FI85326C - Hjaelpmedel avsett att kontrollera och frigoera aotminstone ett aktivt aemne i idisslarens vom-naetmage, och foerfarande foer framstaellning av saodant hjaelpmedel. - Google Patents

Description

1 ft 5 326

Apuneuvo, joka on tarkoitettu aktiivisen aineen vapauttamiseksi säädetysti märehtijän pötsi-verkkomahaan, ja menetelmä tällaisen apuneuvon valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on apuneuvo, joka on tarkoitettu ainakin yhden märehtijään suotuisasti vaikuttavan aktiivisen aineen vapauttamiseksi säädetysti ja pitkitetysti ja lähes vakio-nopeudella märehtijän pötsi-verkkomahaan sekä menetelmä tällaisen apuneuvon valmistamiseksi.

10 Erityisesti keksinnön kohteena on laminoitu apuneu vo, jonka avulla ainakin yksi märehtijään suotuisasti vaikuttava aktiivinen aine, kuten fysiologisesti aktiivinen aine saadaan vapautumaan säädetysti ja pitkitetysti ja lähes vakionopeudella märehtijän pötsi-verkkomahaan, jol-15 loin tämä apuneuvo käsittää ainakin yhden sisälevyn, joka on kerrostettu sisälevy(je)n kanssa samansuuruisten poly-meerikalvojen väliin, jolloin sisälevy muodostuu polymee-rimatriisista, johon matriisiin pötsi-verkkomahaan vapautettavaksi tarkoitettu aktiivinen aine on tarkoitettu lii-20 tettäväksi; ja apuneuvossa on yksi tai useampia makroper-forointeja, jotka ulottuvat mainittujen kalvojen ja sisä-levy(je)n läpi.

Erityisesti keksinnön kohteena on tällainen apuneuvo, jossa apuneuvon ympärysreunat, erityisesti sisälevyn 25 tai -levyjen ympärysreunat on päällystetty polymeeriksi-volla, joka on läpäisemätön märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle ja sinne vapautettavaksi tarkoitetuille aktiivisille aineille.

Syöttöjärjestelmät ja apuneuvot lääkkeiden säädet-30 tyä vapauttamista varten; ts. säädetty vapautuminen ja jatkuva tai pitkitetty vapautuminen, ovat alalla hyvin tunnettuja. Kirjallisuudessa on selostettu suuri määrä menetelmiä kuten absorption tai erittämisen fysiologista modifiointia, liuotin-modifiointia, lääkeaineen kemiallis-35 ta modifiointia, lääkeaineen adsorptiota liukenemattomalle kantimelle, suspensioiden ja istutuspellettien käyttöä 2 -5326 (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., 11 54T, 66T, 1959) Muut menetelmät käsittävät lääkeaineen sekoittamisen kantimen kanssa, kuten vahojen, öljyjen, rasvojen ja liukoisten polymeerien kanssa, joka kännin vähitellen hajoaa ympäris-5 tön, esim. kehon nesteiden, vaikutuksesta, mistä on seurauksena lääkeaineen vapautuminen. Paljon huomiota on kohdistettu säiliötyyppiseen apuneuvoon; ts. apuneuvoon, jossa lääkeaine suljetaan polymeeri-säiliöön, liuottimen tai kantimen kanssa tai ilman sitä, joka kännin tai liuotin 10 sallii lääkeaineen kulkeutumisen säiliöstä.

Eräs toinen apuneuvotyyppi lääkeaineen vapauttamista varten on monoliittinen tyyppi, josta lääkeaine disper-goidaan polymeeriin ja josta lääkeaine vapautuu polymeerin hajoamisen kautta ja/tai lääkeaine kulkee polymeerin läpi. 15 Laminoidut lääkeaineen jakolaitteet kuuluvat monoliittis ten apuneuvojen tyyppiin.

US-patenttijulkaisussa 3 926 188, myönnetty 6.12.1975, kuvataan kolmikerroksisia kerrostyyppisiä lami-noituja lääkeaineen jakolaitteita, jota käsittävät sisäle-20 vyn, jossa on veteen niukkaliukoista kiteistä lääkeainetta dispergoituna polymeerimatriisiin, joka on pantu kahden ulkolevyn väliin, jotka ovat lääkeaineen vapautumisnopeut-ta säätelevää polymeeriä. Melko monimutkainen vastaavuus-suhde täytyy saavuttaa levyjen suhteellisten läpäisevyyk-25 sien, paksuuksien ja altistettujen pinta-alojen välille likimääräisesti muuttumattoman lääkeaineen vapauttamisno-peuden saavuttamiseksi. Sisälevy voi olla homogeenistä ja pääasiallisesti ehyttä polymeeriainesta tai se voi olla pienhuokoinen polymeerimatriisi. Eteenivinyyliasetaattiko-30 polymeeri (EVA) esitetään edustavana ehyenä polymeerinä. On esitetty, että näiden laminaattien vapauttamisnopeudet eivät ole yhtä muuttumattomia kuin verrattavissa olevien alan aikaisempien säiliöapuneuvojen vapauttamisnopeudet, joissa sisusta ei ole altistettu ympäristölle.

35 Kolmikerroksinen kerrostyyppinen laminaatti on se lostettu myös US-patenttijulkaisussa 4 228 109, myönnetty 3 6 S 326 14.10.1980. Tällainen apuneuvo käsittää vesiliukoisen lääkeaineen dispergoituna veteen liukenemattomasta polymeeristä, erityisesti EVA:sta, tehtyyn levyyn, jonka molemmat pinnat on päällystetty EVA-kalvolla muodostamaan kerros- 5 tyyppinen apuneuvo. Nämä kalvot voivat sisältää vesiliukoista ja/tai biologisesti hajoavaa täyteainetta, joka, kun apuneuvo pannaan nesteympäristöön, vähitellen hajoaa muodostaen huokosia tai kanavia, jotka yhdistävät ulkokal-vot keskuslevyn kanssa. On esitetty, että vaihteluita apu-10 neuvon vapauttamisominaisuuksiin voidaan saavuttaa muodostamalla reikä tai reikiä levyyn. Edelleen esitetään kuitenkin, että parhaat tulokset saadaan ilman tällaisia reikiä.

Cleave, J. Pharm. Pharmacol. 17, 698-702 (1965) 15 esittää teoreettisen keskustelun geometrisistä seikoista, jotka koskevat päällystämättömien tablettien muotoilua, joilla on tasainen vapauttamisnopeus. Tarkastellaan tabletteja, joissa on 1-4 reikää. Tultiin siihen tulokseen, että optimaalinen muoto on kaksireikäinen tabletti. Ar-20 vioitiin, että yksireikäinen tabletti ei kykene vapauttamaan tasaista määrää.

US-patenttijulkaisussa 3 851 648, myönnetty 3.12.1974, selostetaan apuneuvoja diffundoituvan kiinteän aineen säädettyä vapauttamista varten, jotka apuneuvot 25 käsittävät säiliön, jossa on ontelo, joka on yhteydessä ulkopuolisen väliaineen kanssa ja jonka läpi sisällytettyä kiinteätä ainetta vapautuu.

US-patenttijulkaisussa 4 299 613, myönnetty 10.11.1981, selostetaan säädetysti vapauttavia kasviravin-30 teen jakajia, jotka käsittävät kasviravinteen, huokoisen aineen porosigeenin ja polymeerimatriisin seoksen.

Säädettyjä syöttöjärjestelmiä, jotka koostuvat polymeeristä, joka on läpäisemätön nestemäiselle ympäristölle ja aktiiviselle aineelle, jonka polymeeri sisältää, 35 jolloin polymeeri on järjestetty laminaatiksi polymeerin kanssa, joka muodostaa mikrohuokoisen rakenteen nestemäi- 4 d 5 3 2 6 sessä ympäristössä, on selostettu US-patenttijulkaisussa 4 217 898, myönnetty 19.8.1980.

Lääkettä sisältäviä tabletteja, jotka käsittävät lääkkeellisen osan, joka on liukoinen maha-suoli-nestei-5 siin ja jota ympäröi inertti osa, jossa on yksi tai useampia reikiä, jotka ulottuvat tämän inertin osan toisen pinnan läpi lääkkeelliseen osaan sallimaan lääkkeellisen osan kulun maha-suoli-nesteisiin, kun tällainen apuneuvo on käytössä, esitetään US-patenttijulkaisussa 3 146 149.

10 Hitaasti vapauttavia eläinlääkintävalmisteita, jot ka sisältävät eläinlääkettä matriisin sisällä, jota vuorostaan ympäröi muovikuori, joka on suljettu reunoiltaan ja varustettu joukolla umpimähkäisesti sijoitettuja pieniä reikiä sen tekemiseksi läpäiseväksi pötsin nesteille, sal-15 lien siten nesteiden luoksepääsyn lääkkeeseen, jonka kuoren sisällä oleva matriisi sisältää, tehdään tunnetuiksi EP-patenttihakemuksessa 21 758, myönnetty 7.1.1981.

US-patenttijulkaisussa 4 144 317, myönnetty 3.3.1979, tehdään tunnetuksi laminoituja lääkkeenjakolait-20 teitä, jotka käsittävät lääkkeen dispergoituna kiinteään matriisiin, joka matriisi on suljettu EVA-kuoreen; ja apuneuvoja, joissa lääke on laminoitu kahden EVA-kopolymeeri-levyn väliin. Olennaista näiden apuneuvojen rakenteelle ja toiminnalle on ainakin yhden EVA-sulun tai seinän läsnä-25 olo, jonka lääke kulkee diffundoitumalla.

Rhine et ai. esittävät kirjoituksessaan "Controlled Release of Reactive Materials", R. Baker, toim., Academic Press, s. 177, 1980 keskustelun matriisin geometrian vaikutuksesta lääkkeen vapautumisnopeuteen matriisiapuneuvos-30 ta, joka käsittää sisäänpäin vapauttavan puolipallon. He osoittavat, että tällainen laite voi, lääkkeen lyhyen purkauksen jälkeen, saavuttaa pääasiallisesti nolla-asteisen vapautusnopeuden vapautumisen kestoajaksi. Apuneuvon, jonka geometria on tällainen, ulkoläpimitan tulisi olla suu-35 rempi kuin kolme kertaa sisäläpimitta. Rhine et ai., A. I. Ch. E. Symp. Ser. 77, 10-20 (1981) esittävät myös sisään- li 5 85326 päin vapauttavan leikatun sylinterin vapauttamisominai-suuksia.

Tämän keksinnön kohteena on siten apuneuvo, joka on tarkoitettu ainakin yhden märehtijään suotuisasti vaikut-5 tavan aktiivisen aineen vapauttamiseksi säädetysti ja pit-kitetysti ja lähes vakio-nopeudella märehtijän pötsi-verkkomahaan, jolle apuneuvolle on tunnusomaista, että se käsittää ainakin yhden sisälevyn, joka on kerrostettu sisä-levy(je)n kanssa samansuuruisten polymeerikalvojen väliin, 10 jotka ovat läpäisemättömiä märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle ja pötsi-verkkomahaan vapautettaville aktiivisille aineille, jolloin sisälevy muodostuu polymeerimat-riisista, johon matriisiin pötsi-verkkomahaan vapautettavaksi tarkoitettu aktiivinen aine on tarkoitettu liitettä-15 väksi; ja apuneuvossa on yksi tai useampia makroperforoin-teja, jotka ulottuvat mainittujen kalvojen ja sisäle-vy(je)n läpi, jolloin näiden makroperforointien dimensiot ja sijoitus ja sisälevyn paksuus on valittu altistamaan riittävästi sisälevyn sisäreunaa märehtijän pötsi-verk-20 komahan sisällölle antamaan aktiiviselle aineelle haluttu vapautumisnopeus.

Apuneuvossa olevat kalvojen ja sisälevyn tai -levyjen läpi ulottuvat makroperforoinnit toimivat aihioina sellaisten sylinterimäisten muodostelmien syntymiselle, 25 joista aineen vapautuminen tapahtuu sylinterin sisäpinnalta, kun apuneuvot ovat käytössä.

Aktiivisen aineen määrä, joka vapautuu in vitro tällaisista sisäpinnalta vapauttavista sylintereistä, voidaan kuvata yhtälöillä, jotka Lipper et ai., J. Pharm. 30 Sei., 66, 163-164 (1977) ovat kehittyneet. Tapausta varten, jossa aine vapautuu diffuusion avulla liuottimena täyttyneistä huokoisista tai kanavista sisämatriisin sisällä, vapautusyhtälöiden sopivat muodot ovat: 1 6 85326 2 2 LjteCq Lt7 eC_n Μ =(.λ -n ) [Lttcp - LireC- + —r—-r-] - S-- Ιηλ 2(#7+ln£> = 5 ja ,he 1..-2 2. , .2. . λ (— — - y) (λ -η)ρτ + λ τρίη — t » f* < *· n 2Dcs f 10 jolloin Mr = koko vapautunut määrä t = aika λ = sylinterin säde vetäytyvän aineen rajalla n = makroperforoinnin säde 15 L = sisämatriisin paksuus r = matriisin huokoisuus τ = matriisin mutkittelevuus μ = aineen tiheys Cs = aineen liukoisuus ympäristöön 20 h ympäristön rajakerroksen paksuus sylinterin pinnalla D = aineen diffuusio-kerroin ympäristössä.

Alaan perehtyneille on tunnettua, että tätä yhtälöä, sopivin muunnoksin, voidaan hyödyntää aktiivisen ai-25 neen vapautumisnopeuden ennustamiseen jostakin apuneuvos ta, riippumatta sisusaineksen ja vapautuvan aineen luonteesta. Esimerkkejä sisämatriisien eri tyypeistä ovat: aine liuotettuna polymeeriin (liuotettu matriisi), aine dispergoituna polymeeriin väkevyydessä, joka ylittää sen 30 kyllästysliukoisuuden sisäpolymeeriin, (dispergoitu mat riisi) ja aine dispergoituna polymeeriin väkevyydessä, joka on riittävä antamaan jatkuvia liuottimen täyttämiä kanavia polymeerimatriisin sisään lääkkeen kuluttua loppuun (huokoinen matriisi). Kaikki näistä tyypeistä ovat 35 tämän keksinnön hyödyllisiä suoritusmuotoja, jotka, aineen, polymeerin ja apuneuvon muotoilun, ontto malli mu-

II

7 85326 kaanlukien, sopivalla valinnalla saavuttavat kokonaisva-pauttamismallin ajan funktiona.

Edellä esitetyissä yhtälöissä ulkokerroksen paksuus on merkityksetön. Jos kaikki parametrit ovat tunnettuja, 5 voidaan silloin määrittää makroperforointien lukumäärä, joka tarvitaan tietyn vapauttamisnopeuden saavuttamiseksi.

Suureet λ , ε, τ, p , D ja H, elleivät ne ole tunnettuja, määritetään alaan perehtyneiden tuntemin menetelmin. Esimerkiksi diffuusiokerroin, D, määritetään kuten Jost, 10 "Diffusion in Solids, Liquids and Gases", Academic Press Inc., New York, tarkistettu painos, luku XI, 436-488 (1960) on esittänyt. Matriisin mutkittelevuus ja huokoisuus voidaan määrittää menetelmin, jotka on kuvattu julkaisussa Polymer Engineering and Science 3Λ, 284-288 15 (1971) tai kuvanneet Desai et ai., J. Pharm. Sei. 55, 1224 (1966).

Tämän keksinnön mukaiset apuneuvot antavat yksinkertaisen ja käytännöllisen, oleellisesti nollannen kertaluokan vapautusapuneuvon siitä syystä, että niillä on ai-20 nakin yksi sylinterimäinen vapauttava sisäpinta, jossa sylinterin koko pinta ottaa osaa vapautusprosessiin.

Oheiset piirrokset eivät ole mittakaavaan piirrettyjä, vaan esitetään pelkästään valaisemaan keksinnön eri suoritusmuotoja.

25 Kuva 1 on perspektiivikuva kolmikerroksisesta (sandwih) laminaattiapuneuvosta, joka on esitetty numerolla 5 tässä keksinnössä ja jonka reunat ovat paljaina.

Kuva 2 on perspektiivikuva tämän keksinnön mukaisesta laminaatti-apuneuvosta 5, jonka reunat ovat päällys-30 tetyt. Irtileikattu osa kuvaa aktiivisen aineen sisältävää sisälevyä.

Kuva 3 on perspektiivikuva kuvan 2 apuneuvosta pakotetussa muodossa.

Kuva 4 kuvaa tämän keksinnön apuneuvon erästä muo- 35 toa.

8 85326

Kuva 5 esittää esimerkin 7 apuneuvon makroperfo-rointi-mallia.

Kuvat 6 esittää aika-vapautumis-käyrää esimerkin 1 apuneuvolle.

5 Kuvat 1-4 kuvaavat tämän keksinnön mukaisten apu neuvojen eri muotoja. Kuvassa 1 apuneuvo 5 käsittää kolmikerroksisen laminaatin, jossa on läpäisemättömästä polymeeristä tehty sisälevy 3 ja kaksi ulompaa levyä 2, myös läpäisemätöntä polymeeriä. Sisälevy, jonka reunat ovat 10 paljaina, sisältää vapautettavaksi tarkoitetun lääkeaineen 4 läpäisemättömässä polymeerissä. Makroperforoinnit 1 ulottuvat apuneuvon kaikkien levyjen läpi.

Kuva 2 esittää laminoitua apuneuvoa 5, jossa reuna-pinnat ovat päällystetty läpäisemättömällä polymeerillä ja 15 jossa on symmetrisesti sijoitetut makroperforoinnit 1, jotka kulkevat apuneuvon läpi.

Kuva 3 esittää tämän keksinnön mukaisesti laminoitua apuneuvoa 5, joka on pakotettu sylinterimäiseen muotoon pakottavan laitteen 6 avulla.

20 Kuva 4 esittää kuvan 1 suorakulmaisen apuneuvon erästä lisäsuoritusmuotoa ja on lisätodiste ei-rajoite-tuista muodoista ja suuruuksista, jotka ovat mahdollisia tämän keksinnön mukaisille apuneuvoille.

Kuva 5 esittää esimerkin 7 apuneuvon makroperfo-25 rointimallia.

Kuva 6 esittää aika-vapautumis-käyrää esimerkin 1 apuneuvolle.

Tämän keksinnön mukaiset apuneuvot tarjoavat etuja aikaisemmin käytettävissä oleviin säädetysti vapauttaviin 30 apuneuvoihin verrattuna, erityisesti alan monoliittisiin apuneuvoihin nähden. Eräs etu on tämän keksinnön mukaisten apuneuvojen valmistuksen suhteellinen helppous. Muita etuja ovat vapautettavaksi tarkoitetun lääkkeen vapautumisen lähes vakio vapautusnopeus (nolla-aste) pitkitettynä ajan-35 jaksona ja niiden fysikaalinen kestävyys todellisissa käyttöolosuhteissa. Nämä edut yhdessä muiden kanssa, jotka li 9 35326 käyvät alaan perehtyneelle selviksi, tekevät tämän keksinnön mukaiset apuneuvot ainoiksi käytännöllisiksi ei-säi-liötyyppisiksi apuneuvoiksi, jotka ovat erityisen arvokkaita käytettäviksi märehtijöille laitumella.

5 Tämän keksinnön mukaiset laminoidut apuneuvot voi vat käsittää kolmikerroksisen (sandwich-tyyppisen) laminaatin, joka koostuu sisälevystä, joka sisältää yhtä tai useampaa märehtijän pötsi-verkkomahaan vapautettavaiksi tarkoitettua aktiivista ainetta, jolloin tämä sisälevy on 10 kerrostettu kahden sen kanssa samansuuruisen polymeerikal-von väliin, jotka ovat läpäisemättömiä märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle ja vapautettavaksi tarkoitetulle aineelle. Laminaatin reunat voivat olla päällystämättömiä tai päällystettyjä. Laminaatit voivat käsittää myös kaksi 15 tai useampia sisälevyjä, jotka sisältävät vapautettavaksi tarkoitettua aktiivista ainetta, jolloin jokainen sisälevy on kerrostettu kahden sen kanssa samansuuruisen polymeeri-kalvon väliin, jotka ovat läpäisemättömiä märehtijän pöt-siverkkomahan sisällölle ja vapautettaviksi tarkoitetuille 20 aineille, jolloin muodostuu vuorottaisia kalvo- ja sisäle-vykerroksia. Eräässä tämän keksinnön suoritusmuodossa laminaatin reunat ovat päällystämättömiä. Vaihtoehtoisesti, ja edullisesti, eräs toinen suoritusmuoto käsittää lami-naatteja, joissa reunat on päällystetty; ts. paljaita ym-25 pärysreunapintoja ei ole.

Tämän keksinnön mukaisille laminoiduille apuneuvoille, käsittivätpä ne yhden tai useamman kuin yhden si-sälevyn ja olivatpa niiden ympärysreunat paljaina tai ei, on tunnusomaista, että niissä on mainittu tai mainitut 30 sisälevyt, joka tai jotka sisältävät ainakin yhtä vapautettavaksi tarkoitettua aktiivista ainetta, mukaanlukien aktiivisen aineen dispersiot ja liuokset, homogeenisesti dispergoituina siihen, kun halutaan muuttumatonta vapautu-misnopeutta, vastakohtana sysäyksittäiselle vapautumisno-35 peudelle, ja ainakin yksi makroperforointi, ts. iso reikä, joka ulottuu sekä läsnäolevien sisälevyjen että niiden 10 8 5 326 kanssa samansuuruisten kalvojen läpi, jolloin makroperfo-rointien koko, lukumäärä ja järjestely suhteessa läsnäolevien sisälevyjen paksuuteen valitaan altistamaan riittävästi läsnäolevien sisälevyjen sisäreunapintaa käyttöympä-5 ristölle antamaan haluttu vapautumisnopeus.

Tämän keksinnön mukaiset apuneuvot, jotka koostuvat kahdesta tai useammasta sisälevystä, ovat erityisen arvokkaita kahden tai useamman aktiivisen aineen säädetylle vapauttamiselle märehtijän pötsi-verkkomahaan. Se tosi-10 asia, että yksittäisten aktiivisten aineiden ominaisuudet (esim. liukoisuus, höyrystyvyys, tehokkuus jne.) ovat erilaiset, korvataan yhdistämällä, esimerkiksi, sisälevyyn, joka sisältää tehokkaampaa aktiivista ainetta, sopivaa laimennusainetta tai täyteainetta (esim. porosigeeniä) 15 riittävässä määrässä hidastamaan tämän aineen vapautumis-nopeutta. Tietenkin näiden kahden tai useamman aktiivisen aineen täytyy olla yhteensopivia toistensa kanssa käyttöympäristössä.

Tämän keksinnön mukaisissa apuneuvoissa, jotka kä-20 eittävät kaksi tai useampia sisälevyjä, joihin märehtijän pötsi-verkkomahaan vapautettavaksi tarkoitettu aktiivinen aines on tarkoitettu liitettäväksi, näiden sisälevyjen ei tarvitse olla erotettuja toisistaan läpäisemättömillä po-lymeerikalvoilla, vaan ne voivat olla kosketuksessa tois-25 tensa kanssa. Samalla kun tällainen rakenne pyrkii vähentämään mainitun apuneuvon kokonaispaksuutta, käytetään tämän keksinnön mukaisissa edullisissa apuneuvoissa sisä-levyjen kanssa samansuuruisia, märehtijän pötsi-verkkomahan sisältöä ja pötsi-verkkomahaan vapautettavia aktiivi-' . 30 siä aineita läpäisemättömiä polymeeri-kalvoja kahden tai useamman sisälevyn välissä. Tämä viimemainittu rakenne yksinkertaistaa in vitro-vapautumisnopeuksien laskemista, koska aktiivinen aineosa altistetaan käyttöympäristölle ainoastaan markoperforoinnista syntyvän sylinterin käytös-35 sä etenevällä ja käyttöympäristön rajoittuvalla sisäpinnalla.

11 8 5 326

Eräs tärkeä vaatimus, joka koskee mainittuja polymeeri-kalvoja, on, että ne ovat läpäisemättömiä käyttöympäristöön vapautettaviksi tarkoitetuille aktiivisille aineille, jotka on tarkoitus liittää sisälevyihin. Sisälevyn 5 ei kuitenkaan tarvitse olla läpäisemätön ko. aktiiviselle aineelle, kuten asia on silloin, kun ko. aktiivinen aine on liuotettuna sisälevyssä. Monia tämän keksinnön mukaisten apuneuvojen käyttötarkoituksia varten sisälevy voi kuitenkin sisältää polymeeri-ainesta, joka on läpäisemä-10 töntä ko. aktiiviselle aineelle.

Kalvot ja sisälevyt voivat olla, mutta niiden ei tarvitse olla, tehtyjä samasta polymeeri-aineksesta. Sopivia polymeeri-aineksia ovat ne, jotka ovat inerttejä käyttöympäristölle, ts. eivät reagoi kemiallisesti minkään 15 vapautettavaksi tarkoitetun aktiivisen aineen kanssa, joka voisi olla dispergoituna tai liuenneena niihin, tai käyttöympäristönsä kanssa, ja jotka kalvojen osalta ovat läpäisemättömiä käyttöympäristölle. Lisäksi, tämän keksinnön mukaisten apuneuvojen tietyille muodoille, erityisesti 20 niille, joilla on muuttuva geometria, ts. niillä on toinen muoto, kun ne eivät ole käytössä, ja saavat toisen muodon käyttöympäristössä, taipuisuus ja joustavuus ovat toivottavia ja edullisia ominaisuuksia mainituille polymeeri-aineksille. Edustavia polymeerejä, jotka täyttävät nämä 25 kriteerit, ovat eteenivinyyliasetaatti-kopolymeerit, jotka voivat olla osittain tai täydellisesti hydrolysoituja, poly(eteeni), poly(propeeni), poly(vinyylikloridi), viny-lideenikloridi-akryylinitriili-polymeerit; vinyyliklori-din kopolymeerit vinyyliasetaatin, styreenin, vinylideeni-30 kloridin, dialkyylifumaraatin ja akryylinitriilin kanssa; polyakryylinitriili, poly(butyylimetakrylaatti), poly(vi-nylideenikloridi), polybutadieeni, polyeetteriuretaani, silloitettu poly(vinyylipyrrolidoni), kloorattu poly(eteeni); polyakryyliamidi ja silloitettu, osittain hydrolysoi-35 tu polyvinyyliasetaatti, hydroksietyyliakrylaatti, dietee- niglykolimonoakrylaatti, dieteeniglykolimonometakrylaat- i2 85 326 ti, 2-hydroksipropyyliakrylaatti, 2-hydroksipropyylimetak-rylaatti, 3-hydroksipropyyliakrylaatti, 3-hydroksipropyy-limetakrylaatti, vinyylipyrrolidoni, akryyliamidi, metak-ryyliamidi ja N-propyyliakryyliamidi, silikonikautsut, 5 erityisesti lääkelaatuiset poly(dimetyylisiloksaanit), poly(karbonaatit),silikoni-poly(karbonaatti)kopolymeerit; biologisesti hajoavat polymeerit kuten poly(maito)happo, poly(glykoli)happo, poly(karpolaktoni) sekä niiden kopoly-meerit; sekä muut, joiden alaan perehtyneet tietävät täyt-10 tävän edellä mainitut kriteerit. Eteenivinyyliasetaattiko- polymeerit (EVA) ovat edullisia aineksia. Erityisen edullisia ovat EVA't, jotka sisältävät 10-60 % vinyyliasetaat-tia.

Polymeeri, jota käytetään sisälevyihin, voi olla 15 pienhuokoinen polymeeri, joka on esimuovattu ja sen jälkeen panostettu halutulla aineella tai aineilla. Vaihtoehtoisesti sisälevy tehdään ehyestä polymeeristä, joka kun se panostetaan halutulla aineella tai aineilla, muodostaa pienhuokoisen polymeerin, kun apuneuvo, johon tämä sisäle-20 vy on yhdistetty, sijoitetaan käyttöympäristöön. Kun sisä-levyn on oltava pienhuokoinen polymeeri, esimuovatun pienhuokoisen polymeerin tai in situ muodostetun polymeerin valinta määräytyy suureksi osaksi sisälevyssä läsnäolevan, vapautettavaksi tarkoitetun aktiivisen aineen määrästä ja 25 jakautumisesta. Riittävästi ainetta täytyy olla läsnä pienhuokoisen sisälevyn in situ -muodostamista varten, mikä synnyttää jatkuvasti muodostuvia keskenään yhdistettyjä kulkuteitä, kanavia ja pienhuokoisia, jolloin kehitetty haluttu pienhuokoisuus, kun apuneuvo on käytössä.

30 Eräs vaihtoehtoinen, ja edullinen, menetelmä pien huokoisen sisälevyn muodostamiseksi in situ käsittää sopivan huokoisuutta lisäävän aineen, porosigeenin, käytön seoksena halutun vapautettavaksi tarkoitetun aktiivisen aineen kanssa. Nämä porosigeenit voivat olla biologisesti 35 hajoavia, haihtuvia tai vesiliukoisia. Niiden täytyy olla poistettavissa niissä olosuhteissa, joissa tämän keksinnön i3 S 5 3 2 6 mukaisia apuneuvoja käytetään, ja, tietenkin myrkyttömiä käytön aikana. Tällaisia porosigeenejä on mainittu kirjallisuudessa modifioimisaineina (US-patenttijulkaisu 3 538 214) ja täyteaineina (US-patenttijulkaisu 5 4 228 149). Niitä voidaan pitää myös laimennusaineina.

Käsitteen "porosigeeni", kuten sitä tässä käytetään, tarkoitetaan kattavan edellä mainitut käsitteet. Porosigeenin käyttö on edullista tapauksissa, joissa sisälevyyn liitettäväksi tarkoitetun aktiivisen aineen määrä on riittämätön 10 synnyttämään kosketus tämän aineen yksittäisten osasten välillä ja estää siten keskenään kosketuksessa olevien kulkuteiden ja kanavien (jatkuvien pienhuokosten) muodostumisen, kun tämän keksinnön mukainen apuneuvo on käytössä.

15 Porosigeenin valinta riippuu sisälevyyn liitettä väksi tarkoitetusta aktiivisesta aineesta ja käyttöympäristöstä. Porosigeenin täytyy olla yhteensopiva; ts. se ei saa reagoida ko. aktiivisen aineen tai märehtijän pötsi-verkkomahan sisällön kanssa tuottamaan reaktiotuotetta, 20 jolla on ei-toivottuja ominaisuuksia. Sen täytyy olla poistettavissa käyttöolosuhteissa ja lisäksi sen on oltava myrkytön tai vaaraton. Edullisia porosigeenejä käytettäviksi apuneuvoissa, jotka on suunniteltu käytettäviksi vesipitoisessa ympäristössä, ovat tärkkelys, laktoosi, 25 epäorgaaniset suolat, kuten alkalimetallin, maa-alkalime-tallin tai ammoniumin karbonaatit, bikarbonaatit; sulfaatit, nitraatit ja fosfaatit ja puskuroimisaineet. Muita porosigeenejä on esitetty tässä julkaisussa mainituissa tunnettua tekniikkaa kuvaavissa julkaisuissa.

30 Ilmaisun aktiivinen aine, kuten sitä tässä käyte tään, tarkoitetaan laajasti käsittävän minkä tahansa märehtijään suotuisasti vaikuttavan aktiivisen aineen, kiinteänä, nestemäisenä tai kaasumaisena, joka aine voidaan vapauttaa märehtijän pötsi-verkkomahaan aikaansaamaan suo-- 35 tuisa vaikutus märehtijään. Tähän aktiivisen aineiden joukkoon kuuluu hapettumisenestoaineita, ilmanpuhdistajia, i4 8 5 326 pestisidejä, fungisideja, insektisidejä germisidejä, her-bisidejä, suoja- tai ehkäisyaineita, desinfioimisaineita, steriloimisaineita, rehuja, rehun täydennysaineita, lääkeaineita, ravintoaineita, vitamiineja, hedelmällisyyttä 5 edistäviä aineita, hedelmällisyyden estoaineita, kasvua edistäviä aineita, hivenaineita, hajusteita, feromoneja, kemikaaleja, jotka vapautuvat säätelemään erilaisten reaktioiden nopeuksia, sekä muita aineita, jotka hyödyttävät käyttöympäristöä. Mainittu aktiivinen aine voi olla orgaa-10 ninen tai epäorgaaninen, mutta sen täytyy olla riittävän liukoinen vapautumisympäristöön, ts. märehtijän pötsi-verkkomahan sisältöön, jotta käytännöllisen kokoiset apuneuvot voivat vapauttaa ko. aktiivista ainetta riittävän määrän halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi.

15 Käsite "lääkeaine" käsittää minkä tahansa fysiolo gisesti tai farmakologisesti vaikuttavan aineen, joka aikaansaa hyödyllisen vaikutuksen märehtijässä vapaudut-tu-aan sen pötsi-verkkomahassa. Edustavia lääkeaineita ovat ne aineet, joilla on loisien vastainen, antibioottinen, 20 mikrobien vastainen, tulehduksen vastainen, kipua lievittävä, kouristuksen vastainen, matolääke-, antineoplasti-nen, diureettinen, verensokeriniukkuus-, nukutus-, hormoni-, estrogeeninen vaikutus, progestationaaliset steroidit, prostaglandiinit, rauhoituslääkkeet, unilääkkeet, 25 huumausaineet, tyynnyttävät lääkkeet, kouristuslääkkeet, lihaksia rentouttavat aineet, sydän-verisuoni-aineet ja aineet joilla on elektrolyyttinen käyttäytyminen. Tarvittavat annokset tällaisille lääkkeille ovat kirjallisuudesta tunnettuja.

30 Tämän keksinnön mukaisissa, läpäisemättömillä pääl lysteillä pinnoitetuissa apuneuvoissa olevat makroperfo-roinnit tarjoavat sisälevyn sisäreunoja, joista aktiivinen aine pääsee vapautumaan, kun apuneuvot sijoitetaan käyttöympäristöön. Nämä makroperforoinnit ovat edullisesti sy-35 linterimäisiä ja läpimitaltaan 0,5-10 mm, mutta ne voivat

II

is 8 5 326 olla geometrisesti muunkin muotoisia, kuten soikioita, kolmioita, neliöitä, viisikulmioita, kuusikulmioita jne.

Mainitulla sisälevyllä muiden kuin sylinterimäis-ten makroperforointien, ts. niiden, joiden pinta-aukot 5 eivät ole pyöreitä, tulisi olla sellaiset, että makroper-foroinnin kehän mitta aukon pinnalla on niin lähellä kuin mahdollista niiden pyöreiden aukkojen kehää, joiden läpimitta on 0,5-10 mm. Pyöreillä makroperforoinneillä, itse asiassa sylintereillä, kun otetaan huomioon kokonaismuoto 10 läpi sisälevyn, saavutetaan miltei nollannen kertaluokan vapautuminen. Mitä lähempänä ympyrää makroperforointi on, sitä lähemmäksi päästään nollannen kertaluokan vapautumista.

Aktiivisen aineen vapautumisnopeus makroperforoin-15 neista riippuu joukosta tekijöistä (ks. edellä esitetyt yhtälöt), kuten tehokkaasta pinta-alasta aineen vetäytyvällä rajalla, kanavan pituudesta aineen vetäytyvältä rajalta makroperforoinnin sisäreunaan, aktiivisen aineen alkukuormituksesta apuneuvossa, tämän aineen diffuusio-20 kertoimesta käyttöympäristössä ja/tai sisälevyssä, aineen liukoisuudesta käyttöympäristöön ja/tai sisälevyyn, sekä makroperforointien lukumäärästä ja muodosta. Ajan kuluessa kaikkien edellä mainituista tekijöistä kahta ensimmäistä lukuunottamatta tulisi olla vakioita. Siten vaihtelut va-25 pautumisnopeudessa ajanmittaan riippuvat suhteellisista muutoksista näissä kahdessa tekijässä. Useimmissa muissa apuneuvoissa, joissa aktiivisen aineen vapautuminen tapahtuu pinnalta, joka on joko tasomainen tai kupera, vähenee vapautumisnopeus aina voimakkaasti ajan mittaan, mikä joh-: . 30 tuu diffuusio-etäisyyden kasvamisesta ja pinta-alan piene nemisestä aktiivisen aineen vetäytyvällä rajalla. Tässä keksinnössä makroperforoinnit on muotoiltu siten, että aktiivisen aineen vapautuminen tapahtuu niiden koverilta sisäpinnoilta niin, että pinta-ala aktiivisen aineen ve-.35 täytyvällä rajalla kasvaa ajan mittaan. Tämä kasvava pinta-ala johtaa kasvaneeseen vapautumisnopeuteen, joka osit- i6 85326 tain kompensoi vaikutukset, jotka johtuvat pidentyneistä diffuusioetäisyyksistä. Kokonaisvapautuminen on lähellä nollannen kertaluokan vapautumista aineen alkupurkauksen jälkeen. Tarkka vaihtelu riippuu makroperforointien koosta 5 ja muodosta. Mitä pienempi makroperforointien läpimitta on ja mitä lähempänä pyöreätä niiden muoto on, sitä suoraviivaisempi on vapautumisnopeus ajanmittaan.

Tämän keksinnön mukaisia apuneuvoja voidaan käyttää vapauttamaan jotakin märehtijään suotuisasti vaikuttavan 10 aktiivista ainetta pääasiallisesti nollannen kertaoluokan nopeudella yhdellä tasolla tietty aika ja sitten vapauttamaan sitä suuremmassa tai pienemmässä määrässä, jälleen pääasiallisesti nollannen kertaoluokan nopeudella, lisä-ajanjaksona. Mukava tapa tällaisen vapautusmallin toteut-15 tamiseksi käsittää aktiivisen aineen ja porosigeenin yhdistämisen, tai porosigeenin plus aktiivisen aineen yhdistämisen samankeskisiksi muodostelmiksi sisälevyn sisällä. Makroperforointien sopiva sijoittelu tekee sitten mahdolliseksi saavuttaa aktiivisen aineen sykäyksittäinen 20 vapautuminen.

Muitakin menetelmiä voidaan tietenkin käyttää aktiivisen aineen sykäyksittäisen vapautumisen saavuttamiseksi. Aktiivisen aineen vaihtelevan sisälevyväkevyyden käyttämisen lisäksi, kuten edellä on selostettu, on aktii-25 visen aineen vaihteleva kerrospaksuus sisälevyssä käytän nöllinen tapa toteuttaa sysäyksittäinen vapautuminen. Lisäksi sisälevyssä voi olla esimerkiksi eri levyisiä ja syvyisiä uria, jotka on täytetty aktiivisella aineella.

Tämän keksinnön mukaiset apuneuvot, joissa on va-30 pautettavaksi tarkoitettua aktiivista ainetta sisältämään tarkoitettuja sisälevyjä, jotka on suunniteltu kuten edellä on selostettu, ovat käyttökelpoisia useamman kuin yhden aineen pääasiallisesti nollannen kertaluokan vapauttamiselle, kuten alaan perehtynyt voi todeta.

- 35 Vielä edelleen, kun pienhuokoista EVA:ta käytetään sisälevyyn voidaan hyödyntää sitä tosiasiaa, että korkea i7 8 5 326 lämpötila vähentää sen mutkaisuutta. Siten aktiivista ainetta sisältävän pienhuokoisen EVA-sisälevyn tiettyjä osia voidaan kuumentaa apuneuvoa valmistettaessa pienhuokosten mutkaisuuden vähentämiseksi näissä osissa, mistä on seu-5 rauksena aktiivisen aineen vapautumisnopeuden kasvaminen siitä käyttöympäristössä. Makroperforointien oikea sijoittaminen tai niiden lukumäärä ja koko antaa muutoksen aktiivisen aineen vapautumisnopeuteen apuneuvossa, jossa on tällainen sisälevy.

10 Tämän keksinnön mukaisissa apuneuvossa voidaan käyttää myös epäsymmetrisesti sijoitettuja makroperforoin-teja. Ne ovat erityisen hyödyllisiä tilanteissa, joissa halutaan aktiivisen aineen kaksivaiheinen vapautuminen. Tällaisissa apuneuvoissa on aluksi suuri vapautumisnopeus, 15 mitä seuraa alentunut mutta muuttumaton nollannen kertaluokan vapautumisnopeus ja sitä seuraa toinen alentunut vapautumisnopeus lähes muuttumattomalla tasolla.

Tämän keksinnön mukaisissa edullisissa apuneuvoissa on makroperforointeja symmetrisesti tai pääasiallisesti 20 symmetrisesti, mieluummin kuin umpimähkäisesti, sijoitettuina kummankin ulkolevyn ja sisälevyn läpi. Tällaisissa keksinnön mukaisissa suoritusmuodoissa makroperforoinnit, edullisesti pyöreät, tunkeutuvat kaikkien levyjen läpi niiden pienimmän ulottuvuuden läpi. Makroperforointien 25 läpimitta voi vaihdella 0,5:stä 10 mm:iin. Edullisissa apuneuvoissa on 2-5 mm:n läpimittaisia makroperforointeja, koska käytettäessä vesiliukoista aktiivista ainetta, esimerkiksi morantel-suolaa aineena, joka on tarkoitettu vapautettavaksi pidempänä ajanjaksona, näiden läpimittojen 30 täytyy läheisesti antaa pääasiallisesti nollannen kertaluokan vapautumisnopeus pidennetyn ajan.

Annetuntyyppiselle tämän keksinnön mukaiselle apuneuvolle (kolmikerroksinen laminaattiapuneuvo, jossa on paljaat tai peitetyt ympärysreunat) vapautettavaksi tar-: 35 koitetun aktiivisen aineen vapautumisnopeus on makroperforointien lukumäärän ja koon, esim. läpimitan, sekä myös ie 85326 niiden muotoilun, ts. symmetrinen vastaan epäsymmetrinen, funktio.

Annetunkokoiselle apuneuvolle ja annetulle vesiliukoiselle aineelle vapautumisnopeus kasvaa makroperfo-5 rointien läpimitan ja/tai lukumäärän kasvaessa. Annettuun apuneuvoon tarvittavien makroperforointien lukumäärä ja läpimitta riippuvat aineesta, nopeudesta ja halutusta vapautumisen kestoajasta ja määritetään kokeilemalla tai edellä esitettyjen yhtälöiden avulla.

10 Keksinnön mukaiselle menetelmälle apuneuvon valmis tamiseksi, joka on tarkoitettu ainakin yhden märehtijään suotuisasti vaikuttavan aktiivisen aineen vapauttamiseksi säädetysti ja pitkitetysti ja lähes vakionopeudella märehtijän pötsi-verkkomahaan, on tunnusomaista, että ainakin 15 yksi sisälevy, joka sisältää mainittua aktiivista ainetta polymeerimatriisissa, kerrostetaan sen kanssa samansuuruisten polymeerikalvojen väliin, jotka ovat läpäisemättömiä märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle ja mainitulle aktiiviselle aineelle, mainittujen kalvojen ja sisälevyn 20 läpi tehdään yksi tai useampia makroperforointeja, mainittujen makroperforointien dimensiot ja sijoitus suhteessa sisälevyn paksuuteen valitaan altistamaan riittävästi tämän sisälevyn sisäreunaa märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle antamaan aktiiviselle aineelle haluttu vapautu-25 misnopeus.

Tapauksessa, jossa apuneuvot käsittävät ainakin yhden sisälevyn, joka sisältää mainitun vapautettavaksi tarkoitetun aineen suspendoituna ja joka sisälevy kerrostetaan sen kanssa samansuuruisten inerttien polymeerikal-30 vojen väliin, eräs sopiva menetelmä käsittää aineen sekoittamisen pehmennettyyn, sisälevyn esimuodostettuun polymeeriin tunnetuin menetelmin kunnes saadaan homogeeninen massa. Massa valssataan sitten levyiksi, joilla on haluttu paksuus ja likimääräisesti halutun apuneuvon leveys, ker-.35 rostetaan sitten inerttien polymeeri-kalvojen väliin ja laminoidaan tai sidotaan siihen, edullisesti käyttäen pu-

II

i9 85326 ristusta ja lämpöä riittävästi sitomisen saavuttamiseksi, mutta riittämättömästi aineen ja sisälevyn sekä kalvon tuhoamiseksi. Laminaatti leikataan sitten haluttuihin mittoihin. Ennen tai jälkeen laminaatin leikkaamisen siihen 5 tehdään halutun kokoisia ja halutulla tavalla järjesteltyjä perforointeja tunnetuin menetelmin. Porosigeenit, jos niitä käytetään, sekoitetaan sisälevyyn yhdessä halutun aineen kanssa.

Samalla kun sisälevyn ja sen kanssa samansuuruisten 10 inerttien polymeeri-kalvojen edullinen sitominen tapahtuu puristaen ja kuumentaen, voi olla tarpeen, kuten silloin, kun aktiivinen aine on haihtuva tai lämpöherkkä, tai ainakin mukavampaa, tietyissä tapauksissa käyttää sideainetta. Käytetty nimenomainen menetelmä riippuu polymeereistä, 15 joita käytetään sisälevyyn ja sen kanssa samansuuruisiin kalvoihin ja sisälevyssä olevan aineen luonteesta. Käytetyn sideaineen täytyy tietenkin olla inertti ja yhteensopiva apuneuvossa käytettyjen polymeerien, sisälevyssä olevan aineen ja käyttöympäristön kanssa. Sopivia sideaineita 20 esitetään teoksessa Encyclopedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons, 8, 1968.

Kun aktiivinen aine on neste, on edullista käyttää sisälevyyn esimuodostettua pienhuokoista polymeeriä. Levy esitäytetään nestemäisellä aktiivisella aineella tunne-25 tulla tavalla, kuten esimerkiksi upottamalla pienhuokoinen levy tähän nestemäiseen aktiiviseen aineeseen tai nestemäisen aktiivisen aineen liuokseen, jolla on tunnettu väkevyys, mitä seuraa, toisessa tapauksessa, liuottimen haihduttaminen jättämään pienhuokoiset täytetyiksi neste-30 mäisellä aktiivisella aineella.

Tämän keksinnön mukaisia, säädetysti vapauttavia apuneuvoja voidaan käyttää moniin eri tarkoituksiin ja tilanteisiin, joissa toivotaan aktiivisten aineiden, lääkeaineet mukaanlukien, pitkitettyä säädettyä vapautumista.

..35 Niitä voidaan käyttää näiden aineiden antamiseen tai saamiseen paikkoihin lähellä tai etäällä apuneuvon käyttöpis- 20 85326 teestä. Ne voidaan sijoittaa sopivin menetelmin märehtijän pötsi-verkkomahaan, missä ne ovat kosketuksessa pötsi-verkkomahan sisällön kanssa.

Sisälevyyn dispergoitava aktiivisen aineen määrä 5 voi vaihdella laajoissa rajoissa riippuen joukosta eri tekijöitä, kuten käyttöympäristöön luovutettavasta ainemäärästä, ajasta, jona aine on vapautettava, porosigeenin läsnä- tai poissaolosta, makroperforointien lukumäärästä ja koosta apuneuvossa, aineen ja käyttöympäristön luon-10 teestä ja aineen liukoisuudesta ympäristöön.

Vapautettavaksi tarkoitetun aineen määrä, jota täytyy käyttää keksinnön mukaisessa apuneuvossa annetun va-pautumisnopeuden saavuttamiseksi, tai tietyn, keksinnön mukaisen apuneuvon vapauttamisnopeuden määrittäminen, mää-15 ritetään in vitro -testeillä, kuten alaan perehtyneille on tunnettua. Yleensä tällaiset testit käsittävät kyseessä olevan apuneuvon sijoittamisen ympäristöön, joka on mahdollisimman lähellä lopullista käyttöympäristöä, johon apuneuvo on tarkoitettu, ja tähän ympäristöön vapautuneen 20 aineen määrän annettuna ajanjaksona mittaamisen sopivalla menetelmällä, joka on alaan perehtyneiden tuntema, ja/tai aineen määrän määrittämisen, joka jää apuneuvoon tietyn ajanjakson jälkeen.

Tämän keksinnön mukainen apuneuvo on erittäin edul-25 linen haluttaessa vapauttaa matolääkettä, erityisesti mo-rantelia tai sen suolaa, märehtijän pötsi-verkkomahaan. Tällaisessa tapauksessa voidaan homogeenisesti kautta koko sisälevyn dispergoida morantelia (aktiivista ainetta) määrä, joka on 10 % - 75 paino-% sisälevystä. Kun sisälevy 30 sisältää morantelia tai sen suolaa dispergoituna EVA:hän, pyrkivät 75 paino-% sisälevystä suuremmat määrät vähentämään levyn taipuisuutta.

Tämän keksinnön mukaisilla apuneuvoilla on muuttuva geometria.

35 Geometrialtaan muuttuvilla apuneuvoilla; ts. niil lä, joissa tapahtuu konfiguraation muutos, kun ne sijoite-

II

2i 85326 taan aiottuun käyttöympäristöön, on erityistä arvoa käyttöä varten ympäristötilanteissa, joissa säädetysti vapauttava apuneuvo joutuu ulostyönnetyksi tai poistetuksi ennenkuin se on täyttänyt aiotun tehtävänsä. Tällaisia ti-5 lanteita esiintyy, esimerkiksi, märehtijäeläinten, kuten nautakarjan ja lampaiden pötsi-verkkomahassa. Suun kautta annettavat apuneuvot eivät saa ylittää tiettyä kokoa ja muotoa menestyksellistä ja mukavaa antamista varten märehtijälle. Kuitenkin, niiden takaisin nousemisen märehtijän 10 suuhun välttämiseksi niiden täytyy olla oikean painoisia tai olla muodoltaan sellaisia, että niiden takaisin suuhun nouseminen estyy tai ainakin minimoituu. Ilmeisesti viimemainittu ominaisuus vaatii apuneuvon, joka sallii mukavan antamisen suun kautta, mutta jossa, märehtijäympäristössä, 15 tapahtuu konfiguraation muutos estäen siten takaisinnou-sun.

Edulliset keksinnön mukaiset apuneuvot ovat kolmikerroksisia (sandwich) laminaattiapuneuvoja, jotka käsittävät yhden sisälevyn ja kaksi ulkokalvoa. Näiden apuneu-20 vojen joukossa annetaan erityinen etusija niille, joissa sisälevyn ympärysreuna on päällystetty kalvolla, joka on läpäisemätön märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle ja vapautettavaksi tarkoitetulle aktiiviselle aineelle. Avoimessa konfiguraatiossa käyttöympäristössä edullisimmat 25 apuneuvot ovat muodoltaan suorakulmaisia sallien siten sen pidättymisen pötsin sisällä. Ennen antamista ne kääritään pakotettuun sylinterimäiseen muotoon helppoa antamista varten märehtijälle suun kautta. Tästä syystä sisälevyn taipuisuus on erityisesti joustavuus ovat tärkeitä, joten . 30 niitä ominaisuuksia ei saa tuhota tai alentaa tasolle, jolla ne eivät pysty palauttamaan sylinteriä pääasiallisesti suorakulmaiseen muotoon tai ainakin aukaisemaan sylinteriä riittävästi sallien siten apuneuvon pidättymisen märehtijän pötsi-verkkomahassa (pötsissä).

35 Keksinnön mukaisen erittäin edullisessa apuneuvos sa, joka on tarkoitettu matolääkkeen, erityisesti morante- 22 85 326

Iin tai sen happosuolan, esim. sitraatin tai tartraatin vapauttamiseen märehtijän pötsi-verkkomahaan, morantelin määrä, laskettuna happosuolana, sisälevyssä on yleensä 10 % - 75 paino-% tästä levystä. Moranteli tai sen suola 5 tehdään hienojakoiseksi ennen dispergoimista sisälevyyn tekemään mahdolliseksi lääkeaineen maksimidispergoituminen ja maksimi homogeenisyys siinä. Edellä mainitut morantel-määrät takaavat, että kosketus yksittäisten osasten välillä ylläpidetään niin, että kun apuneuvo sijoitetaan käyt-10 töön nesteympäristöön märehtijän pötsiin, morantelin diffuusio ympäristöön muodostaa toisiinsa yhteydessä olevia kulkuteitä sallien morantelin jatkuvan vapautumisen.

Märehtijälle antamista varten apuneuvot kääritään sylinterimäisiksi rulliksi, joiden korkeus on yhtä suuri 15 kuin lyhyin ulottuvuus; ts. apuneuvon leveys avomuodossa. Apuneuvot pakotetaan antamisen helpottamiseksi tähän muotoon sopivalla pakottavalla välineellä, esim. biologisesti hajoavalla rihmalla, nauhalla tai liimalla, vesiliukoisella liimalla, paperilla tai gelatiinikapselilla.

20 Mitat eivät ole ratkaisevia tämän keksinnön mukai sissa edullisissa apuneuvoissa, jotka on tarkoitettu morantelin tai muiden aineiden antamiseen suun kautta märehtijöille. Kuten alaan perehtyneet tietävät, mitat riippuvat osaksi käsiteltävän märehtijän lajista.

25 Yleensä nautakarjaa varten apuneuvojen käytännölli set kokonaismitat, ennen niiden käärimistä ja pakottamista sylinterimäisiksi annettaviksi suun kautta naudoille, ovat suuruusluokkaa: pituus 7-15 cm, leveys 4-10 cm ja kokonaispaksuus 2-4 mm, Tämänmittaiset apuneuvot tekevät mah-30 dolliseksi mukavan antamisen nautakarjalle ja halutun aineen sopivan sisällyttämisen nautakarjan tehokasta käsittelyä varten.

Sisälevy on sopivasti 1,0-1,5 mm paksu ja ulkokal-vot 0,1-0,75 mm paksuja. Yleensä lääkeainetta sisältävä 35 sisälevy on paksumpi kuin ulkokalvojen kokonaispaksuus, li 23 8 5 3 26 jotka kalvot rakenteen yksinkertaisuuden takia ovat samanpaksuisia.

Eräs tässä kuvatun apuneuvomuodon pääedusta on, että näiden päällysteiden paksuuden ei tarvitse olla huo-5 lellisesti säädetty. Muissa laminoiduissa apuneuvoissa, joissa on nopeutta rajoittavia sulkuja, kuten tekniikan tasolla kuvatuissa, päällysteet ovat nopeutta rajoittavia sulkuja ja sentähden paksuuden täytyy olla tarkasti säädetty .

10 Kun apuneuvot kääritään ja pakotetaan sylinteri- mäiseen muotoon mukavuus- ja käytännön syistä, niiden läpimitta nautakarjalle antamista varten on 2,0-3,0 cm.

Lampaille antamista varten tässä selostetut apuneuvot ovat tietenkin kooltaan pienempiä kuin nautakarjalle 15 käytetyt. Seuraavat mitat ovat sopivia lampaille: pituus 5-10 cm, leveys 3-8 cm ja paksuus 1-3 mm. Sisälevyn paksuus voi vaihdella 0,4:stä 1,5 mm:iin ja ulkokalvojen paksuus 0,l:stä 0,75 mm:iin. Pakotettujen muotojen läpimitta on n. 0,8-1,5 cm.

20 Arvosteluperuste sopiville, keksinnön mukaisella apuneuvolla vapautettaviksi tarkoitetuille aktiivisille aineille (lääkeaineille tai kemikaaleille) on, että ne ovat riittävän liukoisia tai haihtuvia käyttöympäristöön sellaisen aineen ympäristöönvapautumisnopeuden saavuttami-25 seksi, joka antaa halutun tuloksen. Tästä syystä käytetään aktiivisia aineita, jotka ovat happoja tai emäksiä, usein suolansa muodossa. Tämän keksinnön tarkoitusta varten vesiliukoinen lääkeaine on aine, jonka vesiliukoisuus on 0,01 % paino/tilav. tai suurempi käyttöympäristöön.

30 Lääkeaineita, joita voidaan antaa märehtijöille keksinnön mukaisella apuneuvoilla, ovat mm. seuraavat: matolääkkeet, kuten morantelin, pyrantelin, oksantelin, piperatsiinin, dietyylikarbamatsiinin, levamisolin, tetra-misolin, ivermektiinin ja hygromysiini B:n suolat; anti-35 bakteeriset aineet, sekä niiden suolat, tetrasykliinit, kuten 5-oksitetrasykliini, tetrasykliini, klooritetrasyk- 24 8 5 32 6 liini, doksisykliini ja niiden Mannich-emäkset; beeta-lak-taamit, kuten natriumampisilliini, pivampisilliinihydro-kloridi, penisilliini G, kefaloridiini, kefatsoliinin, kefoksitiinin, kefaleksiinin ja muiden beeta-laktaamien, 5 joilla on vakiintunut kliininen käyttö, natriumsuolat; aminoglykosidit, kuten neomysiini, streptomysiini, apramy-siini, makrolidit, kuten erytromysiini, oleandomysiini ja tylosiini; bakteerinvastaiset kasvua edistävät aineet, kuten basitrasiini ja sen sinkki- tai metyleenidisalisyy-10 lihappo-johdannaiset, avoparisiinin, polymyksiinin, linko- mysiinin, bambermysiinin ja efrotomysiinin suolat; suorituskykyä parantavat aineet, kuten estradioli, synovex, naudan kasvuhormoni, dietyylistilbestroli, tseranoli; loisten vastaiset aineet, kuten milbemysiinit ja ampro-15 lium; oleelliset mineraalit, kuten magnesiumin, seleenin, kuparin ja koboltin suolat; sekä vitamiinit, kuten tiamii-nihydrokloridi; sulfa-lääkkeet, kuten sulfametatsiini, nilviäisiä tuhoavat aineet, kuten N-trityylimorfoliini; ja turpoamista estävät aineet kuten alkoholietoksylaatit ja 20 poly (oksie teeni) -poly (oksipropeeni) -poly (oksieteeni) -poly meerit, esim. poloksaleeni; ionoföriset suoritusta lisäävät aineet kuten salinomysiini, monensiini, narasiini ja lasalhappo; toukkia tuhoavat aineet, kuten 2-kloori-l-(2,4,5-trikloorifenyyli)vinyylidimetyylifosfaatti; insek-25 tisidit, kuten fosforitiohappo 0-{4-[(dimetyyliamino)sul- fonyyli]fenyyli}-0,O-dimetyyliesteri, isopropyyli-ll-me-toksi-3,7, ll-trimetyylidodeka-trans-2-trans-4-dienoaatti ja fosforihapon 2,2-dikloorietenyyli-dimetyyliesteri; maksamatoa tuhoavat aineet, kuten 2,3,5-trikloori-N-(3,5-di-30 kloori-2-hydroksifenyyli)-6-hydroksibentsamidi, 4-hydrok- si-3-jodi-5-nitrobentsonitriili ja N-[3-kloori-4-(4-kloo-rifenoksi)-fenyyli]-2-hydroksi-3,5-dijodibentsamidi; sekä feromonit, kuten 2-dekyyli-3-(5-metyyliheksyyli)oksiraani ja (Z,E)-7,11-heksadekadien-L-oli-asetaatti eurooppalaisen . 35 yöperhosen toukan ja vastaavasti vaaleanpunaisen palloma- don torjuntaan.

25 85326 Tämän keksinnön mukaiset apuneuvot ovat erityisen arvokkaita torjuttaessa (hoidettaessa ja ehkäistessä) si-sälmysmato-infektioita märehtijöillä, erityisesti karjalla. Laiduneläinten suojaaminen käy suhteellisen mukavasti.

5 Lauhkeissa ilmastoissa laiduntoukkien vähäinen, varhaiske-vään populaatio, jäämä edellisten vuodenaikojen saastutuksesta, moninkertaistuu kiertämällä eläinten läpi, jotka laitumella syövät niiden saastuttamaa ruohoa aikaansaaden kesällä jyrkän nousun laiduntarttuvuudessa. Tämä tilanne 10 johtaa kesälaidunkauden aikana kliiniseen loiselämään ja näillä laitumilla laiduntavien eläinten suorituskyvyn alenemiseen.

Matolääkkeen, esim. morantelin jatkuva ja säädetty vapautuminen laitumella käyvien eläinten pötsi-verkkoina -15 haan varhain vuodenaikana, jolloin laidunsaastutus on pieni, tukahduttaa sisälmysmatojen kehittymisen, munien laskun ja laitumen myöhemmän toukkasaastutuksen ja katkaisee siten edellä mainitun kierron ja pitää laitumen ja eläinten matorasituksen alhaisella tasolla. Märehtijöiden, jot-20 ka käyvät laitumella samalla laidunmaalla kesän ajan, loisinfektiot minimoituvat täten. Tämä sisälmysmatotorjun-nan "epäsuora" menetelmä on erityisen houkutteleva ja arvokas vasikoille, sillä ne ovat erittäin herkkiä sisälmys-madoille, kun ne ensi kertaa lasketaan laitumelle. Apuneu-25 vojen johdonmukainen käyttö vähentää tarttuvien sisälmys-matomuotojen esiintymää jossakin annetussa paikassa ja ainakin minimoi vuodenajoitta!sen lisäyksen laiduntoukis-sa, jotka aiheuttavat lois-maha-suolitulehdusta ja suorituksen huonontumista laiduntavissa eläimissä myöhemmin 30 tänä vuodenaikana.

Sisälmysmatojen "epäsuoraa torjuntaa" varten tämän keksinnön mukaiset apuneuvot, joihin on liitetty märehtijän pötsi-verkkomahaan vapautettavaksi tarkoitettu mato-lääke, annetaan märehtijöille sinä ajankohtana näiden mä-35 rehtijöiden epidemiologisessa syklissä, jolloin näiden sisälmysmatojen tartuttavien toukka-asteiden aiheuttama 26 8 5 326 laidunsaastutus laskee minimi-tasolle. Lauhkeilla vyöhykkeillä tämä ajankohta vastaa kevään tuloa; ts. vasikoiden ensimmäistä laskemista laitumelle. Maksimitehokkuutta varten apuneuvo annetaan vasikoille 7 päivän sisällä laitu-5 melle laskemisesta. Maailman ei-lauhkeilla vyöhykkeillä, esim. puolitrooppisilla ja trooppisilla alueilla alimman laiduntarttuvuuden kausi osuu normaalisti aikaan ennen sadekautta. Apuneuvon antaminen märehtijöille tällaisilla alueilla suoritetaan edullisesti 2-14 päivää ennen sade-10 kauden alkamista.

Tässä kuvattujen apuneuvojen avulla voidaan myös poistaa jo vakiintuneet sisälmysmatoinfektiot märehtijöiltä ja estävää matoinfektioiden kehittyminen erittäin haasteellisella kaudella (kesä/syksy lauhkeilla vyöhykkeillä). 15 Tätä käyttötapaa nimitetään "suoraksi torjunnaksi". Sisäl-mysmatotorjuntaan ei-lauhkeilla vyöhykkeillä päästään myös "suoralla torjunta"-menetelmällä. Torjunnan suora menetelmä suojaa märehtijät ainoastaan matolääkkeen vapautumis-jakson aikana. Sisälmysmatotorjunnan epäsuora menetelmä 20 suojaa jollakin laitumella käyvät märehtijät koko kaudek si, koska sillä saavutetaan merkitsevä kokonaisvähennys laidunsaastutukseen. Kuten havaitaan, tässä kuvattuja apuneuvoja voidaan käyttää lääkeaineiden, kuten matolääkkei-den, jatkuvan vapautumisen säädetyllä nopeudella. Erityt-25 sen käyttökelpoisia tällaisiin tarkoituksiin ovat (E)-l, 4,5,6-tetrahydro-l-metyyli-2-[2-(3-metyyli-2-tienyyli)ete-nyyli]pyrimidiinin (morantelin), (E)-l,4,5,6-tetrahydro- l-metyyli-2-[2-(2-tienyyli)-etenyyli]pyrimidiinin (pyran-telin) ja (±)-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyyli-imidatso-[2,1-30 b]tiatsolin (tetramisolin) ja levamisolin, sen L-(-)-muo-don, vesiliukoiset suolat. Pyrantelin ja morantelin edullisten vesiliukoisten suolojen edustajia ovat tartraatti-ja sitraatti-suolat; sekä tertramisolin ja levamisolin hydrokloridi-suolat.

35 Tämän keksinnön mukaiset apuneuvot annetaan suun kautta eläimille esimerkiksi palloruiskulla. Käyttöä var-

II

27 8 5 326 ten vasikoissa on morantelin (laskettuna emäksenä) edullinen keskimääräinen vapautumisnopeus suuruusluokkaa 60-200 mg (morantel-emästä) päivää kohti n. 90 päivän ajan, mikä kattaa toukkien kevätpopulaation normaalin enimmäis-elos-5 sapysymisajan. Pidemmät vapauttamisjaksot 60-180 päivää ovat toivottavia suorassa torjuntakäyttömuodossa, sillä altistumiskausi raskaalle laidunsaastutukselle on normaalisti pidentynyt. N. 60-200 mg:n vapautumismäärät (laskettuna morantel-emäksenä) päivää kohti torjuvat tehokkaasti 10 sisälmysmato-infektiot tällaisina vapautusjaksoina. Annos telua varten suuremmille eläimille voidaan antaa useampi kuin yksi apuneuvo. Sisälmysmatojen epäsuoraa torjuntaa varten käyttäen pyrantelin tai levamisolin suoloja ovat toivottavat keskimääräiset vapautumismäärät kuntallekin 15 (laskettuna vapaana emäksenä) suuruusluokkaa 100-400 mg ja vastaavasti 100-500 mg/päivä n. 90 päivän ajan. Suoraa torjuntaa varten n. 100-500 mg:n (vapaana emäksenä) määrät pyrantelia ja n. 100-400 mg:n (vapaana emäksenä) levamiso-lia päivässä torjuvat tehokkaasti sisälmysmato-infektiot 20 60-180 päivän haasteellisimman kauden aikana.

Jatkuva, matalatasoinen morantelin antaminen käyttäen tässä kuvattuja apuneuvoja sisälmysmatojen torjuntaan on tehokas estämään keuhkomato-infektiot näissä eläimissä lääkeaineen vapautumisjakson ajan. Lisäksi samalla, kun 25 nautakarja tai lampaat, jotka käyvät laitumella saastutetulla laitumella ovat alttiina suoli-sukkulamatojen välittömälle uudelleentarttumiselle tavanomaisen terapeuttisen annostuksen jälkeen, ovat eläimet, jotka saavat vaikuttavaa ainetta tämän keksinnön mukaisen apuneuvon avulla, 30 pääasiallisesti vapaat vakiintuneesta infektiosta ja suojatut uudelleentartunnalta 60 päivän ajan tai pitempään.

Apuneuvojen laidunsaastutuksen torjuntaan, ts. epäsuoran torjuntamenetelmän käyttö on käytännöllinen ja tehokas sisälmysmatojen torjuntamenetelmä, joka suojaa mä-35 rehtijöitä ja erityisesti laiduntavia märehtijöitä, joita on käsitelty tällä tavalla, koko laiduntamiskauden ajaksi.

28 8 5 3 2 6 Päivittäisen painolisän lisääntyminen käsittelemättömiin kontrolleihin verrattuna laiduntamiskaudella on olennaisesti suurempi kuin tavanomaisen hoidon jälkeen saatu.

Lääkeaineen tai muun kemikaalin vapautumisnopeuden 5 tämän keksinnön mukaisista, säädetysti vapautettavaksi tarkoitettua ainetta vapauttavista apuneuvoista voivat alaan perehtyneet helposti määrittää esimerkiksi transmis-siomenetelmin tai sorptio-desorptio-menetelmin. Eräs menetelmä, jota voidaan sopivasti käyttää, käsittää annetun 10 apuneuvon sijoittamisen nopean sekoituksenalaisen liuotin-kylpyyn, jonka koostumus stimuloi vesipitoista nestettä sisältävän ympäristön, jossa apuneuvoa tullaan käyttämään. Jokaisen liuoksen lämpötila ylläpidetään arvossa, joka lähestyy ympäristön keskimääräistä lämpötilaa, jossa apu-15 neuvoa käytetään. Näytteitä otetaan ennalta määrätyin väliajoin liuotinkylvystä ja analysoidaan lääkeaineen väkevyyden suhteen.

Morantel-sitraatin tai -tartraatin in vivo-vapau-tuminen tämän keksinnön mukaisista apuneuvoista määrite-20 tään antamalla apuneuvot, esimerkiksi, normaaleille nuorille härille tai härille, joilla on pötsiavanne, ja poistamalla tietyn ajanjakson kuten 30, 60, 90 tai 120 päivän jälkeen apuneuvot avanteen kautta tai lopettamalla eläimet ja ottamalla apuneuvot talteen jäljellejääneen morantel-25 sitraatin tai -tartraatin määrittämiseksi apuneuvossa. Tämäntyyppiset testit ovat osoittaneet, että morantel-sitraatin tai -tartraatin vapautumismäärä in vivo on n. 1,0- 1,5-kertainen in vitro vapautuneeseen määrään nähden.

Seuraavat esimerkit ovat pelkästään tätä keksintöä 30 valaisevia. Niitä ei tule tulkita keksinnön piiriä rajoittaviksi ja sen monet muunnokset ovat mahdollisia kuten alaan perehtyneille on tunnettua.

Esimerkki 1 Tämän keksinnön mukainen apuneuvo, joka koostuu 35 samankeskisestä laminoidusta apuneuvosta, johon on liitetty morantel-sitraattia vapautettavaksi tarkoitetuksi lää-

II

29 8 5 326 keaineeksi, lääkeaineena, ja EVA-levyistä, valmistettiin seuraavasti. Levy, joka sisälsi 60 % morantel-sitraattia ja 40 % EVA (TYPE MU-760, jonka vinyyliasetaatti-pitoi-suus on 19 % ja jota on saatavissa firmasta U.S.I. Chemi-5 cals Co., 99 Park Ave., New York, NY 10016) valmistettiin sekoittamalla kuivana 18,001 kg morantel-sitraattia ja 12,000 kg EVA 208 l:n (55 gallonan) kuiturummussa rumpuse-koittimessa 30 minuuttia. Panos jauhettiin sitten suurella nopeudella antamaan seos, joka läpäisi 0,0838 cm:n 10 (0,033 tuuman) seulan, ja rummutettiin sitten vielä 30 minuuttia.

Syntynyt seos suulakepuristettiin 3,75 cm:n (1 1/4 tuuman) yksinkertaisella ruuvisuulakepuristimella, jossa oli kolme kuumennusvyöhykettä ja 24:1 l:d yleistarkoitus-15 ruuvikierä. Suulakepuristinsylinterin kuumennusvyöhykkeet asetettiin 88, 102 ja 107°C:seen ja ruuvia pyöritettiin kierrosnopeudella 79 r/min. Suulake oli 15,24 cm:n (6 tuuman) asetettava levysuulake, joka oli avattu 0,279 cm:iin (0,110 tuumaan) ja sen lämpötila oli asetettu 88°C:seen. 20 Pursotettu levy syötettiin kolmitelaiseen vastaanottolait- teeseen, jossa oli jäähdytetyt telat, ja koottiin. Näin valmistetusta rainasta leikattiin suorakulmaisia kappaleita (4"x7"; 10,16 cm x 17,78 cm) ja jokaista levyä puristettiin 15 sekuntia 680 kg:n (1500 naulan) puristuksella 25 110°C:ssa levyjen välissä, joiden etäisyys oli 1,651 mm (0,065"), ja tasoitettiin sitten takaisin 10,16 cm x 17,78 cm:iin (4" x 7").

Kolme tällaista sisälaminaatin levyä kastettiin EVA-liuokseen (Type MU-760), 100 g/1 tolueenia, n. 60 %:n 30 pinnasta päällystämiseksi ja ripustettiin pimeään kaappiin kuivumaan. N. kahden tunnin kuluttua loppupinta käsiteltiin samalla tavalla. Apuneuvoja kuivattiin edelleen yli yön 60°C:teisessa uunissa, punnittiin sitten ja niiden paksuus mitattiin. Apuneuvot päällystettiin vielä kahdesti 35 EVA-tolueeniliuoksella kuten edellä selostettiin antamaan kolminkertainen EVA-päällyste kaikille pinnoille.

30 8 5 326

Neljäkymmentä 4 mm:n läpimittaista reikää lävistettiin jokaisen edellä valmistetun apuneuvon läpi symmetrisen mallin mukaisesti; viisi riviä, kahdeksan reikää kussakin.

5 Näiden apuneuvojen asiaankuuluvat lukuarvot esite tään seuraavassa

No. Sisuksen Sisuksen Morantel- paksuus paino (g) sitraattia 10 (mm) _ (g) 1 1,65 32,075 19,245 2 1,57 29,347 17,608 3 1,45 27,248 16,349 15 Esimerkki 2

Morantel-sitraatin in vitro-vapautuminen esimerkin 1 mukaisista kolmesti kastetuista samankeskisistä laminaa-teista määritettiin seuraavalla tavalla.

Tämän keksinnön mukainen morantel-sitraattia sisäl-20 tävä apuneuvo pantiin kahden litran kartiomaiseen pulloon, joka suojattiin valolta, mikä johtuu morantelsitraatin valoherkkyydestä, lisättiin 1700 ml 0,1M fosfaatti-puskuria (pH 6,5-6,6) ja pullo sisältöineen pidettiin 22°C:ssa. Pulloa, joka sisälsi apuneuvon, ravisteltiin n. 85:llä n. 25 7,62 cm:n (3 tuuman) poikkeamalla keskiviivasta/minuutti ja 5 ml:n näytteitä otettiin aika ajoin. Poistetun näytteen tilavuus korvattiin yhtä suurella tilavuusmäärällä fosfaattipuskuria ja pullon ravistelemista jatkettiin. Morantelin pitoisuus täytteissä määritettiin spektrofoto-30 metrisesti mittaamalla täytteen absorboivuus 318 nm:ssä luettuna tuoretta fosfaattipuskuria vastaan, pH 6,5-6,6.

Il 3i 85326 Päiviä Kasautunut Morantel-sitraatti (mg) _in vitro__1__2__3_ 0,03 28,02 21,96 25,03 0T13 72,44 54,36 60r04 Q,25 145,4 109,6 122,9 0,92 326,5 260,8 253.4 1,25 407,0 314,6 291,5 2.08 560,7 447,3 434,1 6.08 1114 905,3 829,0 8,12 1346 1160 1013 12.0 1742 1512 1232 19.0 2329 2063 1694 25.0 2864 2496 2083 32.0 3292 2831 2455 39.0 3704 3181 2762 45.9 4160 3759 3128 52.9 4448 4135 3475 61.1 4687 4495 3793 76.1 5083 5145 4403 91.9 5659 5787 4953 106 6064 6188 5266 124 6695 6856 6047 145 7302 7491 6607 165* 7838 8867 7242 207 9194 10301 8590 239 11247 10064 lopetettu 277 12015 11038 314 13202 11914 32 8 5 3 26

Esimerkki 3

Lisää keksinnön mukaisia laminoituja apuneuvoja tehtiin esimerkin 1 mukaisella tavalla, mutta käyttäen sisusaineksen 0,80 cm x 17,78 cm:n (4 1/4" x 7") suorakul-5 maisia palasia muutettaviksi sisälevyksi 499-590 kg:n (1100-1300 naulan) puristuksella puristuslevyjen välissä 1,346 mm:n (0,053 tuuman) etäisyydellä toisistaan 110°C:n lämpötilassa ja 15-16 sekunnin puristusajalla. Syntyneet sisälevyt tasattiin sitten 10,16 cm x 17,78 emin (4" x 7") 10 kokoon ennen kastamista kuten esimerkissä 1 selostettiin, sillä erolla, että lopullinen levy upotettiin EVA-liuok-seen niin, että koko pinta päällystyi yhdellä kastamisella. Tämä kastoprosessi suoritettiin kahdesti.

Näiden apuneuvojen morantel-sitraatin in vivo-va-15 pauttaminen määritettiin antamalla kaksi tällaista apuneu voa jokaiselle 12:sta pötsistä kanyloidusta naudasta /n. yhden vuoden ikäisiä, painoltaan n. 318 kg (700 lbs)/, Holstein ja Guernsey. Karjaa ruokittiin ainoastaan siilo-maissirehulla, jota oli täydennetty 0,45 kg:11a (1 naulal-20 la) pää/päivä 32-%:sta proteiinitäydennystä ja vettä annettiin mielinmäärin.

Karja jaettiin neljään kolmen yksilön ryhmään ja apuneuvot poistettiin vastaavista ryhmistä 3, 14, 28 ja 45 päivän kuluttua ja analysoitiin morantel-sitraatti-sisäl-25 lön suhteen.

Ryhmiin, joista apuneuvot poistettiin 3, 14 ja 28 päivän kuluttua, pantiin välittömästi kaksi uutta apuneuvoa ja poistettiin 91, 60 ja 7 päivää myöhemmin, vastaavasti.

: 30 Asiaankuuluvat lukuarvot esitetään seuraavassa.

Il 33 85326

Vapautunut Aika in vivo (päivä)

Morantel- "~3 7 14 28 45 60 91

Sitraatti 5 % (yhteensä) 7 12 16 32 45 52 60 % /päivä 2,3 1,3 0,6 1,1 0,8 0,5 0,3 g (yhteensä) 1,34 2,29 3,06 6,11 8,60 9,93 11,46 g/päivä 0,45 0,24 0,11 0,22 0,15 0,09 0,05 10 Morantel-sitraatin keskimäärä apuneuvoa kohti 19,10 g sisäosan keskipaksuus 1,6 mm (0,041 tuumaa)

Esimerkki 4

Kolmikerroksisia laminaatteja valmistetaan esimer-15 kin 3 menettelyn mukaisesti, mutta käyttäen seuraavia lääkeaineita morantel-sitraatin asemesta. Prosenttiluvut jokaisen lääkeaineen perässä osoittavat apuneuvoon liitetyn, vapautettavaksi tarkoitetun lääkeaineen määrää sisälevys-sä.

20 morantel-tartraatti (60 %) pyrantel-sitraatti (75 %) pyrantel-hydrokloridi (65 %) tetramisoli-hydrokloridi (50 %) levamisoli-hydrokloridi (50 %) 25 ivermektiini (30 %) — dietyylikarbamatsiini-sitraatti (60 %) morantel-sitraatti (10 %, 30 %) hygromysiini B (30 %) doksisykliini-hyklaatti (30 %) 30 erytromysiini-hydrokloridi (20 %) tiamiini-hydrokloridi (10 %) oksitetrasykliini-hydrokloridi (50 %) ampisilliini-natriumsuola (45 %) neomysiini-kompleksi (55 %) 35 oleandomysiini-hydrokloridi (30 %) ____ linkomysiini-hydrokloridi (60 %) 34 8 5 326 tylosiini-hydrokloridi (60 %) amprolium-hydrokloridi (70 % ) N-trityylimorfoliini (50 %) salinomysiini (50 %) 5 Jokainen näin valmistetuista laminaateista vapaut taa nimenomaista lääkeainetta esimerkin 2 in vitro -ympäristöön pidennetyn ajan pääasiallisesti nollannen kertaluvun nopeudella.

Esimerkki 5 10 Esimerkin 4 menetelmän mukaisesti valmistettuja apuneuvoja kastetaan EVA-tolueeniin kuten esimerkissä 1 selostettiin antamaan laminaatteja, joilla on päällystetyt ympärysreunat.

Näin valmistetut laminaatit vapauttavat nimenomaisiä ta lääkeainettaan esimerkin 2 vesipitoiseen ympäristöön pidennetyn ajan lähes muuttumattomalla nopeudella. Esimerkki 6

Esimerkin 3 menettely toistetaan, paitsi että mak-roperforointien lukumäärää ja läpimittaa näin valmiste-20 tuissa apuneuvoissa vaihdellaan:

Makroperforointej a

Apuneuvo no. Lukumäärät Läpimitta _ _ (mm)_ 25 1 40 2 2 10 10 3 100 1 4 20 4 5 100 0,5 30 6 40 5 7 50 50 8 25 7,5 9 60 3 10 40 5 35

II

35 8 5 326

Jokainen näistä apuneuvoista antaa morantel-sit-raatin pidentyneen vapautumisen in vitro ja in vivo lähes muuttumattomalla nopeudella.

Esimerkki 7 5 Lisää tämän keksinnön mukaisia apuneuvoja valmis tettiin esimerkin 1 menettelyn mukaisesti, mutta käyttäen alku -seosta, jossa oli 17,000 kg morantel-sitraattia ja 11,325 kg EVA; suulakepuristimen kuumennusvyöhykkeet asetettiin 88, 102 ja 102°C;seen; ruuvin pyörimisnopeus oli 60 10 r/min ja suulakeaukko 0,269 cm (0,106 tuumaa). Seos syötettiin suulakepuristimeen käyttäen sullosyötintä.

Rainasta leikattiin suorakulmaisia 18,80 x 8,89 cm:n (7,4-3,5 tuuman) kappaleita ja kastettiin kahdesti EVA-tolueeni-liuokseen kuten esimerkissä 3 selostettiin. 15 Sen jälkeen kun päällystettyjä kappaleita oli kuivattu yli yön vetokaapissa, lävistettiin jokaisen apuneuvon läpi 2,7 mm:n läpimittaisia reikiä kuvassa 5 esitetyn mallin mukaisesti käyttäen pneumaattisesti toimivaa yksinkertaista lävistyslaitetta. Asiaankuuluvat lukuarvot in vitro -tes-20 tatuille apuneuvoille esitetään seuraavassa:

No. Sisuksen Morantel- _ paino (g) sitraattia (g) 1 39,73 23,84 25 2 40,18 24,11 3 40,76 24,46

Sisuksen keskipaksuus 0,236 cm (0,093 ").

Tässä esimerkissä valmistettujen apuneuvojen in 30 vitro vapauttama morantel-sitraatti määritettiin seuraa-valla tavalla:

Tämän keksinnön apuneuvo pantiin 750 ml:n ruskeaan lasipulloon 550 ml:n kanssa 0,1M fosfaatti-puskuria (pH

6,5-6,6). Pullot pantiin termostaatilla varustettuun se-35 koituskylpyyn, jota pidettiin 37°C:ssa ja ravisteltiin n. 60:11a n. 7,6 cm:n (3 tuuman) poikkeamalla keskiviivasta 36 8 5 326 minuutissa. Näytteitä otettiin jaksottaisesti ja otetun näytteen tilavuus korvattiin yhtä suurella tilavuusmääräl-lä fosfaattipuskuria ja ravistelemista jatkettiin. Moran-telin pitoisuus näytteissä määritettiin spektrofotometri-5 sesti mittaamalla absorboivuus 318 nm:ssä luettuna tuoretta pH 6,5-6,6 fosfaatti-puskuria vastaan.

Morantel-sitraatin vapautuminen oli seuraava: Päiviä in vitro Kasautunut Morantel-sitraatti (mg) 10 13-3 1,3 728,3 730,0 102,8 5.1 271,0 275,9 242,4 8.1 372,9 371,6 354,1 16.0 627,3 635,8 586,3 15 22,1 790,4 778,0 705,5 40.0 1186,0 1145,0 1904,0 70.0 1810,0 1752,0 1627,0

Esimerkki 8 20 Morantel-tartraattia ja EVA:aa (samoja, joita käy tettiin esimerkissä 1) sekoitettiin sekoitus/jauhatus/se-koitusprosessilla käyttäen rumpusekoitinta ja Fitzpatrick D-jauhinta levyllä no. 2 keskinopeudella ja terät eteenpäin antamaan seos, joka sisälsi ainesten 50/50 (paino/ 25 paino)-seoksen. Tämä seos sekoitettiin levyksi käyttäen Banbury-sekoitinta ja kuivattiin sitten pieniksi osasiksi suulakepuristusta varten. Aines suulakepuristettiin käyttäen vyöhykelämpötiloina 88/96/99°C ja 105°C sen suulake-lämpötilana. Ruuvin pyörimisnopeus oli 40 r/min. Syntynyt 30 levy oli paksuudeltaan n. 0,152 cm (=0,060 tuumaa) ja leveydeltään 15,24 cm (6 tuumaa). Pursotettu aines leikattiin arkeiksi, joiden pituus oli 20,70 cm (8,15 tuumaa) ja leveys 9,45 cm (3,72 tuumaa), ja päällystettiin kastamalla kolmasti 10-%:seen EVA-liuokseen tolueenissa ja kuivattiin : 35 50°C:ssa. Lääkeaineen alkukuormituksen keskiarvo tätä apu neuvoa varten oli 11,27 g. Jokaisen arkin läpi lävistet- 37 8 5 326 tiin yhdeksänkymmentä 2,7 mm:n läpimittaista reikää symmetrisesti.

Näiden levyjen in vitro -vapauttamisnopeus määritettiin esimerkin 2 menettelyn mukaisesti.

5 Päiviä in vitro Morantelia (emäksenä) vapautunut _ keskimäärin (g)_ 7 1,12 + 5,6 % 14 1,88 + 5,1 % 10 21 2,72 + 5,0 % 27 3,40 + 4,6 %

Vapautumisnopeus in vivo, määritettynä esimerkin 3 menettelyn mukaisesti, esitetään seuraavassa: 15 Päiviä in vitro Morantelia (emäksenä) vapautunut _____keskimäärin (g)_ 15 2,89 30 5,46 20 45 7,38 60 9,02 75 10,80 90 10,90 25 Esimerkki 9

Porosigeeniä sisältävä apuneuvo

Apuneuvo, joka sisälsi 50 % EVA, 49,9 % laktoosia ja 0,1 % (paino/paino) estradiolia, valmistettiin sekoittamalla aineosia polyeteeni-pussissa 30 minuuttia. Synty-30 nyt seos suulakepuristettiin esimerkissä 1 kuvatulla koneella kuumennusvyöhykkeet asetettuina 93/99/110°C:seen ja 99°C sen suulakelämpötilana. Ruuvia pyöritettiin nopeudella 40 r/min ja vastaanottotelaa nopeudella 0,93 r/min.

Pursotettu raina oli 0,191 cm (0,075 tuumaa) paksu 35 ja n. 15,24 cm (6 tuumaa) leveä. Pursotetusta rainasta leikattiin suorakulmaisia 12,70 x 25,40 cm:n (5 x 10 tuu- 38 8 5 326 man) kappaleita ja päällystettiin kummaltakin puolelta EVA/polyeteeni-kalvolla, jonka paksuus oli 0,00635 cm (0,0025 tuumaa), käyttäen kuumennettua Carver-puristinta. Jokainen levy lävistettiin kahdellasadalla 2,5 mm:n läpi-5 mittaisella rei'ällä.

Vapautumisnopeus määritettiin suurtehonestekromato-grafiällä käyttäen C18 kääntöfaasipylvästä ja liikkuvana faasina metanoli/vettä (80:20).

Apuneuvot (rei'itetyt levyt) pantiin vesipitoiseen 10 liuokseen, jossa oli 0,5 % natriumlauryylisulfaattia, ja liuosta ravistettiin jatkuvasti hauteessa, jota pidettiin 38°C:ssa. Apuneuvoon liitetyn, vapautettavaksi tarkoitetun lääkeaineen pitoisuus oli aina alle 10 % lääkeaineen kyl-lästysliukoisuudesta liuotusväliaineeseen.

15 Porosigeeniä sisältävä apuneuvo Päiviä in vitro Milligrammoja vapautunutta estra- _ diolia_ 1 0,60 20 2 1,16 4 2,07 6 3,13 8 3,87 10 4,41 25 12 4,90 14 5,39 16 5,77 18 6,11 20 6,45 30 22 6,77 24 7,12 26 7,47 30 8,46 ... 35

II

39 35326

Esimerkki 10

Nopeasti vapauttava ampisilliini-apuneuvo

Seosta, jossa oli 30,34 g EVA:aa (samaa, jota käytettiin esimerkissä 1) ja 45,08 g ampisilliini-natriumia, 5 sekoitettiin pullossa 30 minuuttia. Seos pantiin muottiin, joka oli tehty alumiini-välikkeestä ja kahdesta Teflon-levystä, ja jota sitten kuumennettiin Carver-puristimessa 95°C:ssa ja puristettiin 1361 kg:n (3000 naulan) puristuksella 2 minuuttia.

10 Muotti jäähdytettiin sitten ja suorakulmaisia 6,35 x 8,89 x 0,25 cm:n (2,5 x 3,5 x 0,98 tuuman) kappaleita leikattiin puristetusta aineksesta ja päällystettiin kastamalla 10-%:seen EVA/tolueeniin. Kuivaamisen jälkeen levyt laminoitiin kummaltakin puolelta EVA/polyetee-15 ni-kalvon kanssa, paksuus 0,00635 cm (0,0025 tuumaa) käyttäen kuumennettua Carver-puristinta. Neljä symmetrisesti sijoitettua 2,5 mm:n läpimittaista reikää lävistettiin jokaisen levyn läpi.

Yksittäiset levyt pantiin 4°C:teiseen veteen jatku-20 vasti sekoittaen ja vapautuminen määritettiin 7 päivän jakson aikana analysoimalla liuoksia spektrofotometrisesti 260 nm:ssä.

40 8 5326

Nopeasti vapauttava ampisilliini-apuneuvo Tuntia in vitro Milligrammoja vapautunutta ampisilliinia 5 2 36,4 3,5 51,5 9 87,4 20 142 24 157 10 27 173 44 243 48 253 52 261 68 319 15 70 320 72 329 76 339 92 389 96 400 20 120 464 144 527 169 589

Esimerkki 11 25 Laminoitu Silastic-apuneuvo

Tyypillistä apuneuvoa varten sekoitettiin 64,63 g Silastic 382 Medical Grade Elastomer (Dow Corning)-elasto-meeriä ja 0,64 g beeta-estradiolia punnitusmaljassa. Seosta sekoitettiin lastalla 10 minuuttia. Kovetinta, stanno-30 oktoaattia (Dow Corning Catalyst M), lisättiin pisaroit-tain seokseen vaa'alla kunnes kovettimen kokonaismäärä oli n. 0,142 g. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia ja kaadettiin sitten muovimuottiin, jonka mitat olivat 0,254 x 10,16 x 15,24 cm (0,1" x 4" x 6"). Seoksen sisältävä muot-—35 ti pantiin tyhjöuuniin ilmakuplien poistamiseksi seoksesta ja suljettiin sitten muovilevyllä. Levyä ja muottia pidet-

II

4i 8 5 326 tiin yhdessä kahdella metallilevyllä ja joukolla ruuveja. Muotissa olevan seoksen annettiin seistä 38°C:ssa 24 tuntia. Apuneuvo otettiin muotista ja laminoitiin EVA-poly-eteenin kanssa Medical Adhesive Type A (Dow Corning)-kal-5 volla. Toinen EVA/polyeteeni-levy laminoitiin tähän apuneuvoon käyttäen esimerkissä 9 esitettyä menetelmää. Apuneuvot lävistettiin 96:11a 2,24 mm:n (0,088 ") läpimittaisella rei'ällä. Vapauttaminen tapahtui kuten esimerkissä 9.

10 Laminoitu Silastlc-apuneuvo Päiviä in vitro Milligrammoja vapautunutta _ _estradiolla_ 1 0,94 2 1,50 15 4 2,35 6 2,96 8 3,47 10 3,97 12 4,50 20 14 4,93 16 5,38 18 5,84 22 6,59 26 7,27 25

Esimerkki 12

Esimerkin 8 menettely toistettiin, paitsi että pur-sotettu aines päällystettiin kastamalla 10-%:iseen EVA-liuokseen tolueenissa ja leikattiin sitten 20,70 cm:n . 30 (8,15":n) pituisiksi ja 9,45 cm:n (3,72":n) leveyisiksi levyiksi. Näin valmistetuilla levyillä on paljaat ympärys-reunat. Jokaisen levyn läpi lävistettiin 39 2,7 mm:n läpimittaista reikää.

Näiden levyjen ij} vitro -vapauttamisnopeus määri-35 tettiin esimerkin 2 menettelyn mukaisesti.

42 8 5326

Aika (päiviä) Vapautunutta Morantel-emästä _ _keskimäärin (g)_ 7 0,941 ± 13 % 14 1,43 ± 11 % 5 20 1,88 ± 13 % li

Claims (22)

43 8 5 3 2 6

1. Apuneuvo, joka on tarkoitettu ainakin yhden märehtijään suotuisasti vaikuttavan aktiivisen aineen va- 5 pauttamiseksi säädetysti ja pitkitetysti ja lähes vakio-nopeudella märehtijän pötsi-verkkomahaan, tunnettu siitä, että se käsittää ainakin yhden sisälevyn, joka on kerrostettu sisälevy(je)n kanssa samansuuruisten polymeeri-10 kalvojen väliin, jotka ovat läpäisemättömiä märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle ja pötsi-verkkomahaan vapautettaville aktiivisille aineille, jolloin sisälevy muodostuu polymeerimatriisista, johon matriisiin pötsi-verkkomahaan vapautettavaksi tarkoitettu aktiivinen aine on tar-15 koitettu liitettäväksi; ja apuneuvossa on yksi tai useampia makroperforointe-ja, jotka ulottuvat mainittujen kalvojen ja sisälevy(je)n läpi, jolloin näiden makroperforointien dimensiot ja sijoitus ja sisälevyn paksuus on valittu altistamaan riit-20 tävästi sisälevyn sisäreunaa märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle antamaan aktiiviselle aineelle haluttu vapau-tumisnopeus.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen apuneuvo, tunnettu siitä, että makroperforoinnit on jaettu 25 symmetrisesti apuneuvon päällyspinnalle.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen apuneuvo, tunnettu siitä, että makroperforoinnit ovat pyöreitä, jolloin muodostuu sisäreunoja, jotka ovat muodoltaan sylinterimäisiä, aktiivisen aineen altistamista var- . 30 ten märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen apuneuvo, tunnettu siitä, että makroperforointien läpimitta on 0,5-10 mm.

5. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukai-35 nen apuneuvo, tunnettu siitä, että sisälevyn ympä- rysreuna on päällystetty kalvolla, joka on läpäisemätön 44 85326 märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle ja mainitulle aktiiviselle aineelle.

6. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen apuneuvo, tunnettu siitä, että sisälevy sisäl- 5 tää dispergoitua porosigeeniä (huokoista ainetta), jolla on rajallinen liukoisuus märehtijän pötsi-verkkomahan sisältöön.

7. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen apuneuvo sovitettuna annettavaksi suun kautta märehti- 10 jälle, tunnettu siitä, että mainitut kalvot ja sisälevy ovat taipuisia ja joustavia, niin että apuneuvo voidaan taivuttaa käärittyyn muotoon taivutusvälineellä, joka irtautuu vesipitoisessa ympäristössä.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kolmikerroksinen 15 laminaatti-apuneuvo, joka on tarkoitettu vesiliukoisen aktiivisen aineen vapauttamiseksi säädetysti ja jatkuvasti ja lähes vakionopeudella märehtijän pötsi-verkkomahaan pidennettynä ajanjaksona, tunnettu siitä, että a) mainittu apuneuvo käsittää sisälevyn, joka on 20 tarkoitettu sisältämään aktiivista ainetta ja joka koostuu polymeeri-aineksesta, joka on liukenematon märehtijän pötsi-verkkomahan vesipitoiseen sisältöön, ja joka on joustava, taipuisa ja läpäisemätön mainitulle aktiiviselle aineelle ja märehtijän pötsi-verkkomahan vesipitoiselle 25 sisällölle, ja johon polymeeriainekseen mainittu pötsi-verkkomahaan vapautettavaksi tarkoitettu aktiivinen aine on tarkoitettu dispergoitavaksi, b) sisälevy on kerrostettu kahden polymeeri-aineksesta tehdyn ja sen kanssa samansuuruisen kalvon väliin, 30 jotka ovat joustavia, liukenemattomia märehtijän pötsi-verkkomahan vesipitoiseen sisältöön, taipuisia ja läpäisemättömiä märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle ja mainitulle aktiiviselle aineelle; c) näin valmistetussa kolmikerroksisessa laminaa-35 tissa on yksi tai useampia makroperforointeja, jotka ulottuvat mainittujen kalvojen ja sisälevyn läpi; ja II 45 8 5 326 d) mainittu apuneuvo voidaan taivuttaa taivutusvä-lineellä käärittyyn muotoon, jolloin taivutusväline pystyy vapauttamaan taivutetun laminaatin, kun laminaatti sijoitetaan märehtijän vesipitoista nestettä sisältävään pötsi-5 verkkomahaan.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen apuneuvo, tunnettu siitä, että sisälevyn ympärysreuna on suljettu polymeeri-aineksella.

10. Patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen apuneuvo, 10 tunnettu siitä, että makroperforointien läpimitta on 0,5-10 mm.

11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen apuneuvo, tunnettu siitä, että sisälevy on silikoni-kautsua ja samansuuruiset polymeerikalvot ovat polyetee- 15 ni-eteenivinyyliasetaattia.

12. Menetelmä apuneuvon valmistamiseksi, joka on tarkoitettu ainakin yhden märehtijään suotuisasti vaikuttavan aktiivisen aineen vapauttamiseksi säädetysti ja pit-kitetysti ja lähes vakionopeudella märehtijän pötsi-verk- 20 komahaan, tunnettu siitä, että ainakin yksi sisälevy, joka sisältää mainittua aktiivista ainetta polymeerimatriisissa, kerrostetaan sen kanssa samansuuruisten polymeerikalvojen väliin, jotka ovat läpäisemättömiä märehtijän pötsi-verkkomahan sisäl-25 lölle ja mainitulle aktiiviselle aineelle, mainittujen kalvojen ja sisälevyn läpi tehdään yksi tai useampia makroperforointeja, mainittujen makroperforointien dimensiot ja sijoitus suhteessa sisälevyn paksuuteen valitaan altistamaan 30 riittävästi tämän sisälevyn sisäreunaa märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle antamaan aktiiviselle aineelle haluttu vapautumisnopeus.

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että makroperforoinnit jaetaan .. 35 symmetrisesti apuneuvon päällyspinnalle ja sisälevynä käy- 46 85326 tetään levyä, joka koostuu aktiivisen aineen homogeenisesta seoksesta polymeerimatriisissa.

14. Patenttivaatimuksen 12 tai 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tehdään pyöreitä makro- 5 perforointeja, joiden läpimitta on noin 0,5-10 mm.

15. Jonkin patenttivaatimuksista 12-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sisälevyn ympärys-reuna päällystetään kalvolla, joka on läpäisemätön märehtijän pötsi-verkkomahan sisällölle ja mainitulle aktii- 10 viselle aineelle.

16. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivista ainetta dispergoi-daan tai liuotetaan sisälevyyn noin 0,1 - noin 0,75 pai-no-% sisälevyn painosta.

17. Jonkin patenttivaatimuksista 12-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sisälevynä käytetään levyä, joka sisältää polymeerimatriisissa mainittua aktiivista ainetta ja dispergoitua porosigeeniä, jolla on rajallinen liukoisuus märehtijän pötsi-verkkomahan sisäl- 20 töön.

18. Jonkin patenttivaatimuksista 12-17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sisälevynä ja sen kanssa samansuuruisina polymeerikalvoina käytetään valmisteita, jotka sisältävät eteenivinyyliasetaattikopolymee- 25 riä.

19. Jonkin patenttivaatimuksista 12-18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisena aineena käytetään lääkeainetta.

20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että aktiivisena aineena käytetään matolääkettä.

21. Patenttivaatimuksen 20 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisena aineena käytetään morantelin, pyrantelin tai levamisolin vesiliukoista hap- 35 poadditiosuolaa. Il 47 δ 5 3 2 6

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisena aineena käytetään morantelisitraattia tai morantelitartraattia. 48 8 5 326