KR0137261B1

KR0137261B1 - 소수성 부하물을 함유하는 지효성 전달 장치

Info

Publication number: KR0137261B1
Application number: KR1019930703814A
Authority: KR
Inventors: 죤 패트릭 카; 제임스 비. 에켄호프; 테리 엘. 부르코쓰
Original assignee: 에드워드 엘. 맨델; 앨자 코포레이션
Priority date: 1991-06-11
Filing date: 1992-06-11
Publication date: 1998-04-25
Also published as: AU653425B2; CA2109698C; EP0588947B1; DE69213009T2; WO1992022346A1; KR940701285A; PT100586A; IE921885A1; JP3399527B2; US5227167A; DE69213009D1; PT100586B; EP0588947A1; IE69377B1; JPH06507912A; NZ243105A; ATE141525T1; ES2092122T3; CA2109698A1; AU2193392A

Abstract

본 발명은 단기간 동안에 고효능 약물의 연속적인 전달을 위한 부하물(제1약물 전달 수단) (32)와 함께 유지되는, 약물을 장기간 및 연속 전달할 수 있는 지효성 투약 장치(제2 약물 전달 수단)(12)로 이루어진 투약 장치(20)을 제공한다. 제1 및 제2 약물 전달 수단의 조합은 시간에 걸쳐서 유효 약물이 실질적으로 일정한 용량으로 사용 환경에 전달될 수 있는 장치를 제공한다. 유효 약물의 신속한 초기 전달에 이어서 약물이 연속적이고 장기적으로 전달된다. 바람직한 실시태양에서, 장치는 (1) 부하물실(30) 및 고효능을 갖는 약물을 사용 환경으로 신속하고 연속적으로 전달하기 위한 부하물(32)를 보유시키는 보유 수단(16) ; 및 (2) 내강 (20)을 둘러싸고 한정하는 반투성 벽(14), 내강 내에서 팽창하여 내강의 증가된 부피를 차지하는 구동력원(팽창 수단)(22), 사용 환경에 투약 조성물을 제공하는 내강 중의 유효 약물(24), 및 시간에 걸쳐서 유효 약물의 사용 환경으로의 전달을 위한 장치 중의 배출구(28)을 포함하는 지효성 투약 장치(12)를 포함한다. 덴시파이어(24) 및 (또는) 이동 가능한 배리어 수단(34)가 지효성 투약 장치의 내강에 포함될 수도 있다.

Description

[발명의 명칭]

소수성 부하물을 함유하는 지효성 전달 장치

[도면의 간단한 설명]

도면은 일정한 비율로 그려지지는 않았지만, 본 발명의 다양한 실시 태양을 예시하도록 작성되었다. 동일한 숫자는 동일한 구조를 제시한다. 도면은 다음과 같다;

제1도는 유효 약물을 동물에 투여하기 위하여 고안되고 제조된 전달 장치의 외장을 도시한 도면이다.

제2도는 동물에게 투여하기 전 또는 투여 시에 전달 장치의 구조를 도시한, 제1도의 전달장치를 선2-2를 따라 절개한 단면도이다. 반투성 외벽, 내부 캡술 벽, 유효약물제제, 팽창수단, 밀도수단, 및 사용수단에 노출되는 부하물이 도시되어 있다.

제3도는 장치를 동물에 투여한 후에 전달 장치의 구조를 도시한 제2도의 전달 장치이다. 부하물은 사용환경에 의해서 침식되어 사용 환경으로 분산되며 팽창수단의 팽창이 개시된다.

제4도는 동물 내에서 연속 사용 후의 전달 장치의 구조를 도시한 제3도의 전달 장치이다. 팽창수단의 팽창은 많은 유효 약물 제제를 사용 환경으로 밀어낸다.

제5도는 전달 장치를 이루는 요소들의 또다른 내부 구조 배열을 도시한, 본 발명에 의해서 제공된 전달 장치이다.

제6도는 장치를 동물에 투여한 후의 전달 장치의 구조를 도시한 제5도의 전달 장치이다. 부하물은 사용 환경에 의해서 침식되어 사용환경으로 분산되며, 팽창수단의 팽창이 개시된다.

제7도는 동물 내에서 연속 사용한후 전달 장치의 구조를 도시한 제6도의 전달장치이다. 팽창수단의 팽창은 많은 유효 약물 제제를 사용 환경으로 밀어낸다.

제8도는 전달 장치를 이루는 요소들의 또다른 내부 구조 배열을 도시한, 본 발명에 의해서 제공된 전달 장치이다. 반투성 외벽, 유효약물제제, 팽창수단, 유효 약물 제제를 최상으로 전달하기 위한 수단, 밀도수단, 및 사용환경에 노출되는 부하물이 도시되어 있다.

제9도는 장치를 동물에 투여한 후에 전달 장치의 구조를 도시한 제8도의 전달 장치이다. 부하물은 사용환경에 의해서 침식되어 사용 환경으로 분산되며 팽창수단의 팽창이 개시된다.

제10도는 동물 내에서 연속 사용한 후 전달 장치의 구조를 도시한 제9도의 전달 장치이다. 팽창수단의 팽창은 많은 유효 약물 제제를 사용 환경으로 밀어낸다.

제11도는 부하물을 포함하지 않고, 예비 수화시키지 않은 (a) 멜렌게스트롤 아세테이트의 지효성 전달장치(십자형으로 나타냄); 및 (b) 부하물을 포함하는 본 발명의 멜렌게스트롤 아세테이트의 지효성 전달 장치(사각형으로 나타냄)의 전달 곡선들을 도시한 그래프이다.

[발명의 상세한 설명]

발명의 분야

본 발명은 지효성 약물 전달 장치중에 부하물을 공급하는 것에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 지효성 약물 전달 장치의 일부분으로서 유효약물의 부하물을 제공하는 것에 관한 것이다. 이러한 전달장치는 장기간에 걸쳐서 사람 및 동물에 약물 및 영양분을 의학적 및 수의학적으로 전달하는 용도를 갖는다.

발명의 배경

팽창수단을 사용하는 약물 전달 시스템 및 장치는 수 시간, 수일 또는 수개월의 기간 동안에 사용 환경에 유효 약물을 전달할 수 있다. 팽창수단은 액체를 흡수하여 팽창하고, 장치의 내부로부터 유효 약물 제제를 조절된 방법으로 밀어내는 작용을 한다. 팽창수단을 사용하는 약물 전달장치는 비교적 단기간, 즉 20 내지 25일 이하 동안에 약물을 전달할 수 있도록 고안될 수 있다. 이러한 장치는 액상이고 비교적 비점성이며 팽창수단의 작용에 의해서 용이하게 삼출되는 담체 중의 유효 약물과 함께 고투과성 반투막으로 이루어진다. 이러한 단기간 장치의 약물전달프로파일은 예를 들면, 미합중국 특허 제4,595,583호의 제12도에 도시되어 있고, 이것의 설명은 본 명세서에 참고로 기재하였다. 본 명세서에 참고로 기재한 미합중국 특허 제4,643,731호에 나타내어진 바와 같이 단기간 장치로부터 얻어지는 유효 약물의 순간적인 농도는 삼투 펌프 장치에 의해서 제공된 연속적인 전달이 개시되기 이전에 부하물, 즉 유효 약제의 초기 즉각적인 단기간 투여를 제공함으로써 달성될 수 있다.

별법으로, 약물 전달장치는 장기간, 즉 25 내지 30일 이상, 그리고 특히 60 내지 120일 이상 동안에 약물을 전달하도록 고안될 수 있다. 이러한 장치는 일반적으로 점성 또는 페이스트형이고 단기 장치에 의해서 나타내어진 것보다는 비교적 장시간에 걸쳐서 팽창 수단의 작용에 의해서 삼출되는 담체 중의 유효약물과 함께 느린 침투성의 반투막으로 이루어진다. 장치의 개시 시간, 즉 장치가 유효 약물을 전달하지 않는 동안의 시간은 반투막이 시스템의 수화를 허용하는 속도 및 팽창 수단이 충분히 수화되어 유효 조성물을 삼출시키기 시작하는 속도에 좌우된다. 120일 동안 주어진 투여량을 전달하도록 고안된 장치의 약물 전달곡선이, 예를 들면 미국 합중국 특허 제 4,729,793호의 제21도에 도시되어 있다. 단기간 약물 전달 장치에 관한 유효 약물의 부하물에 관한 선행 기술에는 지효성 장치에서의 개시 지연 문제에 대한 해결책을 제시한 것이 없다. 단기간 장치에 있어서 부하물의 방출 역학 때문에, 부하물은 단시간 동안만 유효하고, 지효성 장치에 의하여 나타내어지는 개시 시간 동안에 유효 약물의 농도를 유지하지는 않는다. 단기간 장치의 코팅 내에 제공된 이들 부하물은 코팅들이 반투막의 투과성을 저해하여 장치의 작동을 방해할 수 있기 때문에 반투막을 갖는 지효성 장치에 사용하기에는 부적당하다. 소, 양, 염소, 사슴, 들소, 낙타 및 기린을 포함하여 반추 동물 및 특히, 소, 양 및 염소와 같은 가축은 약물 및 영양분의 주기적 투여를 필요로 하는 중요한 종물 군이다. 의약 및 영양분은 다양한 상태의 치료 및 경감과 건강증진을 위하여 투여된다. 반추동물은 일반적으로 3 또는 4개의 부분으로 된 복위를 갖는다. 위 부분 중 가장 큰 부분은 약물 및 영양분을 접수하여 주름위 및 장을 포함하는 다른 부분으로 통과시키는 중요한 부위로서 작용하는 흑위이다. 반추동물을 치료하는 한 방법은 빈번한 시간 간격으로 의약 및 영양분을 반복 투여하는 것을 요한다. 이러한 치료형태는 불편하고 비용이 높으며, 이용되는 치료법에 적합하지 않다. 장기간 동안 유효 약물의 연속적인 투여를 유지하도록 고안된 선행 기술 장치는 대상동물 또는 사람에의 투여와 약물 전달의 개시 사이에 상당한 개시 시간을 나타내는 결점을 갖는다. 장치의 투여시에 유효한 투여량을 제공하는 것은 투여하기 전에 장치를 예비 수화(예, 침지)시킴으로써 얻어졌다. 예를들면, 목적 약물의 효과적인 전달이 개시되기 이전에 3주 동안의 지연을 나타내는 선행기술장치는 대상에서 투여하기 전에 40℃에서 3주 동안 또는 실온에서 2달 동안 침지시킬 수 있다. 따라서, 목적 약물의 효과적인 전달이 투여시에 개시된다. 지효성 장치의 예비수화는 몇가지 심각한 결점을 갖는다. 적어도 3주의 기간 동안에 단일장치를 침지시키는데에는 다루기는 쉬울 것 같지만 불필요한 가공단계를 필요로 한다. 전체 동물 무리에 공급하기에 충분한 각각의 장치를 침지시키는 데에는 수영장 또는 연못 크기의 용기가 필요할 수 있다. 장치에 의해서 전달되고 있는 활성 약물은 장치가 침지된 물로 분산되고, 지하수 또는 오수로 방출되기 전에 물의 특수한 처리를 요할 수 있다. 또한, 장치가 안정성을 제한해 왔다면(즉, 장치의 반투막, 밀도수단, 또는 다른 성분의 분해가 경시적으로 발생함), 장치가 예비 수화되는 시간은 대상 동물에서의 유효한 사용을 제한할 수 있다. 또는, 장치의 예비 수화는 최종 포장된 장치의 단가를 높이는 특수 포장을 필요로 할 수도 있다. 선행 기술전달장치와 관련된 제한들을 극복하기 위하여, 전달장치가 개발되어 1990년 1월 10일자로 미합중국 특허 출원 번호 제07/463,109호로 출원되어 동시 계류되고 함께 양도되어 현재는 에이예(Ayer) 등에게 미합중국 특허 제5,045,082호로 허여된 부하물 포함 지효성 장치라는 특허 출원에 기재되고 특허 청구되었다. 이 전달 장치는 반투성 벽 및 유효 약물 제제, 팽창 수단 및 임의로 밀도 수단을 함유하는 저장소로 이루어진다. 또한, 이 장치는 장치의 표면 또는 내부에 존재하는 부하물 중에 또다른 유효약물을 함유한다. 미합중국 특허 제5,045,082호의 장치는 유효 약물이 부하물 중에 비교적 고농도로 존재하는 경우에 우수한 기능을 나타내지만, 약물이 부하물 중에 비교적 적은 농도로 존재하는 경우에는 부하물로부터 약뮬이 불필요하게 빠르고 허용할 수 없을 만큼 많이 방출되어서 허용할 수 없는 방출 속도 곡선을 나타낸다.

발명의 요약

본 발명자들은 유효 약물이 적은 농도로 존재하는 경우에 미합중국 특허 제5,045,082호의 장치의 실패는 미합중국 특허 제5,045,082호에 기재되고 부하물로서 사용된 충전제의 친수성 때문임을 밝혀 내었다. 다량의 약물이 존재하는 경우에, 약물 자체가 부하물 정제의 용해와 따라서 약물의 방출을 더디게 하는 작용을 한다. 그러나, 소량(약 15 중량 % 이하)의 약물만이 부하물 중에 존재하는 경우에, 약물은 부하물 정제의 용해 속도에 대한 제어물로서 작용할 수 없으므로, 친수성 충전 물질은 사용 환경의 유체 중에 매우 신속하게 용해되고, 약물은 목적하는 것보다 훨씬 더 빠른 속도로 방출된다. 따라서, 본 발명의 목적은 신속하고 연속적으로 목적량 및 유효량의 약물을 전달하고, 이어서 장기간 동안 약물을 연속적으로 그리고 지속적으로 전달하는 지효성 투약장치를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 비교적 소량의 제1 유효약물을 함유하며 약물을 신속하게 이용되게 하고 제2 약물 전달 수단의 개시전의 시간 동안 약물이 계속 이용되게 하는 제1 약물전달수단, 및 약물이 연속적이고 지속적으로 전달되도록 이용되게하여 사용 환경에서 작동시에 신속하고, 연속적으로, 그리고 장기간에 걸쳐서 약물을 전달하는 투약 시스템을 제공하는 제2 약물 전달 수단으로 이루어진 지효성 투약 장치를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 비교적 소량의 제1 유효약물을 함유하며 장기간 및 연속적으로 약물을 전달할 수 있는 제2 약물 전달 수단을 포함하는 지효성 투약장치의 내부 또는 표면에 위치하는 제1 약물 전달 수단을 제공하는 것이다. 제1 및 제2 약물 전달 수단의 조합은 연속적이고 장기적인 약물의 전달과 함께, 선행 기술 장치와 관련된 개시 시간을 실질적으로 제거한, 사용 환경에 신속하게 전달되는 유효약물을 나타내는 장치가 제공된다. 본 발명의 또다른 목적은, 선행 기술 투약 장치에 의해서는 약물이 사용 환경에 이용되지 않았던 기간 동안에 제어된 약물 이용성을 갖는 투약 장치를이용 가능하게 함으로써 선행기술에 비하여 개선점을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 제조하기 용이하고, 저렴하며, 사용하기 용이하고, 목적하는 약물을 신속히 이용되게 하고, 일정하고 장기적인 약물 경시 유용성을 제공하는 투약 장치를 제공함으로써 개선된 유효약물 투약 장치를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 장시간 동안 반추 동물의 흑위에 남아서 유효약물을 신속할 뿐만 아니라 연속적이고 장기적으로 전달할 수 있는 전달 장치를 제공하는 것이다. 본 발명의 이들 및 다른 목적, 특징 및 장점은 도면 및 첨부된 특허 청구 범위와 함께 다음 명세서로부터 당업자에게 좀 더 명백해 질 것이다. 본 명세서에서의 발명은 장시간에 걸쳐서 사용 환경에 유효 약물 제제를 낮은 농도로 연속 전달하는 장치, 이러한 장치의 제조방법 및 용도를 제공한다. 본 발명은 제1 유효약물제제를 사용 환경에 신속하고 연속적으로 전달하는 부하물(제1 약물 전달 수단) 및 시간에 따라서 사용 환경에 제2 유효약물제제를 연속 및 장기간 전달하는 지효성 투약 장치(제2 약물 전달 수단)로 이루어지는 투약 장치를 제공한다. 부하물은 지효성 투약 장치의 개시 기산 동안에 사용 환경에 제1 유효약물 제제를 신속하고 연속적으로 전달한다. 부하물은, 부하물을 서서히 용해시켜서 제1 유효약물을 지효성 투약장치의 전체 개시 기간에 걸쳐서 연속 전달하기 위한 소수성 화합물을 함유하여, 이때 제1 유효약물은 부하물 중에 비교적 낮은 농도로 존재한다. 부하물은 지효성 투약 장치의 개시 기간 동안에 지효성 투약 장치의 표면 또는 내부에서 유지되고, 사용 환경에 노출되어 유효약물 제제를 서방향으로 방출한다. 일 실시 태양에서, 부하물에 의해서 제공된 유효약물의 양은 지효성 투약 장치에 의해서 제공되는 유효약물의 전달 속도와 밀접하게 맞물려서 유효약물의 전달이 가능한한 단속적이지 않고 연속적이도록 고안된다. 다른 실시 태양에서, 부하물은 유효약물을 초기에 많이 방출하고 이어서 지효성 투약장치에 의해서 제공된 유효 약물의 전달속도와 밀접하게 관련된 유효 약물을 일정한 소량으로 방출시키도록 고안된다. 제2 약물 전달 수단은 사용 환경에 제2 유효 약물 제제를 연속적 및 장기간 제공한다. 제2 약물 전달 수단은 내강 또는 구획을 둘러싸고 한정하는 반투성벽, 반투성 벽을 통하여 구획으로부터 사용환경에 제2 유효약물 제제를 전달하기 위한 투약 장치 중의 출구 수단, 및 투약 제제를 사용 환경에 제공하는 내강 또는 구획 중의 제2 유효 약물 제제로 이루어진다. 팽창수단(구동력원)은 내강 중에 제공되어 제2 유효약물 제제를 내강의 내부로부터 출구 수단을 통하여 사용 환경으로 밀어낸다. 바람직한 일 실시 태양에서, 밀도수단이 내강에 함유되어 투약 장치를 사용 환경에 유지시키는 작용을 한다. 특히 바람직한 실시 태양에서, 출구수단은 제1 약물 전달 수단을 함유하도록 제조된 밀도 수단을 통한 통로로 이루어진다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 장기간에 걸쳐서 사용 환경에 유효 약물을 연속적으로 전달하는데 유효한 장치를 제공한다. 본 발명의 장치는 특히 고효능을 갖는 유효 약물에 적합하고, 이 약물은 장치 내에, 특히 부하물 중에 비교적 낮은 농도로 존재한다. 바람직한 사용 환경으로는 반추 동물의 흑위가 포함된다. 그러나, 이 장치가 반추동물에서의 사용 또는 흑위 사용 환경에 한정되지는 않는다. 본 발명의 지효성 투약 장치는, 예를 들면 사람 또는 다른 동물에서의 용도를 갖는다. 사용 환경에는 복막, 질 , 위장관과 같은 체강이 포함될 수 있다. 이 장치는 피하 이식물로서 사용될 수도 있다. 단일 투약장치 또는 다수의 투약장치들이 치료 프로그램 동안에 대상자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 연속이라는 용어는 장치의 수명 동안에 시간 경과와 함께 소량씩 변하는 유효 약물의 전달을 말한다. 일반적으로, 유효약물의 전달은 약물 전달 기간 동안에 걸쳐서 50%미만, 바람직하기로는 20%미만, 및 더욱 바람직하기로는 10%미만으로 변할 것이다. 약물의 장기간전달은 유효 약물의 전달이 25일 이상, 일반적으로 60일 이상, 그리고 더욱 일반적으로는 120일 이상 동안 지속되는 것을 말한다. 본 명세서에서 사용된 비교적 낮은 농도라는 용어는 제1 약물 전달수단 또는 부하물 중의 유효 약물의 총농도가 약 15 중량%(중량 퍼센트)이하, 바람직하기로는 약 10 중량% 이하인 것을 말한다. 이러한 낮은 농도의 유효 약물은 제1 약물 전달 수단의 용해 또는 침식에 있어서의 제어 성분이 아니다. 본 명세서에서 사용된 약물이라는 용어는 본 명세서의 장치에 의해서 전달되어 유효하고 유용한 결과를 가져올 수 있는 모든 유효 약물 또는 화합물이다. 유효약물이라는 용어에는 의약 또는 약제, 예를 들면 무기 또는 유기 약제, 구충제, 아버멕틴 및 이버멕틴과 같은 기생충 박멸제, 미생물 억제제, 항생제, 설파제, 벼룩 박멸제, 흑위 발효 조종제 및 이온 투과 담체, 광물질 및 무기염, 예를들면 셀레늄, 위팽만 억제제, 성장보조제, 비타민, 장염 억제제, 호르몬, 스테로이드, 백신, 단백질, 멜렌게스트롤 아세테이트와 같은 발정 억제제, 영양 보충제 등이 포함된다. 본 발명 장치 중의 각각의 유효 약물 제제에 1종 이상의 유효약물이 함유될 수 있고, 약물이라는 용어를 사용하는 것이 결코 이러한 약제 2종 이상의 사용을 배제하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 제1 및 제2 유효 약물 제제는 동일한 유효 약물을 함유할 수 있거나 또는 상이한 유효 약물을 함유할 수 있다. 그러나, 제1 및 제2 유효 약물 제제는 동일한 유효 약물을 함유하는 것이 바람직한 실시 태양이다. 제1 및 제2 유효 약물은 상이하거나 또는 유사하지 않은 형태로 제공된 동일한 생물학적 약물을 함유할 수 있지만, 이들 형태의 유효 투여량은 시간에 따라서 일정한 투여를 제공하도록조정되는 것이 바람직하다. 제1 유효 약물 제제, 또는 부하물은 장치로부터 실질적으로 제2 유효 약물 제제가 일정하게 방출되기 이전의 시간에 걸쳐서 사용 환경에 유효 약물이 투여되게 한다. 본 발명에서, 제1 유효 약물은 고효능을 갖는 약물로부터 선택된다. 본 명세서에서의 고효능이란 목적하는 치료 효과를 거둘 수 있도록 유효 약물이 숙주 체중 1kg당 1일 약 수 미크로그램의 속도로 전달되는 것을 의미한다. 대조적으로, 고효능을 나타내지 않는 약물들은 일반적으로 적어도 한자리 높은 속도에서 목적하는 치료 효과를 제공한다. 약물은 이들 고효능 때문에, 정확한 투여량을 제공하기 위하여 제1 약물 전달 수단 중에 비교적 낮은 농도로 존재하여야 한다. 그러나, 이러한 낮은 농도는, 제제 중에서 고효능 유효 약물이 시간의 경과에 대하여 부하물의 일체성 및 느린 분산을 유지하는데 도움을 줄만큼 층분한 양으로 존재하지 않기 때문에, 친수성 담체 또는 충전 물질의 선행 부하물 제제에 문제를 발생시킨다. 유효 약물이 다량으로 존재하지 않으면, 친수성 물질은 자체 용해 또는 침식되거나 또는 그렇지 않으면 유체 환경에 신속하게 분산됨으로써 제2 약물 전달 수단이 수화되어 제2의 유효 약물을 필요한 속도로 방출시키기 시작하는 데 필요한 시간보다 훨씬 짧은 기간 동안에 유효 약물이 방출되게 한다. 그 결과로서 연속적이 아니고 오히려 매우 높은 농도의 약물이 사용환경에 전달되는 기간에 이어서, 약물이 실질적으로 거의 또는 전혀 전달되지 않는 기간을 포함하는 고효능 약물의 전달 프로파일이 나타날 것이다. 또한, 방출된 유효약물의 양은 목적 투여량보다 상당히 높아서 숙주 동물에 과투여 또는 다른 부작용을 일으킬 수 있는 양일 것이다. 고효능 유효 약물의 예로서는, 여기에 한정되지는 않지만 퀴놀론과 같은 항생제, 호르몬, 예를 들면 소마토트로핀, 에스트로겐, 발정 억제제, 및 멜렌게스트롤 및 멜렌게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스토겐이 있다. 현재 고효율의 제1 유효 약물로서는 멜렌게스트롤 아세테이트가 바람직하다. 제1 유효 약물 제제는, 고효능을 가지며, 적합한 담체 수단에 균질 또는 이질적으로 분산 또는 용해된 적어도 1종의 유효 약물을 함유한다. 담체 수단은 적어도 일부의 소수성 물질 중에 함유되어야 하고, 전부 소수성 물질이거나 또는 친수성 물질과 소수성 물질의 혼합물일 수도 있다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 담체수단은 소수성 및 친수성 물질의 혼합물이다. 제1 유효 약물 제제는 고상, 호상, 겔, 반고상 등일수 있거나 또는 사용 환경에 투약할 수 있는 물질을 제공하는 열감응성 물질일 수 있다. 제1 유효약물 제제는 정제 또는 캡술제, 형태로 제공될 수 있고, 예를 들면 구형, 회전 타원형, 토로이드형, 원통형, 사각형 등일 수 있다. 제1 유효 약물에 첨가하여 제1 유효 약물 제제를 제공하는 담체 수단의 소수성 성분은 소수성 물질, 에를 들면 천연 밀납, 합성 밀납, 예를들면 피셔-트롭취(Fischer-Tropsch) 왁스, 천역 또는 합성수지, 높은 융점을 갖는 분말 또는 비이드 형태인 지방산의 모노글리세리드, 예를 들면 콜로이드성 실리콘 디옥시드 등이다. 이러한 소수성 물질은 제1 유효약물제제를 사용 환경에서 서서히 용해시켜서 실질적으로 제2 유효 약물 제제의 방출 이전의 시간에 걸쳐서 제1 유효 약물을 사용 환경에서 목적하는 양으로 연속 방출시킨다. 담체 수단의 친수성 성분은, 수단내에 존재하는 경우에 당업계에 공지된 친수성 물질로부터 선택된다. 임의로 추가의 첨가제를 제1 유효 약물 제제에 함유시킬수 있다; 이들은, 예를들면 폴리비닐포비돈, 히드록시프로필메틸셀률로이스, 구아르검, 알긴산나트륨과 같은 알긴산염과 같은 결합제; 염화나트륨, 소르비롤과 같은 삼투압제; 및 전분, 폴리플라스돈 XL 등과 같은 붕해제 등이다. 고효능 유효약물이 침식에 의해서 우선 방출되는 특정 부하물 정제의 방출속도는 하기 식을 이용하여 어림되어질 수 있다.

dm/dt = (K)(A/2)(Co) 식중,

dm/dt=전달의 투여속도, mg/일 K=침식상수 A=침식 과정에 노출된 표면적 Co=제제 중의 유효 약물의 약제 부하 노출 표면적 A 및 또는 약제 부하 Co를 변화시키면 주어진 제1 유효 약물 제제에 대한 방출 속도가 변할 것이다. 제2 유효 약물 제제는 적어도 1종의 제2 유효 약물을 함유하는 투약 제제의 지효성 일정 투여량을 제공한다. 제2 유효 약물 제제는 팽창수단의 작용에 의해서 내장으로부터 사용환경으로 밀려난다. 제2 유효 약물 제제는 액상, 반고상 또는 열반응성 형태일 수 있다. 바람직한 실시 태양에서, 제2 유효 약물은 열반응성 조성물 중에서 균일하게 또는 이질적으로 분산 또는 용해된다. 열반응성 조성물의 예는 미합중국 특허 제 4,772,474호에 기재되어 있으며, 참고로 본 명세서에 기재하였다. 바람직한 실시 태양에서, 제1 유효 약물 제제는장치가 존재하는 중에 유효 약물을 실질적으로 일정한 용량으로 전달하는 투여 형태로 유효 약물을 제공한다. 즉 유효 약물 제제가 사용 환경에 유효 약물을 전달하기 시작함에 따라서 제1 유효 약물 제제는 사용환경에 덜 유효한 약물을 제공하도록 고안된다. 예를들면, 지효성 투약 장치의 표적 투여량은 유효 약물 8 mg/일이고, 제1 유효 약물 제제는 사용 환경에 유효 약물 8 mg/일을 신속하고 일관성 있게 전달한다. 제2 유효 약물 제제가 1 mg/일의 속도로 유효 약물을 전달하기 시작함에 따라서, 사용 환경으로의 유효 약물 총 전달 속도가 8 mg/일인 경우 제1 유효 약물 제제에 의한 약물의 전달 속도는 7 mg/일로 격감된다. 마찬가지로, 제2 유효 약물 제제가 2 mg/일의 속도로 유효 약물을 전달하기 시작함에 따라서 제1 유효 약물 제제에 의한 약물 전달속도는 6 mg/일로 격감되고, 따라서 사용 환경으로의 총전달 속도가 8 mg/일로 유지된다. 제2 유효 약물 제제의 전달 속도가 8 mg/일에 근접함에 따라서, 제1 유효 약물 전달수단이 고갈되고, 제1 유효 약물 제제의 전달 속도는 0 mg/일로 격감된다. 바람직한 실시태양에서, 제1 유효 약물 제제는 초기 동안 많은 용량의 유효 약물에 뒤이어, 장치의 나머지 존재 시간 중에 실질적으로 일정한 용량의 유효 약물을 전달하는 투여 형태로 유효 약물을 제공한다. 즉 제1 유효 약물 제제는 초기에 다량의 유효 약물에 이어서, 제2 유효 약물 제제가 사용 환경에 유효 약물을 전달하기 시작함에 따라 더 적은 유효 약물을 사용 환경에 제공하도록 고안된다. 예를 들면, 지효성 투약 장치의 표적 투여량이 처음 3일 동안 유효 약물 12 mg/일에 이어서 장치의 잔여 수명 동안에 유효 약물 8 mg/일로 전달되는 경우에, 제1 유효약물 제제는 처음 3일 동안 사용 환경에 제1 유효 약물 제제를 12 mg/일로 신속하게 전달하고, 그후에 약물 8 mg/일로 일관되게 전달하기 시작한다. 이어서, 제2 유효 약물 제제가 1 mg/일의 속도로 사용환경에 유효 약물을 전달하기 시작함에 따라서, 사용 환경에 8 mg/일의 유효 약물 총 전달의 경우, 제1 유효 약물 제제의 약물 전달 속도는 7 mg/일로 격감된다. 마찬가지로, 제2 유효 약물 제제가 2 mg/일의 속도로 유효 약물을 전달하기 시작함에 따라서 제1 유효 약물 제제에 의한 약물 전달속도는 6 mg/일로 격감되고, 따라서 사용 환경으로의 총전달 속도가 8 mg/일로 유지된다. 제2 유효 약물 제제의 전달 속도가 8 mg/일에 근접함에 따라서, 제1 유효 약물 전달수단이 고갈되고, 제1 유효 약물 제제의 전달 속도는 0 mg/일로 격감된다. 이제 도면을 참조하면; 제1도는 유효 약물을 반추동물과 같은 동물에 투여하기 위하여 고안 및 제조된 유효 약물 전달 장치(10)의 외장을 도시한 도면이다. 전달장치(10)은 내강(도시하지 않음)을 둘러 사고 한정하는 반투성벽(14)로 형성된 몸체(12)로 이루어진다. 유효약물 전달장치는 또한 반투성 벽(14)에서 끝나고 보유수단(16)에 의해서 덮힌 통로(도시하지 않음)를 갖는다. 제2도 내지 4도는 제1도의 2-2선에 따라 절개된 장치(10)의 횡단면도이고, 동물에 투여하기 전 및 후의 전달장치(10)의 구조를 예시한다. 장치는 반투성 외벽(14)로 한정된 몸체(12)로 이루어진다. 반투성 벽(14)는 임의의 내부 캡술 벽(18)을 둘러싸고, 내부 구획 또는 내강(20)을 둘러싸고 한정한다. 반투성 벽(14)는 반투성 조성물로 제조된다; 즉, 사용 환경으로부터의 유체를 실절적으로 통과시킬 수 있고, 유효약물 및 장치내에서 발견되는 다른 성분의 통과에 대해서는 실질적으로 불투과성이다. 반투성 벽을 형성하는데 사용하기 적합한 물질은 당업계에 공지되어 있고, 예를들면 미합중국 특허 제4,772,474호에서 그 설명이 참고로 온전히 인용되어 있다. 내강(20)은 사용 환경으로 제2 유효 약물제제(24)를 밀어내는 작용을 하는 팽창수단(22)을 함유한다. 팽창수단(22) 및 제2 유효 약물 제형(24) 모두는 내강(20)의 내부형태에 대응하는 형태를 갖는다. 또한 내강(20)은 밀도수단(26)을 갖는다. 밀도수단(26)은 또한 덴시파이어(densifier)라고도 불리며 사용 환경에서 투약장치를 유지하기에 붕분히 조밀하다. 사용환경이 반추동물의 흑위인 경우, 밀도수단은 투약장치의 필수적인 요소이고, 장기간에 걸쳐 장치를 반추동물의 내강 또는 직장낭 중에 유지시키는 작용을 한다. 적합한 밀도수단은 예들들면 참고로 본 명세서에 기재한 미합중국 특허 제4,643,731호 및 제4,772,474호에 나타내어져 있다. 팽창수단(22)는 밀도수단(26)의 반대쪽에 배치되고, 이들 사이에서 제2 유효약물 제제(24)가 배치된다. 팽창수단(22)는 내강(20)에 둘러싸여 있고, 대개는 팽윤성 팽창성 중합체 및 임의의 삼투압적으로 유효한 용질을 포함한 히드로겔 조성물을 함유한다. 팽창수단은 제2 유효 약물 제제(24)를 내강(20)으로부터 출구수단(28)을 통하여 사용 환경으로 전달하기 위한 구동력원을 제공한다. 팽창수단을 형성하는 데 사용하기에 적합한 재료는 당업계에 공지되어 있고, 에를 들면 본 명세서에 참고로 인용된 미합중국 특허 제4,772,474호에 기재되어 있다. 밀도수단(26)은 제2 유효 약물 제제(24)의 계량된 전달을 위하여 내부 캡술벽(18) 및 반투성 벽(14)를 통하여 연장된 통로 또는 배출수단(28)을 포함한다. 배출수단은 내강으로부터 사용환경으로 제2 유효 약물 제제의 배출을 허여하고, 통로, 틈, 구멍, 포어 등일 수 있다. 각종 통로에 대한 상세한 설명, 바람직한최고 및 최저 규격 및 제조형태가 미합중국 특허 제3,845,770호 및 등 제3,916,899호에 지재되어 있으며, 이것의 설명이 온전히 본 명세서에 참고로 인용된다. 제2도에도시한 바와 같이, 통로는 부하물실(30)을 포함하는 것이 바람직한데 부하물(32)를 유지시키도록 고안된 보유수단(16)과 함께 유효 약물을 방출시키기 위한 제제를 함유하며 투약장치(10)과 접촉하고 사용환경과 유체 접촉한다. 보유수단(16)은 부하물실을 덮으며 제1 유효 약물 제제가 지효성 투약 장치로부터 분리되거나 또는 장치로부터 미리 경과되는 것을 막는다. 보유수단(16)은 장치의 표면에서 배출 수단(28)을 차단하는 것이 바람직하다. 보유수단은 부하물을 투약장치의 일체 부품으로서 유지하는 기능을 하지만, 사용 환경과 충분히 접촉되게하여 시간에 걸쳐서 부하물의 일관된 침식 또는 분산을 허용해야만 한다. 보유수단은, 예를 들면 천공된 평판, 스크린, 개방 포어 또는 취입포어 막과 같은 다공성 막, 천공된 막 등를 포함한다. 이들 재료는 사용 환경에서 물리적 및 화학적으로안정하여야 한다. 바람직한 실시 태양에서, 보유수단은 또한 제2 유효 약물 제제 배출수단에 대하여 배후압을 제공하는 기능을 하는 것이 바람직하다. 특정한 환경(예,흑위)에서, 배후압이 전달 프로파일의 균일성을 증가시킨다. 제5 내지7도는 동물에 투여하기 전과 후의 본 발명의 전달 장치의 또다른 실시 태양의 횡단면도이다다. 이들 도면은 전달 장치를 이류는 요소들의 또다른 내부 구조 배열을 나타낸다. 밀도수단(26)은 팽창수단(22)에 근접 재치하고, 다시 제2 유효 약물 제제(24)에 근접 배치된다. 통로(28)은 내부 캡술벽(18) 및 반투성 벽(14)를 통하여 연장되어 사용환경에 제2 유효 약물 제제(24)를 계량 전달하기 위한 구멍 또는 포어이다. 부하물 구획(30)은 배출수단(28)에 대하여 일체형이 바람직하지만, 다른 형태가 가능할 수 있다. 제5 내지 7도에 나타낸 바와 같이, 부하물 구획은 배출수단 이외의 장치 표면에 위치할 수 있다. 부하물실이 배출수단과 일체형이 아닌 경우, 밀도수단이 존재한다면 밀도수단에 근접하여 위치하는 것이 바람직하다. 덜 바람직한 배열에서, 부하실물은 팽창수단에 인접하거나 또는 제2 유효 약물 제제에 인접하여 배치된다. 부하물실의 존재 또는 부하물 제제의 물리적 특성이 반투성 벽을 통한 내강으로의 유체 흐름을 억제할 수 있기 때문에 이러한 위치 배열은 일반적으로 덜 바람직하다. 부하물실(30) 및 보유수단(16)은 부하물(32)를 투약장치와 접촉하여 그리고 사용환경과 접촉하여 유지시킨다. 제8 내지10도는 동물에 투여하기 전과 후의 본 발명에 따른 전달 장치의 바람직한 실시 태양의 횡단면도이다. 이 장치는 반투성 외벽(14)에 의해서 한정된 몸체(12)로 이루어진다. 반투성 벽(14)는 배부 구획 또는 내강(20)을 둘러싼다. 내강(20)은 팽창수단(22) 및 제2 유효 약물 제형(24)를 함유하며, 이동 가능한 배리어 수단(34)의 분리 존재를 유지한다. 이러한 실시 태양은 미합중국 특허 제4,772,474호 및 제4,844,984호에 더 기재되어 있고, 이 설명은 본 명세서에 온전히 기재하였다. 이동할수 있는 배리어 수단은 제2 유효 약물 제제에 대하여 팽창수단(22)의 팽창력을 이송하여 유효 약물의 내강으로부터 사용 환경으로의 배출을 돕는다. 팽창수단(22), 제2 유효 약물 제제(24) 및 이동가능한 배리어 수단(34) 각각은 내강(20)의 내부 형태에 대응하는 형태를 갖는다. 또한, 장치는 배출수단(28)이 있는 밀도수단(26)을 가지며, 부하물실(30), 부하물(32) 및 보유수단(16)을 포함한다. 다음 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명을 한정하도록 구성되지 않는다. 본 발명의 기재, 도면 및 청구 범위에 비추어 이들 실시예의 변형물 및 동등물이 당업자에게 명백할 것이다. 모든 백분율을 증량/중량%이고, 모든 온도는 달리 언급하지 않는 한 ℃이다.

실시예 1

본 발명에 따른 부하물을 갖는 멜렌게스트롤 아세테이트 전달용 투약 장치를 다음과 같이제조하였다. 반투성벽; 부티릴 함량 17% 및 아세틸 함량 29%(Eastman) 및 아세틸 함량 39.8%을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 13 중량%(Eastman)를 함유하는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 57 중량%를제조하고, 시트로플렉스-4^TM(Citoflex-4^TM;트리부틸 시트레이트, Morflex, Inc. 제품) 20 중량%, 시트로플렉스-2^TM(Citoflex-4^TM;트리부틸 시트레이트, Pfizer, Inc. 제품) 7.0 중량%, 400의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400, Union Carbide 제품) 3.0 중량%와 대형 혼합기의 용기에서 혼합하였다. 20분 동안 혼합한 후에, 재료를 적합한 금형이 장착된 주입 성형기의 공급호퍼에 옮겨서 중량 10.1 g, 높이 7.9cm, 너비 2.5cm 및 두께 0.17cm의 반투성 셀롤로오스 컵을 제조하였다. 팽창수단 ; 소듐 카르복시메틸셀롤로오스 62 중량%, 염화나트륨 30 중량% 히드록시프로필셀롤로오스(Klucel EF) 4.75 중량%, 히드록시프로필셀롤로오스 E-5(Mw=11,300) 1 중량%, 산화제이철 1중량% 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 중량% 혼합물을 제조하였다. 혼합물 5.0g을 스토크스 거환 정제 타정기의 10톤 압력 하에서 압착하여 상기 반투성 셀롤로오스 컵의 내부 직경에 맞는 압착된 친수성 정제를 제조하였다. 압착된 친수성 팽창 정제를 반투성 셀롤로오스 컵에 삽입하였다. 이동 가능한 배리어 수단; 식용 미세결정질 왁스인 멀티왁스^TM180M(Witco Chemical Co., Inc. 제품) 50중량%를 멀티왁스^TMX145A 미세결정질 왁스(Witco Chemical Co., Inc. 제품) 50중량%와 혼합하고 난후 이 혼합물을 스로터백(Slauterback) 고온 용융 탱크-펌프 중에서 85℃로 가열하였다. 왁스 혼합물 1.9g을 친수성 팽장 부재에 적층배치로 셀룰로오스 컵에 전달하였다.

제2 유효 약물 제제; 열판을 사용하여 멀티왁스TM X145A 99 중량%를 용융시키고, 온도를 80℃로 조정하였다.

고전단 혼합 장치를 사용하여 멜렌게스트롤 아세테이(1 중량%)를 첨가하였다. 멜렌게스트롤 아세테이트 제제 등분량 4.7g(약 5.2ml)을 각각의 컵 조합체에 전달하면서 온도를 68℃로 유지시켰다. 멜렌게스트롤 아세테이트 제제를 냉각시키고 컵 내의 이동 가능한 배리어 수단에 인접한 박막을 형성시켰다. 제1 유효 약물 제제(부하물) ; 멜렌게스트롤 아세테이트 8 중량%, 알기산나트륨 59 중량%, 마이크로파인 왁스(Microfine Wax MF-2JH; Dura Comodities) 30 중량% 및 히드록시프로필셀롤로오스 E-5 2 중량%를 함께 철저하게 건조 혼합시키고, 이후에 무수 에탄올을 더 혼합하여 첨가하였다. 습윤 과립제 혼합물을 철야로 건조시키고 건조된 과립을 30 메쉬 스크린에 통과시킨 후, 이들을 5분 동안 마그네슘 스테아레이트 1 중량%와 혼합하였다. 혼합물 100 밀리그램을 정제로 압착하였다. 밀도수단 ; 부식을 방지하기 위하여 왁스를 함침시키고, 그것을 통하여 축방향의 구멍을 갖는 소결된철 덴시파이어를 컵 조립체의 개방 말단에 삽입하였다. 덴시파이어를 제2 유효 약물 제제 박막에 대하여 안치시켰다. 부하물 정제를 덴시파이어의 구멍 입구에 삽입하였다. 부하물 정제를지름 각각 0.127cm(50밀)의 오리피스 5개를 갖는 배출구로 커버하고 스크린을 덴시파이어 표면에 점착시켰다. 셀룰로오스 컵의 돌출한 립을 고온 공기총을 사용하여 부드러워질 때까지 가열하고, 립을 덴시파이어 위로 집어서 본 발명의 멜렌게스트롤 아세테이프 투약 장치를 얻었다.

실시예 2

멜렌게스트롤 아세테이트를 공급하기 위한 선행 기술로 제조한 부하물 부재 투약 장치를 다음에 기재한 바와 같이 제조한다. 반투성 벽, 팽창수단, 이동가능한 배리어, 제2 유효 약물 제제 및 밀도 수단을 제조하고 제1 유효약물부하물 및 배출구 스크린을 포함시키지 않은 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 투약 장치를 조립하였다.

실시예 3

셀시예 1 및 2의 멜렌게스트롤 아세테이트 투약장치 각각의 시험관내 방출속도를 다음과 같이 측정하였다.

실시예 1로부터의 부하물을 갖는 투약장치를 수용액 중에 두엇다. 간격을 두고 용액 중의 약제량을 측정함으로써 시험관 내에서의 장치의 부하물의 약제 전달을 측정하였다. 부하물이 고갈된 후에, 장치를 수용액에 교체하여 용액 중의 약제량을 주기적으로 측정하여 방출 속도을 졀정하였다. 부하물을 갖는 멜렌게스트롤 아세테이트 전달 장치의 시험관내 방출 속도를 제11도에 사각형으로 나타내었다. 실시예 2로부터 제조한 부하물이 없는 투약 장치를 수용액 중에 두었다. 용액으로부터 주기적인 간격으로 제제를 채취하여 약물전달 방출 속도를 측정하였다. 부하물 부재의 멜렌게스트롤 아세테이트 전달 장치의 시험관내 방출 속도를 제11도에 십자로 나타내었다.

실시예 4

부하물이 있는 멜렌게스트롤 아세테이트 투약장치를 실시예 1에서와 같이 제조하되 제1 유효 약물 제제 또는 부하물이 멜렌게스트롤 아세테이트 4 중량%, 알긴산나트륨(Kelcosol) 63 중량%, 마이크로파인 왁스 MF-2JH 30 중량%, HPMC E-5 2 중량% 및 스테아르산 마그네슘 1 중량%를 함유하는 것을 제외하고는 동일한 조성을 갖는다.

실시예 5

본 발명에 따른 멜렌게스트롤 아세테이트 장치의 또다른 실시 태양을 다음에 기재한 바와 같이 제조하였다.

반투성 벽을 갖는 셀룰로이스 컵 ; 실시예 1과 공일한 조성을 갖고 그 방법에 따라서 반투성 셀룰로오스 컵을 제조하였다. 팽창수단 ; 카르복시메틸셀롤로오스 55 중량%, 염화나트륨 26.5 중량%, 히드록시프로필셀롤로오스(Klucel EF) 4.25 중량%, 히드록시프로필셀롤로오스 E-5(Mw=11,300) 1 중량%, 물 13 중량% 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 중량%의 혼합물을 제조하였다. 혼합물 5.0g을 스토크스 거환 정제 타정기의 10톤 압력 하에서 압착하여 상기 반투성 셀롤로오스 컵의 내부 직경에 맞는 압착된 친수성 정제를 제조하였다. 압착된 친수성 팽창 정제를 반투성 셀롤로오스 컵에 삽입하였다. 이동 가능한 배리어 수단; 식용 미세결정질 왁스인 멀티왁스TM 180M(Witco Chemical Co., Inc. 제품) 50중량%를 멀티왁스TM X145A 미세결정질 왁스(Witco Chemical Co., Inc. 제품) 50중량%와 혼합하고 난후 이 혼합물을 열판을 이용하여 85℃로 가열하였다. 왁스 혼합물 1.4g을 친수성 팽창 부재에 적층배치로 셀룰로오스 컵에 전달하였다. 제2 유효 약물 제제; 열판을 사용하여 멀티왁스TM X145A 98.9 중량%를 용융시키고, 온도를 80℃로 조정하였다. 고전단 혼합 장치를 사용하여 멜렌게스트롤 아세테이(1.1 중량%)를 첨가하였다. 멜렌게스트롤 아세테이트 제제 등분량 4.7g(약 5.2ml)을 각각의 컵 조합체에 전달하면서 온도를 68℃로 유지시켰다. 멜렌게스트롤 아세테이트 제제를 냉각시키고 컵 내의 이동 가능한 배리어 수단에 인접한 박막을 형성시켰다. 제1 유효 약물 제제(부하물) ; 멜렌게스트롤 아세테이트 8 중량%, 폴리에틸렌 옥시드 7500K(Polyox 303) 59 중량%, 마이크로파인 왁스(Microfine Wax MF-2JH; Dura Comodities) 30 중량% 및 히드록시프로필셀롤로오스 E-5 2 중량%를 함께 철저하게 건조 혼합시키고, 이후에 무수 에탄올을 더 혼합하여 첨가하였다. 습윤 과립제 혼합물을 20 메쉬 스크린에 통과시켰다. 습윤과립 혼합물을 철야로 건조시키고 건조된 과립을 20 메쉬 스크린에 통과시킨 후, 이들을 5분 동안 마그네슘 스테아레이트 1 중량%와 혼합하였다. 혼합물 100 밀리그램을 정제로 압착하였다. 밀도수단 ; 축방향의 구멍을 가지며 입구에서 단계적으로 넓어지는 소결된 철 덴시파이어 부식을 방지하기 위해 왁스를 함침시켰다. 멜렌게스트를 아세테이트 부하물 정제를 덴시파이어 구멍 입구에 단계적으로 삽입하였다. 부하물 정제를 지름 각각 0.127cm(50밀)의 오리피스 5개를 갖는 배출구로 스크린으로 덮고, 스크린을 덴시파이어 표면에 고정시켰다. 덴시파이어 조립체를 컵 조립체의 개방 말단에 삽입하고 제2 유효 약물 제제 박막에 대하여 안치시켰다. 셀룰로오스 컵의 돌출한 립을 고온 공기총을 사용하여 부드러워질 때까지 가열하고, 립을 덴시파이어 위로 집어서 본 발명의 멜렌게스트롤 아세테이프 투약 장치를 얻었다.

실시예 6

멜렌게스트롤 아세테이트를 공급하기 위한 선행 기술로 제조한 부하물 부재 투약 장치를 다음에 기재한 바와 같이 제조하였다. 반투성 벽, 팽창수단, 이동가능한 배리어, 제2 유효 약물 제제 및 밀도 수단을 제조하고 제1 유효약물부하물 및 배출구 스크린을 포함시키지 않은 것을 제외하고는 실시예 5에 기재된 바와 같이 투약 장치를 조립하였다.

실시예 7

셀시예 5 및 6 각각의 멜렌게스트롤 아세테이트 투약장치 각각의 시험관내 방출속도를 다음과 같이 실시예 3의 방법에 따라서 측정하였다. 제12도에서 부하물이 있는 멜렌게스트롤 아세테이트 전달 장치의 시험관내 방출 속도를 사각형으로 나타내고(n=4), 부하물이 없는 멜렌게스트롤 아세테이트 전달 장치의 시험관내 방출을 십자로 나타내었다. 상기 기재된 방법 및 장치의 변형이 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 변형은 다음의 특허 청구 범위의 정신 및 취지 내에서 이루어지도록 의도된 것이다.

Claims

(a) (1) 약 15 중량% 이하의 농도를 갖는 적어도 1종의 고효능을 갖는 유효약물 및 적어도 일부가 소수성 물질로 이루어지는 담체를 함유하며, 실질적으로 제2 유효 약물 제제의 방출전까지의 시간에 걸쳐서 사용 환경 내에서 유효 약물을 방출시키는 제1 유효 약물 제제 및 (2) 제1 유효 약물 제제 및 제2 약물 전달 수단이 사용 환경에 노출되는 동안 제2 약물 전달 수단의 표면 또는 내에서 제1 유효 약물 제제를 보유시키기 위한 보유수단으로 이루어지는, 제1 유효 약물 제제가 사용 환경에 신속하고 연속적으로 이용되게 하는 제1 약물 전달 수단 및 (b) (1) 유체에 대하여 투과성이고 제2 유효 약물 제제 중의 유효 약물에 대하여는 실질적으로 불투과성인 조성물로 이루어지는, 내강을 둘러 싸고 한정하는 벽; (2) 적어도 1종의 유효 약물을 함유하는 투약 제제를 사용 환경에 제공하는 내강 중의 제2 유효 약물 제제; (3) 사용 환경에 노출된 후에 내강의 내부로부터 사용 환경으로 제2 유효 약물 제제를 교체시키기 위한 내강 중의 팽창수단; 및 (4) 사용 환경에 제2 유효 약물 제제를 전달하기 위한 배출수단으로 이루어지는, 사용 환경에 제2 유효 약물제제를 연속적으로 장기간 전달하기 위한 제2 약물 전달 수단으로 이루어지는 고효능을 갖는 유효 약물을 장기간 동안 사용 환경에 전달하기 위한 단일 투약 장치.
제1항에 있어서, 반추동물의 흑위 내에서 장치를 유지시키기 위한 밀도수단을 포함하는 투약장치.
제2항에 있어서, 배출수단이 밀도수단을 통한 통로로 이루어지는 투약 장치.
제1 또는 3항에 있어서, 배출 수단이 밀도수단을 통한 통로로 이루어지는 투약 장치.
제1 또는 4항에 있어서, 보유 수단이 사용 환경과 제1 유효 약물 제제 사이에 배치된 천공 평판, 스크린, 다공성 막, 및 천공 막으로 이루어진 군으로부터 선택된 부재로 이루어지는 투약장치.
제1 또는 5항에 있어서, 제1 유효 약물 제제와 제2 유효 약물 제제가 동일한 유효 약물을 함유하는 투약장치.
제1항에 있어서, 제1 유효약물제제가 정제 형태인 투약장치.
제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 약물이 멜렌게스트롤 아세테이트인 투약장치.
제1 또는 5항에 있어서, 제1 유효 약물 제제와 제2 유효 약물 제제가 상이한 유효 약물을 함유하는 투약장치.
(a) (1) (i) 약 15 중량% 이하의 농도를 갖는 적어도 1종의 고효능을 갖는 유효 약물 및 적어도 일부가 소수성 물질로 이루어지는 담체를 함유하며, 실질적으로 제2 유효 약물 제제의 방출전까지의 시간에 걸쳐서 사용 환경 내에서 유효 약물을 방출시키는 제1 유효 약물 제제 및 (ii) 제1 유효 약물 제제 및 제2 약물 전달수단이 사용 환경에 노출되는 동안 제2 약물 전달 수단의 표면 또는 내에서 제1 유효 약물 제제를 보유시키기 위한 보유수단으로 이루어지는, 제1 유효 약물 제제가 사용 환경에 신속하고 연속적으로 이용되게 하는 제1 약물전달 수단 및 (2) (i) 유체에 대하여 투과성이고 제2 유효 약물 제제 중의 유효 약물에 대하여는 실질적으로 불투과성인 조성물로 이루어지는, 내강을 둘러 싸고 한정하는 벽; (ii) 적어도 1종의 유효 약물을 함유하는 투약 제제를 사용 환경에 제공하는 내강 중의 제2 유효 약물 제제; (iii) 사용 환경에 노출된 후에 내강의 내부로부터 사용 환경으로 제2 유효 약물 제제를 교체시키기 위한 내강 증의 팽창수단; 및 (iv) 사용 환경에 제2 유효 약물 제제를 전달하기 위한 투약장치 중의 배출수단으로 이루어지는, 사용 환경에 제2 유효 약물제제를 연속적으로 장기간 전달하기 위한 제2 약물 전달 수단으로 이루어지는 단일 투약 장치를 사용 환경에 도입하고; (b) 장기간의 초기 동안에 제1 유효 약물 전달수단으로부터 유효 약물을 방출시키고. (c) 장기간의 말기 동안에 제2 유효 약물 전달 수단으로부터 유효 약물을 방출시키는 것으로 이루어지는, 고효능을 갖는 유효 약물을 장기간 동안 사용 환경에 투여하는 방법.
10항에 있어서, 투약장치가 반추 반추동물의 흑위 내에서 장치를 유지시키기 위한 밀도수단을 포함하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 배출수단이 밀도수단을 통한 통로로 이루어지는 것인 방법.
제10 또는 12항에 있어서, 제1 유효 약물 제제가 배출수단 내에 배치되는 것인 방법.
제10 또는 13항에 있어서, 보유수단이 사용 환경과 제1 유효 약물 제제 사이에 배치된 청공 평판, 스크린, 다공성 막, 및 천공 막으로 이루어진 군으로부터 선택된 부재인 방법.
제10 또는 제14항에 있어서, 제1 유효 약물 제제와 제2 유효 약물 제제가 동일한 유효 약물을 함유하는 것인 방법.
제10 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 약물이 멜렌게스트를 아세테이트인 방법.