CN85102106B - 一种控制和延长物质向周围环境物释放的叠层装置之生产方法 - Google Patents

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Abstract

一种控制和延长至少一种活性剂向周围环境物释放的叠层装置之制备方法，其使该装置包括至少一层芯片，该芯片包括存在于聚合物基体中的上述制剂和最佳实施方案中的与上述制剂混和形成的一种孔隙增强剂；该芯片被交替地夹或插在共延展的惰性聚合物薄膜之间，薄膜基本上对该环境物和上述制剂是不渗透的，该装置有一个或多个通过该芯片和所说的薄膜的大孔。在该装置的改进型中，其装置的周边覆盖着一层基本上对环境物和上述制剂呈不渗透的惰性聚合物薄膜。

Description

一种控制和延长物质向周围环境物释放的叠层装置之生产方法
本发明涉及一种用于控制和延长至少一种活性剂向周围环境释放的改进装置及制造这种装置的方法。尤其是涉及一种控制和延长至少一种活性剂、包括各种生理活性剂向周围环境物释放的叠层装置，所说的装置包括至少一层芯片，而所说的芯片包括在聚合物基体中所说的各种活性剂，所说的芯片被夹在共延展的惰性聚合物薄膜之间，聚合物薄膜实际上对所说的环境和所说的活性剂是不能渗透的，所说的装置有一个或更多个通过所说的薄膜和所说的芯片的大孔。本发明特别是与这样的装置有关，在此装置中它的各周边、尤其是所说的芯片的周边覆盖一层惰性聚合物薄膜，薄膜基本上对所说的环境物和所说的各种活性剂是不能渗透的。
用于药品释放，例如，控制释放和维持或延长释放的各种投送系统和装置在本技术领域里是人们所熟知的。在文献中已公开了多种方法，包括生理上的吸收或排泄的改进、溶剂的改进、药品的化学改性、在不溶性载体上药品的吸附、各种悬浮剂的使用和多种植入丸（Edkins J.Pharm.Pharmaacol.11，54T，66T，1959）。其他方法包括将药品与载体，（如石蜡、油类、脂肪和各种可溶性聚合物）混合，而其中这些可溶性聚合物可逐渐地被周围物例如各种体液所分解，导致药物释出。人们更加关注贮槽型装置，例如有一种装置将药物封闭在聚合物制成的容器中并装有或不装载体或溶剂，这种装置允许药物从贮槽中通过。
更新型的药物投送装置是整体型的，在这种装置中药物被分散在聚合物内，通过聚合物的降解和/或通过聚合物而释出，在这种整体型装置中包括各种层压的药物分配器。
1975年12月16日公布的美国专利3，926，188所描述的三层夹心型叠层药物分配器包括一块分散在聚合物基体中低水溶性的药物微晶的芯层，芯部叠层被插入在二块控制药物释放率的聚合物外层之间。为了获得近乎恒定的药物释放率，对有关的渗透性、厚度和叠层的暴露表面区之间的相当复杂的相互关系必须搞清楚。芯层可以是同质的和基本上是无气孔的聚合物材料或者可以是微孔聚合物基体。乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）作为一种代表性的无孔聚合物已被公开。据透露，所说的叠层物的释放率并并不像与可比拟的现有技术中的贮槽型装置那么恒定，在贮槽型装置中芯部并不暴露在环境物中。
在1980年10月14日颁发的美国专利4，228，149中也记叙了一种三层夹心型叠层物。这样一种装置包括一层分散有水溶性药物的不溶于水的聚合物芯层、尤其是EVA芯层，其二表面用EVA薄膜覆盖，形成夹心型装置。所说的薄膜可包含有一种水溶性的和/或可被生物降解的填料，当装置被放置在液态环境物时，填料逐渐地分解而形成孔或沟道用来连接外部薄膜和芯层。据透露，装置释放性质的变化可以通过在芯片上形成一个或更多的孔来达到。然而，据进一步透露，若没有这样的孔隙，也可以获得最好的结果。
Cleave在J.Pharm.Pharmacol.17.698-702（1965）中提出了一个关于设计一种具有不变释放速率的未覆盖小片结构的几何形状的理论性讨论。所讨论的小片具有1-4个孔。最佳结构为一种具有二孔的小片。单孔小片被认为不能提供均一的释放速率。
1974年12月3日公布的美国专利3，851，648描叙了几种可扩散固体的受控释放装置，装置包括一个与外部介质相通的空腔容器，通过容器将所含的固体发送出来。
1981年12月10日公布的美国专利4，299，613描叙了几种受控释放植物营养素的分配器，其中包括由植物营养素、波诺生金（porosigen）和聚合物基体组成的混合物。
1980年8月19日颁布的美国专利4，217，898中，所公开的几种受控投送装置是由不渗透液态环境物和含活性剂的聚合物组成，所说的聚合物与在液态环境物中形成微孔结构的聚合物以叠层状排列。
有几种含药物的小片包括可溶于胃肠液中的含药部分，含药部分被惰性部分所包围，所说的惰性部分具有一个或更多个穿过惰性部分的一面而进入所说的含药部分的孔，使所说的含药部分在装置使用时进入胃肠液。这些小片已公开在美国专利3，146，149中。
缓慢释放的兽药制剂包括包含在基体中的兽药，而基体本身又被包在边沿密封的塑料外壳中，塑料外壳有许多个任意排列的小孔，使塑料外壳能渗透瘤胃的胃液，因此使所说的胃液可利用包在外壳中的基体内所含的药物。这些制剂的制备从1981年1月7日出版的欧洲专利申请21，758号可知。
1979年3月3日颁布的美国专利4，144，317号公开了多层的药物投送装置，包括分散在固态基体中的药物，所说的基体被包封在一个EVA套内;在装置中药物被层压在EVA共聚物片之间。对所说装置的结构和操作来说。至少有一个EVA套或壁是必不可少的通过套或壁药物被渗出。
Rhine等人在反应物质控制释放（“Controlled Release of Reactive”R.Baker Ed.，Academic Press，P.177，1980）中讨论基体的几何形状对药物从具有向内释放半球面的基体装置中释放的释放速率的影响。他们证明，在药物瞬间猝发后，在释放持续期间这样的装置基本上能获得零级释放率。对这种几何形状的装置来说，外径应该比内径大三倍。另外Rhine等人（A.I.Ch.E.Symp.Ser.77，10-20，1981）还讨论了具有内释放面的圆柱的释放特性。
本发明涉及在控制释放期控制释放至少为一种活性剂包括生理活性剂到周围环境物，尤其涉及含水的液体环境物中的改进装置。特别是涉及用于控制释放所说的活性剂到所说的环境物中的，尤其当该活性剂是有生理活性的物质和尤其是当所说的环境物是反刍类动物的网状瘤胃的胃液，在整个的延长期间内所说的被释放剂与受控的生理上可接受的速度释放有关。此类装置包括至少为一块芯片的叠层物，所说的芯片包括含在聚合物基体中的所说的活性剂，所说的芯层被插或夹在共延展的惰性聚合物薄膜之间，而其中该薄膜对所说的活性剂和对装置暴露在所述的环境物实际上是不能渗透的。一个或更多个的大孔通过所说的各薄膜和芯片。当装置在使用中时，所说的孔引起向内释放圆柱的出现。
体外试验中，从这种向内释放的圆柱中释放出的活性剂量可由Lipper等人（J.Pharm.Sci，66，163-164，1977）所提出的方程式表示。对以下情况，即在芯部基体中充有溶剂的孔或沟道中通过扩散而释放出物质的情况来说，合适的方程式是：
其中：
Mr＝释放总量
t＝时间
i＝活性剂后界面的圆柱半径
n＝大孔半径
L＝芯部基体的厚度
ε＝基体的孔隙率
τ＝基体的弯曲
ρ＝活性剂的密度
Cs＝剂在环境物中的溶解度
h＝圆柱表面上环境物界面厚度
D＝活性剂在环境物中的扩散系数
经各种适当修正后，该技术领域的熟练人员知道此方程式可用来预测任何装置中活性剂的释放速率，而与芯部材料和所释放的活性剂的性质无关。芯部基体的各种型式的例子，包括活性剂溶解在聚合物（溶解基体），该活性剂以各种超过它在芯部聚合物中的饱和溶解度的浓度分散在聚合物（分散基体）和活性剂分散在聚合物其浓度足以当药物被耗尽时在聚合物的基体内形成连续的充填溶剂的沟道（多孔基体）。上述每种型式通过适当选择活性剂、聚合物和装置结构，包括孔型都可作为本发明有用的实施例，在其作用期间获得特定的、总的释放模式的目的。
在上述方程式中，外叠层的厚度是不重要的。若已知全部参数，那么人们就可决定为达到一定的释放速率所需要的大孔的数目。
如果不知道λ、ε、τ、ρ、D和H之值的话，可通过该技术领域熟练人员所知的方法测定。例如，扩散系数D按Jost的固体、液体、气体中的扩散来测定（“Diffusion in Solids，Liquds and Gases”Academic Press Inc.，New York，Revised Edition，Ch.XI，436-488，1960）。基体的弯曲和孔隙率，可通过聚合物工程科学的方法来测定（Polymer Engineeungand Science 11，284-288，1971）或Desai等（J.Pharm.Sci.55，1224，1966）。
本发明中的各装置，通过参与释放过程的整个圆柱面中的至少一个内释放圆柱，而提供了一个简单又实用的、尤其是零次释放速率的装置。
各图均未按比例画制，仅仅是为了进一步说明本发明的各种实施例。
图1是通过数字5所指出暴露边界的本发明的三层（夹心）叠层装置的透视图。
图2是本发明叠层装置5的透视图，其边均被覆盖。剖视部分表示载有活性剂的芯片。
图3是处于限定形状的图2装置的透视图。
图4和5表示本发明其他形式的装置。
图6为例1装置的时间-释放曲线。
图7为例7装置的大孔图型。
各图的详细说明
图1～5表示符合本发明的各种装置形式。在图1中，装置5包括一个含有一个不渗透的聚合物芯层3和二层也是不渗透的聚合物外层2的三层叠层。各边裸露的芯层包含有在不渗透性聚合物中的药物4。各大孔1穿过装置的所有各层。
图2显示一个叠层装置5，其中各边表面均被不渗透性的聚合物所覆盖，并且具有对称排列的通过装置各叠层的各大孔1。
图3显示本发明的一个叠层装置5，借限定器6将它限定成圆柱形。
图4显示本发明的一个环形装置5的透视图，装置的各边表面被覆盖。这种形式的装置供药物在体内释放用。
图5表示图1的长方形装置的更进一步的实施例，对本发明的各装置来说，是更进一步不限定形状和尺寸的可能性的证明。
图6为例1装置的时间-释放曲线。
图7图示例7各装置大孔图形。
本发明的各装置提供超过现用的各种控制释放装置的优点，特别是超过现有技术中的各种整体式装置。其优点之一是比较容易制造本发明的各种装置。另一些优点是在整个延长期限内几乎恒定（零级）的药物释放速率和在使用的现实条件下保持它们的物理稳定性。这些优点和其他一些优点对该领域的熟练人员来说是很显然的，使本发明的各种装置成为反刍类动物领域使用的唯一实用的非贮槽型装置。
本发明的叠层可包括一个三层（夹心型）叠层，此叠层包括含有一和或多种活性剂的一个芯片，所说的芯片被夹在二层共延展的惰性聚合物薄膜之间，聚合物薄膜对使用时的环境物和所说的活性剂基本上是不渗透的。叠层之各边可以被覆盖或不被覆盖。叠层也可包含二个或更多个含活性剂的芯片，每一个芯片被夹在共延展的惰性和不渗透性的聚合物薄膜之间以便形成薄膜和芯层的交替叠层。在本发明的一个实施例中，叠层的各边未被覆盖。在另一优选的实施例中叠层的各边均被覆盖，即不存在暴露面。
本发明之叠层物，不管它们有一个或多个芯片、也不管它们的各边是暴露或未暴露的，均具有包括至少一种活性剂的所说的芯片，及具备至少有一个通过所说的芯片及同时共延展的薄膜的大孔的特点。当要求恒定的释放速率时，与波动的释放速率相反，芯层包括均匀地分散在它中间的活性剂的分散相和溶液。所说的大孔之大小、数目和排列形式与所说的芯片的厚度有关，被选定的芯片厚度是为了使所说的芯片的内部边面区充分暴露到使用的环境物中，以便给出理想的释放速率。
由两个或更多个芯片组成的本发明各装置，对将二种或更多种活性剂控制释放到周围环境物中尤有价值。个别活性剂的诸性质（例如，溶解度、汽化能力、潜力等）的差别事实上将被抵偿，例如，通过将合适的足量的稀释剂或填料（如波诺生金）结合到含有高潜力的活性剂中，以减低所说的活性剂的释放速率。当然在使用环境物中，这两种更多种活性剂彼此必须是相容的。
在本发明的包括两个或多个含活性剂的芯片的各装置中，所说的各芯片不必彼此被不渗透性的各聚合物薄膜所隔开，而也可以互相接触。虽然这样结构有助于减少特定装置的总厚度，但本发明中优选的装置仍在两个或更多的芯片间使用共延展的惰性的不渗透性的聚合物薄膜。后一种结构简化了体外释放速率的计算，由于在圆柱表面上活性剂仅从溶剂前界面方向被暴露到周围环境物中。
关于共延展聚合物薄膜方面的必要条件是它们对芯片中的活性剂实际上是不能渗透的。然而，就活性剂被溶解在芯片的情况而言，芯片对活性剂必须是可渗透的。但是，对本发明装置的许多应用来说，芯片可以包括实际上对活性剂是不渗透的聚合物材料。
薄膜和各芯片可以是，但不必是由同样的聚合物材料制成。合适的聚合物材料是指那些实际上对周围环境物是惰性的，即与任何活性剂在化学上不起反应的，所说的活性剂可以被分散或溶解在聚合物或它们的环境物之中。而就所说的薄膜而言，合适的聚合物材料对周围环境物实际上是不能渗透的。另外，就本发明的具有某种形状的装置而言，尤其是那些具有可变化几何形状的装置，即当它们未被使用时具有一种形状，而在使用的环境物中又要呈现另外一种形状的装置来说，最好是具柔软性和弹性的，而对所说的聚合物材料而言，也希望具有这些优越的性质。达到这些标准的代表性聚合物是乙烯醋酸乙烯酯共聚物，它可以部分或完全被水解，它包括聚（乙烯），聚（丙烯），聚（氯乙烯），偏二氯乙烯-丙烯腈的共聚物;各种氯乙烯同醋酸乙烯、苯乙烯偏二氯乙烯、反丁烯二酸二烃酯、丙烯腈聚合物;聚丙烯腈，聚（丁基甲基丙烯酸酯），聚（偏二氯乙烯），聚丁二烯，聚乙烯氨基甲酸酯，交联的聚（乙烯基吡咯烷酮），氯化聚（乙烯）;聚丙烯酰胺，和交联的部分水解的聚醋酸乙烯，羟乙基丙烯酸酯，二甘醇-丙烯酸酯，二甘醇-甲基丙烯酸酯，2-羟丙基丙烯酸酯，2-羟丙基甲基丙烯酸酯，3-羟丙基丙烯酸酯，3-羟丙基甲基丙烯酸酯，乙烯基吡咯烷酮，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺和N-丙基丙烯酰胺，硅橡胶，尤其是医用的聚（二甲基硅氧烷），聚（碳酸酯），硅氧烷-聚（碳酸酯）共聚物;可生物降解的聚合物如聚（乳）酸，聚（乙醇）酸，聚（己内酯）和它们的共聚物;以及该技术领域熟练人员所知道的并符合上述标准的其他物质。乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA）是优选的材料，尤被优选用的是含10%到60%醋酸乙烯的EVA。
用作各芯片的聚合物可以是一种含微孔的聚合物，它被预先加工接着装入所需要的物质。另一种情况，当芯片装有所需的物质，而装有所说的芯层的装置被放入到使用环境物中时，聚合物会形成微孔，则芯片可用无孔聚合物制造。当芯片要包括微孔的聚合物时，作出选择预先形成微孔的聚合物还是就地形成微孔的聚合物的决定，主要取决于是在芯层中存在的活性剂的总量和它的分布状态。足量活性剂的存在对就地形成微孔的芯片来说是必不可少的，它将促进连续形成互相相连的小径、沟道和微孔，当装置处于使用中时同时显露出合乎要求的微孔率。
一种可取和优选的就地形成微孔芯层的方法，包括使用一种由合适的孔隙增强剂如一种波诺生金，与被释放的所要求的活性剂一起形成混合物。所说的波诺生金是能被生物降解、易挥发和水溶性的。在本发明装置使用条件下，它们必须是可除去的，当然，在所说的使用条件下是无毒的。所说的波诺生金在文献中被称为改良剂（美国专利3538214）和填充剂（美国专利4228149）它们也被称为稀释剂。这里所使用的术语“波诺生金”的意图是要包括前述的各个术语。在使用本发明装置时，在芯片中含的活性剂总量不足以引起在所说的活性剂中各颗粒间的相互接触，因而妨碍互相连通的通道和沟道（连续微孔）的形成，在类似上述情况的各种例子中，使用波诺生金是有利的。
波诺生金的选择取决于芯片中的活性剂和使用环境物。所说的波诺生金必须与活性剂和周围环境物相容，即不与活性剂或环境物反应而产生具有不理想的性质的反应产物。在使用的条件下它们必须是可除去的和无毒或无害的。就预定用在含水环境物中的装置来说，装置中优选使用的波诺生金是淀粉、乳糖、各种无机盐如碱金属盐、碱土金属盐、铵的碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和缓冲剂。在这里引用的现有技术中所公开的其他波诺生金，或在此作为参考而被编入。本文中所用的活性剂包括广泛地适用的任何物质（固态的、液态的或气态的），它们被释放到一种使用环境物中以产生有益的效果。活性剂包括：抗氧化剂、空气洗净剂、农药、杀真菌剂、杀虫剂、杀菌剂、除锈剂、防腐剂、杀鼠剂、消毒剂、消毒杀菌剂、食物、各种食品、药物、营养剂、维生素、肥力促进剂、肥力抑止剂、生长促进剂、微量矿物质、芳香剂、信息素、控制各种反应速率而释放的化学品和其他对使用环境物有益的物质。活性剂可以是有机的或无机的，但是当所说的环境物为液态时，活性剂必须是能充分溶解于其中;当所说的环境物是气相时，活性剂必须是可充分挥发的，使实用大小的装置能够释放出足够量的所说的活性剂，以产生理想的效果。
术语“药物”包括任何生理或药理上的活性剂，它能在包括生物学上的环境物在内的释放环境物中产生有益的效果。术语“生物学上环境物”包括哺乳动物、灵长类动物、人类、兽类（寄生在人体的、家养的、动物园的、运动用的和实验室用的）、鸟类、爬虫类和鱼类代表性的药物是被配制成抗寄生虫所引起的疾病的药、抗生物药、抗微生物药、消炎药、止痛药、抗震颤痉挛药（anti-parkinson）、抗痉挛药（anti-spasm otic）、杀肠虫药、抗新体素之病态生长物药、利尿剂、治血糖缺乏药、麻药、激素、雌性激素、助孕素类固醇、前列腺素、镇静药、催眠药、麻醉（毒）剂、镇定剂（tranquilizers）、抗痉挛药（anti-convulsants）肌肉缓和药（muscle ulaxants）、循环系统药剂和电解质调整剂（electrolytic behavior）。这些药物的理想剂量在文献中已知。
当装置被放置在使用环境物中时，本发明装置中的大孔和装置表面上的不渗透性覆盖层一起提供了释放活性剂的内部边面。这些大孔最好是圆柱形、直径为0.5-10毫米，但也可以采用其他几何形状如椭圆形、三角形、正方形、五角星形、六边形等。
对给定的芯片来说，其大孔尺寸除圆柱形，即其表面孔是圆形外，大孔口的周长应尽可能地接近直径为0.5～10毫米的圆形口的周长。圆形口的大孔就其通过芯片的整体形状来说，实际上是圆柱形，它最可能获得零级释放。大孔越圆，它就越接近零级释放。
活性剂从大孔中释放的速率取决于许多因素（参见以上的方程式）这些因素包括在活性剂后界面上的有效面积、从活性剂后界面到大孔的内边的沟道长度、装置中初始的活性剂装入量、所说的活性剂在使用环境物和/或芯片中的扩散系数、活性剂在使用环境物和/或芯片中的溶解度，以及大孔的数目和形状。在整个时间中，所有上述因素除了头两个因素外应该是恒定的。因此，在整个反应时间中释放速率的变化将随这两个因素的相对变化而变。就大多数从平面或凸面释放活性剂的装置来说，在整个时间内，由于扩散距离的增加和活性剂后界面面积的减少，释放速率将总是大幅度地减少。在本发明中将大孔设计成为从凹面释放活性剂，从而使药物后界面上的表面积在整个时间是增加的。表面积的这种增大导致释放速率的增大且部分地抵消了由于扩散距离增加而引起的影响。紧接在活性剂最初猝发之后，全部释放几乎为零级。精确的变化取决于这些大孔的大小和形状。大孔的直径越小、大孔的形状越圆，在整个时间中释放速率更显平直。
本发明装置可被用来在某段时间为保持一定含量以基本为零级速率释放特定的活性剂，然后在另外一段期间以较高或较低于基本为零级速率释放活性剂。为达到这样的释放模式，一种方便的方法是，将活性剂和波诺生金或波诺生金加活性剂，以同轴的形式处于芯片中;然后合理地排列各大孔，使之达到脉动式释放活性剂。
当然，可以用其他方法来达到脉动式释放活性剂。除了如上所叙的在芯片中使用可变浓度的活性剂外，还有在芯片中使用可变厚度的活性剂层也是实现脉动式释放的有效方式。此外，例如，芯片可带有充满活性剂的不同宽度和深度的槽。
具有如上述构成的含活性剂的多个芯片的本发明装置可用在多于一种以上活性剂的基本为零级释放中，作为本技术领域的熟练人员将会清楚地认识到。
还有，当用微孔EVA作芯片时，高温减少它的弯曲，这一事实可以被认为是一个优点。因此，含活性剂的微孔EVA芯片的某些部分可被加热，以便减少在所说部分中微孔的弯曲，导致活性剂从那里释放速率的增加。合理的大孔排列和大孔的尺寸和数目足以克服活性剂从具有这样芯片装置排出的释放速率的变化。
不对称排列的各大孔也可被用于本发明的装置中。在下面的各种情况中尤为适用，在这些情况中要求活性剂的二相释放速率。在这种装置中，紧接着初始的高释放速率后出现一个降低的、然而不是恒定的零级释放速率和紧接着一个保持在几乎恒定水平的第二个降低的释放速率。
本发明的优选装置是具有对称的或基本上对称的、但不是任意排列的，通过两个外叠层和芯部叠层的大孔。在本发明的实施例中，各大孔最好是圆形的，并以它们最小的尺寸贯穿各叠层。大孔的直径在0.5～10毫米之间变化。最优选的装置具有2～5毫米直径的大孔，因为当使用水溶性活性剂，例如噻烯氢嘧啶盐时，尽管活性剂在整个时间被释放，但所说的直径在整个延续时间仍能最精确地提供基本上为零级的释放速率。
对本发明的一种特定型式的装置（具有暴露或未暴露边的三层叠层）来说，一种特定的活性剂的释放速率是随大孔的数目和尺寸、例如直径和大孔的图型，即对称的与不对称的之比而变化。
就一特定尺寸的装置和一特定的水溶性剂来说，释放速率随大孔的直径和/或数目的增加而增加。在一特定装置中所需大孔的数目和直径随活性剂、所要求的释放速率和持续时间而变，可以通过实验或通过上述方程式决定。
本发明也提供一套制造本发明装置的方法。在装置包括至少一个芯片、所说的芯片包括分散在其中的物质、所说的芯片被夹在惰性聚合物的共延展的薄膜间的情况下，一种方便的制造方法包括通过已知的各种方法将所说的物质混合到已被软化的和预成型的所说的芯片聚合物中，直至得到均匀的主料时为止。然后所说的主料被辊压成具有所要求厚度和装置所需要的近似宽度的薄片。然后将薄片夹在所说的惰性聚合膜之间，将它们层压或粘着，此时要求加压和加热，加热程度以足以达到粘着而又不足以使所说的物质和所说的芯片和薄膜被破坏为度。然后在叠层被切制前或后，用已知的按要求的大小和排列打孔。若需用时，波诺生金可与所需要求的物质一起混到芯片中。
将芯片和惰性聚合物的共延展薄膜粘着的最佳方法是加压和加热，但这也许并不是必须如此，因为当活性剂是易挥发的或热敏性时，或者至少为了加工方便，而在某些情况中使用粘合剂。这种特殊方法的使用取决于用作芯层的聚合物和共延展薄膜和芯片中的物质的性质。当然，所用的粘合剂必须是惰性的、且与装置中所用的聚合物、芯片中的物质和使用环境物是相容的。合适的粘合剂已被公开在聚合物科技百科全书中（“Encylopedia of Polymer Science and Technology，John Wiiey δ Sons，8，1968）。
当活性剂为在整个期间内挥发的固态物质，例如某些杀虫剂时，在粘着过程中采用加热当然是不利的。在这种情况下，通过使用粘合剂粘着。当活性剂为液态时也使用类似的工艺。
当活性剂为液态时，最好使用预成型微孔聚合物作芯片。所说的芯片以已知的方式预先装入液态活性剂，例如在所说的液态活性剂中或在所说的已知浓度的液态活性剂溶液中浸渍微孔芯片，在后一种情况中，然后通过蒸发作用将溶剂离开微孔芯片，使之充装液态活性剂。
本发明的控制释放装置在用于延长和控制释放活性剂的各种目的和场合是理想的，活性剂包括药物。这些装置可用于施与和分配所说的活性剂到靠近或离开装置使用处的各个地方。可以通过各种适当的方法定出装置在动物体内的合适的放置位置，在该位置装置与体液相接触，例如家畜的胃部，特别是反刍类动物的瘤胃网状囊;或者在动物体上，例如跳蚕项圈（flea collars，＊注与下文相对应为dog collars狗项圈）、耳标。本发明的控制释放系统和装置还有其他的用途，在农业上用于施肥、除锈剂、杀鼠剂、信息素、性杀菌剂和农药;在渔业上包括水族馆和养鱼池;在排水沟、渠和槽中用来控制释放杀藻剂、农药、消毒剂、植物生长抑止剂和植物生长促进剂;各种水源，尤其是在需用药物作为治疗和预防处理的动物和家禽用的供水。
分散在芯片中的活性剂量可以在大范围内变化，这取决于许多因素，例如，被输送到环境物中的所说的活性剂量、被输送的所说活性剂的整个输送时间、有无波诺生金、装置中大孔的数目和尺寸、所说的活性剂和所说的环境物的性质，还有在液态环境物的情况时，所说的活性剂在所说的环境物中的溶解度。
在本发明的装置中必须使用以达到特定释放速率的已知活性剂的用量，或者是测定本发明的特定装置的释放速率，都是通过体外试验决定的。对于这一点，该技术领域的熟练人员将会清楚地了解。一般说来，这种试验包括将正在讨论的装置放置在近似于主要使用所说的装置的周围环境物的环境物中。然后，通过该技领域熟练人员所知道的合适方法，测定出在特定的一段时间内被释放到所说的环境物中所说活性剂的量，和/或通过测定在特定的一段时间后在装置中留存的所说的剂的量。
在最优选的拟用于将杀肠寄生虫剂、尤其是噻烯氢嘧啶和它的盐输送到反刍类动物的瘤胃网状囊中，均匀地分散在整个芯片中的噻烯氢嘧啶（活性剂）的量，以所说的芯片重计为10～75%。当芯片包括分散在EVA中的噻烯氢嘧啶或其盐，此量大于75%时，按芯片的重量计，则容易引起减少所说的芯片的柔软性。
本发明装置可具有固定的或可变的几何形状。有固定几何形状的装置，即它们在使用的环境物中不会改变其形状，它们是具有价值的，当它们例如用作植入物，坐药，眼睛插入片，滴剂释放器（transdermai），阴道栓剂，动物用的耳标，狗用项圈，杀虫剂、信息素、杀幼虫剂、杀软体动物剂、水净化剂、农药、香料和抗生素的释放器，以及上述提到的其他用途时。
可变几何形状的装置，即当它们被放置在打算使用的环境物中时，它们的外形经受变化。这种可变几何形状的装置当用于控制释放装置在完成它的预定的任务之前是易受排出或除掉的环境中时，具有特殊的价值。这样的情况，例如出现在反刍类动物如牛、羊的瘤胃网状囊中。为了成功和方便地给反刍类动物施药，口服的装置必须不超过某一尺寸和不超出某种关于形状的规定。然后，为了避免它们被反刍类动物再涌出，它们必须被制成具有合适的重量或者是具有防止或至少减弱被反刍类动物再涌出的形状。显然，后一种性质要求装置能允许方便地口服施药，而在瘤胃的环境中能忍受外形的变化从而防止被再涌出。
本发明最佳选用的装置，尤其是那些预定口服供给活性剂，如供给杀肠虫药和生长促进剂到反刍类动物的装置是具有可变化的几何形状。优选的装置是包括单一的芯片和二层外薄膜的三层（夹心）叠层物，所说的装置具有可变化的几何形状。在所说的装置中被特别优选的是那些具有未暴露的芯片边的。在使用环境物中具有敞开式形状的各装置中，最优选的装置为长方形，这种形状有助于保留在瘤胃中。为了口服施药到反刍类动物，在施药之前它们被卷成限定的圆柱形。由于这个理由芯片的柔软性，尤其是弹性是很重要的，而且柔软性和弹性必须未被破坏或减低到使装置未能从圆柱形恢复到基本上为长方形的形状为限，或者至少要恢复到被卷成完全的圆柱形的程度，以便使装置被保留在反刍类动物的瘤胃网状囊（瘤胃）中。
本发明的最优选的预定输送杀肠虫药，特别是噻烯氢嘧啶或其酸盐，例如供给柠檬酸盐或酒石酸盐到反刍类动物的瘤胃网状囊的装置中，噻烯氢嘧啶的量（以酸盐计算），在芯片中一般从10%到75%（按所说的芯片重量计）。噻烯氢嘧啶或它的盐在分散在芯片之前被仔细地粉碎，以便能在药物中获得最充分、最均匀的分散。上面提到的噻烯氢嘧啶量应保证各颗粒之间保持相互接触，以便当装置被放置在液态环境物中工作时，例如在反刍类动物的瘤胃，噻烯氢嘧啶在所说的环境物中的扩散而形成彼此相连的、提供连续释放所说的噻烯氢嘧啶的通道。
为了施药到反刍类动物，装置被卷拢以便形成圆柱，圆柱的高度相等于它的较短的尺寸，即装置在敞开时形状的宽度。为了易于施药圆柱被适当的限定手段，例如，被可生物降解的线、带或胶、水溶性粘合剂、纸或明胶膜片限制成所说的形状。
就预定用于将噻烯氢嘧啶或其他物质口服施药到反刍类动物的本发明的优选装置来说，其尺寸的大小不是决定性的。作为该技术领域的熟练人员将清楚了解，尺寸的大小部分地随着被处置的反刍类动物的个别的品种的不同而变化。
一般，对牛类来说，装置在被卷拢和被限制成圆柱形状之前，总的实际尺寸对口服施药来说大约为长7-15厘米、宽4-10厘米和总厚度2-4毫米。具有这种尺寸的装置是考虑到方便地向牛类施药和考虑到为了有效处置所说的牛类而需要的活性剂的合适的装入量。
芯片适当的厚度是1.0～1.5毫米，而外层薄膜的厚度是0.1～0.75毫米。一般说。含药的芯片比各外层薄膜的总厚度要厚，为了简化结构各外层具有相同的厚度。
这里所叙的装置设计的主要优点之一是各覆盖的厚度无须仔细控制。而在如现有技术所叙的带有速率限制阻挡层的其他叠层装置中，各覆盖层是速率限制阻挡层，因此其厚度必须被精确地控制。
当装置被卷拢和限定成圆柱形时，为了方便和实用上的理由，装置的直径用于牛类中时为2.0～3.0厘米。
当然，用于羊类时，这里所说的装置在尺寸方面较用牛类时要小些，用于羊类时尺寸的大小范围在5～10厘米长，3-8毫米厚是合适的。芯片厚度可在0.4～1.5毫米范围，而外层薄膜厚度为0.1到0.75毫米。被限定形状的直径为0.8～1.5厘米。
用在本发明装置中的合适的活性剂（药物或化学剂）的标准是，它们在使用的环境物中是充分可溶的或易挥发的，以获得使所说的活性剂在所说的环境物中产生理想结果的释放速率。由于这个原因，活性剂为各种酸或碱，通常以它们的一种盐的形式被使用。对本发明来说，水溶性药物是指一种在使用的环境物中具有0.01%（重量/体积）或更大的水溶解度的药物。
本文所说的装置中可以使用的代表性药物如下：杀肠虫药，包括噻烯氢嘧啶、噻嘧啶、奥克生太（oxantel，系抗蠕虫药）、哌嗪、二乙碳酰嗪、左旋咪唑、四咪唑、伊维菌素（Ivermectin系抗生素类药）、潮霉素B以及它们的盐;抗菌物，包括四环素类，如土霉素、四环素、金霉素、强力霉素、曼尼期碱以及它们的盐;β-内酰胺如α-氨基苄青霉素钠、匹氨青霉素盐酸化物、青霉素G、头孢利定和头孢唑啉、头孢甲氧霉素、头孢力新的钠盐，以及其它已被确实具有药效的β-内酰胺;氨基苷化合物如新霉素、链霉素、阿泊拉霉素;大分子化合物如红霉素、竹桃霉素和泰乐菌素;抗菌的生长促进剂，如属于亚甲基双水杨酸衍生物或它的锌盐一类的杆菌肽，阿伏霉素、聚堆囊粘菌、林肯霉素、巴波霉素和埃服妥霉素（efrotomycin）的盐;各种性增强剂，包括雌（甾）二醇、孕烯二酮、牛激素、己烯雌酚、折仑诺（系同化激素类药）;各种抗寄生虫剂，如米尔本霉素（milbemycins）和氨丙嘧吡啶;必需的矿物质，如镁盐、硒盐、铜盐和钴盐;维生素，如维生素B1的盐酸化物;磺胺药物，如磺胺二甲嘧啶;杀软体动物药，如N-三苯甲基吗啉;膨胀防止剂，如各种脂肪醇乙氧基化合物、聚（氧化乙烯）-聚（氧化丙烯）-聚合物，例如，泊洛沙林（poloxalene系导泻药）;电离电泳性能增强剂，如盐霉素、莫能霉素、纳拉新（narassin）和拉沙里菌素;杀幼虫剂，如2-氯-1-（2、4、5-三氯苯酚）乙烯二甲基-磷酸酯;杀虫剂，如硫代磷酸0-〔4〔二甲基氨基〕磺酰基〕苯基〕0，0-二甲基酯、11-甲氧基-3，7，11-三甲基十二烷基反-2-反-4-二烯酸异丙酯和磷酸2，2-二氯乙烯基二甲酯;杀肝蛭药，如2，3，5-三氯-N-（3，5-二氯-2-羟苯基）-6-羟基苯酰胺、4-羟基-3-碘-5-硝基苯甲腈和N-〔3-氯-4-（4-氯苯氧基）苯基〕-2-羟基-3，5-二碘代苯酰胺;信息素，如2-癸基-3-（5-甲基己基）环氧乙烷，以及控制吉普赛囊虫（gypsy moth）和红球虫（pink ballWorm）的（Z，E）-7，11-十六碳二烯-L-醇的醋酸盐。
本发明装置对在反刍类动物、特别是在控制（治疗和预防）牛类肠寄生虫的传染方面更有价值。使保护正在放牧的动物变成为比较方便。先前季节的污染残留物越小、早春时牧场幼虫的总数也就越低。在温和天气里，通过在牧场上放牧动物的循环，幼虫总数被扩大，而在夏天引起牧场传染性旺季。在夏天放牧期，此条件引起放牧在所说的牧场上的动物在临床上由寄生虫引起的皮肤病和精神不振。
在牧场污染低的季节前期，在放牧动物的瘤胃网状囊中连续和控制释放杀肠虫药，例如噻烯氢嘧啶可以制止寄生虫的繁殖、抑止虫卵的沉积块，和随之而来的牧草污染。这样，打断了上面所说的循环并使牧草和动物的带虫率处于低的水准。因此，夏季放牧在同一牧场上的反刍类动物中的寄生虫传染被减少。这种控制寄生虫的“间接”方法用于小牛方面更有吸引力和价值，因为小牛特别易感染寄生虫，当它们初被放到牧场上时，协调使用各种装置可以减少某处地点的寄生虫传染源，同时至少降低了牧场污染的季节性增加。这种季节性增加是在此季节后期、在放牧动物中引寄生虫肠胃炎和精神不振的原因。
就寄生虫的“间接控制”而言，本发明装置是在所说的寄生虫循环的某个时间中被引入到反刍类动物的体内。此时，所说的寄生虫处于幼虫阶段，牧场污染正下降到最低水平。在温带，这个时间相当于春逐期（Spring turn out）;即小牛初次被放到牧场时。为取得最大效果，在春逐期的头七天将装置引入到小牛体内。在地球上的非温带区，例如亚热带和热带，最低的牧场传染性通常出现在雨季之前。在这些地区，理想地实施是将装置引入到反刍类动物体中的时间是在雨季开始前的二到十四天内。
在寄生虫最严重的期间，这里所说的装置也可消除反刍类动物中已开始的寄生虫传染和防止蠕虫传染（在温带此期间正当夏秋之交）。这种使用模式被称之“直接控制”。在非温带控制寄生虫的目的也可用“直接控制”法来实现。直接控制法保护反刍类动物，仅在杀肠虫药释放期间。而控制寄生虫的间接法在整个放牧季中，对放牧在特定牧场上的动物起保护作用，因为在寄生虫污染方面它达到了一个总的重大的减少。正如所指出的那样，这里所叙的装置以受控的速率提供连续的药物释放，药物包括：杀肠虫药，特别有用的是（E）-1，4，5，6-四氢-1-甲基-2-〔2-（3-甲基-2-噻吩基）乙烯基〕嘧啶（噻烯氢嘧啶）、（E）-1、4、5、6-四氢-1-甲基-2-〔2-（2-噻吩基）-乙烯基〕嘧啶（噻嘧啶）和（±）-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪噻并〔2、1-b〕噻唑（四咪唑）和左旋咪唑及L-（-）形的左旋咪唑代表性的优选的水溶性噻嘧啶盐和噻烯氢嘧啶盐是酒石酸盐和柠檬酸盐，有代表性的优选的水溶性四咪唑盐和左旋咪唑是它们的盐酸盐。
本发明装置经由动物口部，例如用子弹枪引入动物体内。用于小牛时，要求噻烯氢嘧啶（作为计算基准）的平均释放速率大约60～200毫克（以噻烯氢嘧啶计）/日，释放期约为90天，这段时间包括了春季幼虫的通常最长的残存期。从60天～180天的较长的释放期在使用直接控制模式时是需要的，因为招致牧场最重污染的期间通常是被延长的，约为60～200毫克（以噻烯氢嘧啶计）/日的释放速率在整个这样长的释放期间足以控制寄生虫传染。对服用剂量较大的动物来说，可以引入一个以上的装置。就使用噻嘧啶盐或左旋咪唑盐作间接控制的情况来说，每种药物的理想平均释放速率（以游离基计）在约90天期间分别约为每天100～400毫克和100～500毫克。它们被用于直接控制时，释放速率分别约100～500毫克（以游离基计）噻嘧啶/日和100～400毫克（以游离基计）左旋咪唑/日，足以控制寄生虫在整个60～180天期间的最严重的旺季。
通过使用这里所说的装置连续地供给低量的噻烯氢嘧啶以控制寄生虫，防止肺蠕虫在所说的动物中的传染，在药物释放期是有效的。还有，放牧在受感染牧场的牛羊在经传统治疗的服药后，很快又会受到肠内线虫的再感染。而接受本发明装置的动物不仅基本上治愈已有的感染，而且在整个60天或更长的期间防止被再感染。
本发明装置控制牧场的污染，即间接控制法是一种实用而有效的寄生虫控制方法。它在整个放牧季节中保护反刍类动物，尤其是保护通过这种模式处置的反刍类动物。超过未处理控制的动物日体重增加的收益大大地高于传统治疗后动物日体重增加的收益。
本发明的控制释放装置中放出药物、或其他化学剂释放速率可以被该技术领域中的熟练人员所方便地决定，例如，通过各种变换法或吸附-解吸法。一种方便于决定释放速率的方法，包括将给定的装置放在快速搅拌的溶剂浴中，这种组合物促进含环境物的水状液运动，而装置预定在此环境物中使用。每一溶液的温度被保持在接近所说的装置用于环境物的温度。各样品被定期从溶剂浴中取出，并分析药物的浓度。
在体内试验中，噻烯氢嘧啶的柠檬酸盐或酒石酸盐从装置释出的释出量是通过将装置例如用瘤胃瘘管引入到正常公牛的体内并在一定的时间间隔后，如30、60、90或120天后通过瘤胃管或杀死动物而取出和回收装置，以测定装置中噻烯氢嘧啶的柠檬酸盐或酒石酸盐或酒石酸盐的残留量。这种试验业已表明，噻烯氢嘧啶的柠檬酸盐或酒石酸盐在体内的释放速率近似为体外释放速率的1.0-1.5倍。
以下各例仅仅是为了说明本发明。它们不应被解释为是对本发明范围的限制，对装置作出各变动或替换是可能的，当该领域的熟练人员了解本发明之后。
例1
本发明装置为一个具有同心的叠层装置，包括有作为药物的噻烯氢嘧啶柠檬酸盐和EVA叠层，其制备方法如下：
含有60%噻烯氢嘧啶柠檬酸盐和40%EVA（型号为Mu-760，含19%的醋酸乙烯，由U.S.I化学公司提供，99Park AVe.NeW York，NY10016）的薄片是通过将18.001Kg噻烯氢嘧啶柠檬酸盐和1.2000kgEVA放在转筒托辊的容积为55加仑（208升）的纤维制转桶中干燥30分钟。再用高速研磨，形成混合物，混合物通过0.033英寸（0.0838厘米）的筛网，然后再在转桶中转动30分钟。
所得的混合物在11/4英寸（3.75厘米）单杆螺旋挤出机上挤出，挤出机具有三个加热段和一根长径比为24∶1（1∶d）的通用螺杆，挤出机筒的三个加热区温度调到88°，102°和107℃，螺杆以79转/分速度操作。模子是一个6英寸（15.24厘米）可调的挤片模具，模具开口为0.110英寸（0.279厘米），温度调整到88℃。挤出的薄片通入到一个装有两个骤冷辊和一个收集辊的卷片机而被收集。
从由此制成的片材上切取长方形片（4英寸×7英寸，10.16厘米×17.78厘米），每块长方形薄片要在压力为1500磅（680公斤）和温度为110℃，间隔为0.065英寸（1.651毫米）的压板间压15秒，然后再修整成4英寸×7英寸（10.16厘米×17.78厘米）。
由三层这样的片组成的芯叠成在100克EVA（型号为Mu-760）/升甲苯溶液中浸渍，近60%的表面被涂敷，放到暗柜中干燥，约两个小时后，剩余的表面以同样的方法处理，装置进一步在60℃的烘箱内干燥一夜，然后称重和测定它的厚度。装置再次用上述的EVA-甲苯溶液涂敷二次，整个表面有三层EVA涂层。
四十个直径为4毫米的孔穿过每块上述制得的装置，孔以对称形式排列：每八个一排，排成五列。
号 芯厚度 (毫米) 芯　重 (克) 噻烯氢嘧啶柠 檬酸盐(克)　
1 1.65 32.075 19.245
2 1.57 29.437 17.608
3 1.45 27.248 16.349
例2
通过例1中的三次浸渍的同心叠层噻烯氢嘧啶的柠檬酸盐的体外释放以下述方法测定。
将含有噻烯氢嘧啶柠檬酸盐的本发明的装置放到2升的锥形瓶中，由于噻烯氢嘧啶柠檬酸盐的感光性，防止光照，加入1700毫升的0.1M的磷酸盐缓冲溶液（pH6.5～6.6），瓶及所含物的温度保持在22℃。摇动含有装置的烧瓶，在约3英寸（7.62厘米）幅度内，每分钟摇动85次。且定期取出5毫升样品，吸取的样品的体积用等体积的磺酸盐缓冲液代替，并且连续摇动烧瓶，在各样品中的噻烯氢嘧啶柠檬酸盐的浓度是用分光光度计测定样品在318nm下的吸收率来测定的，参比溶液为新配制的pH为
Figure 85102106_IMG1
例3
本发明的另外一种层合装置是按例1的方法制造的，但作为变换而使用41/4英寸×7英寸（10.80厘米×17.78厘米）长方形的芯片压成芯部叠层，压力1100～1300磅（499～590公斤），压板间距为0.053英寸（1.346毫米），温度110℃和保压时间15～17秒钟，然后所得的芯部叠层在如例1中所叙的那样被浸渍前，修整到4英寸×7英寸（10.16厘米×17.78厘米），除此之外还要使整个叠层浸没在EVA溶液中，以便使全部表面一次涂敷。这种浸渍处理进行两次。
经由这些装置噻烯氢嘧啶柠檬酸盐的体内释放的量，通过投送两个这样的装置到十二头装有瘤胃插管的每头体中来测定，试验用牛〔约1岁龄，重约700磅（318公斤）〕为好斯坦种乳牛和根西乳牛。这些牛仅用玉米饲料喂养，每条牛每天增补1磅（0.45公斤）32%的蛋白质添加物和任意的水。
把这些牛每三头一组分成四组，这些装置在第3、14、28和45天从各组中取出，并分析噻烯氢嘧啶柠檬酸盐的含量。
在装置在3、14和28天后被取出的各组牛中，两个新装置立即放入，并分别在91、60、7天后取出。
Figure 85102106_IMG3
每个装置平均含噻烯氢嘧啶柠檬酸盐19.10克芯部的平均厚度为0.041英寸（1.6毫米）
例4
按照例3的方法制造三层叠层，但使用下列药物代替噻烯氢嘧啶柠檬酸盐。每一种药物后的百分数表示该药物在芯层中的含量。
噻烯氢嘧啶酒石酸盐 （60%）
噻嘧啶柠檬酸盐 (75%）
噻嘧啶盐酸化物 （65%）
四咪唑盐酸化物 （50%）
左旋四咪唑盐酸化物 （50%）
伊维霉素 （30%）
二乙碳酰嗪柠檬酸酯 （60%）
噻烯氢嘧啶柠檬酸盐 （10%，30%）
潮霉素B （30%）
盐酸强力霉素 （30%）
红霉素盐酸化物 （20%）
维生素B1盐酸化物 （10%）
氧化四环素盐酸化物 （50%）
氨必西林钠盐 （45%）
新霉素混合物 （55%）
竹桃霉素盐酸化物 （30%）
林肯霉素盐酸化物 （60%）
泰乐霉素盐酸化物 （60%）
3-二乙基胺基-2，2
-二甲基丙酯盐酸化物 （70%）
N-三苯甲基吗啉 （50%）
盐霉素 （50%）
在整个延长期内，这样制成的叠层实际上是以零级速率将特定的药物释放放到例2的体外环境中。
例5
按照例4的方法制成的装置被浸渍到如例1所叙述的EVA-甲苯溶液中，以形成具有覆盖边的叠层。
这样制成的叠层在整个延长期内，以几乎恒定的速率将特殊药物释放到例2的含水的环境中。
例6
重复例3的方法，除了在这样制造的装置上的大孔的数目和直径作如下变化外：
装　置　号 大　孔　数　目 大孔直径(毫米)
1 40 2
2 10 10
3 100 1
4 20 4
5 100 0.5
6 40 5
7 50 50
8 25 7.5
9 60 3
10 40 5
所说的装置中的每一个都达到噻烯氢嘧啶柠檬酸盐在体外和体内以几乎恒定速率的延长释放。
例7
本发明的另外一些装置按例1的方法制造，但使1700公斤噻烯氢嘧啶的柠檬盐和11325公斤EVA进行初混合;挤出机各加热区的温度为88°、102°和102℃，螺杆转速60转/分，模具口为0.106英寸（0.269厘米），混合物用强制加料器送入挤出机。
薄片被切成7.4×3.5英寸（18.80×8.89厘米）的长方形块，如例3所述在EVA甲苯溶液中浸渍2次，然后在通风柜内干燥过夜。用气动的专用冲孔机按图7所示的图形将直径为2.7毫米的孔冲透每块装置。
№ 芯重(克) 噻烯氢嘧啶柠 檬酸盐(克)　
1 39.73 23.84
2 40.18 24.11
3 40.76 24.46
芯平均厚度0.093英寸（0.236厘米）
由本实施例制的装置，噻烯氢嘧啶柠檬酸盐的体外释放量的测定方法如下：
将本发明的一个装置放到盛有550毫升的0.1M的磷酸盐缓冲溶液（pH6.5～6.6）的750毫升的棕色瓶中，把瓶放到温度保持37℃的恒温摇动器中，摇动次数60次/分，幅度为3英寸（7.6厘米）。样品定时取出，取出样品的体积用等体积的磷酸盐缓冲溶液代替。各样品中噻烯氢嘧啶浓度是用分光光度计以新配制的pH值为6.5～6.6磷酸盐缓冲溶液为参比液，在318nm下测定它的吸收率而测定的。
体外天数 噻烯氢嘧啶柠檬酸盐累积量(克)
1 2 3
1.3 728.3 730.0 102.8
5.1 271.0 275.9 242.4
8.1 372.9 371.6 354.1
16.0 627.3 635.8 586.3
22.1 790.4 778.0 705.5
40.0 1186.0 1145.0 1094.0
70.0 1810.0 1752.0 1627.0
例8
噻烯氢嘧啶酒石酸盐和EVA（与例1中所用的相同）使用转筒托辊（drum roller）和装有2号板及向前的刀的Fitzpatrick D研磨机，以中速经过混合/研磨/混合的操作过程而被混合成含有50/50（W/W）原料的混合物。用密闭式混炼机把这混合物制成薄片，然后干燥成挤出机用的小颗粒，挤出这些材料，所用的各段温度为88/96/99℃，模子温度为105℃，螺杆转速为40RPM，所得的薄片大约为0.060英寸（0.152cm）厚，6英寸（15.24cm）宽，挤出的材料被切成8.15英寸（20.70cm）长，3.72英寸（9.45cm）宽的薄片，在含有10%EVA的甲苯溶液中蘸涂三次，在50℃干燥，含在此装置中的最初的药剂平均值为11.27克，90个直径为2.7mm的孔被对称地冲穿各层。
根据例2的方法测定所说薄片在体外的释放速率。
在试管中的 噻烯氢嘧啶（作为基准）的释放量
天 数 平 均 克 数
7 1.12+5.6%
14 1.88+5.1%
21 2.72+5.0%
27 3.40+4.6%
根据例3的方法测定在体内的释放速率如下：
在体内的 噻烯氢嘧啶（作为基准）的释放量
天 数 平 均 克 数
15 2.89
30 5.46
45 7.38
60 9.02
75 10.89
90 10.90
例9
含有波诺生金的装置
制造含有50%EVA、49.9%乳糖和0.1%（W/W）雌甾二醇的装置，是通过在聚乙烯袋中混合各组份30分钟，然后在例1中所述的机器上挤出所得的混合物，其三个加热段为93°/99°/110℃，模子为99℃，螺杆转速为40转/分，集片辊为0.93转/分。
挤出的片材为00.75英寸（0.191cm）厚，大约6英寸（15.24cm）宽，从挤出的片材上，切下5×10英寸（12.70×25.40cm）的矩形片，用加热的carver压机把厚0.0025英寸（0.00635cm）的EVA/聚乙烯薄膜包在它的两面，每层片上打出直径为2.5mm的孔二百个。
释放速率用高性能的液体色层分析法测定，其中使用一个C18的倒相柱和甲醇∶水（80∶20）作为移动相。
装置（已穿孔的薄片）被浸在0.5%的十二烷基硫酸钠的水溶液中，连续晃动放在槽里的溶液，并维持其在38℃，药的浓度总是少于药在溶解介质中的饱和溶解度的10%。
含有波诺生金的装置
在体外的天数 雌甾二醇的释放毫克数
1 0.60
2 1.16
4 2.07
6 3.13
8 3.87
10 4.41
12 4.90
14 5.39
16 5.77
18 6.11
20 6.45
22 6.77
24 7.12
26 7.47
30 8.46
例10
快速释放氨必西林的装置
在一个瓶子里，一个30.34克的EVA（与在例1中所用的相同）和45.08克的氨必西林钠盐的混合物被混和30分钟，把混合物放入一个由铝垫片和两片聚四氟乙烯片组成的模具中，在carver压机上，加热模具到95℃，并施以3000磅的压力两分钟。
然后冷却模具，从压过的材料上切下2.5×3.5×0.098英寸（6.35×8.89×0.25cm）的矩形片，并在10%的EVA甲苯溶液中蘸涂，在干燥后，用加热的carver压机，把0.0025英寸（0.00635cm）厚的EVA/聚乙烯薄膜层压在它的两边，每层片上打有四个直径为2.5mm以对称布置的透孔。
把各片放入4℃的水中，并不断摇动，在整七天期间，通过对各溶液在260nm波长下的分光光度法测定可测出其释放量。
快速释放氨必西林的装置
在体外的小时数 氨必西林的释放量毫克数
2 36.4
3.5 51.5
9 87.4
20 142
24 157
27 173
44 243
48 253
52 261
68 319
70 320
72 329
76 339
92 389
96 400
120 464
144 527
169 589
例11
硅橡胶的层合装置
就一种典型的装置来说，64.63g的硅橡胶382医用弹性体（Dow Corning）和0.64g的β-雌（甾）二醇在一个称盘中被混和。用刮勺搅动混合物10分钟，把固化剂辛酸锡（Dow Coring Catalyst M）滴加到放在天平上的混合物中，直到固化剂量大约为0.142g时为止。再搅动混合物10分钟，然后把它灌入0.1×4×6英寸（0.254×10.16×15.24cm）大小的塑料模具中。含有混和物的模具被放入真空烘箱中，以除去混和物中的气泡，然后用塑料板封装，塑料板和模具被两块金属板和数个螺钉装在一起，在模具中的混和物被处于38℃中24小时。
从模具中取出装置，并与带有医用型粘合剂A（Dow Corning）的EVA/聚乙烯薄膜层合。用例9中指出的方法，把第二层EVA/聚乙烯片层合到装置上去，在装置中穿出96个直径0.088英寸（2.24cm）的孔。按例9做释放测定。
硅橡胶层合装置
在体外的天数 雌（甾）二醇释放的毫克数
1 0.94
2 1.50
4 2.35
6 2.96
8 3.47
10 3.97
12 4.50
14 4.93
16 5.38
18 5.84
22 6.59
26 7.27
例12
除了挤出材料在10%的EVA甲苯溶液中蘸涂，然后被切成8.15英寸（20.70cm）长，3.72英寸（9.45cm）宽的片材外，其他步骤与例8的方法相同。如此生产出的叠层片具有露出的周边。39个2.7mm直径的孔穿透在每块叠层上。
所说的叠层的在体外的释放量根据例2的方法测定。
时间（天） 以噻烯氢嘧啶为基准的平均释放克数
7 0.94±13%
14 1.43±11%
20 1.88±13%

Claims (14)

1、一种控制和延长至少一种活性剂释放到周围环境物的装置之生产方法，其方法包括：
将至少一块含有由该活性剂和一种聚合物基体所组成的混合物的芯片层压在共延展的聚合物薄膜之间，而所述薄膜对该的环境物和对活性剂基本上是不能渗透，
然后再将一个或许多个大孔穿过所说的各薄膜和所说的芯片，
所说的大穿孔的直径和排列形式与被选定的该芯片厚度有关，而被选定的芯片厚度是为了使该芯片有足够的内侧面积暴露于所说的环境物中，以得到该活性剂的理想释放速率。
2、根据权利要求1的方法，其中所说的大孔是对称地被遍布在所说的装置的表面，而所说的芯片包含一种在聚合物基体中的活性剂的均匀混合物。
3、根据权利要求1的方法，其中所说的大孔是圆形的，直径从0.5至10毫米。
4、根据权利要求1的方法，其中该芯片的周边由基本上不能渗透环境物和所说活性剂的薄膜所覆盖。
5、根据权利要求1的方法，其中所说的活性剂被分散或溶解在所说的芯片内，而该活性剂的用量为该芯片重量的0.1%至0.75%。
6、根据上述权利要求中的任一种方法，其中所说的芯片包括由所说的活性剂，一种在所说环境物中具有有限溶解度的分散的波诺生金（Porosigen）和一种聚合物的基体所组成的混合物。
7、根据权利要求1的方法，其中所说的活性剂为药物。
8、根据权利要求7的方法，其中所说的活性剂为一种杀肠寄生虫药物。
9、根据权利要求8的方法，其中所说的活性剂为一种水溶性的噻烯氢嘧啶、噻嘧啶或左旋咪唑的酸加成盐。
10、根据权利要求9的方法，其中所说的活性剂为噻烯氢嘧啶柠檬酸盐或噻烯氢嘧啶酒石酸盐。
11、根据权利要求1或10的方法，其中所说的芯片和所说的共延展聚合物薄膜包含乙烯醋酸乙烯共聚物。
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