過性である不活性ポリマーフィルムによ
って被覆されているデバイスに関するものである。

（従来の技術） 薬剤の制御された放出、すなわち、制御的放出および抑
制的または長時間の放出、のための配給系およびデバイ
スは適業においてよ（知られている。文献においては、
吸収または分泌の生理学的変性、溶剤の改良、薬剤の化
学的変性、不溶性担体上での薬剤の吸着、懸濁体および
埋込みペレット（エドキンス、Ｊ、　Ｐｈａｒ慣、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ　、　　１１．５４Ｔ、６６Ｔ、１９
５９）を含めて、各種の方法が記載されてきた。その他
の方法は、薬剤を、ワックス、油、脂肪および可溶性ポ
リマーのような環境例えば体液によって徐々に崩壊して
その薬剤の放出をもたらす担体と、混合することを含む
。

多くの関心は貯槽型のデバイス、すなわち、その貯槽か
ら薬剤を輸送させるポリマー容器の内部で溶剤または担
体と一緒かあるいは単独でその薬剤が閉じこめられてい
るデバイスである。

もう一つのタイプの薬剤配給デバイスは一体型のもので
あって、その中においては薬剤はポリマー中に分散され
ており、そして、そこから薬剤がポリマーの崩壊および
／または薬剤のポリマー透過によって放出される。この
一体型デバイスの甲には積層体状の薬剤分散装置が含ま
れる。

米国特許３，９２６，１８８（１９７５年１２月１６日
公告）は三層サンドイッチ型積層体薬剤分散装置を記載
しており、それは、薬剤放出速度制御性ポリマーの二つ
の外層の間に挿置した、ポリマー・マトリックス中に分
散させた水に対して低溶解度の結晶性薬剤のコア層から
成る。各層の透過性、厚さおよび露出表面積の間のかな
シ複雑な相関がほぼ一定速度の薬剤放出な達成するため
に満足されねばならない。コア層は均質で実質上孔のな
いポリマー物質であってよく、あるいは微孔性ポリマー
マトリックスであってよい。エチレン酢酸ビニルコポリ
マー（ＥＶＡ）が孔のないポリマーの代表として開示さ
れている。上記積層体の放出速度はコアが環境へｇ出さ
れていない匹敵する従来法貯槽デバイスの放出速度はど
一定でないことが開示されている。

三層サンドイッチ型積層体はまた１９８０年１０月１４
日公告の米国特許４，２２８，１４９に記載されている
。一つのその種のデバイスは水に不溶のポリマー、特に
ＥＶＡのシートの中に分散させた水溶性薬剤から成り、
そのシートは両面なＥＶＡのフィルムで以て被覆（積層
化）されていてサンドイッチ型デバイスを形成する。そ
れらのフィルムは水溶性および／または生物分解性充填
剤を含み、この充填剤はデバイスが液体環境中に置かれ
るときに徐々に分解し、外側フィルムを中心層と連結す
る役目をする孔または水路を形成する。このデバイスの
放出性質における変形は、その層の甲ではなくシートの
甲で孔を形成することによって達成され得ることが開示
されている。しかし、最良の結果はその種の孔を含まな
い場合に実現されることがざらに１示されている。

クリープのＪ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　１７　＋　６９
８　７０２（１９６５）は均一な放出速度をもつ非被偵
錠剤の設計に関する幾何学的考察に関する理論的論議を
提示している。１個から４個の孔をもつ錠剤が考察され
ている。最適設計は孔が２個の錠剤にあることが結論さ
れている。孔が１個の錠剤は均一な速度を供給し得ない
と判断されている。

１９７４年１２月３日公告の米国特許３，８５１゜６４
８は、外部媒体と連通しそれを通じて含有固体が分配さ
れてゆく空洞、をもつ容器から成る、拡散性固体の制御
放出用デバイスを記述している。

１９８１年１１月１０日公告の米国特許４，２９９．６
１３は植物栄養素、ボロシゲ／およびポリマーマトリッ
クスの混合体から成る、植物栄養素制御放出用分配装置
を記述している。

流体環境およびポリマー中に含まれている活性薬剤に対
して非透過性であるポリマーかも成り、そのポリマーが
流体環境中で微孔質構造を形成するポリマーと層状で整
列している制御供給系が、１９８０年８月１９日公告の
米国特許４，２１７，８９８に記載されている。

胃腸管式体中で可溶である医薬含有部分を含み、その部
分が不活性部分によってかこまれ、その不活性部分がそ
れの一つの面を上記医薬含有部分の中へ貫通してのびる
１個または１個以上の孔をもっていて、そのデバイスを
使用に供するときに胃腸管液体中への上記医薬含有部分
の輸送を可能にさせる、薬剤が米国特許３，１４６．１
４９に記載されている。

あるマトリックス中に含有される獣医用医薬から成り、
そのマトリックスはこんどはその縁でシールされかつ多
数の無作為的配置の小孔が与えられたプラスチック製の
袋の甲にとじ込められて瘤胃液体へ透過性となり、かく
して、上記包みの内部のマ）　ＩＪックス申に含まれる
薬剤へ上記液体を近接させる、緩放出性獣医用製剤が１
９８１年１月７日公示の欧州％肝願２１，７５８におい
て既知となっている。

Ｒ，ベーカー編集の「反応性物質の制御放出」（アカデ
ミツク・プレス、１７７頁、１９８０年）においてライ
ンらは、徐放性半球から成るマトリックス・デバイスか
らの薬剤放出速度に及ぼすマトリックス幾何学の影響に
関する論議を提示している。彼らは、その種のデバイス
が、薬剤の短時間の突出後において、放出継続の間本質
上ゼロ次の放出速度を達成することができることを示し
ている。その椙の幾何的形態のデバイスについては、外
側直径は内側直径の３倍より大きくあるべきである。ま
た、ラインらのＡ、１．Ｃ五、Ｅ、ＳｙｍｐＪｇｒ。

三、１Ｏ−２０（１９８１）は徐放性断面円筒の放出特
性を論じている。

（発明が解決すべき問題点） １９８６年７月２２公告の米国特許、４，６０１，８９
３はここで開示され特許請求されるタイプの、応力を付
与されていない積層体デバイスを記述している。活性薬
剤の与えられた濃度について、本発明の応力付与積層体
は上記特許の非応力付与積層体の放出速度より増大した
活性薬剤放出速度を示す。活性薬剤の固定された濃度を
もつマ）　ＩＪソックス（従来技術に記載の）はすべて
、放出表面単位面積あたりについて変えることができな
い「固有」放出速度をもつ。本発明は、マトリックスが
つくられたのちの薬剤放出面単位面積あたりの薬剤放出
速度を、そのマトリックス系の組成または設計を変える
ことなく、制御的に変える方法を開示している。マトリ
ックス系からの薬剤放出の精細制御は通常は困難である
。薬剤放出速度は組成の小変化に対して極度に敏感であ
る。本発明は製造後においてそのマ）　ＩＪラックスか
らの薬剤放出速度に対して積極的補正を施こす技法を提
供するものである。

（問題を解決するための手段） 本発明は生理学的活性薬剤な宮めて少くとも一つの活性
系剤を周辺環境へ、特に水性液体含有環境へ長時間にわ
たって制御的に放出するためのマトリックスデバイスに
関するものである。さらに特定的にいえば、本発明は、
活性薬剤が生理学的活性物質であるときに特に、そして
環境が反炎動物の瘤胃網状組織１！４（ｒ、扁ｅｎｓ−
ｒｇｔｉａ信αｒ８αＣ）であるときに特に、降伏点以
下の引張応力へ曝露されたものであゃかつ周辺環境へ活
性薬剤を制御放出するのに有用である活性薬剤富有ポリ
マーから成る、その糧のデバイスに関するものであシ、
その活性薬剤は制御された生理学的に許容できる速度で
長時間にわたって放出される。好ましいデバイスはコア
シートとして少くとも一つのマトリックスから成る応力
にさらされたことのある積層体から成り、そのコアシー
トは応力付与ポリマーマトリックス中の活性薬剤から成
り、そのコアシートは活性薬剤並びにこのデバイスが露
出される環境に対して実質上非透過性である同延的不活
性ポリマーフィルムの間で挿入されるかサンドイッチ状
になされる。１個または１個より多くの巨視的穿孔が七
〇同延的フィルムとコア７−トを貫通してのびている。

これらの穿孔はデバイスが使用中のときには徐放性円筒
を形成する。

適業熟練者は、ポリマー中に溶解した薬剤（溶解状マト
リックス）、コア中の飽和溶解度をこえる濃度でポリマ
ー中に分散した薬剤（分散状マトリックス）、および、
薬剤が消耗されていくときにポリマーマトリックス内で
溶剤充満連続通路を生成する十分な濃度で分散している
薬剤（多孔質マトリックス）、を含めて、マトリックス
の各種の型を具体化することができるということを認識
するであろ９゜これらの型の各々は本発明の有用具体化
であり、それらは、薬剤、ポリマー、および孔のパター
ンを含めたデバイス設計の適切な選択、および、降伏点
以下の引張り応力への曝露によって、時間の関数として
の与えられた総体的放出パターンを達成する。

本発明のデバイスは、少くとも一つの内部放出用円筒表
面をそれらがもち、その際、その円筒の表面全体が放出
過程に参加するという理由によって、量率で実際的な本
質上ゼロオーダーの放出デバイスを提供する。

本発明のデバイスは従来利用された制御放出デバイス、
特にこの分野の一体系および積層体系を含めたマトリッ
クスデバイス、にまさる利点を提供する。その上、本発
明はマトリックス系からの薬剤放出をその組成または設
計を変更することなく独立に制御する新規技法を提供す
る。一つの利点は本発明デバイスの製造が比較的容易な
ことである。その他の利点は長時間にわたるほとんど一
定（ゼロ次）の薬剤放出速度、および類似構造の非応力
付与デバイスよりも大きい活性薬剤の放出を与えられた
時間内で達成する能力、である。あるいはまた、本発明
のデバイスは類似構造の非応力付与デバイスよりも、与
えられた放出速度を達成するのに少ない活性薬剤の装填
ですむ。これらの利点は、適業熟練者にとって明らかに
なる他の利点とともに、本発明のデバイスを反芻動物の
現場使用に特に価値のある実際的な非貯槽型デバイスに
するものである。

本発明の積層体は、一つまたは一つより多くの活性薬剤
を含むコアシートから成シ、このコアシートが使用環境
および上記薬剤に対して実質上非透過性である二つの同
延的不活性ポリマーフィルムの間にサンドイッチ状には
さまれている、三層（サンドイッチ）型槓層体から成っ
ている。この積層体の縁は被覆されていてもいなくても
よい。

これらの積層体はまた、２枚または２枚より多くの活性
薬剤含有コア層から成ることができ、各コアシートがフ
ィルムおよびコアシートの交互層を提供するよう同延的
の不活性で非透過性のポリマーフィルムの間でサンドイ
ッチされている。あるいはまた、もう一つの具体化は縁
が被覆されている、すなわち、露出縁面が存在しない積
層体から成る。

本発明の積層体は、それらが１個あるいは１個より多く
のコアシートから成っていても、そして、それらの縁が
露出されていても露出されていなくても、脈動的放田で
はなく一定放出速度が望まれるときに活性薬剤の分散体
および溶液を含めて少くとも一つの活性薬剤が均質に中
に分散されている上記コアシートと、このコアシートを
貫きかつそれと同延的のフィルムを貫いてのびる少くと
も一つの巨視的孔と、を特長とし、上記コアシートの厚
さと相対的の上記巨視的穿孔の寸法、数および配置は所
望放出速度を提供するよう、使用環境へ上記シートの十
分な内部縁領域を露出するよう選ばれる。

二つまたは二つより多くのコアシートで構成される本発
明のデバイスは周辺環境へ二つまたは二つより多くの活
性薬剤を制御放出するため特に価値がある。個々の活性
薬剤の性質（例えば、溶解性、蒸発性、効能、など）が
異なるという事実は、よシ効能の大きい活性薬剤を含む
コアシートの中へこの薬剤の放出速度をやわらげる十分
な量で適当な稀釈剤または充填剤（例えばポロシゲン）
を組込むことによって補償される。もちろん二つまたは
二つより多くの活性薬剤は使用環境中で相互に相容性で
なければならない。

二つまたは二つより多くの活性薬剤含有コアシートから
成る本発明のデバイスにおいては、それらのシートは非
透過性ポリマーフィルムによって相互に分離される必要
はなく相互に接触状態にあることができる。そのような
構成は与えられたデバイスの総体的厚みを減らす傾向が
あるが、本発明の好都合なデバイスは二つまたは二つよ
り多くのコアシートの間に同延的不活性の非透過性ポリ
マーフィルムを用いる。このことにより、その活性薬剤
が１円筒の表面にある、前進している溶媒境界の方向か
らのみ周辺環境へ露出されるため、インビトロでの放出
速度の計算が簡単になる。

同延的ポリマーフィルムに関する必要要請事項は、それ
らがコアシート中の活性薬剤に対して実質上不透過性で
あることである。しかし、コアシートは、活性薬剤がコ
アシート中で溶解する状況のときのように活性薬剤に対
して不透過性である必要はない。しかし、本発明のデバ
イスの多くの用途については、コアシートは活性薬剤に
対して実質上不透過性であるポリマー物質から成ること
ができる。

フィルムおよびコアシートは、必要というわけではない
が、同じポリマー物質でつくることができる。適当なポ
リマー物質は周辺環−境に対して実質的に不活性であシ
、すなわち、それらの中に分散または溶解される活性薬
剤とあるいはそれらの環境と化学的に不活性である物質
であり、そして上記フィルムに関していえば、周辺環境
に対して実質的に不透過性である。さらに、本発明のデ
バイスのいくつかの形態、特に幾何形態が変り得るもの
、すなわち非使用時には一つの形態をとりかつ使用環境
中で別の形態をとるもの、については、可撓性と弾力性
が上記ポリマー物質について望まれかつ有利である性質
である。これらの規準を満たす代表的ポリマーは、一部
または全部が加水分解されていてよいエチレン酢酸ビニ
ル、ポリ（エチレン）、ポリ（プロピレン）％ポリ（ビ
ニルクロライド）、ビニリデン−クロライド−アクリロ
ニトリル・ポリマー；ビニルクロライドとビニルアセテ
ート、スチレン、ビニリデンクロライド、ジアリルフタ
レート、アクリロニトリルとのコポリマー；ポリアクリ
ロニトリル、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（ビ
ニリデンクロライド）、ポリブタジェン、ポリエーテル
ウレタン、架橋ポリ（ビニルピロリドン）、塩素化ポリ
（エチレン）；ポリアクリルアミド、および架橋された
部分加水分解ポリビニルアセテート、ヒドロキシェｆ　
／ｌ／　−７クリレート、ジエチレングリコールモノア
クリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート
、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロ
キシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルメ
タクリレート、ビニルピロリドン、アクリルアミド、メ
タクリルアミドおよびＮ−プロピルアクリルアミド、シ
リコンゴム、特に医用級ポリ（ジメチルシロキサン）、
ポリ（カーボネート）、シリコン−ポリ（カーボネート
）コポリマ７；ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）ポ
リ（カプロラクトン）およびそれらのコポリマーのよう
な生分解性ポリマー；および、適業熟練者に知られかつ
上記規準を満たす他のポリマーである。

エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）が好’ｔｔ。

い物質である。特に好ましいのは１０％から６０チの酢
酸ビニルを含むＥＶＡである。

コアシートに用いられるポリマーは事前形成されていて
あとから所望の物質が装填される微孔質ポリマーである
ことができる。あるいはまた、コアシートを孔のないポ
リマーρ・らっくり、それが、所望物質が装填されると
、このコア７−トを組入れたデバイスが使用環境中に置
かれるときに微孔質ポリマーを形成する。コアシートが
微孔質ポリマーから成るべきときには、事前形成される
微孔質ポリマーあるいは現場形成される微孔質ポリマー
についての選択は、コアシート中に存在する活性薬剤の
量と分布で大部分は決定される。微孔質コアシートの現
場形成のために十分な薬剤が存在せねばならないが、そ
れは、相互に連結状の通路、溝、および微細孔の継続的
形成がおこり、デバイス使用中に所望の微孔性が発現す
るからである。

微孔質コアシート現場形成のためのもう一つの方法は、
適当な気孔性増進剤、ポロシゲン、を放出されるべき所
望活性薬剤と一緒に使用することから成る。上記ポロシ
ゲンは生物分解性、揮発性、または水溶性であることが
できる。それらは本発明のデバイスの使用条件下で除云
されねばならず、そしてもちろん、その使用時において
非毒性でなければならない。上記ポロシゲンは文献中で
は変性剤（米国特許３，５３８，２１４）および充填剤
（米国特許４，２２８，１４９）とよばれている。それ
らはまた稀釈剤とよんでもよい。用語「ポロシゲン」は
ここで用いるとき、前述の諸用語を包括することが意図
されている。ポロシゲンの使用は、コアシート内に含ま
れる活性薬剤がその薬剤の個々の粒子の間の接触をおこ
させるのに不十分であり、従って本発明のデバイスの使
用中の相互連結通路および溝（連続微孔）の形成が妨げ
られる場合において、有利である。

ポロシゲンの選択はコアシート中の活性薬剤および使用
環境に依存する。このポロンゲンは相容性でなければな
らず、すなわち、薬剤または環境と反応して望ましくな
い性質をもつ反応生成物をつくることがないものでなけ
ればならない。それは使用条件下で除去可能であり、非
毒性または非有讐性のものでなければならない。水性環
境中での使用が計画されるデバイスの中で使用する好都
合なポロシゲンは、澱粉、乳糖、無機塩例えばアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウムの炭酸塩、重炭
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、および緩衝剤である。

その他のポロシゲンは本明細書において引用される文献
に記載され文献とじて組込まれている。本明細書におい
て用いる活性薬剤という表現は、使用環境へ放出されて
好都合な効果をもたらすことができる物質のどれであっ
てもよく、固体、液体、または気体を含む。それは、抗
酸化剤、空気浄化剤、殺虫剤、防かび剤、防虫剤、殺菌
剤、殺草剤、成長促進剤、痕跡量の金属、香料、フェロ
モン、各種反応の速度を制御するために放出される化学
薬剤、および使用環境に益する他の物質、を含む。活性
薬剤は無機質または有機質であることができるが、しか
し、放出環境が液状環境であるときにはその中で十分に
可溶でちゃ、あるいは上記環境がガス状環境であるとき
には十分に揮発性であって、従って実際的寸法のデバイ
スは上記薬剤を十分な量で放出して所望効果をつくＤ出
すことができるものでなければならない。

用語「医薬（ｄｒ％ｇ）」は、生物学的環境も含めて放
出環境中で有益効果をもたらす生理学的または薬学的に
活性な薬剤をすべて含む。「生物学的環境」という用語
は唾乳類、霊長類、ヒト、動物（家畜、家庭用、動物園
用、スポーツ用および実験用）、鳥、爬虫類、および魚
、を含む。医薬の代表的なものは寄生虫除去用、抗生物
質的、抗菌、抗炎症、鎮痛、抗パーキンンン氏病、鎮痙
、駆虫、抗腫瘍、利尿、低血糖症用、麻酔用、ホルモン
、性ホルモン、黄体ホルモンステロイド、フロスタグラ
ンジン性、鎮静、催眠、麻薬、トランキライザー、抗痙
れん筋肉弛緩、心臓血管剤および電解作用を示すものを
含む。このような医薬の必要投与量は文献において既知
である。

本発明のデバイスにおける巨視的穿孔はそのデバイス表
面上の不透過性被覆と一緒に、デバイスを使用環境中に
置くときには活性薬剤を放出するための内部の縁を提供
する。これらの巨視的穿孔は好ましくは形は円筒で直径
がＱ、５−１０ｍであるが、卵形、三角形、正方形、五
角形、六角形、などのような他の幾何形をとることもで
きる。

与えられたコアシートについては、円筒形以外すなわち
表面開口が円形であるもの以外の巨視的穿孔の寸法はそ
の開口の表面における巨視的穿孔の周囲が０．５−１０
ｍの直径の円形開口の周囲とできるだけ近似しているべ
きである。コアシートを貫く総体的形状を考えるときに
、円形の巨視的穿孔、実際には円筒がゼロ次の放出を最
も達成しやすい。巨視的穿孔が円形に近いほど、それは
ゼロ次放出に一層近似する。

巨視的穿孔からの活性薬剤の放出速度は多数の要因（上
述の式を参照）、すなわち後退する薬剤境界における有
効表面積、巨視的穿孔の後退薬剤境界から内部の縁まで
の通路の長さ、デバイス中の初期活性剤負荷量、使用環
境中および／またはコアシート中の上記薬剤の拡散係数
、使用環境中および／またはコアシートの中の薬剤の溶
解度、および、巨視的穿孔の数と形状、に依存する。時
間的にいえば、はじめの二つ以外の上記要因はすべて一
定であるはずである。従って、時間的に見るときの放出
速度の変動はこれらの二つの要因における相対的変化に
依存する。活性薬剤放出が平面状または凸百状である表
面からおこる他の大体のデバイスの場合には、その放出
速度は拡散距離の増加と後退する活性薬剤境界における
面積の減少のために、時間の経過とともにつねに劇的に
減少する。本発明においては、その巨視的穿孔は、活性
薬剤放出が後退する医薬境界における表面積が時間とと
もに増すよう凹面状の表面からおこるように設計されて
いる。この増大する表面積は放出速度の増加に通じ、そ
れは拡散距離の増加に基づく効果を一部相般する。総体
的の放出は薬剤の初期突出に続いてほとんどゼロ次に近
い。巨視的穿孔の直径が小さいほど、かつ、それらの形
状がより円形でちるほど、時間的経過にわたる放出速度
はより直線的である。

本発明のデバイスは与えられた薬剤を、ある時間の間−
つの水準において本質上ゼロ次の速度で放出し、次に、
より大きい水準またはより小さい水準において再び本質
上ゼロ次の速度でさらにある時間の間、放出するのに使
用できる。そのような放出パターンを達成する便利な方
式は、活性薬剤トポロシゲン、あるいはポロシゲンの次
に活性薬剤、をコアシート内で偏心的に組込むことがら
成る。巨視的穿孔の適切な設置は次に活性薬剤の脈動的
放出の達成を可能にする。

活性薬剤の脈動性放出を達成するのにその他の方法をも
ちろん使用できる。上述のとおりにコアシート内で活性
薬剤の変動濃度を使用することのほかに、コアシート内
での活性剤層の厚さが可変であることも脈動性放出を実
現する実際的方式である。さらに、コアシートが例えば
幅と深さが変る溝をもち、それらの溝が活性薬剤で満た
されたものであることができる。

上記のとおりに構成された活性薬剤含有コアシートをも
つ本発明のデバイスは、適業熟練者が認識するとおり、
１個よシ多くの活性薬剤の本質上ゼロ次の放出にとって
有用である。

そしてさらに、微孔質ＥＶＡをコアシート用に用いると
きには、高温がそれのねぢれ（ｔｏｒｔｕｏｓｉ−ｔｙ
）を減らすという事実を利用できる。このように、活性
薬剤含有微孔質ＥＶＡコアシートのある部分がその部分
における微孔のねぢれを減らすよう加熱されて、そこか
らの活性薬剤の放出速度の増加をもたらすことができる
。巨視的穿孔の数と寸法の適切な設定はその種のコアシ
ートをもつデバイスからの活性薬剤放出速度に変化を提
供する。

非対称的に置かれ巨視的穿孔もまた本発明のデバイスに
おいて使用できる。それらは、活性薬剤の二相的放出速
度が望まれる状況において特に有用でちる。そのような
デバイスにおいては、初期の高い放出速度とそれに続く
低下したしかし一定であるゼロ次放出速度とがおこり、
そして、一定に近い水準にある第二の低下した放出速度
がそれに続く。

本発明の有望なデバイスは、外層を貫きかつコア層を貫
いて、無作為的ではなく対称的にあるいは実質上対称的
に巨視的穿孔をもつ。本発明のそのような具体化におい
ては、その巨視的穿孔、好ましくは円形の穿孔、が全て
の層をその最小寸法で貫通する。それらの巨視的穿孔は
［直径が０．５から１０龍の範囲で変動し得る。好まし
いデバイスは直径が２から５關の巨視的穿孔をもち、な
ぜならば、長時間にわたって放出されるべき薬剤として
、水溶性活性薬剤、例えばモランテル（ｍ　ｏｒａｎ　
−ｔｅｌ　）の塩を用いるときには、上記直径が長時間
にわたって本質上ゼロ次の放出速度を最もきちんと提供
するからである。

本発明の与えられたタイプのデバイス（露出縁または非
露出縁をもつ三層積層体）については、与えられた活性
薬剤の放出速度は巨視的穿孔の数と寸法例えば直径、並
びに、それらの設計、すなわち、対称対非対称、の関数
である。

与えられた寸法のデバイスおよび与えられた水溶性薬剤
については、放出速度は巨視的穿孔の直径および／また
は数の増加とともに増す。与えられたデバイスにおいて
必要とされる巨視的穿孔の数と直径は薬剤、望まれる放
出速度と放出持続時間、に依存し、実験によって決定さ
れ、あるいは適業熟練者にとって既知である方程式によ
って計算することができる。

本発明はまた本発明のデバイスをつくるための方法論を
提供する。少くとも一つのコアシートから成シ、そのコ
ア７−トが中に分散させた物質を含み、このコアシート
が不活性ポリマーの同延的フィルムの間でサンドイッチ
されているデバイスの場合においては、一つの便利な方
法は上記物質を上記コアシートの軟化された予備形成ポ
リマーの中へ既知の方法によって均質材料が得られるま
で混練することから成る。この材料を次に所望デバイス
の所望の厚さと大約の幅のシートとしてロール出しを行
ない、次に上記不活性ポリマーフィルムの間にサンドイ
ッチとし、望ましくは、接着を達成するのに十分である
が上記物質および上記コアシートおよびフィルムを破壊
するには不十分である圧力と熱を付与することによって
、上記フィルムへ積層化するか接着させる。この好まし
い方法は、ニューヨーク市９９パークアベニューのＵＳ
Ｔによる「押出被覆手順」において特に記載されている
既知の手続に従う、活性薬剤含有マトリックスの押出被
覆による。

このようにしてつくったデバイスを次に、ポリマーマト
リックスの降伏点をこえることがない引張応力にかける
。この操作はもちろん、当量熟練者が認識する多数の方
式で実施できる。一つの便利な方法は、例えばインスト
ロン機〔インストロン・コーポレーション（１００ロイ
ヤル・ストリート、カントン、ＭＡＯ２０２１）の、イ
ンストロンΦ１４５型コによって、一定速度の歪を付与
することである。この応力は通常は一方向においてのみ
、普通は長さに沿って付与される。しかし、それは幅方
向、あるいは斜め（対角線的に）、あるいは上記方向の
いずれかに沿って段階的または同時的方式で付与するこ
とができる。最大の許される引張応力はもちろん、ポリ
マーによって変動する。しかし、それはＦ、ロドリゲス
による「ポリマー系の原理」〔マングロウ・ヒル社（１
９７６））に記載のとおｐ１容易に決定される。一般的
には、一定の歪速度がデバイスへ付与される。歪の速度
と範囲は望ましくはネッキングまたは応力白化をおこす
水準以下で保持される。それらは課せられた歪の９５％
から１００％が回復可能である水準で付与されるのが好
ましい。このように処理されたデバイスは外観上は応力
を受けないデバイスと同等であるかまたは実質土間等で
ある。約１ｃｒｎ／分から１０ｃｒ！Ｌ／分の歪速度は
本明細書において挙げた大部分のポリマーマトリックス
について上記規準を満たすものである。ここで代表的で
あるエチレン酢酸ビニル・コポリマーマトリックスにつ
いては、約７チから３５％の歪範囲が満足できるもので
ある。この歪範囲はもとのポリマーが与えられた寸法で
延伸される程度のことをいう（増加パーセントとして）
。応力を付与されたデバイスは非応力付与デバイスより
も大きい放出速度を与える。この放ｌ！ｌｔＩ速度は歪
水準の増加とともに増す。

この積層体を次に所望寸法へ切断する。積層体の切断の
前または後において、所望の寸法と配列の穿孔は既知の
技法によって中につくられる。（ポロシゲンは、使用す
る場合には、所望物質と一緒にコアシートの中へ混練さ
れる）。

あるいはまた、活性薬剤含有コアシートは、不活性ポリ
マーのフィルムの間でサンドイッチされる前に、すなわ
ち積層体形成の前に、引張応力へかけられる。この手順
、すなわち、活性薬剤含有コアシートへのみ応力を付与
する手順は、積層体へ応力を付与する間に同延的シート
がコアシートから分離する可能性を除く。この方式でつ
くられるデバイスからの活性薬剤放出速度ははじめに述
べた手順によってつくられるデバイスと同じである。

ここで述べる方法論はまた、巨視的穿孔がなく、かつ、
放出が非被覆領域、例えば縁、を経てのみ達成されるか
、あるいは、コアシートを被１する同延的シートが活性
薬剤および環境に対して透過性である。積層化系へ応用
可能である。

コアシートと不活性ポリマーの上記同延フィルムとを接
合させる有望な方法は圧力と熱によっているが、接合剤
を使うことは、活性薬剤が揮発性か感熱性であるときの
ように、必要であるかもしれないし、あるいは少くとも
、より便利である。

使用する特定の技法はコアシートと同延的フィルムに使
用されるポリマー、およびコアシート中の物質の性質に
依存する。使用接合剤はもちろん不活性であり、かつ、
デバイス中で用いるポリマー、コアシート内の物質およ
び使用環境と相容性でなければならない。適当な接合剤
はＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆ　ＰｏＬｙｔｎｇｒ　
５ｃｉｅｎｃｅ　ａ？＆ｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ジ
ョン・ワイリー・アンド・サンズ、８．１９６８）にお
いて開示されている。

活性薬剤が長時間にわたって揮発する固体物質。

例えばいくつかの防虫剤であるときＫは、接合過程にお
ける熱の使用はもちろん有害である。このような場合に
は、接合は接合剤の使用によって達成される。類似の技
法は活性薬剤が液体であるときに用いられる。

活性薬剤が液体であるときには、コアシート用に事前形
成微孔質ポリマーを使用することが好ましい。このシー
トに既知の方式で、例えば、微孔質ポリマーを上記液状
活性薬剤中に浸漬するか、あるいは、既知濃度のそれ液
状活性薬剤溶液中に浸漬することによって予備的に液状
活性薬剤を装填し、続いて、第二段として、その溶剤を
蒸発させて液状活性薬剤で以て装填された微細孔を残留
させる、ことによって事前装填される。

本発明の制御放出デバイスは、医薬を含めた活性薬剤の
長期制御放出が望まれる各種の目的と状況に対して使用
できる。それらはそれらの薬剤をそのデバイス適用位置
の近くの部位あるいはそれから離れている部位において
投与し提供するのに使用できる。それらは適切な手段に
よって、体液と接触する動物体の中、例えば農場動物の
胃袋、特に反芻動物の胃袋、の中、あるいは動物体の上
、例えば歪取粉入り首輪、耳金具（ｍａｒ　ｔａｇ）の
上、の適当な位置において置くことができる。本発明の
ｆｆｔｌＪ御放出系およびデバイスのさらにその他の用
途は、農業における、肥料、除草剤、殺鼠剤、フェロモ
ン、性殺菌剤（ｓａｗ　ａｔａｒｉｌαｓｔχおよび殺
虫剤の投与；水族館および養魚池を含む養魚；除藻剤、
殺生物剤、伝染防止剤、植物成育阻止剤および促進剤の
制御放出に関係する排水掘、溝、およびタンクの中；お
よび、治療用および予防用医薬を特徴とする特に動物お
よび家禽用の給水の中；でおこる。

コアシート中に分散される活性薬剤の童は、周辺環境へ
配給されるべき薬剤量、薬剤が配給されるべき時間の長
さ、ポロシゲンの存否、デバイス中の巨視的穿孔の数と
寸法、薬剤の性質と環境の性質、そして、液体環境の場
合には、環境中での薬剤の溶解度、のような各種の要因
に依存して広い限度にわたって変えることができる。

与えられた放出速度を達成するために本発明のデバイス
において使用されねばならない与えられた薬剤の量、あ
るいは、本発明の与えられたデバイスの放出速度の決定
、は適業熟練者が認めるとおりの試験管テストによって
測定される。一般的には、その釉のテストは、問題とす
るデバイスをそれの最終用途の周辺環境と近似の環境の
中に置き、適業熟練者に知られている適切な方法論によ
って、長期間にわたってその環境へ放出される上記薬剤
量を測足し、そして／またはある与えられた期間後のデ
バイス中の残留上記薬剤を測定することによって行なう
。

反芻動物の瘤胃網状組織嚢へ駆虫剤、特にモランテルま
たはその塩を配給することを意図する本発明のきわめて
好ましいデバイスの場合には、コアシート全体に均一分
散されたモランテル（活性薬剤）の量は上記シートの重
量で１０％から７５−の範囲にあることができる。コア
シートがＥＶＡ中に分散したモランテルまたはその塩か
ら成るときには、コアシートの重量で７５％より多い量
はそのシートの可撓性を低下する傾向がある。

本発明のデバイスは固定された幾何形または可変幾何形
であることができる。固定幾何形デバイス、すなわち、
使用環境中でそれらの形態を変えないデバイスは、例え
ば、挿入体、座薬、眼内挿入物、経皮放出貯蔵体、膣挿
入物、動物用具タグ（ｔａｇ）、犬の首輪；殺虫剤、フ
ェロモン、殺幼虫剤、軟体動物駆除剤、水浄化薬剤、殺
生物剤、香料および抗生物質の放出体；および上述の他
の用途、のとおり価値がある。

可変幾何形デバイス、すなわち、目的とする使用環境中
に置くときに形態の変化を受けるデバイス、は制御放出
デバイスがその意図された仕事が完了する前に排除また
は除去を受ける環境的状況において使用するのＫ特に価
値がある。そのような状況は、例えば牛および羊のよう
な反芻動物の第−胃網状組織貨（ハ惰−界ｏ−ｒａｔｉ
ｃ語ｌαｙ　ｓａｇ）の中でおこる。経口的に投与され
るデバイスは反芻動物への成功的で便利な投与のための
ある寸法と形態をこえてはならない。しかし、反芻動物
による吐き戻しを避けるために、それらのデバイスはそ
の吐き戻しを防止するが少くとも最小化するような、適
切な重さであるかあるいは形態でなければならない。明
らかに、後者の性質は、便利な経口投与を可能とするが
瘤胃墳境内で形態の変化を受は従って吐き戻しを防ぐデ
バイスを必要とする。

駆虫剤および成長促進剤のような活性薬剤を反芻動物へ
経口投与することを特に考える本発明のきわめて好まし
いデバイスは可変幾何形のものである。この好ましいデ
バイスは単一のコアシートと二つの外側フィルムとから
成る三層（サンドイッチ）構造の応力適用積層体であり
、そのデバイスは可変幾何形のものである。これらのデ
バイスの中で、特に好ましいものはコアシートの縁が露
出されているものである。使用環境中での自由な形態に
おいては、最も好ましいデバイスは瘤胃内での留保′を
可能にするよう矩形の形状である。投与に先立ち、それ
らは反芻動物への投与を容易にするために縛られた円筒
の形状へ巻き上げられる。

この理由からコアシートの可撓性、特に弾力性が重要で
あり、それらの性質は、円筒を実質的矩形状へ回復させ
、あるいは少くとも、反芻動物の網状嚢（瘤胃）の中で
のデバイスの保持を可能とするよう十分に円筒を巻き戻
す、ことができない水準まで破壊されたｐ低下させられ
たシしてはならない。

駆虫剤、特にモランテルまたはその酸性塩例えばクエン
酸または酒石酸の塩を反芻動物の網状瘤胃袋へ配給する
ことを意図する本発明のきわめて好ましいデバイスの場
合には、コアシート中の酸性塩として計算されるモラン
テルの量は一般的にはそのシートの重量で１０％から７
５％である。

モランテルまたはその塩はコアシート中に分散される前
に微細分割されて、その中での医薬剤の最大分散と最大
均質性を可能にさせる。上述のモランテル量は、個々粒
子間の接触が保たれて、デバイスが液体環境例えば反芻
動物の瘤胃の中で作動状態に置かれるときにその環境中
のモランテルの拡散が相互連結路を形成してモランテル
の継続的放出を提供することを保証する。

反芻動物へ投与するため罠、デバイスは、高さが開かれ
た形態でのデバイスの短かい方の寸法、すなわち幅、を
提供するように巻かれる。これらの円筒は、投与しやす
さのために、適当な束縛用手段、例えば生分解性の糸、
テープまたは膠、水溶性接着剤、紙、あるいはゼラチン
カプセル、によって上記の形態に束縛される。

反芻動物ヘモランチルまたは他の物質を経口投与するこ
とを意図する本発明の好ましいデバイスの寸法は臨界的
のものではない。適業熟練者が認識するとおり、その寸
法は一部には処理しようとする反芻動物の特定種に依存
する。

一般的に、牛については、それらへ投与するために巻上
げられ円筒として束縛される前のそのデバイスの全体的
の実際的寸法は長さが７−１５０７１゜幅が４−１０ｃ
ｍ、総体的厚みが２−４　ｍの程度のものである。これ
らの寸法のデバイスは牛への便利な投与を可能としかつ
牛の効果的処置にとって望ましい薬剤の適切な負荷量を
与える。

コアシートは厚さが１．０から２．０止で外側フィルム
は厚さが０．１からＱ、　７５　ｍｍが適当である。−
般的には、医薬含有コアシートは外側フィルムの合計の
厚さよりも厚く、これらのフィルムは構成の単純化のた
めに等しい厚さのものである。

ここで記述するデバイス設計の主要利点の一つは、これ
らの被覆の厚さが注意深く制御される必要がないことで
ある。従来技術に記載されているような速度制限障壁を
もつ他の積層化デバイスにおいては、それらの被覆は速
度制限用障壁であり、従って精密に制御されねばならな
い。

巻上げて円筒形に束縛されるときにはデバイスは、便利
で実際的な理由から、牛の中で使用するためには直径が
２．０から３．０　ｃｍである。

羊の中で用いるためには、ここで述べるデバイスはもち
ろん、牛で使用するものよυは寸法が小さい。長さが５
−１０ｃ１ｎ、幅が３−８　ｃｍ、厚さが１−３正の範
囲の寸法が羊にとっては適当である。

コアシートの厚さは０４かも２．　Ｏｙｎｙｔの範囲に
あることができ、外側フィルムは厚さが０．１から０１
７５本である。拘束された形の直径は約０，８から１．
５ｍである。

本発明のデバイスの甲で使用するための適当な活性薬剤
（医薬または化学薬品）についての規準は、それらが使
用環境中において十分に可溶性または揮発性であってそ
の環境中において所望結果をもたらす薬剤放出速度を達
成することである。

この理由から、酸または塩基である活性薬剤はそれらの
塩の形でしばしば用いられる。本発明の目的のためには
、水溶性医薬剤は使用壊境内で０．０１％（重量／容積
）またはそれより大きい水溶性をもつものである。

ここで記述するデバイスの中で使用できる医薬剤の代表
的なものは次のとおりである：モランテル、ピランテル
、オキサンチル、ピペラジン、ジエチルカルバジン、レ
バミンール、テトラミソール、イヘルメクチン、おヨヒ
ヒグルマイシンＢ５のそれらの塩を含めた駆虫剤；５−
オキシテトラサイクリ／、テトラサイクリン、クロロテ
トラサイクリンのようなテトラサイクリン、ドキシサイ
クリ／およびそれらのマンニッヒ塩基、のそれらの塩を
含めた抗菌剤；ナトリウムアムピシリン、ピバムピシリ
シン塩酸塩、ペニシリンＧ１セフアロリジン、セファゾ
リン、セフオキシチン、セファレキシン、のナトリウム
塩、のようなベーターラクタム、および、臨床的有用性
が確立されていル他のベーターラクタム；ネオマイシン
、ストレプトマイシン、アポバリシン、のようなアミノ
グリコシド、エリスロマイシン、オレアンドマイシンお
よびチロシンのようなマクロリド；亜鉛またはメチレン
ジ丈リテル酸の誘導体としてのバシテラシン、アポバリ
シン、ポリミキシン、リンコマイシン、パンベルマイシ
ンおよびエフロドマイシンの塩のような抗菌性成長促進
剤、エストラジオール、ジノペックス、中成長ホルモン
、ジエチルスチルベストロール、ゼラノール、　ヲ含ｔ
ｒ　効能増進剤；ミルベマイシンおよびアムプロリウム
のような寄生中部除剤；マグネシウム、セレン、銅、お
よびコバルトの塩のような必須鉱物；および、チアミン
塩酸塩のようなビタミン；スルファメサジンのようなサ
ルファ剤；Ｎ−トリチルモルホリンのような軟体動物駆
除剤；およびアルコールエトキシレートおよびポリ（オ
キシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オ
キシエチレン）−ポリマー、例えばボロキサシンのよう
な鼓張防止剤；サリノマイシン、モネンシン、ナラジン
、およびラサラシドのようなイオン透過性効能増進剤；
２−クロロ−１−（２，４，５−）ジクロロフェニル）
ビニルジメチルホスフェートのような殺幼虫剤；ホスホ
ロチオン酸Ｏ−［４−（（ジメチルアミノ　）スルホニ
ル）−フェニル］０．□−ジメチルエステル、インプロ
ピル１１−メトキシ−３，７，１１−）サメチルドデカ
−トランス−２−トランス−４−ジェノエート、おヨヒ
ホスホル１ｉ−２，２−ジクロロエチニルジメチルエス
テルのような殺虫剤：２，３．５−）リクロローＮ−（
３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−ヒ
トロキシベンサミド、４−ヒドロキシ−３−ヨード−５
−二トロベンゾニトリルオヨびＮ−〔３−クロロ−４−
（４−クロロフェノキシ）フェニルツー２−ヒドロキシ
−３，５−ショートベンズアミドのような殺吸虫剤；お
よびマイマイガおよびワタキバガ幼虫のそれぞれを制御
するための２−デシル−３−（５−メチルヘキシル）オ
キシランおよび、（Ｚ、Ｅ）−７，１１−へキサデカジ
エン−Ｌ−オール−アセテートのようなフェロモン。

本発明のデバイスは反芻動ＷＳ定的には牛の畑虫感染の
制＃（治療法的および予防法的）に特に価値がある。放
牧地域動物（ｒａｎｇｅαｎｉｍαｌ）の保護は比較的
便利になっている。温暖な気候においては、初春の牧草
幼虫の小集団、前のシーズンの汚染の残留物、は動物の
食葦な通して循還することによって増殖されて牧草感染
の急速な増大が夏期においてもたらされる。この状態は
、夏期放牧シーズン中において、牧場で放牧する動物の
寄性虫病と活動低下をひきおこす。

牧草汚染度が低いシーズン初期の放牧動物の瘤胃網状組
織嚢の中での駆虫剤、例えばモランテル、の継続的で制
御された放出は、炬火の発育、卵の沈着、その後の幼虫
による牧草汚染を抑制し、従って上述の循還をこわし、
牧草および動物の虫の存在を低水準に保つ。その夏期シ
ーズン中の同じ牧場の放牧反部動物の寄生虫感染はこの
ようにして最小化される。蛸虫制御のこの「間接的」方
法は子牛について特別にも力的でかつ価値があシ、それ
は子牛ははじめに牧場に放されたときに炬火にきわめて
感染しやすいからである。これらのデバイスの終始一貫
的使用はある与えられた場所において感染性の蛸虫形態
の蓄積を減らし、そして少くとも、シーズン後期におけ
る放牧動物に寄性虫的胃腸炎および活動低下をおこさせ
る牧草幼虫の季節的増加を最小にする。

地主の「間接的制御」については、本発明のデバイスは
、上記地主の感染性幼虫段階による牧草汚染が最小水準
へ落ちつつある蛸虫の伝染病学的サイクルのある時点に
おいて反芻動物へ投与される。温暖帯においては、この
時点は春の放牧開始、すなわち、牧場へ子牛を最初に出
す時期に相当する。最大効率の得るには、デバイスは放
牧後７日以内に子牛へ投与される。世界の非温暖帯、例
えば亜熱帯および熱帯領域においては牧草感染が最も低
い時期は雨期の前にある。そのような領域におけるこの
デバイスの反芻動物への投与は雨期開始前の２日から１
４日以内に実画されるのが望ましい。

ここで述べるデバイスはまた定着した蛸虫感染を反芻動
物から取除き、はげしい侵襲（ｃｈａｌｌｇかｇ。

の期間中（温暖帯における夏／秋）、虫の感染の定着を
妨げる。この便用方式は「直接的制御」とよばれる。非
温暖帯干の蛸虫制御はまたこの「直接的制御」法によっ
て達成することができる。直接的制御方法は全ンーズン
にわたって与えられた牧場の放牧動物を保護するもので
あり、なぜならば、その方法は牧草汚染の全体的な顕著
な減少を達成させるからである。上記のとおり、ここで
述べるデバイスは駆虫剤を含めた医薬剤の制御された速
度での継続的放出を提供する。このような目的に特に有
用なものは、（Ａ’）−１’、　４’、　５　、６−テ
トラヒドロ−１−メチル−２−（２−（３−メチル−２
−チェニル）エチニル〕ピリミジン（モランテル）、（
Ａ’）　−１’、　４’、　５　、６−テトラヒドロ−
１−メチル−２−（２−（２−チェニル）エチニル〕ピ
リミジン（ピランテル）、および（±）−２，３，５，
６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾ−［２，１−
６］チアゾール（テトラミソール）およびレバミソール
、それのＬ　−ｔ−１−形、の水溶性ナトリウム塩であ
る。ピランテルおよびモランテルの好ましい水溶性塩の
代表的なものは、酒石酸塩およびクエン酸塩であり、テ
トラミノールおよびラバミソールについては、それらの
塩酸塩である。

本発明のデバイスは経口的に動物へ例えばポーリング・
ガン（ｈａｉｌｉｎｇ　ｇｕｎ）によって投与される。

子牛に使用するには、モランテルの望ましい平均の放出
速度（塩基として計算して）は約９０日間にわたって１
日あたり６０−２００〜（モランテル塩基の）の程度で
あり、上記期間は春発生幼虫の通常の最大生存時間も含
まれる。６０−１８０日の長期放出期間が直接的制御方
式の使用において望ましく、それは型汚染牧草への露出
期間が通常のばされるからである。約６０−６０−２Ｏ
０モランテル塩基として計算）７日の放出速度はそのよ
うな放出期間にわたって地主感染を制御する。より大き
い動物への投与には、１個より多くのデバイスを投与す
ることができる。ピランテルまたはレバミンールの塩を
用いる幼虫の間接的制御については、各の望ましい平均
数比速度（遊離塩基として計算）は約９０日間にわたっ
てそれぞれ１００−４００ｒｎ９、および約１００−５
００■の程度である。直接的制御には、１日あたり約１
００−５００′ｍｇ（遊離塩基として）のピランテルお
よび約１００−４００〜（遊離塩基として）のレバミソ
ールの放出速度が６０−１８０日間の最もはげしい侵襲
にわたって副虫感染を有効に制御する。

烟虫制御のためのここで述べるデバイスの使用によるモ
ランテルの継続的低水準投与は、医薬剤放出期間の間、
上記動物における肺虫感染を妨げるのに有効である。さ
らに、汚染牧草を食べる牛または羊は慣行的な治療薬投
与後において腸内線虫類による即時感染を受けるが、本
発明のデバイスを受ける動物は定着感染が実質上無く、
６０日間またはそれ以上にわたって再感染から保護され
る。

牧草汚染制御のためのこのデバイスの使用、すなわち、
間接的制御法、は鉋虫制御の実際的で有効な方法であり
、それはこの方式によって処理された反芻動物、特に放
牧反芻動物をその放牧シーズン全体にわたって保護する
ものである。放牧シーズン全体にわたる、非処理対照動
物と比べた毎日の体重増加は慣行的治療によって得られ
るよシも実質的に大きい。

本発明の制御放出デバイスからの医薬あるいは他の化学
薬剤の放出速度は適業熟練者により、例えば透過法ある
いは吸収法によって容易に測定できる。便利に使用でき
る技法は、与えられたデバイスを迅速撹拌溶剤浴の中に
置くことから成り、浴の組成はそのデバイスが使用され
るはずの水性液体含有環境と類似である。各溶液の温度
は上記デバイスが使用される環境の平均温度に近似した
値に保たれる。試料は予定時間間隔で溶剤浴から抜出し
、医薬濃度について分析した。

本発明によるデバイスからのモランテル・クエン酸塩あ
るいは酒石酸塩の生体内放出は、そのデバイスを例えば
正常の去勢雄牛へ瘤胃フィステル（ｒｕｔｎａｓ　ｆｉ
ａｔｕｌａ）で以て投与し、３０．６０．９０、あるい
は１２０日のようなある時間後に、デバイスをフイステ
ルを通して取出すか、あるいはその動物を死なせてデバ
イスを回収し、そのデバイス内の残留するモランテル・
クエン酸塩または酒石酸塩を測定することによって１ｊ
ｉｌＪ足される。

この種類のテストは生体内のモランテル・クエン酸塩ま
たは酒石酸塩の放出速度が試験管内放出速度の約１．Ｏ
から１．５倍であることを示した。

以下の実施例は単に本発明を例証するものである。それ
らは本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく
、多くの変形が適業熟練者が認めるとお９可能である。

実施例１゜ 活性薬剤としてのモランテル酒石酸塩とＥＶＡ層とをも
つ積層化デバイスから成る本発明のデバイスを次のとお
りつくった。

５０％のモランテル酒石酸塩と５０％のＥＶＡにューヨ
ーク市パークアベニュー９９、Ｎ、Ｙ。

１００１６のＵ−８，１，・ケミカルズ社から入手でき
る１９％の酢酸ビニルを含むＭＵ−７６０型）とを含む
シートを、１５１ｔ９のモランテル酒石酸塩と１５に９
のＥＶＡとを５５ガロン（２０８リツトル）のファイバ
ードラム中で３０分間ドラムローラー上で乾式混合する
ことによってつくった。

それを次に高速度で粉砕し、０．０３３インチ（０，０
８３８ｃｍ　）の篩を通過する混合物を生成させ、次い
でさらに３０分間ドラムローラーにかけた。

得られた混合物を、３個の加熱帯をもちｌａｄが２４：
１の汎用スクリューをもつ１去インチ（３，７５ｃ！ｎ
）の単一スクリュー式押出器で押出した。押出器バレル
の三つの加熱帯は８８℃、１０２℃、および１０７℃へ
設定され、スクリューは７９　ｒｐｍで操作された。ダ
イは開きが０．１１０インチ（０，２７９ｃＩｎ）の６
インチ（１５，２４ｃｍ）の可調節シートダイであって
温度は８８℃へ設定した。押出されたシートはロールを
冷却した三本ロール巻取り装置中に通し、そして集めた
。

押出シートを次に押出被覆によってＥＶＡ　ＵＥ−６３
３（Ｕ、Ｓ、Ｉから入手可能）で以て被覆し、標準的方
法論によって０．００５インチ（０，１２７朋）の厚さ
をまず片面へ施用し、次いで他の面へ施用した。

被覆されたシートの５．０８　ｘ　２５．４Ｃ７ｎ片を
次に標準的なインストロン機を使って５０／分の歪速度
で各種の引張歪水準を受けさせた。全部で３３個の孔（
直径２．７　ｔｎｔｌｌ）を各デバイスの中へ打抜いた
。課せられた歪の９５％から１００％が回復可能である
ことが認められた。

実施例２゜ 実施例１の応力付与デバイスおよび同じ寸法と組成の非
応力付与デバイスとの試験管内放出速度を次の手順によ
って測定した。

テスト用あるいは対照標準用デバイスを光から保護され
た２ｔの円錐フラスコ中に入れた。モランテル酒石酸塩
の感光性のためである。そして１７００ｍＡ’の蒸溜水
が添加され、フラスコおよび内容物の温度を４０℃に保
った。デバイスを含むフラスコを毎分約３インチ（７，
６２１）の約８５行程で憑とうし、５ｍｉの試料を周期
的に抜出した。

抜出した試料の容積は等容積の蒸溜水で以て置換え、フ
ラスコの振とうを継続した。試料中のモランテル＠度を
分光光度的に３１８μ惰における試料の吸収を測定する
ことによって測定した。

モランテル（塩基）放出速度は以下に表示する。

０（対照標準）　　　　３９　　　０．９８９　　　　
−７．３　　　　　　　４３　　　　０．９９４　　　
　１０．３１５．０　　　　　　４７　　　０．９８０
　　　２０．５２０．０　　　　　　５１　　　　０．
９９０　　　　３０．８（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性薬剤含有ポリマーマトリックスから成り、その
   ポリマーが引張応力に曝露されたものである、周辺環境
   への活性薬剤の徐放用マトリックスデバイス。 ２、上記活性薬剤含有ポリマーマトリックスが、上記環
   境へおよび上記活性薬剤に対して実質上不透過性である
   同延的ポリマーフィルムの間でサンドイッチされたコア
   シートとして存在し、上記デバイスが上記同延的ポリマ
   ーフィルムと上記コアシートを貫いてのびる少くとも一
   つの巨視的穿孔をもつ、特許請求の範囲第１項に記載の
   デバイス。 ３、上記巨視的穿孔が上記デバイスの面にわたって対称
   的に分布され、上記コアシートがポリマーマトリックス
   中の活性薬剤の均質混合物から成る、特許請求の範囲第
   ２項に記載のデバイス。 ４、上記巨視的穿孔が円形であって上記活性薬剤を上記
   環境へ露出するための円筒状形態の内部縁を提供する、
   特許請求の範囲第３項に記載のデバイス。 ５、上記巨視的穿孔が約０．５から１０ｍｍの直径であ
   る、特許請求の範囲第４項に記載のデバイス。 ６、上記コアシートの周縁が上記環境へかつ上記活性薬
   剤に対して実質上不透過性のフィルムによって被覆され
   ている、特許請求の範囲第２項に記載のデバイス。 ７、上記活性薬剤が上記コアシート中で分散されている
   、特許請求の範囲第２項に記載のデバイス。 ８、上記活性薬剤が、それが制限された溶解度を示しか
   つ上記フィルムおよび上記コアポリマーが実質上不溶性
   である液体環境の中へ、放出される、特許請求の範囲第
   ２項に記載のデバイス。 ９、上記活性薬剤が上記コアシートの約１０から７５重
   量％の水準で存在する、特許請求の範囲第８項に記載の
   デバイス。 １０、上記コアシートが上記環境中で制限された溶解度
   をもつ分散されたポロシゲンを含む、特許請求の範囲第
   ８項に記載のデバイス。 １１、上記活性薬剤が水性環境中での制限された溶解度
   を特徴とする、特許請求の範囲第８項に記載のデバイス
   。 １２、上記のフィルムと上記のコアシートとが可撓性で
   弾力性であり、かつ水性環境中で放出可能の束縛用手段
   によってロール巻き形態での束縛が可能である、反芻動
   物へ経口投与するための特許請求の範囲第１１項に記載
   のデバイス。 １３、上記活性薬剤が虫下し剤である、特許請求の範囲
   第１２項に記載のデバイス。 １４、上記活性薬剤がモランテル、ピランテル、または
   レバミソールの水溶性酸付加塩である、特許請求の範囲
   第１３項に記載のデバイス。 １５、上記活性薬剤がモランテル・クエン酸塩である、
   特許請求の範囲第１４項に記載のデバイス。 １６、上記活性薬剤がモランテル酒石酸塩である、特許
   請求の範囲第１４項に記載のデバイス。 １７、コアシートおよび同延ポリマーフィルムがエチレ
   ン酢酸ビニルコポリマーから成る、特許請求の範囲第１
   ４項に記載のデバイス。 １８、上記コアシートの周縁をエチレン酢酸ビニルコポ
   リマーのフィルムによって密封する、特許請求の範囲第
   １７項に記載のデバイス。 １９、上記塩がモランテル・クエン酸塩である、特許請
   求の範囲第１７項に記載のデバイス。 ２０、上記塩がモランテル酒石酸塩である、特許請求の
   範囲第１７項に記載のデバイス。 ２１、水性液体含有環境への水溶性活性薬剤の長時間に
   わたる制御された継続的放出のための三層積層体デバイ
   スであって、 （ａ）コアシートが、１０〜７５重量％に相当する量で
   分散させた水溶性活性薬剤を含み、上記シートが上記水
   性液体含有環境に不溶であり、弾力性で、可撓性でかつ
   上記環境へおよび上記活性薬剤に対して不透過性であり
   、そして、引張応力へ曝露させたことがあるポリマー物
   質からなり； （ｂ）該コアシートは、弾力性があり、水性液体含有環
   境に不溶性であり、可撓性であり、かつ、上記環境へか
   つ上記活性薬剤に対して不透過性であるポリマー物質の
   二つの同延フィルムの間にサンドイッチ状にはさまれて
   おり； （ｃ）このようにして生成された三層積層体が、上記フ
   ィルムおよび上記コアを貫いてのびる巨視的穿孔の１個
   または複数個をもち； （ｄ）そして、巻上げた形態において束縛手段による束
   縛が可能であって、その束縛手段が上記積層体を水性液
   体含有環境の中に置くときにその束縛された積層体を開
   放するようはたらく、 ことから成る、デバイス。 ２２、水性液体含有環境が反芻動物の瘤胃網状組織嚢で
   あり、活性薬剤がモランテル、ピランテルあるいはレバ
   ミソールの水溶性酸付加塩である、特許請求の範囲第２
   １項に記載のデバイス。 ２３、上記塩がモランテルクエン酸塩である、特許請求
   の範囲第２２項に記載のデバイス。