JPS60190709A - 物質を周囲環境に長期的に調節放出するための積層装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、少くとも１種の活性薬剤を周囲環境に調節放
出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）する改善
された装置ならびに斯かる装置の製造方法に関する。

更に詳細には、本発明は、生理活性剤を含む少くとも１
種の活性薬剤を周囲環境に調節放出する積層装置に係り
、前記の装置は少くとも１枚の芯シートを含み、前記の
芯シートは重合物マ）　ＩＪツクス内に前記の薬剤を含
有し、前記の芯シートは、前記の環境ならびに前記の薬
剤に対し実質的に不浸透性の共に拡がる不活性重合物フ
ィルムの間に挾さまれ、前記の装置は、前記フィルムお
よび前記の芯シートを通して延びる１個以上のマクロ孔
を有するものである。本発明は、装置の周辺縁部とくに
前記の芯シートの周辺縁部を、前記の環境ならびに前記
の薬剤に対して実質的に不浸透性の不活性重合物フィル
ムにて被覆した装置に特に係るものである。

（従来の技術） 薬剤を調節しながら放出する供給システムおよび装置、
すなわち調節放出ならびに継続的あるいは長期的放出の
ための供給システムおよび装置は、当技術分野では周知
である。吸収または排せつの生理学的変性、溶剤の変性
、薬剤の化学的変性、不溶性担体上への薬剤の吸着、懸
濁物ならびに埋め込みペレットの使用を含む灸棟の方法
が文献に記載されている。（エトキシス（Ｅｄｋｉｎｓ
）、Ｊ。

Ｐｈａｒｒｎ、Ｐｈａｒｒｎｃｏｌ、、１１　ｅ　５４
Ｔ　、　６６Ｔ　、１９５９　）その他の方法には、環
境たとえば体液により徐々に分解して薬を放出するワッ
クス、油脂ならびに可溶性重合物等の担体に薬剤を混合
する方法がある。貯蔵器型の装置すなわち溶剤または担
体を伴ないあるいは伴なわずに貯蔵器からの薬剤を通過
させる重合物容器内に薬剤を収納する装置に多大な関心
が払われてきた。

更なる型の薬剤供給装置は、薬剤を重合物中に分散させ
、その中から重合物の分解セよｑ／または薬剤の重合物
容器内により薬剤を放出させる一体型のものである。一
体型装置には積層施薬装置が含まれる。

米国特許第３，９２６，１８８号（１９７５年１２月１
６日発行）には、２枚の薬剤放出速度を調節する重合物
の外側薄層の間に、低水溶性の結晶性薬剤を重合物マト
リックス中に分散させた芯薄層３をはさむ三層サンドウ
ィッチ型損層施薬装置が記載されている。薄層の相対的
浸透性、厚みおよび露出表面積の間の関係はやや複雑で
あるが、薬剤放出速度をほぼ一定にするものでなければ
ならない。

この芯薄層は均一で実質的に孔が通じていない重合物材
料であるが、微孔性の重合物マトリックスでもよい。無
孔性重合物の代表例としてエチレン−酢酸ビニル共重合
物（ＥＶＡ）が開示されている。前記積層物の放出速度
は、芯が環境に露出していない対応先行技術貯蔵装置の
放出速度はど一定ではないことが開示されている。三層
サンドウィッチ型積層物も米国特許第４，２２８，１４
９号（１９８０年１０月１４日発行）に記載されている
。斯かる装置の一例は、水不溶性重合物とくにＥＶＡの
シート内に水溶性の薬剤を分散させ、そのシートの両面
をＥＶＡフィルムで被覆してサンドウィッチ型装置にし
たものである。前記フィルムは水溶性および／または生
分解性の充填剤を含有し、装置を液体環境に置いた際に
これらの充填剤が徐々に分解して孔または通路を形成し
、外側フィルムと中心薄層との連続に資するのである。

装置の放出性質は、シートに孔を穿つことにより変更可
能なることが開示されている。しかしながら、最良の結
果は斯かる孔が存在せぬ場合に得られるとも開示されて
いる。

クリープ（Ｃ１ｅａｖｅ）はＪ　、Ｐｈａｒｒｎ、Ｐｈ
ｃＬｒｍｎＣｏ　ｔ　。

１７．６９８−７０２（１９６５）で、均一放出速度を
有する未被援錠剤の設計に関する幾何形状の考慮につい
ての理論を記載している。、１乃至４個の孔を有する錠
剤を考慮し、２孔錠剤が最適設計であると結論している
。１孔錠剤では均一速度での供給は不可なると判断して
いる。

米国特許第３，８５１，６４８号（１９７４年１２月３
日発行）には、外部媒体に通ずる孔を有し、それを介し
て含有された固体が配剤されるような容器からなる拡散
性固体の調節放出装置が記載されている。

米国特許第４，２９９，６１３号（１９８１年１１月１
０日発行）には、植物栄養、ポロシゲ／（ｐｏｒｏｓｉ
ｇｅｎ）　！らびに重合物マトリフクスの混合物からな
る植物栄養の調節放出施薬装置が記載されている。

流体環境ならびに重合物内に含有される活性薬剤に対し
て不浸透性の重合物からなり、前記の重合物が流体環境
内で微孔構造を形成する重合物と層状に配列される調節
供給システムが、米国特許第４．２１７，８９８号（１
９８０年８月１９日発行）に記載されている。

不活性部分で取り囲まれた胃腸液に可溶な医薬含有部分
を含み、前記の不活性部分が、その−面を通って前記の
因薬含有部分に貫通する１個以上の孔を有し、そのため
、前記の医薬含有部分が使用時に胃腸液内に入り得るよ
うな医薬含有錠剤は、米国特許第３，１４６，１４９号
に開示されている。

獣医薬をマトリックス内に含有し、マトリックスをプラ
スチック外被内に閉じ込めてその縁を封じ、かつ、無秩
序に多数の小孔を配して第−胃の胃液に侵透できるよう
にし、従ってｒｉＩ記液が外被内のマトリックス中に含
有される薬物に接近できるような除放出性欲医薬調製物
は、ヨーロッパ特許出願第２１，７５８号（１９８１年
１月７日発行）にて知られている。

米国特許第４，１４４，３１７号（１９７９年３月３日
発行）は、固体マトリックス内に薬剤を分散させ、前記
マトリックスをＥＶＡ不浸透膜内に閉じ込めたものから
なる薬剤供給積層装置および薬剤をＥＶＡ共重合物シー
トの間に積層した装置を開示している。前記の装置の製
作および操作に必須のことは、薬剤が拡散により通過す
るような少くとも１枚のＥＶＡ不浸透性膜または壁が存
在することである。

ライｙ　（Ｒｈ１ｎｔｒ）等は、′″Ｃｏｎｔ　ｒｏ　
ｌ　ｌ　ｅｄＲｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　Ｒｅａｃｔｉｖｅ
　Ｍａｔｅｒｉａｌｓ″（「反応性材料の調節放出」、
アール、ベーカー（Ｒ，Ｂａｋｔｒ）絹、アカデミツク
プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、第１７７頁
、１９８０年）で、内部放出半球を有するマトリックス
装置から薬剤が放出される速度に及ぼすマトリックス形
状の効果について議論している。斯かる装置は薬剤が短
時間にどっと放出されたあとの放出期の放出速度は、実
質的に零次となり得ることを彼等は示している。斯かる
形状の装置では、外径は内径よりも３倍以上大でなけれ
ばならない。またライン等は、Ａ、Ｉ　、Ｃｈ、Ｅ、Ｓ
’／ｍｐ。

５ｔｔｒ、７７．１Ｏ−２０（１９８１）で、内部放出
性円筒部分の放出特性についても議論している。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、生理活性薬剤を含む少くとも１種の活性薬剤
を、周囲環境とくに水性液体含有環境に、長期にわたっ
て調節放出する改善された装置に関する。更に詳細には
、本発明は、前記の薬剤を前記の環境に調節放出させる
のに有用であり、とぐに前記の薬剤が生理活性物質でか
つ前記の環境が反すう動物の第−背約状袋である際に有
用であり、前記の薬剤が調節された生理的に許容される
速度で長期にわたり放出されるような装置に関する。

（問題点を解決するための手段） 本発明の装置は、少くとも１枚の芯シートを有し、前記
シートが重合物マトリックス内に前記の薬剤を含有し、
前記の薬剤ならびに装置が露出される前記の環境に対し
実質的に不浸透性の共に拡がる（　ｃｏｅｘｔｅｎｓｉ
ｖｅ　）不活性重合物フィルムの間に前記シートを挾ん
だ積層物からなる。１以上のマクロ孔が前記フィルムお
よび芯シートを貫通している。前記の穿孔が、装置の使
用時に内部放出円筒となる。

斯かる内部放出円筒から生体内に放出される活性薬剤の
量は、リッパ−（Ｌｉｐｐｅｒ）等の開発した式で記述
できる。（Ｊ、Ｐｈａｒｒｎ、Ｓｃｉ、、　６６　、１
６３−１６４（１９７７））物質の放出が芯マトリック
ス内の孔または通路に溶剤を満たした中での拡散による
場合、放出方程式の適切な形は以下の通りとなる。

および 上式中、 Ｍ、（＝全放出量 ６２時間 λ＝薬剤の後退（ｒｅｃｅｄｉｎｙ）境界における円筒
の半径 ｎ＝微小孔の半径 Ｌ＝芯マトリックスの厚み ε＝マトリックスの有孔率 τ＝マトリックスのねじれ ρ＝薬剤の密度 Ｃ８＝薬剤の環境中での溶解度 ん＝円筒表面での中塊境界層の厚み Ｄ−４境内における薬剤の拡散係数 当業者なら、この方程式を適当に修正すれば、窓材料お
よび放出薬剤の性質の如何に係わらず、任意の装置から
活性薬剤が放出される速度の予測に使用可能となること
が了解されよう。各種芯マトリックスの例には、重合物
中に溶解した薬剤（溶解マトリックス）、芯型合物中に
その飽和溶解度を超えた濃度で分散した薬剤（分散マト
リックス）および薬剤枯渇時に重合物内部に連続な溶剤
充填通路を生じさせるに十分な濃度で重合物中に分散し
た薬剤（多孔質マトリックス）がある。

これら各タイプのマトリックスは本発明の有用な実施態
様であり、薬剤、重合物ならびに孔パターンを含む装置
設計を適当に選択することにより、時間の関数としての
所与の綜活放出パターンを達成することができる。

上式においては、外側薄層の厚みは重要でない。

パラメーターが全て既知ならば、所与の放出速度を達成
するために要するマクロ孔の数を決定することが出来る
。

λ、ε、τ、ρ、ＤおよびＨの値が未知ならば、当業者
に既知の方法により測定される。例えば拡散係数りは、
ジョスト（Ｊｏｓｔ）の″″Ｄｉｆｆ１ＬｓｉｏＤｉｆ
ｆ１Ｌｓｉｏルｉル５ｏｌｉｄｓｎｄ　Ｇａ５ｅｓ″（
「固体、液体、気体内での拡散」、アカデミツクブレス
社（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ、、　＝ニ
ーヨーク、改訂版、第Ｘ章第４３６−４８８頁（１９６
０年））に記載のように測定される。マトリックスのね
じれ（ｔｏｒｔｒｂｏｓｔｔｙ　）　！らびに有孔率は
、Ｐｏｌ　ｙｍｇｒＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　ａｎｄ　
５ｃｉｅｎｃｅ　１１　、２８４−２８８（１９７１）
に記載の方法またはプサイ（ｒｈｓａｉ）等の方法（Ｊ
、Ｐｈａｒｍ、Ｓａｉ、５５　、１２２４　（１９６６
））により測定可能である。

本発明の装置は、単純かつ実用的で、円筒の全表面が放
出過程に関与するような少くとも１個の内部放出円筒表
面を肩するために実質的にゼロオーダーの放出装置を提
供する。

図面には寸法を記しておらず、単に本発明の各種実施態
様を説明するために示すものである。

図１は、数字５で示す縁部を露出した本発明の三層（サ
ンドウィッチ）積層装置の透視図である。

図２は、縁部を被覆した本発明の積層装置５の透視図で
ある。切り取り部分は、活性薬剤を担持する芯シートを
示す。

図３は、図２の装置を束縛形状にした透視図である。

図４および５は、本発明装置のその他の形態を示す。

図６．は実施例１の装置の時間−放出曲線を示し、図７
は実施例７の装置のマクロ孔パターンを示す。

図１−５は、本発明の装置の各種形状を示すものである
。図１の装置５は、不浸透性重合物の芯薄層とこれも不
浸透性の重合物でできた２枚の外側薄層からなる三層積
層物からなる。縁部が露出している芯薄層は、不浸透性
重合物内に薬剤４を含有する。マクロ孔１は、装置の全
層を貫通している。

図２は、不浸透性重合物で縁部表示を被覆し、装置を貫
くマクロ孔１を対称的に配した積層装置５を示す。

図３は、束縛手段６により円筒状に束縛した本発明の積
層装置５を示す。

図４は、縁部を被覆した本発明の環状装置５の透視図を
示す。この形態の装置は、薬剤の膣内放出用に有用であ
る。

図５は、図１の長方形装置の更なる実施態様を示すもの
であり、本発明の装置が如何なる形状や寸法でも可能な
ることを更に示す。

図６は、実施例１に関する時間−放出曲線を示す。

図７は、実施例７のマクロ孔パターンを示すものである
。

本発明の装置は、これまで入手できる調節放出装置より
も、特に当技術分野の一体装置よりも有利である。−利
点は、本発明の装置が比較的製造し易いことである。そ
の他の利点は、長期にわたり薬剤放出速度がほぼ一定で
あること、および実際の使用条件下で物理的に安定なこ
とである。これらの諸利点は、当業者にはやがて明らか
になるであろうその他の諸利点と共に、本発明の装置を
反すう動物での野外使用に特に価値ある唯一の実際的な
非貯蔵型の装置にするものである。

本発明の積層物は、１種以上の活性薬剤を含有する芯シ
ートを含む三層（サンドウィンチ）積層物からなり、前
記の芯シートは実質的に使用環境ならびに前記の薬剤に
対し不浸透性の共に拡がる２枚の不活性重合物フィルム
の間に挾まれたものとすることができる。積層物の縁部
は未被覆であっても被覆されたものであってもよい。こ
の積層物は２以上の活性薬剤含有芯シートを包含するこ
ともでき、各芯シートを不活性かつ不浸透性の共に拡が
る重合物フィルムの間に挾み、フィルム層と芯シートを
父互に配置させる。別法で好：ＩＩ！ｉｌｌ更なる実施
態様は、縁部を被覆した即ち縁部が露出していない積層
物である。

本発明の積層物は、芯シートが１枚であろうと２枚以上
であろうと、またその縁部が被覆されていようと未被覆
であろうと、パルス放出とは逆の、一定放出速度が望ま
れる際には、前記の芯シートが少くとも１種の活性薬剤
を活性薬剤の分散および溶解を含む均一分散形態でその
内部に含有すること；および前記の芯シートならびにそ
れと共に拡がるフィルムを貫通する少くとも１個のマク
ロ孔を有することで特徴づけられ、前記の芯シートの厚
みと関連する前記のマクロ孔の寸法、数および配列は、
前記シートの内縁部域が使用環境に十分露出し、所望の
放出速度を与えるように選択される。

２以上の芯シートからなる本発明の装置は、２種以上の
活性薬剤を周囲環境に調節放出するために特に価値ある
ものである。個々の活性薬剤によってその性質（例えば
溶解度、蒸発性、効果等）が異なる点は、例えば効果が
より高い活性剤を含有する芯シートに、適当な稀釈剤ま
たは充填剤（例えばポロシゲン）を前記薬剤の放出速度
の緩和に十分な量で添入することにより調節される。

勿論、この２棟以上の活性薬剤は、使用環境で相互に適
合するものでなければならない。

２種以上の活性薬剤を含有する芯シートからなる本発明
の装置では、前記シートが不浸透性重合物フィルムで互
いに分離される必要はなく、互いに接触することもでき
る。斯かる構成は所与装置の全厚みを減少させる傾向を
与えるが、２以上の芯シートの間に共に拡がる不活性、
不浸透性の重合物フィルムを使用する装置が好適である
。この後者の構成は、活性薬剤が円筒の表面で、前進溶
剤境界（ａｄｖａｎｃｉｎｇ　５ｏｌｖｅｎｔ　ｂｏｕ
ｎｄａｒ’／’）の方向のみから周囲環境に露出される
ので、ガラス器内放出速度の計算を簡単にする。

共に拡がる重合物フィルムに関して必要な事項は、芯シ
ート内の活性薬剤に対し実質的に不浸透性なることであ
る。しかしながら、活性薬剤が芯シート内部に溶解して
いる場合には、芯シートは活性薬剤に対し不浸透性であ
る必要はない。しかしながら、本発明装置の多数の用途
に関しては、芯シートは活性薬剤に実質的に不浸透性の
重合物材料を含むのである。

フィルムと芯シートは同一重合物材料で製ることができ
るが、そうする必要はない。好適な重合物材料は、周囲
環境に実質的に不活性なもの、すなわちその材料内に分
散または溶解する活性薬剤あるいはそれらの環境と化学
的に反応せぬものであり、前記フィルムに関しては周囲
環境に実質的に不浸透性のものである。更に、本発明の
装置の形状とくに幾何形状が変化し得るもの、すなわち
非使用時にはある一つの形状をとり、使用環境では別の
形状となるものに関しては、前記の重合物材料が柔軟か
つ弾性なることが望ましく、かつ、有利である。これら
の基準を満す代表的重合物は、部分的もしくは完全に加
水分解されたエチレン−酢酸ビニル共重合物、ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニリデ
ン−アクリロニトリル共重合物：塩化ビニルと酢酸ビニ
ル、スチレン、塩化ビニリデン、フマル酸ジアルキル、
アクリロニトリルとの共重合物；ポリアクリロニトリル
、ポリメタクリル酸ブチル、ポリ塩化ビニリデン、ポリ
ブタジェン、ポリエーテルウレタン、架橋ポリビニルピ
ロリドン、塩素化ポリエチレン：ポリアクリルアミドお
よび部分ケン化ポリ酢酸ビニルとアクリルｒｌ−ドロキ
シエチル、ジエチレングリコールモノアクリル酸エステ
ル、ジエチレングリコールモノメタクリル酸エステル、
アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、メタクリル酸２−
ヒドロキシプロピル、アクリル酸３−ヒドロキシプロピ
ル、メタクリル酸３−ヒドロキシプロピル、ビニルピロ
リトロ、アクリルアミド、メタクリルアミドならびにＮ
−プロピルアクリルアミドの架橋物、シリコーンゴム、
特に医療縁ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリカーボネ
ート、シリ：ｙ　−７＝ポリ力−ボネート共重合物；生
分解性重合物たとえばポリ酪酸、ポリグリコール酸、ポ
リカプロラクトンおよびそれらの共重合物：ならびに当
業者に既知で上記基準に合致するその他の重合物である
。エチレン−酢酸ビニル共重合物（ＥＶＡ）が好適材料
であり、１０乃至６０％の酢酸ビニルを含有するＥＶＡ
が特に好ましい。

芯シート用に使用される重合物には、予備成形後に所望
の物質を充填した微小孔質重合物が使用できる。別法と
して、芯シートを所望物質が充填された無孔質重合物で
製り、前記芯シート組み入れ装置を使用環境に置いて微
孔質重合物としてもよい。芯シートを微小孔質重合物か
ら製る必要がある場合、微小孔質重合物を予備成形する
か、あるいは現所（１ｎｓｉｔｕ　）で成形するかの選
択は、芯シート内に存在する活性薬剤の量および分布に
より主として決定される。微小孔質芯シートを現所で形
成する際には、内部連結路、チャンネルならびに装置の
使用時に所望の微小孔率を実現するような微小孔を連続
的に形成するに十分な薬剤が存在しなければならない。

微小孔質芯シートを現所形成する好適な別法は、有孔率
の増大に好適なボロシゲルを、放出すべき所望の活性薬
剤と混合して使用する方法である。

前記のボロシゲンは生分解性、揮発性または水溶性のも
のとすることができる。これらポロシゲンは、本発明装
置の使用条件下で除去可能でなければならず、前記の使
用下で無毒性なることは勿論である。前記ボロシゲンは
文献中で変性剤（米国特許第３，５３８，２１４号）な
らびに充填剤（米国特許第４，２２８，１４９号）とし
て言及されており、稀釈剤とも称される。本明細書で用
いる「ポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ”）」なる語は
、前記諸用語を包含するものである。ポロシゲンの使用
は、芯シート内に含有される活性薬剤の量が、前記薬剤
の各粒子間の接触が起るには不十分で、従って本発明装
置の使用時に内部連結した通路およびチャンネル（連続
微小孔）の形成を妨害する場合に有利である。

ボロシゲ／の選択は、芯シート内の活性薬剤ならびに使
用環境に関連する。前記のボロシゲ／は適合性のもので
なければならない。すなわち、薬剤または環境と反応し
て望ましからぬ性質を有する反応生成物を形成するもの
であってはならない。

ボロシゲンは使用条件下で除去可能かつ無毒性乃至無害
でなければならない。水性環境での使用を予定されてい
る装置に好適なボロシゲンは、デンプン、ラクトース、
無機塩たとえばアルカリ金属、アルカリ土類金属、ア／
モニウムの炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩ならびに緩衝剤である。その他のポロシゲンは本明細
書に引用した技術の中に開示されており、これを引用す
る。

本明細書で使用する活性薬剤なる表現は、使用環境に放
出されて有益な効果を生み出す固状、液状、気体状の任
意の物質に広く適用される。この中には、酸化防止剤、
空気清浄剤、農薬、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、保存剤、
殺鼠剤、消毒剤、滅菌剤、食品、補助食品、医薬、栄養
剤、ビタミン類、肥効促進剤、肥効抑制剤、成長促進剤
、微量ミネラル、香料、フェロモン、各種反応の速度を
調節するために放出される化学薬品、および使用項に有
益な効果を与えるその他の物質が含まれる。活性薬剤は
有機物質でも無機物質でもよいが、実用寸法の装置が所
望の効果を生みだすに十分な量の薬剤を放出できるよう
、前記の環境が液体環境の場合には放出環境に十分溶解
するものでなければならず、前記の環境が気体環境の場
合には十分な揮発性を有するものでなければならない。

［医薬（ｔｉｒ−Ｌｇ）Ｊなる語は、生物環境を含む放
出環境で有益な効果を生みだす生理学的もしくは薬学的
に活性な任意の薬剤を包含する。「生物環境」なる語は
唾乳動物、霊長類、ヒト、動物（家蓄、動物園動物、ス
ポーツ用動物、実験動物）、鳥類、爬虫類および魚類を
包含する。医薬の代表例は、抗寄生性、抗生、抗微生物
性、抗炎症性、鎮痛性、抗パーキンソン病性、抗けいれ
ん性、駆虫性、抗１ｆｆｌｉ性、利尿性、血糖減少性、
麻酔性、ホルモン作用、発情性を示す物質、プロゲステ
ロン性ステロイド、プロスタグランジン、鎮静剤、催眠
薬、麻酔薬、精神安定剤、抗けいれん剤、筋肉弛緩剤、
心臓血管用剤および電解質作用である。

斯かる医薬の必要投薬量は、文献に記載されている。

本発明装置のマクロ孔は、装置表面上の不浸透性被覆と
共に、装置を使用環境に置いた際に活性薬剤を放出する
だめの内縁部を提供する。これらのマクロ孔は直径０．
５−１０朋の円筒状が好ましいが、卵形、三角形、正方
形、五角形、六角形等等その他の幾何形状とすることも
できる。

所与の芯シートに関し、円筒状すなわち表面開口部が円
形であるもの以外のマクロ孔の寸法は、開口表面におけ
るマクロ孔の選局が、直径０．５−１０趨の円形開口部
の円周にできるだけ近いものとなるようにせねばならな
い。円形マクロ孔（芯シートを通した全形状を考慮する
と実際は円筒）は、零次放出を最も近似的に達成する。

マクロ孔が円に近いほど、零次放出に近ずく。

マクロ孔からの活性薬剤の放出速度は、後退薬剤境界部
（ｒｅｃｅｄｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　ｂｏｕｎｄｃＬｒｔ
／）での有効表面積、後退薬剤境界からマクロ孔の内縁
部に至るチャンネル長、装置内での初期活性剤充填量、
前記薬剤の使用環境および／または芯シート内での拡散
係数、該薬剤の使用環境および／または芯シート内での
溶解度ならびにマクロ孔の数と形状を含む多数の因子に
関連する。（前記の方程式を参照されたい。）前記の因
子は最初の２因子を除いて全て時間経過中に一定でなけ
ればならない。

従って、放出速度が時間経過と共に変化するのは、これ
ら２因子の相対変化に関係するであろう。活性薬剤の放
出が平面状もしくは凸状の表面から生起する他の大部分
の装置では、拡散距離の増大および後退活性薬剤境界で
の面積の減少のために放出速度は常に時間経過と共に著
るしく減少するであろう。本発明では、後退医薬境界で
の表面積を時間経過と共に増大させるため、活性薬剤は
凹表面から生起するようにマクロ孔が設計されている。

斯く表面積が増大すると放出速度が増大し、拡散距離の
増大による効果を埋め合せる。綜活放出は、最初に薬剤
が噴出したあとはほぼ零次である。正確な変化はマクロ
孔の寸法および形状に関係する。

マクロ孔の径が小さくなるほど、その形状が円形に近ず
くほど、放出速度は時間経過に対し直線に近ずく。

本発明の装置は、所与の活性薬剤を一定時間あろ水準で
実質的に零次で放出し、続いて更なる時間にわたり高も
しくは低水準で再度実質的に零次の速度で放出するため
に使用可能である。斯かる放出パターンを達成するため
に便利な方法は、活性薬剤どポロシゲンまたはポロシゲ
／十活性薬剤を芯シート内に同心模様で添加することで
ある。

続いてマクロ孔を適切に配置させると、活性薬剤のパル
ス放出が可能となる。

活性薬剤をパルス放出させるには、勿論その他の方法も
使用できろう前述のように芯シート内で活性薬剤の濃度
を可変にすること以外に、芯シート内での活性薬剤の厚
みを可変にすることも、パルス放出を実現するだめの実
際的な方法である。

更には、芯シートに例えば各種の幅および深さの溝を設
け、その溝に活性薬剤を満たしてもよい。

前述のように構成され活性薬剤含有芯シートを有する本
発明の装置は、１種以上の活性薬剤を実質的に零次の速
度で放出させるために有用であり、これは当業者が認め
るところであろう。

更に微孔質ＥＶＡを芯シートに使用する場合、高温にす
るとそのねじれが減少する利点がある。

従って、活性薬剤を含有する微孔質ＥＶＡ芯シートのあ
る部分を加熱して前記の部分における微小孔のねじれを
減少させ、それからの活性薬剤の放出速度を増大させる
ことができる。配置するマクロ孔の数および径を適当に
することにより、斯かる芯シートを有する装置から活性
薬剤が放出される速度を変えることができる。

本発明の装置では、マクロ孔を非対称に配することもで
きる。この配置は、活性薬剤を二段（ｂｉｐｈａｓｉｃ
）放出させたい場合に特に有用である。

斯かる装置では、初期の高放出速度のあと、放出速度は
減少するが一定の零次速度になり、更にそのあとほぼ一
定水準の第二減少速度での放出が起る。

本発明の装置は、外層と芯層の両層を貫通するマクロ孔
が、無秩序に配されたものより、対称的乃至実質上対称
的に配されたものが好ましい。本発明の斯かる実施態様
では、マクロ孔が円形で、その最小寸法の孔が全層を貫
通しているものが好ましい。マクロ孔の直径は、０．５
乃至１０ｍｍの範囲で変えることができる。好適装置で
のマクロ孔の直径は２乃至５龍である。と云うのは、長
期にわたり放出する薬剤として水溶性活性薬剤たとえば
モランテル（ｒｍｏｒａｎｔｅｌ）の塩を使用する場合
には、前記の直径が長期にわたる実質的に零次の放出速
度を最も近似的に実現するからである。

本発明の所与型の装置（露出または未露出の縁部を有す
る三層積層物）に関する所与活性薬剤の放出速度は、マ
クロ孔の数および寸法すなわち直径とその設計すなわち
対称性か非対称性かの関数である。

所与径の装置および所与の水溶性架剤に関する放出速度
は、マクロ孔の直径および／または数の増大と共に増加
する。所与装置で必要とされるマクロ孔の数および直径
は、所望の放出速度および期間に関係し、実験または前
記方程式にて決定される。

本発明は、本発明の装置を製造するための方法をも提供
するものである。内部に分散した物質を含有し、不活性
重合物の共に拡がるフィルムの間に挾まれる１以上の芯
シートを有する装置の場合には、前記の物質を前記の芯
シートの軟化・予備形成された重合物中に、既知の方法
で均一な塊状物が得られるまで混合する方法が便利であ
る。次に前記の塊状物を所望の厚みおよび所望装置のお
よその幅のシートにロール加工し、続いて不活性重合物
の前記フィルムの間に挾んでそれに積層または接合させ
るのであるが、接合の達成には十分であって前記の物質
および前記の芯シートならびにフィルムの破壊には不十
分な圧力および加熱を加えることが望ましい。次にこの
積層物全所望の寸法に切断する。積層物の切断前後に、
既知方法により該積層物内に所望の径ならびに配列の孔
を穿つ。ボロジンを使用する場合には、それを所望の物
質と一緒に芯シート内に混合する。

芯シートと前記の不活性重合物の共に拡がるフィルムを
接合する好適方法は、加圧および加熱による方法である
が、活性薬剤が揮発性または感熱性の場合もしくは結合
剤の使用が少くともより便利な場合には、結合剤を使用
する必要がある。使用す右側々の技術は、芯シート用な
らびに共に拡がるフィルムとして使用される重合物およ
び芯シート内の物質の性質に関連する。使用する結合剤
は、勿論、不活性であって装置に使用する重合物、芯シ
ート内の物質および使用環境に適合するものでなければ
ならない。好適な結合剤は、Ｅｎｃ／　ｃ　ｌ　ｏ　−
ｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌ”／ｎｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ
　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ”／（重合物科学−技術
百科事典、ジョンウイリーアンドサンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗ
ｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ　）　、８．１９６８年）に開示
されている。

活性薬剤が、一定期間にわたって蒸発する固体物質たと
えばある種の殺虫剤である場合、接合過程での加熱は勿
論有害である。斯かる場合の、接合は、結合剤を使用し
て達成される。同様な技術は、活性薬剤が液体の場合に
も使用される。

活性薬剤が液体の場合、芯シートとして予備形成した微
孔質重合物の使用が好ましい。前記シートに該液体活性
薬剤を既知の方法たとえば微孔質重合物を前記の液体活
性薬剤または前記の液体活性薬剤の既知濃度溶液に浸漬
することにより予備充填し、第二の場合には引続き溶剤
を蒸発させて液体活性薬剤を充填された微孔質重合物に
残存させるのである。

本発明の調節放出装置は、医薬を含む活性薬剤の長期に
わたる調節放出が望ましい各稲目的および事情で使用す
ることができる。本発明の装置は、前記の薬剤を装置の
適用点に近い域またはそれから離れた域で投与ならびに
供給するために使用することができる。本発明の装置は
、体液に接触する動物体内たとえば牧場動物の胃とぐに
反すう動物の第−両組状袋、または動物体上のたとえば
蚤とり粉入り首輪、耳札等の適当な場所に適当な手段に
より配置することができる。本発明の調節放出システム
および装置の更なる用途には、農業における肥料、除草
剤、殺鼠剤、フェロモン、不妊剤および農薬の投与：養
魚池および貯魚池を含む養魚での使用；排水溝、運河お
よびタンク内への除藻剤、生物殺傷剤（ｂｉｏｃｉｄｅ
）、消毒剤、植物成長抑制剤および促進剤の調節放出：
および給水とくに動物ならびに食用飼鳥の治療および予
防措置のために投薬を必要とするための給水がある。

芯シート内に分散される活性薬剤の量は、周囲環境に供
給すべき前記薬剤の量、前記の薬剤を供給すべき時間、
ポロシゲンが存在するかしないか、装置内のマクロ孔の
数ならびに径、前記の薬剤および前記の環境の性質、　
ならびに液体環境の場合には前記薬剤の前記環境内での
溶解度等の各種因子に関連して広範囲にわたり変えるこ
とができる。

所与の放出速度を達成するために本発明の装置で使用せ
ねばならぬ所与薬剤の量、または本発明の所与装置の放
出速度は、尚業者には既知のガラス器試験で決定される
。一般に斯かる試験の方法は、問題の装置を、それが意
図する本来の用途の使用環境に近い環境に配置し、画業
者に既知の適当な方法で、所与の時間にわたり前記環境
に放出される前記薬剤の量を測定することおよび／また
は所与の時間後に装置内に残存する前記薬剤の量を測定
する方法である。

駆虫剤とくに、モランテルまたはその塩を反すう動物の
第−両組状袋に供給することを意図した本発明の非常に
好適な装置の場合には、芯シート内に隅なく均一に分散
する七う／チル（活性剤）の址は、前記シートの１０％
乃至７５ｇ量％の範囲にすることができる。

芯シートがＥＶＡ内に分散するモランテルまたはその塩
を含イ１する場合、その量を芯シートの７５重量％より
大にすると、前記シートの柔軟性は減少傾向となる。

本発明の装置の形状は、固定的でも可変的でもよい。固
定形状の装置すなわち使用環境でその形状を変えぬ装置
は、例えば埋め込み物、座薬、眼科挿入物、経皮％　（
ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）放出貯蔵器、膣挿入物、動物
用耳札、犬の首輪殺虫剤、フェロモン、幼虫駆除剤、軟
体動物駆除剤、水浄化薬品、生物殺傷剤、香料ならびに
抗生物質の放出装置、およびその他前記の用途に有効で
ある。

可変形状装置すなわち目的とする使用環境に配置された
際に形状を変える装置は、調節放出装置がその目的とす
る課題を完了する前に、排除ないし除去されるような環
境事情で使用するのに特に有効である。斯かる事情は、
例えば牛や羊のような反すう動物の第−両組状袋で生起
する。経口投与で反すう動物にうまく簡便に投与するた
めには、装置はある程度の寸法および形状に制限されね
ばならない。しかしながら、反すう動物の装置吐き戻し
を回避するためには、装置は適当な重量または吐き戻し
を防止乃至少くとも最小にするような形状を有さねばな
らない。明らかに後者の性質には、経口（９ｅｒ　ｏｓ
）投与には便利であって、しかも第−胃の中で形状が変
化し従って吐き戻しを防止するような装置が必要である
。

本発明に非常に好適な装置とくに反すう動物に駆虫剤お
よび成長促進剤等の活性薬剤を経口投与する目的の装置
は可変形状型である。

好適なる装置は、単一の芯７−トと２枚の外側フィルム
かうする三層（サンドウィッチ）積層物で可変形状を有
するものである。前記の装置のうち、芯シート縁部が露
出してないものが特に好適である。使用環境内で開放形
状となる最も好適な装置は、第一胃内に保持されるよう
な長方形である。これらの装置は、反すう動物への経口
投与を容易とするため、投与前に巻いて束縛し円筒状に
する。この理由で、芯シートの柔軟性および特に弾性が
重要なのであり、円筒状物が実質的に元の長方形に戻れ
なくなるような水準まで破壊乃至低下してはならず、或
いは少くとも反すう動物の第−両組状袋（第−胃）内に
装置が保持されるに十分なまでに円筒状物の巻きを戻す
ものでなければならない。

駆虫剤とくにモランテルまたはその酸塩たとえばクエン
酸塩または酒石酸塩の供給を目的とする本発明の非常に
好適な装置の場合、芯シート内のモランテルの量は、酸
塩換算で、一般に前記シート重量の１０乃至７５％であ
る。このモランテル乃至その塩は、芯シート内に分散さ
れる前に細かく分割され、内部での薬剤の分散性ならび
に均一性を最大ならしめるようにする。モランテルを前
記の量にすると、各粒子間の接触が確実に維持され、操
作時に装置を液体環境たとえば反すう動物の第−胃に配
した際に、モランテルが前記環境で拡散して内部連結路
を形成し、前記のモランテルを連続的に放出する。

反すう動物への投与には、円筒の高さすなわち該装置の
開放形状での幅が直径以下となるように装置を巻く。投
与を容易にするため、適当な束縛手段たとえば生分解性
のひも、テープまたはニカワ、水溶性接着剤、紙または
ゼラチンカプセルで円筒状物を前記形状に束縛する。

反すう動物にモランテルその他の物質を経口投与する目
的での本発明の好適装置の寸法には限界はない。当業者
には、その寸法が取扱い対象となる反すう動物の個々の
種に一部関係することが認められよう。

一般に牛に関しては、経口投与のために円筒状に巻いて
束縛する前の装置の笑際的寸法は、長さ７−１５ｃｍｂ
幅４−１０ｃｍおよび綜括厚み２−４能様度である。こ
の寸法の装置であると、牛への投与が便利となり、かつ
、前記の牛に有効に施薬するための所望薬剤の充填を適
切妬のとすることができる。

芯シートの厚みは１．０乃至１．５ＩＩ！ｉが好ましく
、外側フィルムの厚みは０．１乃至０．７５ｍｍが好ま
しい。一般に、医薬を含有する芯シートの厚みは外側フ
ィルムの合計厚みよりも犬であり、構成を簡単にするた
め外側フィルムの厚みは等しくする。

本明細書に記載の装置設計の主な一利点は、これら被覆
の厚みを注意深く調節する必要がないことである。先行
技術に記載の速度制限バリヤーを有するその他の積層装
置では、被覆が速度制限バリヤーなので、その厚みを正
確に調節しなければならない。

円筒状に巻いて束縛する装置の直径は、牛に使用する場
合では、２．０乃至３．０ｃｍが便利かつ実際的である
。

羊に使用する場合の水門ａＩＦ記載の装置の寸法は、勿
論、牛に使用する際のそれよりも小である。

羊の場合、長さ５　１０　Ｃ１１Ｌ　ｓ幅３−８ｃｍ、
厚み１−３朋の範囲の寸法が好適である。芯シートの厚
みは０．４乃至１．５ｍｍ、外側フィルムの厚みは０．
１乃至０．７５ｉｉ＋の範囲とすることができる。束縛
形態の直径は約０．８乃至１．５　ｃｍである。

本発明の装置に使用するための好適活性薬剤（医薬およ
び化学品）の基準は、それらが使用環境内で所望の結果
をもたらすような放出速度を達成するために十分可溶乃
至揮発性なることである。

この理由で、酸または塩基の活性薬剤は、その塩形態で
頻繁に使用される。本発明の目的に関する水溶性医薬と
は、使用環境内で０．０１重量／容量％以上の水溶性を
有するものである。

本明細書に記載の装置に使用可能な医薬の代表例は以下
の通りである。モランテル、ピランチル、オキサジチル
、ピペラジ／、ジエチル力ルバマジン、レバミンール、
テトラミゾール、イベルメクチンおよびハイグロマイシ
フＢとそれらの塩を含む抗寄生虫剤：５−オキシテトラ
サイクリ／、テトラサイクリン、塩化テトラサイクリ／
、ドキシサイクリ／およびそれらのマンニッヒ塩基等の
テトラサイクリア類とそれらの塩を含む抗菌剤：アンピ
シリン、ピバムピシリン塩［塩、−２＝シリンＧ１セフ
アロリジン、セファソ°リンのナトリウム塩、セフオキ
シチン（ｃｅｆｏｚｉｔｉｎ）、セファレキシン（ｃｅ
ｐｈａｌｅｘｉｎ　）等のベーターラクタムオヨび臨床
的に有効性が確立されているその他のベーターラクタム
：ネオマイシン、ストレプトマイシン、アポバリシン等
のアミノグリコシド、エリスロマイシン、オレアンドマ
イシンおよびチロシン等のマクロライド：バシトラシン
の亜鉛もしくはメチレンジサリシル酸誘導体、アポバリ
シンの塩、ホリミキシン、リンコマイシン、パンベルマ
イシンおよびエフロドマイシン等の抗菌性成長促進剤；
エストラジオール、ジノペックス、ウシ成長ホルモン、
ジエチルスチルベストロール、ゼラノールを含む性能増
強剤：ミルベマイシンならびにアポバリシン等の抗寄生
生物（ｃＬルｔｉｐａｒａｓｉ−ｔｉｃ　）剤：マグネ
シウム、セレ７％Ｍおよびコバルトの塩等の必須ミネラ
ル：およびチアミン塩酸塩等のビタミン類：サルファメ
タジン等のサルファ剤、Ｎ−トリチルモルホリｙ等の殺
Ｓ剤；オヨびアルコールエトキシレート′ならびにポリ
（オキシエテレｙ）−ポリ（オキシプロピレン）−ポリ
（オキシエチレン）重合物たとえばポロキサシン（ｐｏ
ｌｏｒ；ａｒｅｎａ　）等の鼓脹防止剤；サリノマイシ
ン、モネンシ７、ナラジンおよびラサルアシツド等のイ
オン導入増強剤；２−クロル−１−（２゜４．５−Ｍ１
ロルフェニル）ヒニルシメチルホスフエート等の幼虫駆
除剤：ホスホロチオン酸０−Ｃ４−ＣＣジメチルアミノ
）スルホニル〕フェニル）０，０−ジメチルエステル、
イソプロピル１１−メトキシ−３，７，１１−トリメチ
ルドデカ−トランス−２−トランス−４−ジェノエート
およびリン酸２，２−ジクロルエチニルジメチルエステ
ル等の殺虫剤；ｚ、３．５−トリクロル−Ｎ−（ａ、ｓ
−ジクロル−２−ヒドロキシフェニル）−６−ヒトロキ
シベンズアミド％　４〜ヒドロキシ−３−ヨード−５−
二トロベンゾニトリルおよびＮ−〔３−クロル−４−（
４−クロロフェノキシ）フェニル〕−２−ヒドロキシ−
３，５−ショートベンズアミド等の殺吸虫剤：および２
−デシル−３−（５−メチルヘキシル）オキシランなら
びに（ｚ、Ａ’）−７，１１−へキサデカジエン−Ｌ−
オール−アセテート等の夫々マイマイガならびにワタキ
バガ用のフェロモン。

本発明の装置は、反すう動物とくに牛の寄生虫病の抑制
（治療ならびに予防）に特に有効である。

放牧動物の保護は比較的便利になってきている。

温暖な気候では、初春は牧草幼虫の数は少なく、前期の
汚染の残渣にすぎないが、そこで放牧している動物を介
するサイクルにより何倍にも増大し、夏期には牧草の伝
染が急速に増大する。この条件は、夏期の放牧期に、前
記の牧草地で草を喰む動物に寄生虫病と性能の低下をも
たらす。

抗寄生虫剤たとえばモランテルを、牧草の汚染が低い季
節のはじめに、放牧動物の第−置網状袋に連続的に調節
放出すると、寄生虫の発現、卵の沈着ならびにそれに続
く牧草の幼虫汚染を抑制し、従って前記のサイクルを断
ち切り、牧草と動物の虫害を最低水準に維持する。斯く
して、夏期に同一牧草地で草を喰む反丁う動物の寄生虫
感染は最少になる。この「間接的」寄生虫抑制法はとく
に子牛に対し魅力的かつ有効である。と云うのは、子牛
は牧草地にはじめてつれてきたときが、寄生虫に非常に
感染し易いからである。この装置を終始一貫して使用す
ると、所与地域における伝染性寄生虫形態の貯蔵を減少
させ、寄生虫による胃腸炎と原因となり、季節の終りに
放牧動物の行動低下をもたらす牧草幼虫の季節的増大を
少くとも最小にする。

寄生虫の「間接抑制」の際には、前記寄生虫の伝染性幼
虫段階による牧草汚染が最低水準に低下する前記寄生虫
の流行サイクルの時期に、本発明の装置を反すう動物に
投与する。温帯地域では、この時期は春の放牧すなわち
子牛を牧草地に最初に配する時期である。効率を最大に
するためには、放牧の７日以内にＣの装置を子牛に投与
する。世界の非温帯域たとえば亜熱帯および熱帯域で牧
草感染が最低となる期間は、通常、雨期の前である。

斯かる地域での反すう動物に対する本装置の投与は、雨
期開始前の２乃至１４日以内で実施するのが望ましい。

本明細書に記載の装置は、反すう動物から確立された寄
生虫感染をも取り除き、また厳しい挑戦期（温帯では夏
／秋）に虫の感染の確立をも防止する。この使用方式は
、「直接抑制」と称される。

非温帯域での寄生虫抑制も、この「直接抑制」法で達成
することができる。直接抑制法は、抗寄生虫剤の放出期
間のみ反すう動物を保護する。寄生虫の間接抑制法は、
牧草汚染の全体を著るしく減少させるので、全季節にわ
たり所与の牧草地で草を喰む反すう動物を保護する。前
述のように、本明細書に記載の装置は、抗寄生虫剤を含
む医薬を調節された速度で連続的に放出する。斯かる目
的にとくに有用なものは、（Ｅ）　−１、４、５、６−
テトラヒトｏ−１−メチル−２−［２−（３−メチル−
２−チｘニル）エチニル〕ヒリミジン（モランテル）、
（Ｅ）−１，４，ｓ、６−テトラヒドロ−１−メチル−
２−（２−（２−チェニル）−エチニル〕ピリミジン（
ピランチル）および（±）−２，３，５，６−テトラヒ
ドロ−６−フェニルイミダゾ（２，１−６）チアゾール
（テトラミゾール）ならびにレバミゾール、そのＬ　−
（−）形態の水溶性塩である。ピランチルとモランテル
ノ好適水溶性塩の代表例は、酒石酸塩およびクエン酸塩
であり、テトラミソールとレバミゾールのそれは塩酸塩
である。

本発明の装置は、例えばポーリングガンにより動物に経
口投与される。子牛に使用する場合に望ましいモランテ
ル（塩基換算）の平均放出速度は、−日当り６ｏ−２ｏ
ｏ１ｎｇ（モランテル塩基として）程度であり、春の幼
虫の通常の最大生存期間を越える約９０日間にわたって
放出する。間接抑制方式で使用する場合には、重度の牧
草汚染にさらされている期間は通常長期にわたるため、
放出期間を更に長＜６０−１８０日にするのが望ましい
。

−日当り約ｅｏ−２０ｏｍｙ（モランテル塩基換算）の
放出速度は、斯かる放出期間にわたり寄生虫感染を効果
的に抑制する。更に大きな動物に施薬する場合には、２
個以上の装置を投与することができる。ピランチルまた
はし−（ミゾールの塩を使用する寄生虫の間接抑制の際
に望ましい各薬剤（遊離塩基換算）の平均放出速度は、
各々−日当り１００−４００ｍｇおよび１００−５００
ｍ９程度であり、約９０日間にわたり放出される。直接
抑制の場合、ピランチルでは約１０１００−５００ｒｎ
遊離塩基として）７日、レバミゾールでは約１００１０
０−４ｏｏ遊離塩基として）７日の速度で、最も厳しい
挑戦期の６０−１８０日間にわたり放出すると、寄生虫
感染が効果的に抑制される。

寄生虫抑制用の本明細書に記載の装置を用いてモランテ
ルを連続的に低水準で投与すると、薬剤放出の間、前記
の諸動物における肺虫感染の防止に有効である。更には
、汚染された牧草を喰む牛や羊は通常の治療投薬後に腸
線虫に直ちに再感染され易いが、本発明の装置を受け入
れた動物は６０日間以上にわたり実質的に確立された感
染を受けることがなく、また再感染からも保護される。

牧草汚染の抑制すなわち間接抑制法でこの装置を使用す
るこ、とは、実際的かつ効果的な寄生虫抑制法であり、
全牧草期にわたりこの方式で措置された反すう動物とく
に草食反すう動物を保護する。

草を喰む季節にわたって未措置の対照動物に対す　。

る日間重量増の増大は、通常の治療後に得られるそれよ
りも実質的に大である。

医薬その他の化学物質を本発明の調節放出装置から放出
する速度は、例えば分光透過法もしくは吸着−脱着法に
より当業者が容易に測定できるところである。便利に使
用できる技術は、装置の使用対象である水性液を含有す
る環境に類似した組成の溶剤浴を急速に撹拌し、その中
に所与の装置を置くことである。各溶液の温度は、前記
の装置が使用されることになる環境の温度に近い値に維
持される。予かしめ決められた間隔で試料を溶剤浴から
抜き出し、薬剤濃度を分析する。

モランテルのクエン酸塩または酒石酸塩が本発明の装置
から生体内へ放出される状態は、装置を例えば普通の食
肉用雄牛または第−胃ろう管を有する食肉用雄牛に投与
し、一定期間後たとえば３０．６０．９０もしくは１２
０日後にろう管を介して、あるいはその動物を犠牲にし
て該装置を取り出し、装置を回収してその中のモランテ
ルのクエン酸塩または酒石酸塩の残存量を定量すること
により測定される。この種の試験の結果、モランテルの
クエン酸塩または酒石酸塩の生体内放出速度はガラス器
内放出速度の約１．０乃至１．５倍であることが判明し
た。

以下の実施例は、単に本発明を説明するものであって、
本発明の範囲を制限するものと解されてはならず、多数
の変形、変法が可能なることは当業者が認めるところで
あろう。

実施例１ 薬剤としてモランテルのクエン酸とＥＶＡ薄層を有する
同心積層装置からなる本発明の装置を以下のように調製
した。

モランテルのクエンｆｆｉ　塩６０％とＥＶＡ（ニーニ
スアイケミカル社（Ｕ、Ｓ、Ｉ　、Ｃｈｅｍｉｃａ１社
、米国ニュー弓−り州１００１６ニユーヨーク、パーク
アベニュー９９）製のタイプＭＵ−７６０、酢酸ビニル
含量１９％）４０％を含有するシートを、２０８１Ｊツ
］・ル（５５ガロン）のファイバードラム内にモランテ
ルのクエン酸塩１８．００１ＪとＥＶＡ　１２．ＯＬＯ
ｋｇを加え、ドラムローラー上で３０分間にわたり乾燥
混合して調製した。続いてこれを高速度で粉砕して０．
０８３８ｃｍ（ｏ、ｏ　３３インチ）の篩を通過する混
合物に、更に３０分間ドラムロールで混練した。

３ケ所の加熱帯域と２４＋１１：ｄの一般用スクリユー
を有する３、７５ｃｍ（１３Ａインチ）単軸押出機で、
この生成混合物を押し出した。押出し機バレルの三加熱
帯域を８８℃、１０２℃、１０７℃に設定し、スクリュ
ーを７９　ｒｐｍで操作した。

ダイスは開口隙間０．２７９ｃＴｎ（０，１１０インチ
）の調節可能な１５．２４ｃｍ（６インチ）のシートダ
イスであり、温度は８８℃に設定された。押し出された
シートを冷却ロールを有する三個の引取りロールに通し
て捕集した。

斯く調製されたシートから長方形の片（１０，１６ａｍ
　Ｘ　１７．７８　ｃｙｎ、４”Ｘ　７“）を切り開、
　１．６５１順（０，０６５インチ）離れた熱盤間で６
８０昂（１５００ボンド）の圧力および１１０℃の温度
で６片を１５秒間プレスし、再度１０．１６ｃｍｘ１７
．７８ｃｍ　（４“×７“）に縁取りした。

斯かる３枚の芯層シートをＥＶＡ（タイプＭＵ−７６０
）１００ｇ／トルエンｌの溶液に浸漬して表面のほぼ６
０％を被覆し、暗い戸棚の中に吊して乾燥させた。約２
時間後に、残りの表面を同様に処理した。６０℃の乾燥
器内で該装置を更に一夜乾燥させ、そのあと秤量しその
厚みを測定した。該装置を前述のようにＥＶＡ−トルエ
ン溶液で更に２回被覆し、全表面にＥＶＡの三層被覆を
施した。

上で調製された各装置に直径４龍の４０ケの孔を対称模
様すなわち、各列８ケス５列であけた。

これらの装置に関連するデータを以下に記す。

実施例２ 実施例１０３回浸漬した同心積層物によるモランテルの
クエン酸塩のガラス器内放出を以下のようにして測定し
た。

モランテルのクエン酸を含有する本発明の装置を、モラ
ンテルのクエン酸塩が感光性なるが故に光音遮断した２
リツトルの三角フラスコに配し、０、１　Ｍのリン酸塩
緩衝液（Ｔ）Ｈ６，ｓ　−６，６）１７Ｏ。

ｍｌを添加し、フラスコと内容物の温度を２２℃に維持
した。装置を含有するこのフラスコに、約７．６２ｃｍ
　（３インチ）の距離を１分間に８５回往復する振とう
を与え、定期的に５ｍｌの試料を抜き取った。抜き取っ
た試料と同量のリン酸塩緩衝剤を加え、フラスコの振と
うを続けた。試料中のモランテルの濃度は、分光学的に
３１８　ｎｍの光の吸収をｐＨ６，５−６，６の新リン
酸塩緩衝液のそれと対比して測定して定量した。

実施例３ 実施例１の手順に従って本発明の更なる積層装置を製作
した。但し本例では１０−８ｃｍＸ　１７．７８ｃｍ（
４ｙ４“ｘ７“）の長方形の芯材斜片を、１−３４６ｍ
ｍ（０，０５３インチ）離して設定した熱盤間で４９９
−ｓ９ｏｋｙ（ｘｘｏｏ−１ｓｏｏボンド）の圧力、１
１０℃の温度ならびに１５−１７秒間の静止時間で芯層
にしたものを用いた。次に得られた芯層を、浸漬の前に
１０．１６ｃｍＸ　１７．７８ｃｒｎ（４“Ｘ７“）の
寸法に縁取りした。浸漬は実施例１に記載のように行な
ったが、全表面が一回浸漬で被覆されるように、薄層全
体をＥＶＡ溶液に浸漬した。この浸漬操作を２度冥施し
た。

これらの装置によるモランテルのクエン酸塩の生体内放
出は、第−胃にカニユーレを挿入したホルスタインおよ
びガーンジ一種の畜牛（約１学生で約３１８ｋｇ（７０
０ボンド））１２頭の各々に前記の装置を２個投与して
測定した。該畜牛の飼料は、トウモロコシと３２％蛋白
補給物を一頭一日当り０．４５ＩＣ９（１ボ／ド）のみ
で、水に任意にり、えた。

該畜牛を３頭づつの４群に分け、各群から３．１４．２
８および４８日後に装置を取り出し、モランテルのクエ
ン酸塩の含量を分析した。

３．１４ならびに２８日後に装置を取り出した群では、
直ちに２個の新しい装置を配置し、夫々９１．６０なら
びに７日後に取り出した。

関連データを以下に示す。

実施例４ モランテルのクエン酸の代りに下記の医薬を用いたこと
を除き実施例３の手順に従って三層積層物全調製した。

各医薬のあとの百分率値は、芯層内での前記薬剤の景を
示す。

モランテルのクエン酸塩（６０％） ピランチルのクエン酸塩（７５％） ピランチル塩酸塩（６５％） テトラミソール塩収塩（５０％） レバミンール塩酸塩（５０％） イベルメクテン（Ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）（３０％）ジ
エチルカルバマシンのクエン酸塩（６０％）モランテル
のクエｙｐ塩（１０％、３０％）ハイグロマイクンＢ（
３０％） デオキシサイクリン−・イクレート（３０％）エリスロ
マイシン塩酸ｆｆ１（２０％）チアミン塩酸塩（１０％
） オキシテトラサイクリン塩酸塩（５０％）アンピシリン
のナトリウム塩（４５％）ネオマイシン錯体（５５％） オレアンドマイシン塩酸塩（３０％） リシコマイシンｍ酸！（６０％） チロシン塩酸塩（６０％） アンプロリウム塩酸塩（７０％） Ｎ−トリチルモルホリン（５０％） ザリノマイシン（５０％） 斯く調製された積層物の各々は、実施例２ｐガラス器内
環境に個々の医薬を長期にわたり実質的に零次速度で放
出する。

実施例５ 実施例４の手順に従って調製した装置を、実施例１に記
載のようにＥＶＡ−１−ルエンに浸漬して積層物の縁部
を被覆する。

斯く製造された積層物は、その個々の医薬を実施例２の
水性環境に長期にわたってほぼ一定の速度で放出する。

実施例６ 実施例の手順を繰り返し、但し斯く製作される装置にお
けるマクロ孔の数と直径を変えた装置を調製した。

マクロ孔 １　４０　２ ２　１０　１０ ３　．１００　１ ４　２０　４ ５　１００　０．５ ６　４０　５ ７　５０　５０ ８　２５　７．５ ９　６０　３ １０　４０　５ 前記の各装置は、モランテルのクエン酸塩をガラス器内
でも生体内でも長期にわたりほぼ一定の速度で放出した
。

実施例７ 本発明の別の装置を実施例１の手順に従って、但し本例
ではモランテルのクエン酸塩１７，０００権とＥＶＡ　
１１，３２５Ｉｃｇの初期混合物を用い、押出機の加熱
帯域を８８’、１０２”、１０２℃に設定し、スクリュ
ー速度を６　Ｏｒｐｍ、ダイス開口隙間を０．２６９ｃ
ｒｒＬ（０，１０ｓインチ）にして製作した。

クラマー（ｃ　ｒａｍｍｅ　ｒ　）供給装置を用いて該
混合物を押出し機に供給した。

１８．８０　ｘ　８．８９ｃｍ　（７，４Ｘ　３．５イ
ンチ）の長方形片を該シートから切り取り、実施例３に
記載のＥＶＡ　）ルエン溶液に２回浸漬した。この被覆
を施した片をフード内で一夜乾燥したあと、空気駆動の
単孔穿孔装置を用いて、各装置に直径２．７關の孔を図
７に示すようなパターンで孔をあけた。

ガラス器内で試験した装置の関連データを以下に記す。

１　３９．７３　２３．８４ ２　４α１８　２４．１１ ３　４α７６　２４．４６ 平均芯厚み０．２３６ｃｍ　（０−０９３インチ）本実
施例でｊｌ１４製した装置によるモランテルのクエン酸
塩のガラス器内放出は、下記の方法で定量された。

本発明の装置を７５０ｒｊ−Ｊのカッ色ガラスびんに、
０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ６，５−６，６）と共に
配した。このびんを、３７℃に維持された温度調節器付
の振とう浴内に置き、約７．６６ｒｎ（３インチ）の往
復を約６０回／分で行ない振とうした。試料を定期的に
抜き取り、抜き取った試料と同容量のリン酸塩緩衝液を
加え、振とうを続けた。試料中のモランテルの濃度は、
３１８　ｎｒｎの光の吸収をｐＨ６，５−６，６の新リ
ン酸塩緩衝液のそれと対する差として測定する分光学的
方法により定量した。

モランテルのクエン酸塩の放出は以下の通りであった。

１　２　３ １．３　７２＆３　７３０．０　１０２，８５１　２７
１．０　２７５．９　２４２，８＆１　３７ｚ０　３７
１．６　３５４１１６０　６２７．３　６３５．８　５
８６３２２．１　７９０４　７７８．０　７０！Ｓ５４
α０　１１８６．０　１１４５．０　１０９４０７αＯ
１８１α０　１７５２．０　１６２７．０実施例８ モランテルのクエン酸塩とＥＶＡ（ＳＡ１８例１で使用
したものと同一）を、ドラムローラー及び中速の第２プ
レートと前向きナイフを有するフイツツパトリック（Ｆ
ｉｔｚｐａｔｒｉｃ　）　Ｄミルを用い、混合／粉砕／
混合の操作を経て混合し、前記材料を５０１５０　（重
量／重量）の割合で含有する混合物を得た。この混合物
をバンバリー　（Ｂａｎｂｕｒｙ）混合機を用いてシー
ト配合にし、それを乾燥して押出し用の小粒子にした。

帯域温度を８８／９６７９９℃、ダイス温度を１０５℃
にして該材料を押出した。スクリュー速度は４０ＲＰＭ
であった。

得られたシートは、厚み約０．１５２ｃｍ　（０，０６
０インチ）、幅１５．２４ｃｍ（ｔｉインチ）であった
。

この押し出し材料を長さ２０．７０ｃｍＸ幅９．４５ｃ
Ｉｎ（＆１５Ｘ３．７２インチ）の７−トに切断し、Ｅ
ＶＡの１０％トルエン浴液申で３回浸漬被覆し、５０℃
で乾燥した。この装置の医薬の初期充填量の平均値は１
１．２７グラムであった。各シートに直径２．．７ｔｓ
ｍの９０ケの孔を、対称的に穿孔した。

前記のシートのガラス器内放出速度は、実施例の手順に
従って定量した。

実施例３の手順に従って定量した生体内放出速度を以下
に示す。

１５　２．８９ ３０　５．４６ ４５　７．３８ ６０　９．０２ ７５　１０．８０ ９０　１０．９０ 実施例９ ボロシゲン含有装置 ＥＶＡ５０％、ラクトース４９．９％およびエストラジ
オール０．１重量／重量％を含有する装置を、ポリエチ
レン袋の中で前記の鎖成分を３０分間混合して調製した
。三つの加熱帯域ｔ９３／、ｇｇ／１１０℃に、ダイス
温度を９９℃に設定した実施例１に記載の機械で、上で
得られた混合物を押し出した。スクリューは４０ＲＰＭ
で操作し、引取りロールは０．９３ＥＰＭで操作した。

押し出されたシートは、厚み０．１９１　ｃｍ　（０−
０７５インチ）、幅が約１５．２４０（６インチ）であ
った。１２．７０ｘ２５．４０ｃｍ（５Ｘ１０インチ）
の長方形の片を該押出しシートから切り取り、加熱した
二カーパー（Ｃａｒτｅｒ）プレスを用いて、その両面
に厚み０．００６３５ｃ１ｎ（０，００２５インチ）の
Ｅ：ＶＡ／ポリエチレンフィルムを被覆した。各シート
に直径２．５關の２００ケの孔をあけた。放出速度は、
Ｃ４逆相カラムと移動相としてメタノール：２０（８０
：２０）を用いる高性能液体クロマトグラフにより定量
した。

装置（有効７−ト）を０．５％ラウリル硫酸ナトリウム
水溶液内に入れ、３８℃に維持された浴内で該溶液全連
続的に振とうした。医薬の濃度は、常に溶媒中での該医
薬の飽和溶解度の１０％未満であった。

ポロシゲン含有装置 １　０．６０ ２　１．１６ ４　２．０７ ６　３．１３ ８　３．８７ １０　４．４１ １２　４．９０ １４　５．３９ １６　５．７７ １８　６．１１ ２０　６．４５ ２２　６．７７ ２４　７．１２ ２６　７．４７ ３０　８．４６ 実施例１０ アンピシリンの急速放出装置 ＥＶＡ（実施例１で使用のものと同一）３０．３４Ｉと
アンピシリンナトリウム４５．ｏ　８　ｆ！の混合物を
びんの中で３０分間混合した。アルミニウムのスペーサ
ーと２片のテフロン７−トで製った型にこの混合物を配
し、続いてそれをカーパープレス内で９５℃に加熱し、
１３６２に９（３０００ポンド）の圧力で２分間プレス
した。

続いて型を冷却し、６．３５　Ｘ　８．８９　Ｘ　Ｏ，
２５ｃｒｎ（２，５Ｘ　３．５　Ｘ　Ｏ，０９８インチ
）の長方形シートをプレスされた材料から切り取り、ｌ
Ｏ％′ＥＶＡ／トルエン中で浸漬・被覆した。乾燥後、
加熱しタカ−バープレスを用いて該シートの両面に厚さ
０．１ノ０６３５Ｃｒｎ（０，００２５インチ）のＥＶ
Ａ／ポリエチレンフィルムを積層した。各シートに直径
２．５順の孔４ヶを対称的にあけた。

個々のシートｔ−一定速度で撹拌した４℃の水中に入れ
、該溶液を２６０　ｎｍの元で分光学的に７日間分析し
てその放出を定量した。

アンピシリン急速放出装置 ２　３６．４ ３．５　５１．５ ９　８７．４ ２０　１４２ ２４　１５７ ２７　１７３ ４４　２４３ ４８　２５３ ５２　２６１ ６８　３１９ ７０　３２０ ７２　３２９ ７６　３３９ ９２　３８９ ９６　４００ １２０　４６４ １４４　５２７ １６９　５８９ 実施例１１ 積層プラスチック（ＳｉＬａｓｔｉｃ）装置代表的な装
置では、シラスチック３８２医療級エラストマー（ダウ
コーニング（Ｄｏｗ　Ｃｏτｎｉｎｇ）６４．６３　、
！７とベーターエストラジオール０．６４／を秤量皿で
混合した。該混合物をスパチュラで１０分間撹拌した。

硬化剤のオクタン酸錫（ダウコーニング社、キャタリス
ト（Ｃａｔａ１９ｓｔ）　Ｍ　）を、天秤上で該混合物
に滴下して加え、硬化剤の全量を約０．１４２ｇとした
。該混合物を更に１０分間にわたって撹拌し、続いて０
．２５４　Ｘ　１０．１６　Ｘｌ　５．２４ｃｒｎ（０
，１“×４”Ｘ　６／／）なる寸法のプラスチック型に
注いだ。この混合物を含肩する型を真空乾燥器内に置き
、混合物中の気泡を除去し、そのあとプラスチック板で
密封した。この板と型は、多数のネジにより２枚の金に
板に保持した。型内の混合物を２４時間にわたり３８℃
にした。

この装置を型から取り出し、医療用接着剤タイプＡ（ダ
ウコーニング社）フィルムでｇｖＡ／ポリエチレンｔシ
ン層した。実施例９に概略をまとめた手順を用い、この
装置に第二のＥＶＡ／ポリエチレンのシートを積層した
。この装置に直径２．２４ｍｍ（０，０８８“）の孔を
９６ケあけた。放出は実施例９と同様に実施した。

１　０．９４ ２　１、ｓ　。

４　２．３５ ６　２．９６ ８　３．４７ １０　３．９７ １２　４．５０ １４　４．９３ １６　５．３８ １８　５．８４ ２２　６．５９ ２６　７．２７ 実施例１２ 実施例８０手順を繰り返したが、但し押し出された材料
を１０％ＥＶＡのトルエン溶液に浸漬被覆し、長さ２０
．７０ｚ（８，１５インチ）幅９．４５ｃｍ（３，７２
イ／チ）のシートに切り出した。斯く製造されたシート
の縁部は露出している。各シートに直径２．７ｍｍの３
９ケの孔をあけた。

前記シートのガラス器内放出を実施例２の手順に従って
定量した。

７　α９４±１３％ １４　１．４３±１１％ ２０　１．８８±１３％

【図面の簡単な説明】

第１図は、縁部を露出した本発明の三層（サンドウィッ
チ）積層装置の透視図である。 第２図は、縁部を被覆した本発明の積層装置の透視図で
ある。 切り取り部分は、活性薬剤を担持する芯シートを示す。 第３図は、第２図の装置を束縛形状にした透視図である
。 第４図および第５図は、本発明装置のその他の形態を示
す。 第６図は実施例１の装置の時間−放出曲線を示し、第７
図は実施例７の装置のマクロ孔パターンを示す。 （外５名） ＦＩＧ、　Ｉ ＦＩＧ、　２ ＦＩＧ、　３ ＦＩＧ、　５ ＦＩＧ、　７ え（虫１ト（怜／−４イム） 手続補正書 昭和６０年４月７６日 昭和６０年特許願第　２３３８７　号 ２、発明の名称 物質を周囲環境に長期的に調節放出するための積層装置
６補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人 ５、補正の対象 （別　紙） 特許請求の範囲を下記のように訂正する。 「１）周囲環境ならびに活性薬剤に対し実質的に不浸透
性の共に拡がる重合物フィルムの間に挾まれる１以上の
芯シートからなり、 前記の芯シートは重合物マトリックス中に前記の薬剤の
混合物を含有し、 前記フィルムおよび前記の芯シートを貫通する−または
複数のマクロ孔を有し、 前記マクロ孔の直径ならびに配列が、前記の芯シートの
厚さに関連して、前記の薬剤を所望の速度で放出させる
に充分な前記シートの内縁部域を前記の環境に露出させ
るように選択されていることを特徴とする、周囲環境に
少くとも１種の活性薬剤を長期的に調節放出するだめの
装置。 ２）前記のマクロ孔が前記装置の面上に対称に分布され
ており、かつ、前記の芯シートがポリマーマトリックス
中に活性薬剤の均一な混合物を含有する特許請求の範囲
第１項に記載の装置。 ３）前記のマクロ孔が円形であって、前記薬剤な前記環
境に露出するための円筒形状の内縁部を与えるものであ
る特許請求の範囲第１項に記載の装置。 ４）前記のマクロ孔の直径が、約０．５乃至’ｌ０ｍｍ
である特許請求の範囲第３項に記載の装置。 ５）前記芯シートの周辺縁部が、前記の環境ならびに前
記の薬剤に対し実質的に不浸透性のフィルムにて被覆さ
れている特許請求の範囲第１項に記載の装置。 ６５　前記の薬剤が、前記の芯シート内に分散または溶
解されている特許請求の範囲第１項に記載の装置。 ７）前記の薬剤が、前記の芯シートの約０．１乃至７５
重量％の水準で存在する特許請求の範囲第６項に記載の
装置。 ８）前記の芯シートが、前記環境で限定された溶解度を
有するボロシゲン分散物を含有する特許請求の範囲第７
項に記載の装置。 ９）前記の薬剤が医薬である特許請求の範囲第６項に記
載の装置。 １の前記フィルムと前記の芯シートが柔軟性と弾性を有
し、水性環境中で解放される束縛手段により巻き形状に
束縛可能である、反すう動物に経口投与するだめの特許
請求の範囲第９項に記載の装置。 １１）前記の薬剤が駆虫剤である特許請求の範囲第１０
項に記載の装置。 １２）前記の薬剤が、モランテル、ビランチルまたはレ
バミンールの水溶性酸付加塩である特許請求の範囲第１
１項に記載の装置。 １３）前記の薬剤が、モランテルのクエン酸塩またはモ
ランテルの酒石酸塩である特許請求の範囲第１２項に記
載の装置。 １４）　（ａ）　芯シートはその重量の１０乃至７５重
量優に相当する量の水溶性活性薬剤の分散物を含有し、
かつ、水性液含有環境に不溶性の、弾性かつ柔軟で、前
記の薬剤ｉｚらびに前記の環境に対し不浸透性の重合物
材料を有し、 （ｂ）弾性的かつ、前記の水性液含有環境に不溶で、柔
軟かつ前記の環境ならびに前記の薬剤に対し不浸透性で
ある重合物材料の共に拡がる２枚のフィルムの間に前記
の芯シートを挾み、（Ｃ）このように形成された三層積
層物は、前記のフィルムならびに前記の芯を貨通ずる１
つまたは複数のマクロ孔を有し、 （、Ｘ）　該積層物は束ｅ！ｊ手段により巻き上げ形状
に束縛可能であって、該束縛手段は、前記の積層物を水
性液体育イ１環境に配置する際に、その束縛された積層
物を解放できろ、 ことを特徴とする、長期にわたり水溶性活性薬剤を水性
液含有環境に連続的に調節放ＩＢするだめの三層程（層
装置。 １５）前記の１Ｌ、シートの周辺縁部が重合物材料にて
密」ｒｙさｈている特許請求の範囲第１４項に記載の装
置。 １６）マクロ孔の直径が０．５乃至１０關である特許請
求の範囲第１４項に記載の装置。 １７）水性液含有環境が反すう動物の第−置網状袋であ
り、かつ、活性薬剤が医薬である特許請求の範囲第１４
項に記載の装置。 １８）医薬が駆虫剤である特許請求の範囲第１７項に記
載の装置。 １９）前記の駆虫剤がモランテル、ビランチルまたはレ
バミゾールの水溶性酸付加塩である特許請求の範囲第１
８項に記載の装置。 ２０）前記の塩を、レバミゾール塩酸塩およびモランテ
ルとビランチルの酒石酸塩ならびにクエン酸塩からなる
群から選択する特許請求の範囲第１９項に記載の装置。 ２、特許請求の範囲第１項、第１０項または第１４項に
記載の装置を、反すう動物の第−置網状袋に保持さるべ
く投与することからなる反すう動物内の嬬虫病を抑制す
る方法。 ２２）反すう動物の嬬虫病を抑制するためにｑＩγ「請
求の範囲第１瑣記載の装置を使用することからなる方法
。 ２、特許請求の範囲第１項、第１０項または第１４項に
記載の装置を第−両組状袋内に有する反すう動物に牧草
地で草を喰ませることにより、牧草地の嬬虫、嬬虫の幼
虫汚染を最低水準またはその近くまで抑制する方法。 ２４）前記の芯シートがシリコーンゴムであり、前記の
共に拡がる重合物フィルムがポリ（エチレン耐酸ビニノ
ｔＪである特許請求の範囲第６項に記載の装置。 ２５）前記の活性薬剤がβ−エストラジオールる特許請
求の範囲第２４項に記載の装置。」以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）周囲環境ならびに活性薬剤に対し実質的に不浸透性
   の共に拡がる重合物フィルムの間に挾まれる１以上の芯
   シートからなり、 前記の芯シートは重合物マトリックス中に前記の薬剤の
   混合物を含有し、 前記フィルムおよび前記の芯シートを貫通する−または
   複数のマクロ孔を有し、 前記マクロ孔の直経ならびに配列が、前記の芯シートの
   厚さに関連して、前記の薬剤を所望の速度で放出させる
   に充分な前記シートの内縁部域を前記の環境に露出させ
   るように選択されていることを特徴とする、周囲環境に
   少くとも１種の活性薬剤を長期的に調節放出するための
   装置。 ２）前記のマクロ孔が前記装置の面上に対称に分布され
   ており、かつ、前記の芯シートがポリマーマトリックス
   中に活性薬剤の均一な混合物を含有する特許請求の範囲
   第１項に記載の装置。 ３）前記のマクロ孔が円形であって、前記薬剤を前記環
   境に露出するための円筒形状の内縁部を与えるものであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の装置。 ４）前記のマクロ孔の直経が、約０．５乃至１０龍であ
   る特許請求の範囲第３項に記載の装置。 ５）前記芯シートの周辺縁部が、前記の環境ならびに前
   記の薬剤に対し実質的に不浸透性のフィルムにて被覆さ
   れている特許請求の範囲第１項に記載の装置。 ６）前記の薬剤が、前記の芯シート内に分散または溶解
   されている特許請求の範囲第１項に記載の装置。 ７）前記の薬剤が、前記の芯シートの約０．１乃至７５
   重量％の水準で存在する特許請求の範囲第６項に記載の
   装置。 ８）前記の芯シートが、前記環境で限定された溶解度を
   有するボロシゲン分散物を特徴する特許の範囲第７項に
   記載の装置。 ９）前記の薬剤が医薬である特許請求の範囲第６項に記
   載の装置。 担）前記フィルムと前記の芯シートが柔軟性と弾性を有
   し、水性環境中で解放される束縛手段により巻き形状に
   束縛可能である、反すう動物に経口投与するための特許
   請求の範囲第９項に記載の装置。 Ｕ）前記の薬剤が駆虫剤である特許請求の範囲第１０項
   に記載の装置。 め前記の薬剤が、モランテル、ビランテ刀・またはレバ
   ミシールの水溶性酸付加塩である特許請求の範囲第１１
   項に記載の装置。 Ｂ）前記の薬剤が、モランテルのクエン酸塩またはモラ
   ンテルの４ｊ石酸塩である特許請求の範囲第１２項に記
   載の装置。 １４）（α）芯シートはその重量の１０乃至７５重量軟
   で、前記の薬剤ならびに前記の環境に対し不浸透性の重
   合物材料を有し、 （ｂ）弾性的かつ、前記の水性液含有環境に不溶で、柔
   軟かつ前記の環境ならびに前記の薬剤に対し不浸透性で
   ある重合物材料の共に拡がる２枚のフィルムの間に前記
   の芯シートを挾み、（ｃ）　このように形成された三層
   積層物は、前記のフィルムｙｚ、９びに前記の芯を貫通
   する１つまたは次数のマクロ孔を有し、 （ｄ′）該積層物は束縛手段により巻き上げ形状に束縛
   可能であって、該束縛手段は、前記の積層物を水性液体
   含有環境に配置する際に、その束縛された積層物を解放
   できる、 ことを特徴とする、長期にわたり水浴性活性薬剤を水性
   液含有環境に連続的に調節放出するための三層積層装置
   。 紛　前記の芯シートの周辺縁部が重合物材料にて密封さ
   れている特許請求の範囲第１４項に記載の装置。 助　マクロ孔の直径が０．５乃至１０龍である特許請求
   の範囲第１４項に記載の装置。 坊水性液含有環境が反すう動物の第−内網状袋であり、
   かつ、活性薬剤が医薬である特許請求の範囲第１４項に
   記載の装置。 （８）医薬が駆虫剤である特許請求の範囲第１７項に記
   載の装置。 コ）前記の駆虫剤がモランテル、ピランチルまたはレバ
   ミゾールの水溶性酸付加塩である特許請求の範囲第１８
   頂に記載の装置。 ２０）前記の塩を、レバミシール塩酸塩およびモランテ
   ルとピランチルの酒石酸塩ならびにクエン酸塩からなる
   群から選択する特許請求の範囲第１９項に記載の装置。 ２、特許請求の範囲第１項、第１０項または第１４項に
   記載の装置を、反すう動物の第−内網状袋に保持さるべ
   く投与することからなる反すう動物内の蛯虫病を抑制す
   る方法。 ２２）反すう動物の嬬虫病を抑制するために特許請３太
   珠 求の範囲第１項記載の装置を使用することづ゛、？□□
   □特許請求の範囲第１項、第１０項または第１４項に記
   載の装置を第−背約状袋内に有する反すう動物に牧草地
   で草を喰ませることにより、牧草地の悄虫、嬬虫の幼虫
   汚染を最低水準またはその近くまで抑制する方法。 ２４）前記の芯シートがシリコーンゴムであり、前記の
   共に拡がる重合物フィルムがポリエテレ／とエチレン酢
   酸ビニル共重合体である特許請求の範囲第６項に記載の
   装置。 ２５）前記の活性薬剤がβ−エストラジオールである特
   許請求の範囲第２４項に記載の装置。