DK164476B - Lamineret indretning til styret og forlaenget afgivelse af stoffer til et omgivende miljoe og til bekaempelse af helminthiasis hos droevtyggende dyr - Google Patents

Description

DK 164476 B

Opfindelsen angår en lamineret indretning til styret og forlænget afgivelse af stoffer, f.eks. et fysiologisk aktivt middel, til et omgivende miljø, hvilken indretning er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende 5 del anførte. Opfindelsen angår især en sådan indretning, hvis perimeterkanter, specielt perimeterkanterne af kernearket eller -arkene er overtrukket med en inert polymerfilm, som er i det væsentlige ugennemtrængelig for det omgivende miljø og for midlet eller midlerne.

10 Indretningen ifølge opfindelsen kan specielt udformes til oral indgivning hos drøvtyggende dyr til bekæmpelse af helminthiasis.

Udleveringssystemer og -indretninger til styret afgivelse af lægemidler, dvs. styret afgivelse og udsat eller 15 forlænget afgivelse, er velkendte indenfor teknikken.

En lang række metoder er blevet beskrevet i litteraturen, herunder den fysiologiske modifikation af absorption eller ekskretion, modifikation af opløsningsmidlet, kemisk modifikation af lægemidlet, absorption af læge-20 midlet på en uopløselig bærer, anvendelse af suspensioner og implantationspiller (Edkins, J. Pharm. Pharmacol., 11, 54T, 66T, 1959). Andre metoder inkluderer blanding af lægemidlet med en bærer, såsom voksarter, olier, fedtstoffer og opløselige polymere, der gradvis nedbrydes 25 af miljøet, f.eks. legemsvæsker, med det resultat, at lægemidlet frigives. Megen opmærksomhed har været rettet på indretninger af reservoir-typen, dvs. en indretning, hvori et lægemiddel er indesluttet i en polymer beholder med eller uden et opløsningsmiddel eller bærer, som 30 tillader passage af lægemidlet fra reservoiret.

En yderligere type lægemiddeludleveringsindretning er den monolitiske type, hvori et lægemiddel er dispergeret i en polymer, og hvorfra lægemidlet afgives ved nedbrydning af polymeren og/eller ved passage af lægemidlet 35 igennem polymeren. Inkluderet blandt indretningerne 2 af den monolitiske type er de laminerede lægemiddeludleve-ringsindretninger.

US patentskrift nr. 3 926 188 beskriver lægemiddeludleveringsenheder af tre-lags sandwich-typen omfattende et 5 kernelaminat af et krystallinsk lægemiddel med lav vandop- løselighed dispergeret i en polymer matrix indskudt mellem to ydre lag af en lægemiddelafgivelseshastigheds-styrende polymer. En ret kompleks korrelation mellem relative permeabiliteter, tykkelser og blottede over-10 fladearealer af lagene må være opfyldt for at opnå en tilnærmelsesvis konstant lægemiddelafgivelseshastighed. Kernelaget kan være et homogent og i det væsentlig uper-foreret polymert materiale, eller det kan være en mi-kroporøs polymer matrix. Ethylen-vinylacetat-copolymer 15 (EVA) er angivet som repræsentanter for en uperforeret polymer. Det er anført, at de nævnte laminaters afgivelseshastigheder ikke er så konstante som afgivelses-hastighederne hos det med sammenlignelige kendte reservoir-indretninger, i hvilke kernen ikke er blottet for 20 omgivelserne.

Et tre-lags sandwich-typelaminat er også beskrevet i US patentskrift nr. 4 228 149. En sådan indretning omfatter et vandopløseligt lægemiddel dispergeret i et ark af vanduopløselig polymer, især EVA, hvilket ark 25 er overtrukket på begge overflader med en film af EVA

til dannelse af en indretning af sandwich-typen. De nævnte film kan inkludere et vandopløseligt og/eller bionedbrydeligt fyldstof, som, når indretningen anbringes i et væskemiljø, gradvis dekomponeres under dannelse 30 af porer eller kanaler, der tjener til at forbinde de ydre film med det centrale lag. Det er anført, at variationer i indretningens afgivelsesegenskaber kan opnås ved at danne et eller flere huller i arket. Det er imidlertid yderligere anført, at de bedste resultater opnås 3

DK 164476 B

uden sådanne huller.

Cleav/e, J. Pharm. Pharmacol. Γ7, 698-702 (1965) fremlægger en teoretisk diskussion af geometriske overvejelser vedrørende udformningen af ikke-overtrukne tabletter med en ensartet afgi vel seshast ighed. Tabletter med 1-4 5 huller kommer i betragtning. Den optimale udformning konkluderes at bestå i en to-huls tablet. En et-huls tablet bedømmes som værende ude af stand til at give en ensartet hastighed.

US patentskrift nr. 3 851 648 beskriver indretninger 10 til styret afgivelse af et diffunderbart fast stof, hvilke indretninger omfatter en beholder med et hulrum, som står i forbindelse med et ydre medium, og hvorigennem det indeholdte faste stof udleveres.

US patentskrift nr. 4 299 613 beskriver udleveringsind-15 retninger for plantenæring med styret afgivelse, hvilke indretninger omfatter en blanding af et plantenærings-stof, et porosigen og en polymermatrix.

Systemer til styret udlevering bestående af en polymer, som er ugennemtrængelig for et væskemiljø og for aktivt 20 middel indeholdt i polymeren, i lamineret arrangement med en polymer, som danner en mikroporøs struktur i et væskemiljø, er beskrevet i US patentskrift nr.

4 217 898.

Lægemiddelholdige tabletter omfattende en medicinportion, 25 som er opløselig i gastrointestinale væsker, hvilken portion er omgivet af en inert portion, som har ét eller flere huller, der strækker sig igennem en flade af den inerte portion til medicinportionen og tillader passage af medicinportionen ind i de gastrointestinale væsker, 30 når indretningen er i brug, er angivet i US patentskrift nr. 3 146 149.

DK 164476 B

4

Veterinære præparater med langsom afgivelse omfattende et veterinært lægemiddel indeholdt i en matrix, som igen er indeholdt i et plastikhylster forseglet ved dets kanter og forsynet med et antal tilfældigt place-5 rede små huller, som gør det permeabelt for vomvæsker og således tillader adgang af væskerne til lægemidlet indeholdt i matricen inden i hylsteret, er kendte fra EP offentliggørelsesskrift nr. 21 758.

US patentskrift nr. 4 144 317 angiver laminerede læge-10 middeludleveringsindretninger omfattende et lægemiddel dispergeret i en fast matrix, hvilken matrix er indesluttet i en EVA-barriere; og indretninger, hvori læge-· midlet er lamineret mellem EVA-copolymer-ark. Det er nødvendigt for konstruktionen og funktionen af de nævnte 15 indretninger, at der forefindes mindst én barriere eller væg af EVA, hvorigennem lægemidlet vil passere ved diffusion.

Rhine et al., "Controlled Release of Reactive Materials", R. Baker, Ed., Academic Press, p. 177, 1980 omtaler 20 virkningen af matrixgeometri på afgivelseshastigheden af et lægemiddel fra en matrixindretning omfattende en indadafgivende halvkugle. De påviser, at en sådan indretning efter et kort udbrud af lægemiddel kan opnå i hovedsagen O'te ordens afgivelseshastighed under afgi-25 veisens varighed. For en indretning med en sådan geometri bør den ydre diameter være mere end tre gange den indre diameter. Ligeledes omtaler Rhine et al., A. I. Ch.

E. Symp. Ser. 11_, 10-20 (1981) afgivelsesegenskaberne hos en indadafgivende opdelt cylinder.

30 Den foreliggende opfindelses formål er at tilvejebringe en forbedret indretning til styret afgivelse af mindst ét aktivt middel, herunder et fysiologisk aktivt middel, til et omgivende miljø, især en vandig væske, over et 5

DK 164476 B

forlænget tidsrum. Mere specielt er formålet at tilveje- · bringe sådanne indretninger, der er nyttige til styret afgivelse af især et fysiologisk aktivt stof, og især når miljøet er den rumeno-reticulære sæk hos et drøv-5 tyggende dyr, idet midlet afgives over et længere tidsrum med en styret fysiologisk acceptabel hastighed.

Indretningen ifølge opfindelsen omfatter mindst ét kerneark, som består af en polymermatrix, hvori det aktive middel er fordelt, hvilke ark er indlagt mellem inerte 10 polymere film, der har samme udstrækning som kernearket eller -arkene og er i hovedsagen ugennemtrængelige for midlet og det miljø, for hvilket indretningen udsættes.

En eller flere makroperforeringer strækker sig igennem filmene og igennem kernearket eller -arkene. Disse per-15 foreringer giver anledning til udvikling af indadafgi vende cylindre, når indretningen er i brug.

Mængden af aktivt middel, som afgives in vitro fra sådanne indadafgivende cylindre, kan beskrives ved ligninger udviklet af Lipper et al., J. Pharm. Sci., 66±, 163 -20 164 (1977). For det tilfælde, hvor stoffet afgives via diffusion i opløsningsmiddelfyidte porer eller kanaler i kernematricen, er de passende former af afgivelses-ligningerne : 2 2 2 LireC LrcC_n M=U -n ) [Lsep - Σ.πεΟς + —r-] - -w-.—---Γ Ιηλ 2 (~ — + ln —) — - + In - n ϊΐ i. π n i ix

DK 164476 B

6 og /h ε 1, m2 ' 2, . ,2. , λ 2") (λ - η )ρτ + λ τρίη — 2DC- -S τ hvor = total afgivet mængde t = tid >. = radius af cylinder ved den vigende middel- 5 grænse n = radius af macroperforering L = Tykkelse af kernematricen £ = porøsitet af matrix 'Z = snoning af matrix 10 ? = densitet af midlet

Cg = midlets opløselighed i miljøet h = tykkelse af miljøgrænselaget ved cylinderens overflade D = diffusionskoefficient for midlet i miljøet 15 Fagfolk vil indse, at denne ligning med passende modifika tioner kan anvendes til at forudsige afgivelseshastigheden af aktivt middel fra enhver indretning, uanset arten af kernematerialet og midlet, som afgives. Eksempler på de forskellige typer kernematricer inkluderer: Middel 20 opløst i polymer (opløst matrix), middel dispergeret i en polymer i en koncentration, som overskrider dens mætningsopløselighed i kernepolymeren (dispergeret matrix) og middel dispergeret i en polymer i en tilstrækkelig koncentration til at frembringe kontinuerte opløsningsmiddel-25 fyldte kanaler i polymermatricen efter udtømning af midlet (porøs matrix). Hver af disse typer er nyttige udførelsesformer af den foreliggende opfindelse, som ved passende valg af middel, polymer og udformning af 7

DK 164476 B

indretningen, herunder hulmønster, opnår et givet samlet -afgivelsesmønster som funktion af tiden.

I de ovenstående ligninger er tykkelsen af de ydre lag uden betydning. Hvis alle parametre er kendte, kan man 5 derefter bestemme det antal makroperforeringer, som er nødvendigt til at opnå en given afgivelseshastighed.

Hvis de ikke er kendte, bestemmes værdierne λ,ε /t.

?, 0 og H ved procedurer, som er kendte for fagfolk.

F.eks. bestemmes diffusionskoefficienten, D, som beskre-10 vet i Jost, "Diffusion in Solids, Liquids and Gases,"

Academic Press Inc., New York, Revised Edition, Ch.

XI, 436-488 (1960). Matricens snoning og porøsitet kan bestemmes ved procedurer, som er beskrevet i Polymer Enegineering and Science ljL, 284-288 (1971) eller af 15 Desai et al. J. Pharm. Sci. 5_5, 1224 (1966).

Indretningerne ifølge opfindelsen tilvejebringer en simpel og praktisk, i hovedsagen O'te ordens afgivelsesindretning på grund af, at de har mindst én indvendigt afgivende cylindrisk flade, hvori hele cylinderens 20 overflade deltager i afgivelsesprocessen.

Indretningerne ifølge opfindelsen frembyder således fordele fremfor de hidtil kendte indretninger til styret afgivelse, især i forhold til de kendte monolitiske indretninger. En fordel er den lette fremstilling af 25 indretningerne ifølge opfindelsen, da tykkelsen af over træksfilmene ikke behøver at styres nøjagtigt. Andre fordele er den næsten konstante (O'te ordens) hastighed af middelafgivelsen over et længere tidsrum og deres fysiske stabilitet under virkelige anvendelsesbetingel-30 ser. Disse fordele, sammen med andre som vil indses af fagmanden, gør indretningerne ifølge opfindelsen til de eneste praktiske indretninger af ikke-reservoir- 8 type, som er særlig værdifulde til markanvendelse hos drøvtyggere.

Kort forklaring af tegningerne

Tegningerne er ikke i rigtig målestok, men er kun ved-5 føjet for at belyse forskellige udførelsesformer af opfindelsen.

Fig. 1 er et perspektivisk billede af en tre-lags (sandwich) laminatindretning ifølge opfindelsen, betegnet 5, hvis kanter er blottede.

10 Fig. 2 er et perspektivisk billede af laminatindretningen 5 ifølge opfindelsen, hvis kanter er overtrukne. Den bortskårne del belyser kernearket, som bærer det aktive middel.

Fig. 3 er et perspektivisk billede af en indretning 15 ifølge fig. 2 i den sammenrullede konfiguration.

Fig. 4 og 5 belyser andre former af indretningerne ifølge opfindelsen.

Fig. 6 viser tids-afgivelses-kurven for indretningen fra eks. 1, og 20 fig. 7 viser makroperforeringsmønstret i indretningen fra eks. 7.

Detaljeret beskrivelse af tegningerne

Fig. 1-5 belyser forskellige former af indretningerne ifølge opfindelsen. I fig. 1 omfatter indretningen 5 25 et tre-lagslaminat omfattende et kernelag 3 af en ugennemtrængelig polymer og to ydre lag 2, også af ugennemtrænge- 9

DK 164476 B

lig polymer. Kernelaget, huis kanter er blottede, indeholder et middel 4.i ugennemtrængelig polymer. Makro-perforeringer 1 strækker sig gennem alle lag af indretningen .

5 Fig. 2 viser en laminatindretning 5, hvori kantoverfla derne er dækket af en ugennemtrængelig polymer, og som har symmetrisk anbragte makroperforeringer 1, der strækker sig igennem indretningen.

Fig. 3 viser en laminatindretning ifølge opfindelsen holdt sammen i cylindrisk form af indspændingsorganer 10 6.

Fig. 4 viser et perspektivisk billede af en ringformet indretning 3 ifølge opfindelsen, hvis kanter er overtruk-ne. Indretninger af denne form er nyttige til intra-vaginal afgivelse af midler.

15 Fig. 5 repræsenterer en yderligere udførelsesform af den rektangulære indretning fra fig. 1 og er yderligere bevis for de varierende former og størrelser, som er mulige for indretningerne ifølge opfindelsen.

Fig. 6 viser tids-afgivelses-kurven for indretningen 20 fra eks. 1.

Fig. 7 belyser makroperforeringsmønstret i indretningerne fra eks. 7.

Laminaterne ifølge opfindelsen kan omfatte et tre-lags (sandwich-type) laminat omfattende et kerneark indehold-23 ende ét eller flere aktive midler, hvilket kerneark er lagt imellem to inerte polymere film af samme udstrækning, som er i hovedsagen ugennemtrængelige for anvendelsesmiljøet og for midlet. Laminatets kanter kan være 10 blottede eller overtrukne. Laminaterne kan også omfatte . · to eller flere aktive midler indeholdende kerneark, som hvert er lagt ind mellem inerte og uigennemtrængelige polymerfilm af samme udstrækning, således at der 5 tilvejebringes skiftende lag af film og kerneark. La minatets kanter er blottede i en udførelsesform af opfindelsen. Alternativt, og fortrinsvis omfatter en yderligere udførelsesform laminater, hvori kanterne er overtrukne, dvs. der er ingen blottede kantoverflader.

10 Hvad enten de omfatter ét eller flere kerneark, og hvad enten deres kanter er blottede eller overtrukne, er laminaterne ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at kernearket indeholder mindst et aktivt middel, herunder dispersioner og opløsninger af aktivt middel, homogent 15 dispergeret deri, når der ønskes en konstant afgivelses hastighed i modsætning til pulseret afgivelseshastighed; og at der strækker sig mindst et makrohul igennem kerne-arket igennem filmene af samme udstrækning som dette, idet de nævnte makroperforeringers størrelse, antal 20 og anbringelse i forhold til kernearkets tykkelse væl ges således, at tilstrækkeligt indre kantareal af arket udsættes for anvendelsesmiljøet til at give den ønskede afgivelseshastighed.

Indretninger ifølge opfindelsen, som er sammensat af 25 to eller flere kerneark, er særlige værdifulde til styret afgivelse af to eller flere aktive midler til et omgivende miljø. Den kendsgerning, at de individuelle aktive midlers egenskaber (f.eks. opløselighed, fordampelighed, styrke osv.) vil være forskellige, kompenseres der for ved, 30 at der f.eks. i det kerneark, som indeholder det kraftigste aktive middel, inkorporeres et egnet fortyndingsmiddel · eller fyldstof (f.eks. porosigen) i tilstrækkelig mængde til at moderere afgivelseshastigheden af dette middel. Selvfølgelig må de to eller flere aktive midler være 11

DK 164476 B

forenelige med hinanden i anvendelsesmiljøet.

I indretninger ifølge opfindelsen, som omfatter to eller flere kerneark indeholdende aktivt middel, behøver de nævnte ark ikke at være adskilt fra hinanden af ugennem-5 trængelige polymerfilm, men kan være i kontakt med hinanden.

Selv om en sådan konstruktion har tendens til at reducere den samlede tykkelse af en given indretning, anvendes dog i de foretrukne indretninger ifølge opfindelsen inerte ugennemtrængelige polymerfilm af samme udstrækning 10 mellem to eller flere kerneark. Denne sidstnævnte konstruk tion simplificerer beregningen af in vitro afgivelseshastigheder, da det aktive middel kun udsættes for det omgivende miljø fra retningen af den fremadskridende opløsningsmiddel-grænse ved cylinderens overflade.

15 Et nødvendigt krav, hvad angår polymerfilmene med samme udstrækning, er at de skal være i hovedsagen ugennemtrængelige for det aktive middel i kernearket. Imidlertid behøver kernearket ikke at være ugennemtrænge1igt for det aktive middel, som det er tilfældet hvor det aktive 20 middel er opløst i kernearket. Imidlertid kan kernearket til mange anvendelser af indretningerne ifølge opfindelsen omfatte et polymert materiale, som er i hovedsagen ugennemtrængeligt for det aktive middel.

Filmen og kernearkene kan være, men behøver ikke at 25 være, fremstillet af det samme polymere materiale. Egnede polymere materialer er sådanne, som er i hovedsagen inerte over for det omgivende miljø, dvs. ikke reagerer kemisk med noget aktivt middel, som kunne være disperge-ret eller opløst i dem, eller med deres miljø, og, hvad 30 filmen angår er i hovedsagen ugennemtrængelige for det omgivende miljø. Desuden er fleksibilitet og eftergivenhed ønskelige og fordelagtige egenskaber for de polymere materialer ved visse konfigurationer af indretningerne ifølge opfindelsen, især sådanne med variabel geometri,

DK 164476 B

12 dvs. som har én konfiguration, når de ikke er i brug, og antager en anden konfiguration i anvendelsesmiljøet. Repræsentative polymere, der opfylder disse kriterier, er ethylen-vinylacetat-copolymere, som kan være delvis 5 eller fuldstændigt hydrolyseret, poly(ethylen), polypropy len), poly(vinylchlorid) vinylidenchlorid-acrylonitril-polymere, copolymere af vinylchlorid med vinylacetat, styren, vinylidenchlorid, dialkylfumarat eller acrylo-nitril, polyacrylonitril, poly(butylmethacrylat), poly(vi-10 nylidenchlorid), polybutadien, polyetherurethan, tværbundet poly(vinylpyrrolidon), chloreret poly(ethylen, polyacryl-amid, og tværbundet delvis hydrolyseret polyvinylacetat, hydroxyethylacrylat, diethylglycolmonoacrylat, diethylen-glycolmonomethacryllat, 2-hydroxypropylacrylat, 2-hydroxy-15 propylmethacrylat, 3-hydroxypropylacrylat, 3-hydroxypro- pylmethacrylat, vinylpyrrolidon, acrylamid, methacrylamid og N-propylacrylamid, siliconegummier, især poly(dimethyl-siloxaner), poly(carbonater) og silicone-poly(carbonat)-co-polymere af medicinsk kvalitet, bionedbrydelige polymere, 20 såsom poly(mælkesyre), poly(glycolsyre), poly(caprolacton) og copolymere deraf, og andre, som er kendte af fagfolk, og som opfylder de ovennævnte kriterier. Ethylen-vinylacetat-copolymere (EVA) er foretrukne materialer. Særligt foretrukket er EVA indeholdende 10 - 60 % vinylacetat.

25 Den polymer, der anvendes til kernearkene, kan være en mikroporøs polymer, som er dannet i forvejen og derefter ladet med det eller de ønskede stoffer. Alternativt fremstilles kernearket udfra en uperforeret polymer, som, når den lades med det eller de ønskede stoffer, 30 danner en mikroporøs polymer, når en indretning indehold ende det nævnte kerneark anbringes i anvendelsesmiljøet.

Når kernearket skal omfatte en mikroporøs polymer, bestemmes valget af en forud dannet mikroporøs polymer eller en, som dannes in situ, for en stor del af mængden og 35 fordelingen af det aktive middel, som er tilstede i

DK 164476B

13 kernearket. Til in situ dannelse af et mikroporøst kerne-· ark må der uære tilstrækkeligt middel til stede til at give anledning til kontinuert dannelse af indbyrdes forbundne veje, kanaler og mikroporer med udvikling 3 af den ønskede mikroporøsitet, når indretningen er i brug.

En alternativ, og foretrukken, metode til in situ-dannelse af et mikroporøst kerneark omfatter anvendelsen af et egnet porøsitetsforhøjende middel, et porosigen, i bland-10 ing med det ønskede aktive middel, som skal afgives.

De nævnte porosigener kan være bionedbrydelige, flygtige eller vandopløselige. De må være fjernelige under anvendelsesbetingelserne for indretningerne ifølge opfindelsen og selvfølgelig ugiftige under denne anvendelse. De 15 nævnte porosigener er i litteraturen blevet betegnet som modificerende midler (US patentskrift nr. 3 538 214) og som fyldstoffer (US patentskrift nr. 4 228 149).

De kan også betegnes som fortyndingsmidler. Betegnelsen "prosigen" skal i denne beskrivelse omfatte de før nævnte 20 betegnelser. Anvendelsen af et porosigen er fordelagtig i tilfælde, hvor mængden af aktivt middel indeholdt i kernearket er utilstrækkelig til at give anledning til kontakt mellem individuelle partikler af midlet, hvilket vil forhindre dannelse af indbyrdes forbundne 25 adgangsveje og kanaler (kontinuerte mikroporer), når en indretning ifølge opfindelsen er i brug.

Valget af porosigen afhænger af det aktive middel i kernearket og anvendelsesmiljøet. Porosigenet må være kompatibelt, dvs. ikke reagerer med midlet eller miljøet 30 til dannelse af et reaktionsprodukt med uønskede egenskaber. Det må være fjerneligt under anvendelsesbetingelserne og ugiftigt eller uskadeligt. Foretrukne porosigener til anvendelse i indretninger beregnet til brug i vandigt miljø er stivelse, lactose, uorganiske salte, 35 såsom carbonater, hydrogencarbonater, sulfater, nitra-

DK 164476 B

14 ter, phosphater af alkalimetaller, jordalkalimetaller og ammonium, samt puffermidler. Andre porosigener er angivet i den meddelte kendte teknik og betragtes som inkorporeret i denne beskrivelse ved henvisning. Udtrykket 5 "aktivt middel" anvendes i denne beskrivelse bredt om ethvert stof, fast, flydende eller gasformigt, som kan afgives til et anvendelsesmiljø for at frembringe en gavnlig virkning. Dette inkluderer lægemidler, næringsstoffer, vitaminer, fertilitetsfremmere, fertilitets-10 inhibitorer, vækstfremmende midler, spormineraler og andre stoffer, som gavner anvendelsesmiljøet. Det aktive middel kan være organisk eller uorganisk, men må være tilstrækkeligt opløseligt i afgivelsesmiljøet, når miljøet er et flydende miljø, eller tilstrækkeligt flygtigt, 15 når miljøet er et gasformigt miljø, til at indretninger af praktisk størrelse kan afgive midlet i tilstrækkelig mængde til at frembringe den ønskede virkning.

Betegnelsen "lægemiddel" inkluderer ethvert fysiologisk eller farmakologisk aktivt middel, som frembringer en 20 gavnlig virkning i afgivelsesmiljøet, herunder biologisk miljø. Betegnelsen "biologisk miljø" inkluderer pattedyr, herunder primater, mennesker og andre dyr (husdyr, kæledyr, dyr i zoologiske haver, sportsdyr og laboratoriedyr), fugle, krybdyr og fisk. Repræsentative for lægemidler 25 er sådanne stoffer, som udviser antiparasitiske, anti biotiske, antimikrobielle, antiinflammatoriske, analge-tiske, antiparkinson-, antispasmodiske, anthelmintiske, antineoplastiske, diuretiske, hypoglycæmiske, anæstetiske, hormonale, østrogeniske og elektrolytiske egenskaber samt 15

DK 164476 B

progestive steroider, prostaglandiner, sedativer, hypno-' tica, narcotica, beroligelsesmidler, antikonvulsive midler, muskelrelaxanter og cardiovaskulære midler.

De krævede doser for sådanne lægemidler er kendt i litte-5 raturen.

Makroperforeringerne i indretningerne ifølge opfindelsen tilvejebringer sammen med det ugennemtrængelige overtræk på indretningens overflade indre kanter til afgivelse af aktivt middel, når indretningerne bringes i anvendelses-10 miljøet. Disse makroperforeringer er fortrinsvis cylindriske i form og 0,5 - 10 mm i diameter, men kunne antage andre geometriske former, såsom ovale, trekantede, firkantede, femkantede, sekskantede osv.

For et givet kerneark bør dimensionerne af andre makroper-15 foreringer end de cylindriske, dvs. dem hvori overflade- åbningerne er cirkulære, være således, at makroperforering-ens omkreds ved åbningens overflade ligger så nær som muligt på omkredsen af cirkulære åbninger på 0,5 - 10 mm i diameter. Cirkulære makroperforeringer, faktisk cylindre, 20 når man betragter den samlede form igennem kernearket, opnår nærmest ved 0'te ordens afgivelse. Jo nærmere ved en cirkel makroperforeringen er, jo nærmere kommer den til 0'te ordens afgivelse.

Afgivelseshastigheden af aktivt middel fra makroperfore-25 ringerne afhænger af et antal faktorer (se de ovenstående ligninger) herunder det effektive overfladeareal af den vigende middelgrænse, længden af kanalen fra den vigende middelgrænse til makroperforeringens indre kant, den oprindelige ladning af aktivt middel i indretningen, 30 diffusionskoefficienten for midlet i anvendelsesmiljøet og/eller kernearket, midlets opløselighed i anvendelsesmiljøet og/eller kernearket og makroperforeringernes antal og form. Med tiden skulle alle de ovennævnte faktorer

DK 164476 B

16 undtagen de to første være konstante. Således vil varia-’ tionerne i afgivelseshastigheden med tiden afhænge af de relative ændringer i disse to faktorer. Med de fleste andre indretninger, hvori der sker afgivelse af aktivt 5 middel fra en overflade, som er enten plan eller konveks, vil afgivelseshastigheden altid falde dramatisk med tiden på grund af forøgelsen i diffusionsafstanden og faldet i arealet ved den vigende grænse for aktivt middel. Ifølge den foreliggende opfindelse er makroperforeringer-10 ne udformet således, at der sker afgivelse af aktivt middel fra en konkav overflade, således at overfladearealet ved den vigende middelgrænse forøges med tiden.

Dette stigende overfladeareal fører til en stigende afgivelseshastighed, som delvis udligner virkningerne 15 af de stigende diffusionsafstande. Den samlede afgivelse er næsten af O'te orden efter et udbrud af forbindelsen i starten. Den nøjagtige variation afhænger af makroper-føreringernes størrelse og form. Jo mindre makroperfore-ringernes diameter er, og jo mere cirkulære deres form 20 er, jo mere lineær er afgivelseshastigheden med tiden.

Indretningerne ifølge opfindelsen kan anvendes til at afgive et givet aktivt middel med i hovedsagen O'te ordens hastighed ved et niveau i en vis tid og derpå afgive det i et højere eller lavere niveau, igen ved 25 i hovedsagen O'te ordens hastighed, i et yderligere tidsrum. En hensigtsmæssig måde at gennemføre et sådan afgivelsesmønster på, består i at inkorporere det aktive middel og porosigenet, eller porosigen plus aktivt middel, i koncentriske mønstre indeni kernearket. Rigtig place-30 ring af makroperføreringerne gør det derpå muligt at opnå en pulseret afgivelse af aktivt middel.

Andre metoder kan selvfølgelig anvendes til at opnå en pulseret afgivelse af aktivt middel. Foruden anvendelsen af en variabel koncentration af aktivt middel i 17

DK 164476 B

kernearket som beskrevet ovenfor er variabel tykkelse af laget af aktivt middel i kernearket en praktisk måde til at virkeliggøre pulseret afgivelse. Endvidere kan kernearket f.eks. have fuger af varierende bredde og 5 dybde, som er fyldt med aktivt middel.

Indretninger ifølge opfindelsen med kerneark, indeholdende aktivt middel, konstrueres som beskrevet ovenfor, er nyttige til i hovedsagen O'te ordens afgivelse af mere end ét aktivt middel, som det vil indses af fagfolk.

10 Hvis der endvidere anvendes mikroporøst EVA til kernearket, kan der drages fordel af, at høj temperatur reducerer dets snoethed. Således kan visse portioner af et mikroporøst EVA-kerneark indeholdende aktivt middel opvarmes, således at mikroporernes snoethed reduceres i de nævnte 15 portioner, hvilket resulterer i en forøgelse i afgivelses hastigheden af aktivt middel fra disse. Rigtig anbringelse af antallet og størrelsen af makroperforeringerne giver en ændring i afgivelseshastigheden af aktivt middel fra en indretning med et sådant kerneark.

20 Asymmetrisk anbragte makroperforeringer kan også anvendes i indretninger ifølge opfindelsen. De er særlig nyttige i situationer, hvor der ønskes en bifasisk afgivelseshastighed af aktivt middel. I sådanne indretninger forekommer der fra starten en høj afgivelseshastighed efterfulgt 25 af en reduceret, men konstant O'te ordens afgivelses hastighed, som efterfølges af en anden reduceret afgivelseshastighed i næsten konstant niveau.

Foretrukne indretninger ifølge opfindelsen har makroper-foreringer anbragt symmetrisk eller i hovedsagen symmetrisk, 30 fremfor tilfældigt, igennem begge ydre lag og igennem kernelaget. I sådanne udførelses former af opfindelsen gennemtrænger makroperforeringerne, fortrinsvis cirkulære, alle lag igennem den smalleste dimension deraf. Makroper-

DK 164476 B

18 foreringerne kan variere i diameter fra 0,5 - 10 mm. Foretrukne indretninger har makroperforeringer på 2 - 5 mm i diameter, eftersom de nævnte diametre, når der anvendes et vandopløseligt aktivt middel, f.eks. et salt af morantel, 5 som midlet, der skal afgives over et længere tidsrum, kommer nærmest til at give i hovedsagen O'te ordens afgivelseshastighed over en længere tid.

For en given type indretning (tre-lags laminat med blottede eller overtrukne kanter) ifølge opfindelsen er afgivelses-10 hastigheden af et givet aktivt middel en funktion af makroperforeringernes antal og størrelse, f.eks. diameter, såvel som af deres udformning dvs. symmetrisk eller ikke-symmetrisk.

For en indretning af en given størrelse og et givet 15 vandopløseligt middel forøges afgivelseshastigheden med stigende diameter og/eller antal af makroperforeringerne. Det nødvendige antal og deri nødvendige diameter af makroperføreringerne i en given indretning afhænger af midlet, den ønskede afgivelseshastighed og -varighed 20 og bestemmes ved forsøg eller ved hjælp af de ovenstående ligninger.

I tilfælde af indretninger, som omfatter mindst ét kerneark omfattende et stof dispergeret deri, hvor kernearket er indlagt mellem film af inert polymer med samme ud-25 strækning, består en hensigtsmæssig metode i at blande det nævnte stof i den blødgjorte, i forvejen formede polymer i kernearket ved kendte metoder, ind til der opnås en homogen masse. Denne masse valses derpå til ark af den ønskede tykkelse og tilnærmelsesvis af bredden 30 af den ønskede indretning, ligges derpå mellem de nævnte film af inert polymer og lamineres eller bindes dertil,

DK 164476 B

19 mest ønskeligt ved udøvelse af tryk og varme, som er tilstrækkeligt til at opnå binding, men utilstrækkeligt til at ødelægge stoffet og kernearket og filmen. Laminatet skæres derpå til de ønskede dimensioner. Før eller efter 5 skæringen af laminatet anbringes perforeringer af den ønskede størrelse og det ønskede arrangement deri ved kendt teknik. Hvis der anvendes porosigener, blandes de i kernearket sammen med det ønskede stof.

Selv om den foretrukne metode til sammenbinding af kerne-10 arket og filmene af inert polymer med samme udstrækning er ved hiælp af tryk og varme, kan det være nødvendigt, f.eks. når det aktive middel er flygtigt eller varmeføl-somt, eller i det mindste mere hensigtsmæssigt i visse tilfælde at anvende et bindemiddel. Den bestemte anvendte 15 teknik afhænger af de polymere, der anvendes til kerne- arket og filmene med samme udstrækning og af arten af stoffet i kernearket. Den anvendte binder må selvfølgelig være inert og forenelig med de polymere, der anvendes i indretningen, stoffet i kernearket og anvendelsesmiljøet.

20 Egnede bindemidler er angivet i Encyclopedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons, 8, 1968.

Når det aktive middel er et fast stof, som fordamper i løbet af et tidsrum, f.eks. visse insekticider, er anvendelsen af varme ved sammenbindingsprocessen selv-25 følgelig skadelig. I sådanne tilfælde opnås sammenbinding ved hjælp af et bindemiddel. Lignende teknik anvendes, når det aktive middel er en væske.

Når det aktive middel er en væske, foretrækkes det at anvende en forud dannet mi kroporøs polymer til kernearket.

30 Arket lades i forvejen med det flydende aktive middel på kendt måde, som f.eks. ved neddypning af det mikroporøse ark i det flydende aktive middel eller i en opløsning af det flydende aktive middel med kendt koncentration

DK 164476 B

20 efterfulgt, i det andet tilfælde af afdampning af opløs- * ningsmidlet, således at mikroporerne efterlades fyldt med flydende aktivt middel.

Indretningerne ifølge opfindelsen til styret afgivelse 5 kan anvendes til en række forskellige formål og i en række forskellige situationer, hvor langvarig styret afgivelse af aktive midler, herunder lægemidler, er ønskelig. De kan anvendes til indgivning og til at bringe midlerne til steder nær ved eller fjernt fra indretningens 10 påføringspunkt. De kan bringes i stilling ved hjælp af passende midler på egnede steder i dyrelegemet, hvor de er i kontakt med legemsvæsker, f.eks. maven hos landbrugsdyr, især den rumeno-reticulære sæk hos drøvtyggere, eller på dyrelegemet, f.eks. lusehalsbånd og øremærker.

15 Mængden af aktivt middel dispergeret i kernarket kan variere inden for vide grænser afhængigt af en række forskellige faktorer, såsom den mængde af midlet, som skal leveres til et omgivende miljø, den tid, hvorover midlet skal leveres, nærværet eller fraværet af et poro-20 sigen, antallet og størrelsen af makroperforeringerne i indretningen, arten af midlet og miljøet og, i tilfælde af væskemiljøer, midlets opløselighed i dette miljø.

21

DK 164476 B

Den mængde af et givet middel, som må anvendes i en indretning ifølge opfindelsen til at opnå en given afgivelseshastighed eller bestemmelse af afgivelseshastigheden for en given indretning ifølge opfindelsen bestemmes 5 ved in vitro prøvninger, som det vil indses af fagfolk.

I almindelighed involverer sådanne prøvninger anbringelse af den pågældende indretning i et miljø, som er tilnærmet det omgivende miljø ved den påtænkte endelige anvendelse af indretningen, og måling af den mængde af midlet, 10 som afgives til miljøet over et givet tidsrum, ved pas sende metodologi og/eller bestemmelse af den mængde, som forbliver i indretningen efter et givet tidsrum.

I tilfælde af en stærkt foretrukken indretning ifølge opfindelsen, beregnet til aflevering af et anthelminticum, 15 især morantel eller et salt deraf, til den rumeno-reticu- lære sæk hos en drøvtygger, kan mængden af morantel (aktivt middel) homogent dispergeret igennem kernearket ligge i området 10 - 75 vægt-% af arket. Når kerne- arket omfatter morantel eller et salt deraf dispergeret 20 i EVA, har mængder på over 75 vægt-?£ af kernearket ten dens til at reducere arkets fleksibilitet.

Indretningerne ifølge opfindelsen kan være af fast eller variabel geometri. Indretninger af fast geometri, dvs. sådanne, som ikke ændrer deres konfiguration i anvendel-25 sesmiljøet, er af værdi som f.eks. implantater, suppo sitorier, oculære indsætninger, transdermale afgivelses-reservoirer, vaginalindsætninger, øremærker for dyr, hundehalsbånd, afgivere af insekticider og antibiotika samt andre anvendelser som nævnt ovenfor.

30 Indretninger af variabel geometri, dvs. sådanne som undergår en ændring i konfiguration, når de placeres

DK 164476 B

22 i det påtænkte anvendelsesmiljø, er af særlig værdi til anvendelse i miljøsituationer, hvor en indretning til styret afgivelse er udsat for udskydelse eller fjernelse, før den har fuldført dens beregnede opgave. Sådan-5 ne situationer forekommer f.eks. i den rumeno-reticulære sæk hos drøvtyggende dyr, såsom kvæg og får. Oralt indgivne indretninger må ikke overskride en vis størrelse og konfiguration til heldig og hensigtsmæssig indgivning til en drøvtygger. For at undgå at drøvtyggeren gylper 10 dem op, må de imidlertid være forsynet med en passende vægt eller være af en sådan konfiguration, at den forhindrer eller i det mindste minimerer deres opgylpning. Det er klart, at den sidstnævnte egenskab kræver en indretning, som muliggør hensigtsmæssig indgivning per os, men som 15 i vommiljøet undergår en konfigurationsændring, der forhindrer opgylpning. De stærkt foretrukne indretninger ifølge opfindelsen, især dem, der er beregnet til oral indgivning af aktive midler, såsom anthelmintica og vækstfremmere til drøvtyggere, er af variabel geometri.

20 De foretrukne indretninger er tre-lags (sandwich) lamina terne omfattende et enkelt kerneark og 2 ydre film, hvilke indretninger har variabel geometri. Blandt disse indretninger foretrækkes især sådanne, som ikke har blottede kernearkskanter. I den åbne konfiguration i 25 anvendelsesmiljøet er de meste foretrukne indretninger rektangulære i form, hvilket muliggør tilbageholdelse i vommen. Før indgivningen rulles de til en sammenholdt cylindrisk form til let oral indgivning hos en drøvtygger.

Af denne grund er fleksibiliteten og især eftergive-30 ligheden af kernearket vigtig og må ikke ødelægges eller reduceres til et niveau, hvorved den ikke er i stand til at bringe cylinderen til en i hovedsagen form igen eller i det mindste udfolde cylinderen tilstrækkeligt til at muliggøre tilbageholdelse af indretningen i den 35 rumeno-reticulære sæk (vommen) hos en drøvtygger.

23

DK 164476 B

I tilfælde af en stærkt foretrukken indretning ifølge opfindelsen beregnet til aflevering af et anthelminticum, især morantel eller et surt salt deraf, f.eks. citratet eller tartratet, til den rumeno-reticulære sæk hos en 5 drøvtygger, er mængden af morantel, beregnet som surt salt, i kernearket almindeligvis 10 - 75 vægt-?o af arket. Morantel eller saltet deraf findeles, før det dispergeres i kernearket, for at muliggøre maksimal dispersion og maksimal homogenitet af lægemiddel deri. De ovennævnte 10 mængder af morantel sikrer, at der opretholdes kontakt mellem individuelle partikler, således at der, når indretningen anbringes i et flydende miljø, f.eks. vommen hos en drøvtygger, ved diffusion af morantel i miljøet dannes med hinanden forbundne veje, som muliggør kon-15 tinuert afgivelse af morantel.

Til indgivning hos en drøvtygger rulles indretningerne, således at der tilvejebringes cylindre, hvis højde er lig med den korteste dimension, dvs. bredden, af indretningen af den åbne konfiguration. Cylindrene holdes 20 for at lette indgivninen indspændt i den nævnte konfigu ration af egnede indspændingsmidler, f.eks. bionedbrydelig snor, bånd eller lim, vandopløseligt klæbemiddel, papir- eller gelatinekapsel.

Dimensionerne af de foretrukne indretninger ifølge opfind-25 elsen, som er beregnet per os af morantel eller andre stoffer til drøvtyggere, er ikke kritiske. Som fagfolk vil indse, vil dimensionerne til dels afhænge af den bestemte art af drøvtyggere, som behandles.

I almindelighed er til okser de samlede praktiske dimen-30 sioner af indretningerne, før de rulles og indspændes til cylindre til oral indgivning hos okserne, af størrelsesorden 7 - 15 cm lange, 4 - 10 cm bredde og samlet tykkelse 2-4 mm.

24

Indretninger af disse dimensioner muliggør hensigtsmæssig -indgivning hos okser og passende belastning med ønsket middel til effektiv behandling af okserne.

Kernearket er passende 1,0 - 1,5 mm tykt, og de ydre 5 film 0,1 - 0,75 mm tykke. I almindelighed er det læge- middelholdige kerneark tykkere end den totale tykkelse af de ydre film, som af hensyn til konstruktionens- simpelhed er af samme tykkelse.

En af hovedfordelene ved den her beskrevne udformning 10 af indretningen er, at tykkelsen af disse overtræk ikke behøver at styres nøjagtigt. I andre laminerede indretninger med hastighedsbegrsnsende barrierer, såsom de tidligere beskrevne, udgør overtrækkene de hastigheds-begrænsende barrierer, og derfor må tykkelsen styres 15 præcist.

Når indretningerne rulles og indspændes til cylindrisk form, er de af nemhedsgrunde 2,0 - 3,0 cm i diameter til anvendelse hos okser.

Til anvendelse hos får er de her beskrevne indretninger 20 selvfølgelig i størrelse mindre end dem, der skal anvendes hos okser. Dimensioner i området 5 - 10 cm lange, 3 - 8 cm bredde og en tykkelse på 1 - 3 mm er egnede for får. Tykkelsen af kernarket kan være 0,4 - 1,5 mm og af de ydre film 0,1 - 0,75 mm. Diameteren af de indspændte 25 former er fra omkring 0,8 til omkring 1,5 cm.

Kriteriet for egnede aktive midler (lægemidler eller kemikalier) til anvendelse i indretningerne ifølge opfindelsen er, at de er tilstrækkeligt opløselige eller flygtige i anvendelsesmiljøet til, at der kan opnås 30 en afgivelseshastighed for midlet i det nævnte miljø, som 25

DK 164476 B

vil frembringe det ønskede resultat. Af denne grund anvendes aktive midler, som er syrer eller baser, ofte i form af et salt deraf. Til denne opfindelses formål er et vandopløseligt lægemiddel et, som har en opløselig-5 hed i vand på 0,01 vægt/vol.-?o eller større i anvendel sesmiljøet .

Repræsentative for de lægemidler, som kan anvendes i de her beskrevne indretninger, er de følgende: anthelmintics, herunder salte deraf, som morantel, pyrantel, 10 oxantel, piperazin, diethylcarbamazin, levamisol, tetra- misol, ivermectin og hygromycin B; antibakterielle midler herunder salte deraf, som tetracycliner, såsom 5-oxytetra-cyclin, tetracyclin, chlortetracyclin, doxycyclin og Mannich-baser deraf; β-lactamer, såsom natriumampicillin, 15 pivampicillin-hydrochlorid, penicillin G, cephaloridin, natriumsalte af cefazolin, cefoxitin, cephalexin og andre β-lactamer af fastslået klinisk anvendelighed; aminoglycosider, såsom neomycin, streptomycin, apramycin; macrolider, såsom erythromycin, oleandomycin og tylosin; 20 antibakterielle væksfremmende midler, såsom bacitracin som dets zink- eller methylendisalicylsyre-derivat, salte af avoparicin, polymyxin, lincomycin, bambermycin og efrotomycin; ydelsesforbedrende midler incl. estradiol, synovex, oksevækst-hormon, diethylstilbestrol, zeranol; 25 antiparasitiske midler, såsom milbemyciner og amprolium; essentielle mineraler, såsom salte af magnesium, selen, kobber og cobalt; vitaminer, såsom thiamin-hydrochlorid; sulfamidler, såsom sulfamethazin, molluscicider, såsom N-tritylmorpholin; trommesyge forhindrende midler, såsom 30 alkoholethoxylater og poly(oxyethylen)-poly(oxypropylen)- poly(oxyethylen)-polymere, f.eks. poloxalen; ionophore ydelsesforbedrende midler, såsom salinomycin, monensin, narasin og lasalacid; larvicider, såsom 2-chlor-l-(2,4,5-tri-chlorphenyl)vinyldimethylphosphat; insekticider, såsom

UIV I OHH / D D

26 phosphorothionsyre-0-[4-[(dimethylamino)sulfonyl]phenyl]0,0-dime thylester , isopropyl-ll-methoxy-3,7,ll-trimethyldodeca-trans-2-trans-4-dienoat og phosphorsyre-2,2-dichlorethenyl-dimethylesterj trematodicider , såsom 2,3,5-trichlor-N-(3,5-5 dichlor-2-hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzamid, 4-hydroxy-3- iod-5-nitrobenzonitri1 og N-[3-chlor-4-(4-chlorphenoxy) phenyl] -2-hydroxy-3,5-diiodbenzamid; og pheromoner, såsom 2-decyl-3-(5-methylhexy1)oxiran og (Z,E)-7,11-hexadecadien-L-ol-acetat til bekæmpelse af henholdsvis "gipsy moth" 10 (Ocneria dispar.) og "pink ball worm".

Indretningerne ifølge opfindelsen er særlig værdifulde til bekæmpelse (terapeutisk og profylaktisk) af helminth-infektioner hos drøvtyggere, især kvæg. Beskyttelse af dyr på græs bliver relativt hensigtsmæssig. I tempere-15 rede klimaer opformeres den lave, tidligt-forårs population af marklarver, resten af den foregående sæsons kontaminering, ved cykluser igennem dyr, som græsser derpå, således at der om sommeren frembringes en skarp forøgelse i markinfektiviteten. Denne tilstand giver 20 under sommergræsningssæsonen anledning til klinisk para sitisme og ydelsessænkning hos dyr, som græsser på marken.

Den kontinuerte og styrede afgivelse af anthelmintisk middel, f.eks. morantel, i den rumeno-reticulære sæk hos græssende dyr tidligt på sæsonen, når markforurening-25 en er lav, undertrykker helminth-udviklingen, afsætning af æg og efterfølgende larve-kontaminering af marken og bryder således den ovennævnte cyklus og holder mark-og dyre-ormbelastningen på et lavt niveau. Parasitiske infektioner hos drøvtyggere, som græsser på den samme 30 markjord under sommersæsonen holdes således på et mini mum. Denne "indirekte" metode til helminthbekæmpelse er særlig attraktiv og værdifuld for kalve, da de er stærkt modtagelige for helminther, når de først anbringes 27

DK 164476 B

på marken. Vedblivende anvendelse af indretningerne reducerer reservoiret af infektive heminthformer på et givet sted og minimerer i det mindste den sæsonmæssige forøgelse i marklarver, som forårsager parasitisk 5 gastroenteritis og ydelsessænkning hos græssende dyr senere på sæsonen.

Til "indirekte bekæmpelse" af helminther indgives indretningene ifølge opfindelsen hos drøvtyggere på et tidspunkt i helminthernes epidemiologiske cyklus, når markkonta-10 mineringen med infektive larvestadier af helmintherne falder til et minimumsniveau. 1 tempererede zoner svarer denne tid til forårsudsætningen, dvs. den første udbring-else af kalvene på marken. Til maksimal effektivitet indgives indretningen hos kalvene inden for syv dage 15 fra udsætningen. I ikke-tempererede zoner i verden, f.eks. halv-tropiske og tropiske områder, forekommer perioden af laveste markinfektivitet normalt før regntiden. Indgivning af indretningen hos drøvtyggere i sådanne områder udføres mest ønskeligt indenfor 2-14 20 dage før starten af regntiden.

De her beskrevne indretninger eliminerer også etablerede helminthinfektioner fra drøvtyggere og forhindrer etablering af ormeinfektioner under den hårdt belastede periode (sommer/efterår i tempererede zoner). Denne anvendelses-25 måde kaldes "direkte bekæmpelse". Helminthbekæmpelse i de ikke-tempererede zoner kan også opnås ved "direkte bekæmpelse". Den direkte bekæmpelsesmetode beskytter kun drøvtyggere under tidsrummet for afgivelse af det anthelmintiske middel. Den indirekte metode til helminth-30 bekæmpelse beskytter drøvtyggere, som græsser på en given mark, i hele sæsonen, fordi den medfører en samlet væsentlig reduktion i markkontamineringen. Som anført tilvejebringer de her beskrevne indretninger kontinuert afgivelse med en styret hastighed af midler inkluderende

DK 164476 B

28 anthelmintica. Særlig nyttige til sådanne formål er vandopløselige salte af (E)-l,4,5,6-tetrahydro-l-methyl-2-[2-(3-methyl-2-thienyl)ethenyl]pyrimidin (morantel), (E)-l,4,5,6,-tetrahydro-l-methyl-2-[2-(2-thienyl)-ethe-5 nyl]pyrimidin (pyrantel) og (+)-2,3,5,6-tetrahydro-6-phe- nylimidazo[2,l-b]thiazol (tetramisol) og levamisol, L-(-)-formen deraf. Repræsentative for foretrukne vandopløselige salte af pyrantel og morantel er tartrat- og citratsaltene, og af tetramisol og levamisol hydrochlorid-10 saltene.

Indretningerne ifølge opfindelsen indgives oralt hos dyr med f.eks. en pulverbøsse. Til anvendelse hos kalve-er den ønskelige gennemsnitlige afgivelseshastighed af morantel (beregnet som base) af størrelsesordenen 15 60 - 200 mg (morantelbase) pr. dag i et tidsrum på omkring 90 dage, som dækker den normale maksimale overlevelsestid af forårspopulationen af larver. Længere afgivelsesperioder på 60 - 180 dage er ønskelige ved den direkte bekæmpelsesmåde, da perioden af udsættelse for stærk 20 markkontaminering normalt er forlænget. Afgivelseshastighed er på fra omkring 60 til omkring 200 mg (beregnet som morantelbase) pr. dag bekæmper effektivt helminthinfek-tioner over sådanne afgivelsesperioder. Til dosering af større dyr kan der gives mere end én indretning.

25 Til indirekte bekæmpelse af helminther under anvendelse af salte af pyrantel eller levamisol er de ønskelige gennemsnitlige afgivelseshastigheder af hver (beregnet som fri base) af størrelsesordenen henholdsvis 100 - 400 mg og 100 - 500 mg pr. dag i et tidsrum på omkring 90 dage.

30 Til direkte bekæmpelse vil afgivelseshastigheder på fra omkring 100 til omkring 500 mg pyrantel (som fri base) og fra omkring 100 til omkring 400 mg levamisol (som fri base) effektivt bekæmpe helminthinfektioner over 60 - 180 dages perioden med den tungeste belastning .

*-* V 1 Wil« w 29

Kontinuert indgivning af morantel i lavt niveau ved anvendelse af de her beskrevne indretninger til helminth-bekæmpelse er effektiv til forhindring af lungeorminfek-tioner hos dyrene under perioden af lægemiddelafgivelse.

5 Medens endvidere kvæg eller får, som græsser på kontamine- ret mark, er udsat for øjeblikkelig reinfektion af tarmne-matoder efter konventionel terapeutisk dosering, befries dyr, som modtager indretningerne ifølge opfindelsen i hovedsagen for etableret infektion og beskyttes mod 10 reinfektion over et tidsrum på 60 dage eller længere.

Anvendelsen af indretningerne til bekæmpelse af markkontaminering, dvs. den indirekte bekæmpelsesmetode, er en praktisk og effektiv metode til helminthbekæmpelse, som beskytter drøvtyggere, og især græssende drøvtyggere, 15 der behandles på denne måde, i hele græsningssæsonen.

Forøgelsen i daglig tilvækst i forhold til ubehandlede kontroldyr i løbet af græsningssæsonen er væsentligt større end den, der opnås efter konventionel terapi.

Afgivelseshastigheden af lægemiddel eller andet kemikalie 20 fra indretningerne ifølge opfindelsen til styret afgivelse kan let bestemmes af fagfolk, f.eks. ved transmissions-metoder eller ved sorptions-desorptions-metoder. En teknik, som hensigtsmæssigt kan anvendes, består i at anbringe en given indretning i et hurtigt omrørt opløs-25 ningsmiddelbad, hvis sammensætning simulerer det miljø indeholdende vandig væske, hvori indretningen skal anvendes. Temperaturen af hver opløsning holdes på en værdi, som er tilnærmet gennemsnitstemperaturen af det miljø, hvori indretningen vil blive anvendt. Prøver udtages 30 med forud fastsatte intervaller fra opløsningsmiddelbadet og analyseres for lægemiddelkoncentration.

In vivo afgivelse af morantelcitrat eller -tartrat fra indretninger ifølge opfindelsen bestemmes ved indgivning af indretningerne til f.eks. normale stude eller stude 30

DK 164476 B

med vomfistel, hvorefter indretningerne efter et vist tidsrum, såsom 30, 60, 90 eller 120 dage, fjernes via fistlen, eller dyrene aflives, og indretningerne udtages for at bestemme det resterende morantelcitrat eller 5 -tartrat i indretningen. Prøveninger af denne art har vist, at afgivelseshastigheden af morantelcitrat eller -tartrat in vivo er omkring 1,0 - 1,5 gange in vitro afgivelseshastigheden.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af 10 af opfindelsen.

EKSEMPEL 1

En indretning ifølge opfindelsen i form af en koncentrisk lamineret indretning med morantelcitrat som lægemidlet og lag af EVA blev fremstillet som følger:

15 Et ark indeholdende 60 % morantelcitrat og 40 % EVA

(Type MU-760 med 19 % vinylacetatindhold, forhandlet af U.S.I. Chemicals Co., 99 Park Ave., Nem York, NY 10016, USA) blev fremstillet ved tør sammenblanding af 18,001 kg morantelcitrat og 12,000 kg EVA i en 208 liters fibertromle 20 på en tromlerulle i 30 minutter. Blandingen blev derfor formalet ved høj hastighed til frembringelse af et granulat, som passerede igennem en 0,0838 cm sigte og derpå tromlerullet i endnu 30 minutter.

Den resulterende blanding blev ekstruderet på en 3,75 cm 25 enkeltsnekke-ekstruder med tre opvarmningszoner og en universalsnekke med længde/diameter-forhold 24:1. Ekstruder-cylinderens tre opvarmningszoner blev sat til 88, 102 og 107 °C, og snekken blev drejet med 79 omdr./min.

Bundstykket var en 15,24 cm indstillelig arkdyse åbnet 30 til 0,279 cm og med temperaturen indstillet til 88 °C.

Det ekstruderede ark blev sendt igennem en tre-rulle-op- 31 samling med afkølede ruller og opsamlet. Rektangulære stykker (10,16 cm x 17,78 cm) blev udskåret fra det således fremstillede ark, og hvert stykke blev presset i 15 sekunder ved en belastning på 680 kg og en temperatur på 110 °C mellem plader til en afstand på 1,651 mm og derpå igen klippet til 10,16 cm x 17,78 cm.

Tre sådanne ark af kernelag blev dyppet i en opløsning af EVA (Type MU-760) i 100 g/liter toluen for at overtrække omkring 60 % af overfladen og hængt til tørre i et mørkt skab. Efter omkring 2 timer blev den resterende overflade behandlet på lignende måde. Indretningerne blev yderligere tørret natten over i et tørreskab ved 60 °C og derpå vejet, og deres tykkelse blev målt. Indretningerne blev overtrukket to gange mere med EVA-toluen-opløsningen som beskrevet ovenfor for at tilvejebringe et tre-dobbelt overtræk af EVA over alle overflader.

Fyrre huller på A mm i diameter blev hugget igennem hver af de ovenfor fremstillede indretninger i et symmetrisk mønster: Fem rækker på hver otte huller.

Data for disse indretninger er anført nedenfor.

I--- i ; Kerne- Kerne- . Morantel- ί tykkelse vægt citrat

Nr. (mm) (g) (g) 1 1,65 32,075 19,245 2 1,57 29,347 17,608 3 1,45 27,248 16,349 ! ] EKSEMPEL 2 32

DK 164476 B

In vitro afgivelsen af morantelcitrat fra de tre gange dyppede koncentriske laminater fra eksempel 1 blev bestemt på følgende måde.

5 En indretning ifølge opfindelsen indeholdende morantel citrat blev anbragt i en to-liters konisk kolbe, som var beskyttet mod lys på grund af morantelcitrats fotosensitivitet, der tilsattes 1700 ml 0,1 M phosphatpuffer (pH 6,5 - 6,6), og kolbens og indholdets temperatur 10 holdtes ved 22 °C. Kolben indeholdende indretningen blev rystet med omkring 85 udslag og omkring 7,62 cm pr. minut, og 5 ml prøver blev udtaget med mellemrum. Volumenet af den udtrukne prøve blev erstattet med et tilsvarende volumen phosphatpuffer, og rystningen af 15 kolben fortsattes. Koncentrationen af morantel i prøver ne blev bestemt spektrofotometrisk ved måling af prøvens absorbans ved 318 nm, aflæst imod frisk phosphatpuffer, pH 6,5 - 6,6.

33

Dage Akkumuleret morantelcitrat (mg.)--— _in vitro__1__2__3-— 0 ,03 28,02 21,96 25,03 0,13 72,44 54,36 60,04 Q,25 145,4 109,6 122,9 0,92 326,5 260,8 253,4 1,25 407,0 314,6 291,5 2.08 560,7 447,3 434,1 6.08 1114 905,3 829,0 8,12 1346 1160 1013 12.0 1742 1512 1232 19.0 2329 2063 1694 25.0 2864 2496 2083 32.0 3292 2831 2455 39.0 3704 3181 2762 45.9 4160 3759 3128 52.9 4448 4135 3475 61.1 4687 4495 3793 76.1 5083 5145 4403 91.9 5659 5787 4953 106 6064 6188 5266 124 6695 6856 6047 145 7302 7491 6607 165 7838 8867 7242 207 9194 10301 8590 239 11247 10064 ·-afsluttet- 277 12015 ' 11038 314 13202 11914 EKSEMPEL 3 34

DK 164476 B

Flere laminerede indretninger ifølge opfindelsen blev fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 1, men under anvendelse af rektangulære (0,80 cm x 17,78 cm) stykker 5 af kernemateriale til omdannelse til kernelaminat ved et tryk på 499 - 590 kg mellem plader indstillet 1,346 mm fra hinanden ved en temperatur på 110 °C og en opholdstid på 15 - 17 sekunder. Det resulterende kernelaminat blev derpå klippet til en størrelse på 10,16 cm x 17,78 10 cm, før det blev dyppet som beskrevet i eksempel 1 med undtagelse af at hele laminatet blev neddyppet i EVA-opløsningen, således at hele overfladen blev overtrukket i én dypning. Denne dypningsproces blev udført to gange.

In vivo afgivelsen af morantelcitrat fra disse indret-15 ninger blev bestemt ved indgivning af to af indretningerne til hvert af 12 vomkanylerede stykker kvæg [omkring 1 år gamle og med en vægt på omkring 318 kg], Holstein og Guernsey. Kvæget blev fodret udelukkende med majsensilage suppleret med 0,45 kg af et 32 % proteinsupple-20 ment pr. dyr pr. dag og vandet ad libitum.

Kvæget blev delt i fire grupper på tre, og indretningerne blev udtaget fra de respektive grupper efter 3, 14, 28 og 45 dage og analyseret for morantelcitrat-indhold.

I grupperne, fra hvilke indretningerne blev udtaget 25 efter 3, 14 og 28 dage blev der øjeblikkeligt anbragt to nye indretninger, som blev fjernet henholdsvis 91, 60 og 7 dage senere.

35

Fundne data er anført nedenfor, i "

Afgivet Tid in vivo (dage) morantel- - _________________ citrat__3 7 14 28 45 60 91 % (total) 7 12 16 32 45 52 60 ?0/dag 2,3 1,3 0,6 1,1 0,8 0,5 0,3 g (total) 1,34 2,29 3,06 6,11 8,60 9,93 11,46 g/dag 0,45 0,24 0,11 0,22 0,15 0,09 0,05 _ 1_I_I_1__ gennemsnitlig mængde morantelcitrat pr. indretning 19,10 g gennemsnitlig tykkelse af kernesektion 1,6 mm.

EKSEMPEL 4 36

DK 164476 B

Tre-lags laminater fremstilles ifølge proceduren fra eksempel 3, men under anvendelse af følgende lægemidler i stedet for morantelcitrat. Procent-værdierne efter 5 hvert lægemiddel angiver mængden af det pågældende læge middel i kernelaminatet.

moranteltartrat (60 ?ό) pyrantelcitrat (75 %) pyrantelhydrochlorid (65 %) 10 tetramisolhydrochlorid (50 %) levamisolhydrochlorid (50 %)

Ivermectin (30 %) diethylcarbamazincitrat (60 %) morantelcitrat (10 %, 30 %) 15 hygromycin B (30 %) doxycyclinhyclat (30 %) erythromycinhydrochlorid (20 %) thiaminhydrochlorid (10 %) oxytetracyclinhydrochlorid (50 %) 20 ampicillin-natriumsalt (45 ?ί) neomycinkomplex (55 %) oleandomycinhydrochlorid (30 ?ί) lincomycinhydrochlorid (60 %) tylosinhydrochlorid (60 ?ό) 25 amproliumhydrochlorid (70 %) N-tritylmorpholin (50 %) salinomycin (50 %)

Hvert af de således fremstillede laminater afgiver det bestemte lægemiddel til in vitro miljøet fra eksempel 30 2 over et længere tidsrum ved i hovedsagen 0'te ordens hastighed.

EKSEMPEL 5 37

Indretninger fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 4 dyppes i EVA-toluen som beskrevet i eksempel 1 til frembringelse af laminater med overtrukne kanter.

5 De således fremstillede laminater afgiver deres bestemte lægemiddel til det vandige miljø fra eksempel 2 over et længere tidsrum med næsten konstant hastighed.

EKSEMPEL 6

Proceduren fra eksempel 3 gentages, undtagen at antallet 10 og diameteren af makroperforeringerne i de såle'des frem stillede indretninger varieres:

Makroperforerinqer

Diameter

Indretning nr. Antal (mm) 1 40 2 2 10 10 3 100 1 4 20 4 5 100 0,3 6 40 5 7 30 50 8 25 7,5 9 60 3 10 40 5

Hver af indretningerne frembringer forlænget afgivelse af morantelcitrat in vitro og in vivo med næsten konstant hastighed.

EKSEMPEL 7 38

DK 164476 B

Flere indretninger ifølge opfindelsen blev fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 1, men under anvendelse af en startblanding på 17000 kg morantelcitrat og 11323 kg 5 EVA, ekstruderopvarmningszoner indstillet til 88, 102 og 102 °C, en snekkehastighed på 160 omdr/min. og en dyseåbning på 0,269 cm. Blandingen blev indført i ekstruderen under anvendelse af en indstopningsindretning.

Rektangulære stykker på 18,80 cm x 8,89 cm blev udskåret 10 fra arket og dyppet to gange i EVA-toluen-opløsning som beskrevet i eksempel 3. Efter at de overtrukne stykker var tørret natten over i emhætten, blev der hugget huller på 2,7 mm i diameter igennem hver af indretningerne i det i fig. 7 viste mønster under anvendelse af et 15 pneumatisk drevet enkelt huggeapparat.

Data for de in vitro prøvede indretninger er anført nedenfor:

Kerne Morantel-

Nr. vægt (g) citrat (g) 1 39,73 23,84 2 40,18 24,11 3 40,76 24,46 gennemsnitlig kernetykkelse 0,236 cm.

In vitro afgivelsen af morantelcitrat fra de i dette 20 eksempel fremstillede indretninger blev bestemt på følg ende måde: %. W » -mm mm* 39

En indretning ifølge opfindelsen blev anbragt i en 750 ml brun glasflaske med 550 ml 0,1 M phosphatpuffer (pH 6,5 - 6,6). Flaskerne blev anbragt i et rystebad termostatindstillet til 37 °C og rystet med omkring 60 ud-5 slag på omkring 7,6 cm pr. minut. Prøver blev udtaget med mellemrum, og volumenet af den udtagne prøve blev erstattet med et ækvivalent volumen phosphatpuffer, og rystningen fortsattes. Koncentrationen af morantel i prøverne blev bestemt spektrofotometrisk ved måling 10 af absorbansen ved 318 nm, aflæst over for frisk phos- phatpuffer, pH 6,5 - 6,6.

Afgivelsen af morantelcitratet var som følger:

Dage in vitro Akkumuleret morantelcitrat (mg) 1 2 3 1,3 728,3 730,0 102,8 5.1 271,0 275,9 242,4 8.1 372,9 371,6 354,1 16,9 627,3 635,8 586,3 22,1 790,4 778,0 705,5 40.0 1186,0 1145,0 1094,0 70.0 1810,0 1752,0 1627,0 EKSEMPEL 8

Moranteltartrat og EVA (det samme som anvendt i eksempel 1) blev blandet ved hjælp af en blande/formale/blande-ope-15 ration under anvendelse af tromlerulle og Fitzpatrick D

mølle med nummer 2 plade ved middelhastighed og knive fremad til opnåelse af en blanding af materialerne i vægtforhoIdet 50:50. Denne blanding blev formet til 40

DK 164476 B

et homogent ark under anvendelse af en Banbury-blander og derpå tørret til små partikler til ekstrusion. Materialet blev ekstruderet under anvendelse af zonetemperaturer på 88, 96 og 99 °C og en dysetemperatur på 5 105 °C. Snekkehastigheden var 40 omdr./min. Det resul terende ark var omkring 0,152 cm tykt og 15,25 cm bredt.

Det ekstruderede materiale blev skåret til ark på 20,70 cm x 9,45 cm og dyppeovertrukket tre gange i en 10 % EVA-opløsning i toluen og tørret ved 50 °C. Gennemsnits-10 værdien af det oprindelige middelindhold for denne ind retning var 11,27 g. Halvfems huller på 2,7 mm i diameter blev hugget symmetrisk igennem hvert ark.

In vitro afgivelseshastigheden for de nævnte ark blev bestemt ifølge proceduren fra eksempel 2.

Gennemsnitlig afgivet mængde morantel (som base)

Dage in vitro (g) 7 1,12 + 5,6 % 14 1,88 + 5,1 %

21 2,72 + 5,0 S

27 3,40 + 4,6 % ι-MV lun—Π W »-» 41

In vivo afgivelseshastigheden bestemt ifølge proceduren fra eksempel 3 anføres nedenfor:

Gennemsnitlig afgivet mængde morantel (som base)

Dage in vivo (g) 13 2,89 30 5,46 45 7,38 60 9,02 75 10,80 90 10,90 EKSEMPEL 9

Indretning indholdende porosiqen 5 En indretning indeholdende 50 vægt-% EVA, 49,9 vægt-% lactose og 0,1 vægt-% østradiol blev fremstillet ved sammenblanding af ingredienserne i en polyethylenpose i 30 minutter. Den resulterende blanding blev ekstruderet på den i eksempel 1 beskrevne maskine med de tre 10 opvarmningszoner indstillet til 93, 99 og 110 °C og med en dysetemperatur på 99 °C. Snekken blev drejet med 40 omdr./min, og optagelsesrullen med 0,93 omdr./min.

Det ekstruderede ark var 0,191 cm tykt og omkring 15,24 cm bredt. Rektangulære stykker på 12,70 cm x 25,40 cm blev 15 udskåret fra det ekstruderede ark og filmovertrukket på begge sider med EVA/polyethylen-film til en tykkelse på 0,00635 cm under anvendelse af en opvarmet Carver-presse.

42

DK 164476 B

Hvert ark blev gennemboret med 200 huller på 2,5 mm i diameter.

Afgivelseshastigheden blev bestemt ved højydelses-væske-chromatografi under anvendelse af en omvendt fase- 5 søjle og methanol/vand (80:20) som den mobile fase.

Indretningerne (de perforerede ark) blev anbragt i en vandig opløsning af 0,5 % natriumlaurylsulfat, og opløsningen blev kontinuerligt rystet i et bad holdt ved 38 °C. Koncentrationen af lægemiddel var altid mindre 10 end 10 af mætningsopløse ligheden for lægemidlet i opløsningsmediet.

Indretning indeholdende porosiqen

Dage in vitro Afgivet østradiol (mg) 1 0,60 2 1,16 4 2,07 6 3,13 8 3,87 10 4,41 12 4,90 14 5,39 16 5,77 18 6,11 20 6,45 22 6,77 24 7,12 26 7,47 30 8,46 EKSEMPEL 10

ft«# %. I WTTT Μ V V

43

Hurtigt afgivende ampicillin-indretninq

En blanding af 30,34 g EVA (det samme som anvendt i eksempel 1) og 45,08 g ampicillin-natrium blev blandet 5 i en flaske i 30 minutter. Blandingen blev anbragt i en form fremstillet af et aluminium-afstands stykke og to stykker "Teflon"-ark, som derpå blev opvarmet i en Carver-presse til 95 °C og presset med et tryk på 1360 kg i 2 minutter.

10 Formen blev derpå afkølet, og rektangulære stykker på 6,35 cm x 8,89 cm x 0,25 cm blev udskåret fra det pressede materiale og dyppeovertrukket i 10 % EVA/toluen. Efter tørring blev arkene lamineret på begge sider med en EVA/polyethylen-film med en tykkelse på 0,00635 cm under 15 anvendelse af en opvarmet Carver-presse. Fire symmetrisk anbragte huller på 2,5 mm i diameter blev hugget igennem hvert ark.

De individuelle ark blev anbragt i vand ved 4 °C under konstant omrøring, og afgivelsen blev bestemt over en 20 7 dages periode ved spektrofotometrisk prøvning af opløs ningerne ved 260 nm.

44

DK 164476 B

Hurtigt afgivende ampicillinindretninq

Timer in vitro Afgivet ampicillin (mg) 2 36,4 3,5 31,5 9 87,4 20 142 24 157 27 173 44 243 48 253 52 261 68 319 70 320 72 329 76 339 92 389 96 400 120 464 144 527 169 589 EKSEMPEL 11

Lamineret "Silastic"-indretning

Til en typisk indretning blev 64,63 g "Silastic 382" elastomer af medicinsk kvalitet (Dom Corning) og 0,64 g 5 β-østradiol blandet i en vejeskål. Blandingen blev omrørt med spatel i 10 minutter. Hærdningsmidlet, tin(II)-oc-tanoat (Dow Corning Catalyst M), sattes dråbevis til blandingen på en balancevægt, indtil den totale mængde hærdningsmiddel var omkring 0,142 g. Blandingen blev

UIY I ΟΗ4· / U D

45 ligere IQ minutter og derpå hældt i en plastikform med dimensionerne 0,254 cm x 10,16 cm x 15,24 cm. Formen indeholdende blandingen blev anbragt i en vakuumovn for at fjerne luftbobler i blandingen og derpå forseg-5 let med en plastikplade. Pladen og formen blev holdt sammen med to metalplader ved hjælp af et antal skruer. Blandingen i formen blev efterladt ved 58 °C i 24 timer.

Indretningen blev udtaget af formen og lamineret med EVA/polyethylen (Medical Adhesive Type A Dow Corning)-10 film. Et andet EVA/polyethylen-ark blev lamineret til denne indretning under anvendelse af den i eksempel 9 skitserede procedure. Indretningerne blev gennemboret med 96 huller på 2,24 mm i diameter. Bestemmelsen af afgivelsen blev gennemført som i eksempel 9.

Lamineret "Silastic11-indretning

Dage in vitro Afgivet østradiol (mg) 1 0,94 2 1,50 4 2,35 6 2,96 8 3,47 10 3,97 12 4,50 14 4,93 16 5,38 18 5,84 22 6,59 26 7,27 EKSEMPEL 12 46

DK 164476 B

Proceduren fra eksempel 8 blev gentaget, undtagen at det ekstruderede materiale blev dyppeovertrukket i en 10 % EVA-opløsning i toluen og derpå skåret til ark på 20,70 cm x 9,45 cm. De således fremstillede ark har blottede kanter. 39 huller på 2,7 mm i diameter blev hugget igennem hvert ark. In vitro afgivelseshastigheden for arkene blev bestemt ifølge proceduren fra eksempel 2.

Gennemsnitlig afgivet mængde morantel-base

Tid (dage) (g) 7 0,94 + 13 % 14 1,43+11 % 20 1,88+13 %

Claims (18)

1. Lamineret indretning til styret og forlænget afgivelse af mindst ét aktivt middel til et omgivende miljø, kendetegnet ved, at den omfatter 47 mindst ét kerneark indlagt mellem polymere film, der 5 har samme udstrækning som kernearket og er i hovedsagen ugennemtrængelige for miljøet og midlet, hvilket kerneark består af en polymer matrix, hvori det aktive middel er fordelt, og hvor indretningen har én eller flere makroperforeringer, 10 som strækker sig igennem filmene og kernearket, og hvis diameter og arrangement i forhold til tykkelsen af kernearket er valgt således, at tilstrækkeligt indre kant-areal af arket udsættes for miljøet til at frembringe den ønskede afgivelseshastighed af midlet.

2. Indretning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at makroperforeringerne er fordelt symmetrisk over indretningens overflade, og at kernearket omfatter en homogen blanding af aktivt middel i den polymere matrix.

3. Indretning ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at makroperforeringerne er cirkulære for at frem bringe indre kanter af cylindrisk konfiguration til udsættelse af midlet for miljøet.

4. Indretning ifølge krav 3, kendetegnet ved, at makroperforeringerne er fra omkring 0,5 til 25 omkring 10 mm i diameter.

5. Indretning ifølge krav 1, kendetegnet ved, 48 DK 164476 B at kernearkets omkredskant er overtrukket med en film, som er i hovedsagen ugennemtrængelig for miljøet og for midlet.

6. Indretning ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at midlet er dispergeret eller opløst i kernearket.

7. Indretning ifølge krav 6, kendetegnet ved, at midlet er til stede i et indhold på fra omkring 0,1 til omkring 75 vægt-?£ af kernearket.

8. Indretning ifølge krav 7, kendetegnet 10 ved, at kernearket indeholder et dispergeret porosigen af begrænset opløselighed i miljøet.

9. Indretning ifølge krav 6, kendetegnet ved, at midlet er et lægemiddel.

10. Indretning ifølge krav 9 til oral indgivning hos 15 en drøvtygger, kendetegnet ved, at filmen og kernearket er fleksible og eftergivelige og i stand til at indspændes i en sammenrullet konfiguration ved hjælp af indspændingsorganer, som er udløselige i et vandigt miljø.

11. Indretning ifølge krav 10, kendetegnet ved, at midlet er et anthelmintisk middel.

12. Indretning ifølge krav 11, kendetegnet ved, at midlet er et vandopløseligt syreadditionssalt af morantel, pyrantel eller levamisol.

13. Indretning ifølge krav 12, kendetegnet ved, at midlet er morantelcitrat eller moranteltartrat.

14. Indretning ifølge ethvert af de forudgående krav m ^ mm* -V 49 bestående af en tre-lags-laminat-indretning til styret og kontinuert afgivelse af et vandopløseligt aktivt middel til et miljø indeholdende vandig væske over et 5 længere tidsrum, kendetegnet ved, at den omfatter (a) et kerneark omfattende et vandopløseligt aktivt middel dispergeret i en mængde svarende til 10 - 75 vægt-% af kernearket samt et polymert materiale, som er uopløse- 10 ligt i miljøet indeholdende vandig væske og eftergive- ligt, fleksibelt og ugennemtrængeligt for midlet og miljøet, (b) hvilket kerneark er indlagt mellem to film af polymert materiale, der har samme udstrækning som kernearket 15 og er eftergivelige, uopløselige i miljøet indeholdende vandig væske, fleksible og ugennemtrængelige for miljøet og for midlet, (c) og hvor tre-lags-laminatet har én eller flere ma-kroperforeringer, der strækker sig igennem filmene og kernen, 20 (d) og tre-lags-laminatet er i stand til at indspændes i en sammenrullet konfiguration ved hjælp af indspændings-organer, som er indrettet til at frigøre det indspændte laminat, når dette anbringes i et miljø indeholdende vandig væske. 25

15. Indretning ifølge krav 14 til anbringelse i en drøvtyggers rumeno-reticulære sæk, kendetegnet ved, at det aktive middel er et lægemiddel.

16. Indretning ifølge krav 15, kendetegnet 30 ved, at lægemidlet er valgt blandt levamisolhydrochlorid 50 DK 164476 B og tartrat- og citratsaltene af morantel og pyrantel.

17. Indretning ifølge krav 6, kendetegnet ved, at kernearket er en siliconegummi, og at de polymere film med samme udstrækning er ethylen-vinylacetat- 5 copolymer film.

18. Indretning ifølge krav 17, kendetegnet ved, at det aktive middel er β-østradiol.