JPH04506966A - イオノフォアを含んで成るディスペンサー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イオノフオアを含んで成るディスペンサー技術分野の説明 本発明はイオノフオアを含んで成るディスペンサーに関する。更に具体的には、 本発明は動物に対するイオノフオアの投与を調節して、感染症を治療し、飼料効 率を改良し、動物の成長を促進するためのディスペンサーに関する。

発明の詳細な説明 イオノフオアまたはイオン運搬体はＡｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、、２６４巻、３７３〜８６頁、（１９７５）に記載されているように、 生体膜を通るイオンの生理的輸送を調節し、動物における醗酵の特性を変化させ て代謝による変化を好ましくするポリエーテル抗生物質である。イオノフオアは これらの重要な特性により、家畜産業で飼料添加物として用いられるようになっ ている。例えば、イオノフオアは、Ｆｅｅｄｓｔｕｆｆｓ、１４．　１５および ２２頁。

（１９８９）に記載されているように、反羽動物に与えると、飼料摂取比（ｆｅ ｅｄ−ｇａｉｎ　ｒａｔｉｏ　）が向上する。一つの一般に認められている用途 では、イオノフオアは飼育場に閉じこめられているウシに与えて、飼料効率を向 上させるのである。この用途では、イオノフオアを、最初に医薬を混ぜていない 細かく砕いた飼料と混合してプレミックスを作り、このプレミックスを風乾した 飼料に加えて、去勢牛および未経産雌牛のようなウシに与えるのである。

前記のイオノフオアの先行技術による使用では、Ｆｅｅｄｓｔｕｆｆｓ、上記、 に記載されているように、飼料効率が去勢牛および未経産雌牛では通常は５〜８ ％またはそれ以上に向上するか、この使用には重大な欠点かある。

例えば、一つの欠点は、イオノフオアは飼料と混合するので、こぼれたり散らか ったりすることによる飼育場での損失があるため、動物によって摂取されるイオ ノフオアの量を確かめることか困難なことである。もう一つの欠点は、イオノフ オアを加えた飼料の組成は飼料粉砕機で変わるので、経時的に既知量のイオノフ オアを制御して投与することができないことである。また、イオノフオアは環境 中の水分に敏感であり、この水分はその存用性に悪影響を及ぼすので、イオノフ オアを含有する飼料の取扱および輸送の際にイオノフオアを担持する粒子が分離 して、給餌時に経時的にウシが暴露される濃度水準か変化することかある。また 、イオノフオアは通常は毎日飼料と混合するので、余分な仕事が増えて、イオノ フィ・アー飼料の経費が嵩むことになる。

上記の事由に鑑みて、本発明が関する分配技術に熟練した者であれば、重要なイ オノフオアを家畜を包含する生物学的環境に届けて、飼料効率を改良し且つ家畜 の成長を促進することができる投与形態を得ることについて緊急の要求があるこ とが理解されるであろう。畜舎に閉じこめられている家畜および放牧されている 家畜に関する使用環境とは本質的に無関係に、長期間に亙り単位時間当たり実質 的に一定の投与量で調節された速度でイオノフオアを保存することができ且つ放 出することかできる投与形態を得ることについても緊急の要求かある。更に、経 時的に速度を調節した投与量でイオノフオアを投与することができ、同時に育利 な効果を提供することができるような新規で特異的な投与形態が提供されるなら ば、この投与形態はイオノフオアの投与形態の技術において進歩と重要な寄与を 表わすということが分配技術に熟練した者には理解されるであろう。

発明の目的 したがって、上記の事由を考慮すれば、本発明の直接の目的は、イオノフオアを 速度を制御した量で放出するための投与形態であって、先行技術に伴う欠点を実 質的に克服する投与形態を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、イオノフオアを速度を制御した投与量で長期間に亙 って家畜に投与して給餌効率を向上させ成長を増進する投与形態を提供すること である。

本発明のもう一つの目的は、イオノフオアを飼料と混合するときに必要とされる 投与量よりも低い総投与量で投与するための投与形態を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、イオノフオア抗生物質を反協動物に投与して反槌胃 における代謝変化を引き起こすためのイオノフオア抗生物質を含んで成る投与形 態を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、生物学的細胞膜を通るイオンの輸送を調節するイオ ノフオアを含んで成る投与形態であって、反羽動物に投与したときにイオノフオ アか飼料摂取比を向上させるものを提供することである。

本発明のもう一つの目的は、イオノフオアを生物学的レセプター部位に投与して 、所望の有益なイオノフオア効果を生じさせることができる浸透性ディスペンサ ー（ｏｓ＋＋＋ｏｔｉｃ　ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ　）として製造される新規な投与 形態を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、実質的に水に不溶性のイオノフオアを時間に対して 調節された速度で放出することができる投与形態を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、このイオノフオアを投与するための投与形態であっ て、この投与形態において間隔を取りイオノフオアを含んで成る組成物をその投 与形態から移すための組成物を含んで成る投与形態を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、イオノフオアを含んで成る物質の新規な組成物であ って、牧草地にいる家畜および畜舎に閉じこめられている家畜に投与形態から分 配することができる組成物を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、単位時間当たりの速度を調節した投与量でイオノフ オアを投与して有益な効果を得るための方法を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、使用する流体環境において自給式、自動開始式およ び自家推進式であるイオノフオアの高薬物装填量を有するディスペンサーを提供 することである。

本発明のもう一つの目的は、少なくとも部分的に内部管腔を取り巻く半透性壁を 含んで成るディスペンサーであって、この管腔がイオノフオアを含んで成るキャ リヤーから成り、このギヤリヤーが最初は駆動部材および強化剤（ｄｅｎｓｉｆ ｉｅｒ　）以外の管腔の主要部分を占め、壁における開口を通して置換可能なキ ャリヤーを使用の環境にかりたてる駆動部材の連合させた物理化学的操作によっ てイオノフオアを放出するディスペンサーを提供することである。

本発明のもう一つの目的は、分配可能な組成物であるイオノフオアを含む製薬キ ャリヤーを含んで成るディスベンザ−１すなわち無害であり、ディスペンサーか ら放出するときに実質的に哺乳類の組織に刺激を与えることなく且つ哺乳類のタ ンパク質組織と相互作用しないものを提供することである。

本発明のもう一つの目的は、ディスペンサーにおけるハウジングの大きさにして 、成形し、適合させた組成物であって、イオノフオア０．Ｏ１重量パーセント（ ｗｔ％）〜９５重量％とイオノフオア用の製薬キャリヤーとを含んで成る組成物 であって、組成物中の総ての成分の総量が１００重量％であるものを提供するこ とである。

本発明の他の目的、特徴および利点は、図面および特許請求の範囲に関連して記 載される下記の詳細な説明から、分配および獣医技術の熟練者に更に明らかにな るで図面は、縮尺で製図するためのものではなく、本発明の各種の態様を例示す るために挙げられているか、これらの図面は下記の通りである。

第１図は、温血動物に有益なイオノフオアを投与するためのディスペンサーとし て設計され製造された投与形態の図であり、 第２図は、長時間に亙り温血動物に有益なイオノフオアを投与するための大きさ にして適合させた本発明によって提供されるもう一つの投与形態の図であり、第 ３図は、投与形態の構造を例示するための第１図の３−３についての投与形態の 切欠き図であり、第４図は、投与形態の別の構造上の態様を例示するための第２ 図の５−５についての投与形態の切欠き図であり、 第５図は、第１図の投与形態の切欠き図であって、第５図に示される投与形態は この投与形態からイオノフオアを放出するための別の内部配置および出口手段を 含んで成り、 第６図は、第１図の投与形態の切欠き図であって、第６図の投与形態は内部部材 および出口手段のもう一つの態様を示し、 第７図は、本発明によって提供されるディスペンサーの放出速度パターンを示す 。

図面および明細書において、関連した図における類似の部分は類似の参照数字で 表わしている。明細書および図面の説明並びにそれらの態様において最初に現わ れる用語は、この開示において別に詳細に説明する。

発明図面の詳細な開示 次に図面について詳細に説明するが、これらの図面は本発明によって提供された 各種の投与形態の例であり、これらの例は限定的なものと考えるべきではなく、 投与形態の一例が第１図に示されているのである。第１図では、投与形態１０は 、第１図には示されていない内部管腔を取り巻く壁１２を含んで成る本体部材１ １から成ることが判る。投与形態１０は先ｔｓ９と後端８とから成っている。先 端９は、投与形態ｌＯから使用生物環境へ有益なイオノフオアを放出する大きく 開いた出口通路１３を含んで成る。

第２図は、本発明によって提供される投与形態１０のもう一つの態様を例示する 。第２図において、投与形態１０は先端９、後端８、本体１１および壁１２から 成っている。先端９は１個を上回る即ち複数の出り通路１３であって、壁Ｉ２を 通って投与形態】０から有益なイ才ノフｔアを放出するものを含んで成るもので ある。

第１図の投与形態ＩＯである第３図には、第１図の３−３における切欠き断面が 示されている。第３図において、投与形態１０は先端９、後端８、本体１１およ び太き（開いた出口通路１３を通って投与形態１０の外側と連通している。内部 区画１４を取り囲んで形成している壁１２から成っている。投与形態１０の壁１ ２は、全体か半透性組成物から成るか、または壁１２は少なくとも部分的に半透 性組成物から成っている。後者の態様では、壁１２の残りは使用環境に存在する 外部流体の通過に対して実質的に不透過性である組成物から成ることができ、こ れは投与形態１０の内部に存在する成分の通過に対して実質的に不透過性である 。壁１２の半透性または不透過性部分はいずれも無毒であり、投与形態１０から 有益なイオノフオアを放出する際に物理的および化学的一体性を保持する。

内部組成物または管壁１４は、第一の組成物Ｉ５と第二の組成物１６とを含んで 成る。第一の組成物１５は点１７で表わされる有益なイオノフオアを含んでおり 、第二の組成物１６は点１８で表わされる有益なイオノフオアを含んでいる。第 一および第二の組成物は少なくとも１種類以上のイオノフオアを含んでいる。第 一および第二の組成物は類似または非類似のイオノフオアを含んでいる。第一お よび第二の組成物は同じ投与単位量を含んでいるか、またはこれらの組成物はイ オノフオアを異なる投与単位量で含んでいる。第一の組成物１５はイオノフオア １７に対して斜線Ｉ９で表わされる薬学上許容可能なキャリヤーも含んでおり、 第二の組成物１６はイオノフオア１８に対して斜線２０て表わされる薬学上許容 可能なキャリヤーを含んでいる。キャリヤー１９および２０は組成物１５および １６において同じものであることもまたは異なるものであることもできる。両態 様において、キャリヤー１９および２０は、区画１４に入ることによって投与形 態１０からイオノフオア１７および１８を輸送するための分配可能な組成物を形 成する外部流体を吸引および／または吸収する。好ましい任意の態様における第 一の組成物１５および第二の組成物Ｉ６は、結合剤、錠剤形成剤または組成物１ ５において波線２１または組成物１６において波線２２で表わされる潤滑剤を含 んでいる。組成物形成部材２１および２２は同じものであることができ、または それらは組成物１５および１６において異なることができる。

区画１４における投与形態１０は、第二の組成物１６と接触している膨張性の駆 動部材２３をも含んでいる。

膨張性の駆動部材２３は、区画１４の内部の形状に対応する形状を有している。

駆動部材２３は、区画１４に入る外部流体の存在下では、流体を吸引しおよび／ または吸収し、寸法を増加することによって、組成物１６を押圧して、投与形ｆ ｉｌＯから第一の組成物１５および第二の組成物１６を追い出す。区画１４は、 膨張性の部材２３と接触している濃厚部材２４または稠密化剤（ｄｅｎｓｉｆｉ ｅｒ　）をも含んでいる。濃厚部材２４は、動物の管腔において投与形態ＩＯを 長時間保持するための投与形態１０の重要な成分である。

第４閏は、本発明によって提供されるもう一つの製造物を表わしている。第４図 において、投与形態１０は本体１１および内部区画１４を取り凹んで画定する壁 Ｉ２から成っている。壁１２は、本発明の好ましい態様では、外部流体の通過に 対して実質的に透過性である半透性の組成物から成り、これは投与形態１０に含 まれる成分の通過に対しては実質的に不透過性である。壁１２は毒性がなく、物 理的且つ化学的一体性を保持し、すなわち壁Ｉ２は分配期間中に破壊されない。

投与形態ｌＯは単一の組成物１５からも成っている。組成物１５は、薬学的に許 容し得るキャリヤー１９中に均質にまたは不均質に分配される少なくとも１種類 のイす、ノフォア１７を含んでいる。ギヤリヤーＩ９は投与形態ＩＯの保存の際 には実質的に乾燥しており、投与形態１０が使用される流体環境で有効であり且 −）キャリヤー１９か流体と接触しているどきには、キャリヤー１９は静止状態 からイオノフオア１７を投与形態１０から放出する分配可能な状態の形態に変化 する。投与形態１０は、壁１２の広目の通路１３に隣接して配置された濃厚部材 ２４をも有する。濃厚部材２４は先端９の形状および投与形態ｌＯの内部形状に 対応する形状を有する。通路２５は、濃厚部材２４を通り次いで投与形態１０か らの通路１３を通ってイオノフオア１７を含んで成る有益な組成物１５を放出す るための濃厚部材２０へと伸びている。区画１４は、後端８の通路１３から離れ た膨張性の部材をも含んでいる。

膨張性の部材２３は、投与形態１０から通路２５および１３を通って組成物１５ を移すだめの組成物１５と接触している。組成物１５は、所望により結合材、打 錠助剤または潤滑剤２２を含んでおり、投与形態１０からの組成物１５製造およ び移動を促進する。

第５回は、切欠き図で、本発明によって提供されるもう一つの製造物を示してい る。第５図において、投与形９１０は本体１１と内部区画１４を取り囲んで形成 している壁１２を含んで成る。内部区画１４は組成物１５を含み、この組成物１ ５はイオノフオア１７を含む薬学上許容可能なギヤリヤー１９を含んでいる。区 画１４は膨張性の部材２３も含み、この部材は所望により浸透性に有効な溶質２ ５を含んでいる。稠密化剤２４は、後端９から離れた投与形態ＩＯの位置に存在 する。投与形態１０は、先端９における壁１２に多数の通路１３を存する。

通路１３は、通常はシャワーヘッドまたはスクリーン様配置の多数の小さな開口 を有する。この配置は、組成物１５か開口１３を通って現われるときにこの組成 物をばらばらにする。

第６図は、本発明によって提供される投与形態１０のもう一つの態様を示す。第 ６図において、投与形態１０は切欠き図で示され、後端８、先端９、本体１１、 開口Ｉ３、管腔Ｉ４、第一の組成物Ｉ５、第二の組成物１６、イオノフオア１７ 、イオノフオア１８、毒性のないキャリヤー１９、毒性のないキャリヤー２０、 打錠助剤２１、打錠助剤２２、膨張性の部材２３、稠密化剤２４、および浸透に 有効な溶質２５を含む。投与形態１０は、本質的に壁Ｉ２における開口を通って 制御された速度で押されるとき組成物■５および組成物Ｉ６をばらばらにする手 段である多数の出口開口１３を有する。出口手段１３は、投与形態１０から組成 物の未熟な排出を防止する働きもする。

本発明の投与形態は、様々な動物にイオノフオアを放出するための大きさと形状 にすることができる。例えば、投与形態は、ウシ、ヒツジ、キリン、鹿、ヤギ、 バイソンおよびラクダの様な反羽動物、更に詳細にはウシおよびヒツジのような 、イオノフオアを定期的に投与する必要かある動物の重要な群から成るものにイ オノフオアを放出するように適合させることができる。投与形態１０はカプセル 様の形状を包含することかでき、一つのデザインでは直径が約０．５インチ〜１ インチ（１，３ｃｍ〜２．５ｃｍ）で長さか約０．５インチ〜２．５インチ（１ ，３ＣＩ１１〜６．６ｃｍ）である。ウシに用いるためには、投与形態１０は直 径が約０．５インチ〜１．５インチ（１，３ｃｎ＋　〜３．　８ｃｍ）であり、 長さが１インチ〜４インチ（２，５ｃｍ−１０，２ｃｍ）である。

第１図〜第６図は、本発明によって作成することができる各種の投与形態を例示 するか、これらの投与形態は、使用する生物学的環境に有益なイオノフオアを放 出するための他の形状、大きさおよび形態を採ることができるので、発明を制限 するものと解釈すべきてはない。この投与形態は、獣医診療所、牧場、動物園、 実験室において、放牧場で、飼育場で、および他の使用環境で用いる本発明の実 施によれば、壁１２は、動物に悪影響を及ぼさない壁形成組成物で作成すること かでき、これは有益なイオノ７すア及び投与形態ｌｏ中の他の成分に悪影響を及 ぼさないことを見出した。壁１２は透過性であり、壁は水および生物学的流体の ような外部流体の通過に対して透過性であり、これはイオノフオアの通過に対し ては実質的に不透過性である。壁１２を形成するのに用いられる典型多岐な材料 は、一つの態様では、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロー スエステル−エーテルである。これらのセルロースポリマーは、それらのアンヒ ドログルコース単位に就いての置換度り。

Ｓ、が０を上回り３以下である。置換度とは、置換基によって置換されるセルロ ースポリマーを含むアンヒドログルコース単位上に最初から存在するヒドロキシ ル基の平均数を意味する。代表的な材料には、セルロースアシレート、セルロー スジアジレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロー スジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジーおよびトリセルロー スアルカニレ−）・、モノ−、ジーおよびトリセルロースアロイレートなどから 成る群から選択されるものである。

Ｄ、Ｓ、か１以下であり、アセチル含量か２１％以下であるセルロースアセテー ト、Ｄ、Ｓ、が１．８〜２゜３であり、アセチル含量が３２％〜３９％であるセ ルロースアセテート、Ｄ、Ｓ、が１〜２であり、アセチル含量か２１％〜３５％ であるセルロースジアセテート、Ｄ。

Ｓ、が２〜３であり、アセチル含量が３４％〜４４．８％であるセルローストリ アセテートなどが挙げられる。

更に具体的なセルロースポリマーには、Ｄ、Ｓ、がｌ。

８であり、プロピル含量が３９．２％〜４５％であり、ヒドロキシル含量か２． 　８９６〜５．４９６であるセルロースプロピオネ−Ｉ・、Ｄ、Ｓ、が１．８で あり、アセチル含量が１３％〜１５％であり、ブチリル含量が３４％〜３９％で あるセルロースアセテートブチレート、アセチル含量が２％〜２９９６であり、 ブチリル含量が１７％〜５３％であり、ヒドロキシル含量が０．５％〜４，７％ であるセルロースアセテートブチレート、Ｄ、Ｓ、が２゜９〜３であるセルロー ストリアシレート、例えばセルロースポリマーレ−１−、セルローストリラウレ ート、セルロースｌ−ＩＪパルミテート、セルローストリスクシネートおよびセ ルローストリオクタノエート、Ｄ、Ｓ　が２゜２〜２，６のセルロースジアンレ ート、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロー スジオクタノニー１−、セルロースジペンタノエート、セルロースのコニステル 、例えばセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネー トなどがある。

その他のポリマーには、各種のエーテル化度でエトキシ含量が４０％〜５５％の エチルセルロース、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセ テートメチルカルバメート、セルロースアセテートジエチルアミンアセテート、 半透性ポリウレタン、半透性のスルホン化ポリスチレン、米国特許第３．１７３ ，８７６号明細書、第３，２７６．５８６号明細書、第３，５４１゜００５号明 細書、第３，５４１，００６号明細書、第３゜５４８．１４２号明細書、第４， ５９５，５８３号明細書、第４，７８３．３３７号明細書などに記載されている ポリアニオンおよびポリカチオンの共沈殿によって形成される半透性の架橋ポリ マーか挙げられる。半透性ポリマーも、レブ（Ｌｏｅｂ）とソリラヤン（５ｏｕ ｒｉｒａｊａｎ）の米国特許第３，１３３，１３２号明細書に開示されている。

半透性の軽度に架橋したポリマー、半透性の架橋したポリ（ナトリウムスチレン スルホネート）、半透性の架橋したポリ（ビニルベンジルトリメチル）アンモニ ウムクロリド、半透性膜を介する静水または浸透圧差の気圧当たりで表わされる 流体透過性か２．５Ｘ１０−”〜２゜５　ｘ　１０　’−’　（ｃｍ’／時・気 圧）である半透性ポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、第３， ９１６゜８９９号明細書および第４，１６０，０２０号明細書および［ハンドブ ック・才ブ・コモン・ポリマー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏ ｌｙｍｅｒｓ　）　」スコツト・ジェイ・アールおよびロフ・ダブリュ・ジェイ 著、（１９７１年）、シーアールシー・プレス、クリーブランド、オハイオに開 示されている。

半透性壁１２は、フラックス調節剤を含むこともてきる。フラックス調節剤は、 半透性壁を通る流体の透過性の調節を補助する化合物である。水のような流体に 対する壁の透過性を増加させるフラックス調節剤は本質的に親水性である。調節 剤を壁に配合するときの量は、一般的には約０．０１重量パーセント（重量９６ ）〜３５重量％又はそれ以上である。一つの態様でのフラックス調節剤は、多価 アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレン グリコールのポリエステルなどから成る群から選択されるものである。典壓的な フラックス増進剤は、ポリエチレングリコ−，１１／３００．４００．６００． １５００，４０００，６０００など；低分子量グリコール、例えばポリプロピレ ングリコール、ポリブチレングリコール、およびポリアミレンゲリコール：ポリ アルキレンジオール、例えばポリ（ｌ。

３−プロパンジオール）、ポリ（ｌ、４−ブタンジオール）、ポリ（Ｉ、６−ヘ キサジジオール）なと；脂肪族ジオール、例えば１，３−ブチレングリコール、 ■、４−ペンタメチレングリコール、■、４−へキサメチレングリコールなど； アルキレントリオール、例えばグリセリン、１，２．３−ブタントリオール、１ ．２．４−へ、キサントリオール、１，３．６−ヘキサントリオールなど：エス テル、例えばエチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチシ ー１−、ブチレングリコールジプロピオネートなどである。

半透性壁１２は、所望により壁に柔軟性および伸び特性を付与し１、壁の脆性を 少なくしまたは完全になくし、壁の製造特性を増進するために可塑剤を含む。こ の目的に有用な可塑剤には、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート 、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、スクロースアセ テートイソブチレート、エポキシ化大豆油、ホスフェートエステル、トリクレジ ルホスフェート、トリアセチルホスフェート、アジペートエステル、セバケート エステルおよび他の無毒の可塑剤がある。壁１２における可塑剤の量は、壁に配 合したときには、約０．０１重量％〜４０重量％またはそれ以上である。

本発明の投与形態を用いて分配することができる有益なイオノフオアの代表例は 、天然および合成のイオノフオアがある。これらのイオノフオアはポリエーテル であり、それらは生体膜内にある脂質二重層を通って１および２価のカチオンを 輸送する能力を有する。イオノンすアは膜内外のイオン勾配および電位を混乱さ せる能力から誘導される独特な特性を有する。イオンを錯体形成させ且つ輸送す るイオノフオア能力によって、グラム陽性微生物、マイコバクゾリウムに対する 抗生物質として、・リソおよびヒツジのような反別動物における成長促進剤とし て、および肉生産の効率を増加させることによって判るように試料の利用を改良 するために適用される。本発明の投与形態によ、って保存しかつ分配することか できるイオノンすアは、アゾロマイシン、パリノマイシン、ニーアク千二／、モ ーチクチン１．ノナクチン、ジナクチン、トリアセチン、ヴアーシナマイシン、 テトラナシン、セムデュラマイシン、モネンシン、モネンシンナ（・リウム、モ ネンシン因子Ｂ１モネンシン因子Ｃ、ニゲリシン、メチルセリンマイシンとし・ でも知られているナラジン、セリンマイシン、イソラサロシド、ラサロシド、す ゛ノセリ二）、七・ブタマフイシン、ライドマイシン、■：１モマイシン、［ノ ツチマイシン、グリソリキシン、フエしンシマイシン′、アルポリキシン、、ロ スグラマイシ二／、エーテルモイシン、ナトリウムリソセリンなどから成る群か ら選択されるしのを含む。イオノフオアは、イオノフオア活性を有する薬学Ｅ許 容可能な誘導体、例えば薬学上許容ｔｉＪ能な塩、アルキル化おまびアルツノ゛ ニル誘導体、モノグリコシトおよび・ｌ；′グリコシド誘導体、ビトロキシル化 誘導体、遊離酸、水和物なども含んでいる。一つの好ましい態様では、イオノフ オアの分子量は約３５０〜２５００である。単一組成物または第一および第二の 組成物に含まれる投与形態におけるイオノフオアの好ましい量は、一般的には１ ０■〜１００ｇである。第一の組成物中のイオノフオアの量を１０■〜１００ｇ にし、第二の組成物中のイオノフオア量をｌＯ■〜１００ｇにし、両組酸物にお けるイオノフオアの総量は１００ｇに等しくすることかできる。第一および第二 の組成物におけるイオノフオアの量は同じであってもまたは異なる量であっても よい。組成物は、１種類または２種類以上の類似または非類似のイオノフオアを 含むことができる。本発明によって提供される投与形態は、様々な投与量のイオ ノフオア、例えば１日当たり１０■から１日当たり５００■までの量を２００日 以上放出することかできる。これらのイオノフオアは、カーク−オスマー・エン サイクロペディア（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ　Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ）　、 ３巻、４７〜６４頁（１，９７８年）　、Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　 Ｓｃｉ、、　２６４　、　３７３−８６　（１９７５）及びＡＣ８Ｓｙｍ、、　 Ｓｅｒ、　１４０．　１−２２（１９８０）におけるイオノフオア技術に記載さ れ”Ｃいる。イオノフオアは、塩基、塩、またはそれらの誘導体として存在する ことができる。

第一および第二の組成物１５お才び１６を形成しｎつイオノフオア活性１７およ び１８を含んて成る薬学上許容可能なキャリヤー１９および２ｏは、親水性で、 無毒で、イオノフオアおよび投与形態１０を形成する他の部材と実質的に反応し ない薬学上許容可能なポリマーがら成る。

イオノフオアを含む薬学上許容可能なキャリヤーは、（ａ）イオノフオアの９５ 重量％までの高投与量を保存する能力、（ｂ）調節された少量でイオノフオアを ６か月才での長期間に亙って分配する能力、（Ｃ）流体に敏感なイオノフオアを ポリマー構造内にイオノフオアを収容することによって投与形態に入る流体から 実質的に保護する能力、および（ｄ）静止状態から分配可能な粘度を有する分配 可能な状態へまたは投与形態の操作中に半固形の分配可能な状態へ変化するポリ マーキャリヤー中に多量のイオノフオアを充填する能力から成る予期せぬ利点を 提供する。本発明の目的に有用なポリマーキャリヤーは、分子量か２００．００ ０〜７，５００．０００のポリエチレンオキシドポリマー、カルボキシビニルポ リマーであって、カルボキシポリメチレンとも呼ばれることがあり、分子量か２ ００，０００〜５，０００，０００のカーボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　（登 録商標）ポリマーとして市販されているもの、分子量か１２５．０００〜４６０ ．０００のポリ（ビニルピロリドン）、分子量か１００．０００〜５，０００， ０００のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、分子量か５０．０００〜 ２．０００，０００である寒天、カラヤゴム、トラガカント、アルギン、グアー ル、ナンサンなとのような多糖類を含む。

投与形態から第一および／または第二の組成物を置換するのに有用な膨張性の層 ２３は、ヒドロゲル組成物を含む。ヒドロゲル組成物は非架橋であるかまたは所 望により軽度に架橋しており、これは半透性壁を通って外部の量体を吸収する能 力に類似の浸透性を有し、半透性膜を通って浸透圧勾配を示す。このポリマーは 、ポリマー構造中に吸収された流体のかなりの画分を保持する能力を示す。好ま しい態様でのポリマーは、高度に膨潤または膨張して、通常は２〜５０倍の容積 増加を示すことによって、投与形態からイオノフオアを含む組成物を押して置換 することができるゲルポリマーである。膨潤可能な親水性ポリマーは、浸透ポリ マーとしても知られている。このポリマーは、植物、動物または合成物性のもの であることができる。膨張性の層を形成するのに有用なポリマー材料はアニオン 性およびカチオン性ヒドロゲル、ポリ電解質錯体、寒天とカルボキシメチルセル ロースの混合物、はとんど架橋していない寒天と混合したメチルセルロースから 成る組成物、Ｎ−ビニルラクタムの水で膨潤するポリマー、分子量が１．．００ ０，０００−１０゜ｏｏｏ、ｏｏｏのポリエチレンオキシド、澱粉グラフトポリ マー、分子量が９０．０００〜１，０００，０００のカルボキシメチルセルロー スナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウムとヒドロキシプロピルセ ルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースがら成る群から選択される 部材などを含んでいる。親水性を有する代表的なポリマーは、米国特許第３，８ ６５，１０８号明細書、第４．００２．１７３号明細書、第４゜２０７．８９３ 号明細書および第４，３２７，７２５号明細書、および「ハンドブック・オス・ コモン・ポリマーｊスコツトおよびロフ著、クリーブランド・ラバー・カンパニ ー、クリーブランド、オハイオ発行に記載されている。

膨張性のポリマー層２３は、所望により浸透に有効な化合物を含む。浸透に有効 な化合物は、浸透に有効な溶質およびオスマジエント（ｏｓｍａｇｅｎｔｓ　） としても知られている。浸透に有効な化合物は半透性壁１２を通って浸透圧勾配 を示し、区画１４に流体を吸収する。この吸収された流体の存在により、加えら れる流体が膨張性のポリマーの容積を吸収および増加させ、吸収された流体は区 画の駆動領域を連続的に満たし投与形態１０から第一および／または第二の組成 物を駆り立てる押し部材を形成する。本発明の目的に有用な浸透に有効な化合物 は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩 化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトー ル、イノシトール、スクロース、グルコース、塩化ナトリウムと塩化マグネシウ ムとの混合物、塩化カリウムとスクロースとの混合物などを含む。本発明に好適 な浸透に有効な化合物の気圧（ａｔ［ｌＩ）での浸透圧は、０気圧より大きく、 一般的には８気圧から５００気圧またはそれ以上である。

膨潤可能なポリマーと均一にまたは不均一に混合される浸透に有効な化合物の量 は、０．０２重量９Ａ〜５０重量％である。浸透に有効なポリマーは、米国特許 第４，５９５．５８３号明細書および第４．．７８３，３３７号明細書に記載さ れている。

組成物形成部材または組成物１５および１６を提供するのに用いられる錠剤形成 助剤２１および２２は組成物に対して凝集性を付与する結合剤、例えばポリ（ビ ニルピロリドン）、天然および合成のゴム、例えばアルギン酸メチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヴイーガム（Ｖｅｅｇｕｍ ■）、ワックスなアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン 酸、タルク、リコボジウムなど：美的性質および同定のための着色剤、例えばエ フディー・アンド・シー・ブルー１号（ＦＤ　＆　ＣＢｌｕｅ　ＮｃＬｌ）　； 投与形態から放出された後にイオノフオアの分配を補助する界面活性剤、例えば 陰イオン性、陽イオン性、非イオン性および両イオン性界面活性剤などを含む。

組成物部材は、ファーマシコーティカル・サイエンシズ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ）　、レミントン、１４版、（１９７０年）に開示さ れている。組成物中に存在する組成物部材の量は、約０．０１重量９６〜２０重 量％である。

粘稠化剤２４とも表わされる濃厚部材２４は、反羽動物の瘤胃−網様能における 投与形態を保持するための放出系１０に用いられるａ濃厚部材２４は、消化管へ と通遇させ瘤胃から除去するよりも、投与形態１０を瘤胃に長期間に亙って残留 させる。投与形態１０は瘤胃に滞留するので、育益なイオノフオアは調節された 速度で反別動物に６か月までまたはそれ以上の長期間に亙って放出される。一般 的には、濃厚部材２４の密度は約１．０〜８またはそれ以上であり、現在好まし い態様での密度は１．５〜７．６の比重を示す。反別動物のウシおよびヒツジで は、現在の好ましい濃厚部材２４は２〜３またはそれ以上の完全な系密度を確保 するための密度を示す。

濃厚部材２４を形成するのに用いることができる密度を存する材料には、鉄、鉄 砲丸、酸化鉄をコーティングした鉄砲丸、鉄砲丸マグネシウム合金、スチール、 ステンレススチール、酸化銅、酸化銅と酸化鉄の混合物等が挙げられる。投与形 ！！！ｉｌｏにおける濃厚部材２４は異なる態様を包含することができる。例え ば、濃厚部材２４を機械に掛け、または密度７．６のステンレススチールから作 成された単一の固形片として注型することができる。

系ｌＯの内部形状に対応する湾曲した形状を育する固形部材か作られる。もう一 つの製造における濃厚部材２４は部材の長さ方向に伸びる軸方向に整列した穴を 有する固形部材であることができる。もう一つの態様では、濃厚部材２０は複数 の濃厚なペレットから成ることができる。

本発明に用いられる「通路１３」という表現は、投与形態１０からイオノフオア を含む組成物を放出するのに好適な壁１２における開口または手段を表わす。本 発明は組成物をそのまま放出する通路を提供し、且つ本発明は元の組成物を投与 形態ｌｏから放出されるときにより小さな組成物に分割する通路部材を提供する 。いずれの場合にも、投与形態ＩＯからの組成物の放出による水力学的浸透圧と 出口通路または出口穴として作用する一連の出口通路を通る拡散特性との組み合 わせを表わしている。本発明によって提供される投与形態は浸透圧による放出を 最大にし、拡散による放出を最小にすることによって、機械的攪拌による薬剤の 放出が実質的に回避される。例えば、薬剤リソセリン８５■／日を放出するよう に設計された薬剤の投与形態から放出速度パターンは、下記の方程式（１，）で 表わされる。

但し、［ｄｍ／ｄｔｌ　＋は、単位時間当たりに装置から放出される薬剤の総量 （■／日）、 ［ｄｍ／ｄｔ］。は、浸透圧による単位時間当たりに放出される薬剤の量（■／ 日）、および ［ｄｍ／ｄｔ］　ｉは、拡散による単位時間当たりに放出される薬剤の量（■／ 日）である。

次に、無視できる程度の水が壁を通って薬剤組成物中に移行すると仮定すると、 次の方程式（２）が得られる。

但し、■は、ｃｃ／日での４０℃における投与形態からの放出速度、 ρｄは■／　ＣＣで表わした薬剤土製薬キャリヤーの密度、Ｌは薬物充填百分率 、 ｋは４０°Ｃにおける壁の水透過性 （ｄ・ミル／ａｌ・時・気圧）、 ｈは壁の厚み（ミルまたはｍｍ）、 Ａｐは壁と接触している押し組成物の表面である。押し組成物の低部および上部 表面はそれぞれ密度要素および薬物組成物と接触しており、 Δπは水吸収圧（気圧）である。

投与形態の操作中には、ＡｐＸΔπは一定のままであり、それらの操作は添付の グラフによって例示することができ、但しＡ　ｐ　ＸΔπ＝Ｃである。

時間 但し、浸透性における減少は壁と接触している押し組成物の面積における増加に よって補償される。それ故、方程式（３）および（４）が得られる。

拡散により最初は薬剤か含まれていない使用環境へ放出される薬剤の量は、方程 式（５）によって表わされる。

但し、［ｄｍ／　ｄｔ］　ｍは、単位時間当たりの出口穴を通って拡散するリソ セリンと製薬キャリヤーを含む配合物の量、 Ｄは反別動物の流体中の配合薬の拡散計数（−７日）、Ｓｅｐは、出口穴の表面 積（ｃ！ＩＩ）、ｈは、拡散層の厚み（ａｎ　）、 Ｃｓは、反別動物の流体中の配合薬の溶解度（■／ｒ！Ｌｌ）、Ｌは、配合物中 に含まれる薬剤の百分率であり、Ｄ／ｈ＝には、溶解速度定数（ａｎ　／日）で ある。

イオノ７すア薬剤を含む組成物は瘤胃の出口通路で断続的に浸蝕され、拡散層の 厚みは０から数ｍｍまで変化する。使用界面の投与形態環境における拡散層は極 めて薄く、出口通路を通って反別動物の流体中へ拡散する配合薬剤の量に対する 効果は最小限となる。出口通路を通る拡散に寄与する２つの主要な因子は、 （１）出口穴の表面積（Ｓｅｐ）、および（２）反別動物の流体中での製薬キャ リヤーとりソセリンイオノフォアの溶解度（Ｃｓ） である。

前記の表現によれば、リソセリンイオノフオア組成物を含んで成る投与形態の浸 透圧による放出速度は６７■／日と計算することができる。リソセリンの総放出 速度（ｄｍ／ｄｔ）　、は、８５■／日である。それ故、リソセリンに対する拡 散放出速度は１８■／日である。

出口通路直径の増加のリソセリン放出速度に対する効果を計算し、（８５％薬剤 荷重に対して）下記の値を得た。

拡散放出は、出口直径が増加すると共に増加する。３００ミルの出口直径では、 拡散放出は総リソセリン放出速度の２１．５％であるが、４０ｏミルの出口では 、拡散放出は３３％である。

第７図はりソセリンの拡散放出についての出口通路直径の効果を示している。第 ７図において、１ミルは０゜０２５４ｍｍである。

第８図は、投与形態からのリソセリンの総放出についての出口通路直径の効果を 示している。

第９図は、投与形態の機能を表わしている。投与形態からの放出速度（ｄｍ／ｄ ｔ）　、は、生体内で約８５■／日である。第９図において、ウシの瘤胃におけ る生体内試験は四角形で表わされ、ｐＨ８の緩衝液中での試験管内試験はダイヤ モンド形によって示され、人工の反羽動物の流体における試験管内試験は三角形 で表わしている。緩衝液は、リン酸カリウム１４０．７０ｇと水酸化ナトリウム ３８．６４ｇを蒸溜水２０リットルに溶解したものから成るｐＨ８の緩衝液であ った。人工の瘤胃流体は、酢酸ナトリウム１２４．６９ｇ、プロピオン酸ナトリ ウム５３．９９ｇ、重炭酸ナトリウム２１．ＯＯｇ、琥珀酸ナトリウム８１．０ ２ｇおよび酪酸２９．９２ｇを蒸溜水２０リットルに溶解し、次いで二酸化炭素 を１ｏ分間通じたものから成っている。

第１０図は、出口直径の増加のリソセリン放出速度に対する効果の結果を示して いる。第１０図において、点で結ばれた水平線は一定の放出速度８０■／日を示 している。四角形での線は、リソセリンと、分子量か７，５ｏｏ、ｏｏｏの親水 性ポリマーとから成る組成物の４００ミルの通路を通る放出速度を表わし、上向 きの三角形による線は、リソセリンと分子量が７，５００，０００の親水性ポリ マーとから成る組成物による３００ミルの通路を通る放出速度を表わし、下向き の三角形による線は、リソセリンと分子量がｓ、ｏｏｏ、ｏｏｏの親水性ポリマ ーとを含んで成る組成物の３００ミルの通路を通る放出速度を表わし、四角形に よる線は、２００ミルの通路と分子量が５，０００，０００の親水性ポリマーと を含んで成る組成物についての２００ミルのオリフィスを通る放出速度を表わし 、図を横切る破線での線は、８０■／日の放出を表わす。

下記に示される表には薬剤組成物中に７９％のリソセリンの荷重に対して得られ る計算値と実験値を比較することによって得られる結果を示している。

星印を付けたデータは、実験値を下記のようにして調製したことを示している。

すなわち、投与形態は、リソセリン７９％または６ｇを含む一つの薬剤組成物お よび一つの膨張性の組成物および炭酸カルシウムを含んで成る一つの組成物を用 いて設計した。炭酸カルシウムを含む組成物をイオノフオアを保存するための充 填剤層として用いた。膨張性の組成物をイオノフオア組成物と炭酸カルシウム組 成物の間に置いた。イオノフｔア組成物は出口穴に面し、炭酸カルシウム組成物 は密度要素に面していた。実験を開始してから約３週間以内に、膨張性の組成物 は壁と炭酸カルシウム組成物との間に空間を占拠し始め、これにより出口穴から 押しエネルギーの幾分かが転換されて記載された値を得た。

発明の詳細な説明 下記の実施例は本発明を単に例示するものであり、これらの実施例および他の同 等なものは本開示、図面および添付の請求の範囲を考慮して分配技術に習熟した 者には一層明らかになるので、これらの実施例はいかなる方法でも発明の範囲を 制限するものと解釈すべきではない。

例１ リソセリンの調節された放出を行うためのディスペンサーの形態で製造された投 与形態を、下記のようにして作成する。最初に、リソセリン８５ｇを４０メツシ ユスクリーンを通過させる。次いで、分子量が５，０００゜０００のポリエチレ ンオキシド１４．７５ｇを４０メッシュスクリーンを通過させる。このようにし て調製したりソセリンとポリエチレンオキシドを、分子量が１１゜０００のヒド ロキシプロピルメチルセルロース０．７５ｇと十分に混合して、均一な混合物を 提供する。次いで、変性した無水エタノール３０ｍ１を混合物に徐々に加え、総 ての成分を更に２〜３分間混合する。新たに調製した湿った造粒物を２０メツシ ユスクリーンを通過させ、室温で１６時間乾燥させ、再度２０メツシユスクリー ンを゛通過させて、薬剤組成物を提供する。

次いで、薬剤組成物を２つの部分に分割し、圧縮して２種類の異なる形状の錠剤 または薬剤組成物を作成する。

一方の薬剤の錠剤については、薬剤組成物７．０６ｇを平底の錠剤パンチを深く くぼんだ上部錠剤パンチとを用いて水圧プレスで圧縮する。他方の錠剤は、薬剤 組成物７．０６ｇを平底および平らな上部錠剤パンチを用いて圧縮することによ って作成する。

次に、下記の成分を４０メツシユスクリーンを別々に通過させることによって膨 張性の組成物を調製する：分子量が７００，０００のカルボキシメチルセルロー スナトリウム８４．７ｇ、分子量が６０．０００のヒドロキシプロピルセルロー ス９，４ｇ、塩化ナトリウム４．７ｇおよび酸化第二鉄１．０ｇ、これらの成分 の総てを十分に混合して、均質なマスを提供する。次いて、混合を継続しながら 、変性アルコール４０１ｎｌを徐々に加え、混合を２〜３分間継続する。湿った 造粒物を２０メツシユスクリーンを通過させ、室温で１６時間乾燥し、再度２０ メツシユスクリーンを通過させる。最後に、ステアリン酸マグネシウム０．２ｇ を造粒物に加え、成分をロールミルで３〜４分間混合する。組成物５．２ｇを平 らな上部および平底錠剤パンチを用いて水圧プレス中で圧縮することによって、 膨張性の組成物を錠剤にする。

次に、カップのように設計し、成形した壁形成部材を下記のようにして調製する ：最初に、ブチリル含量が３７％およびアセチル含量が１３％であるセルロース アセテートブチレート７６　ｇ１分子量か４００のポリエチレングリコール１５ ｇおよびクエン酸トリエチル９ｇを混合して均一なマスにする。次いで、混合物 １０．５ｇを射出成型して、半透性の壁を有するカップであって壁の厚みが６５ ミルであるものを作成する。

ディスペンサーは次のようにして組み立てる。第一に、半透性カップのくぼんだ 末端に３００ミルの出口穴を貫通させる。次に最初に記載した薬剤の錠剤を半透 性カップに挿入して、その凸面の上部がカップの凹面末端に適合するようにする 。次いで、第二番目に記載した薬剤の錠剤をカップに挿入して、最初に挿入した 薬剤の錠剤の平らな末端に対して平らになるようにする。次いで、膨張性の錠剤 を挿入して、第二の薬剤の錠剤に対して平らになるようにする。次いで、６４ｇ の鉄稠密化剤をカップに挿入して、その平らな末端が膨張可能な錠剤に向き合う ようにする。最後に、開放末端を加熱して、稠密化剤に対してプレスして、室温 まで冷却して、壁を密封する。

この実施例にしたがって調製したディスペンサーをフィステル形成したウシの瘤 胃に入れた。ディスペンサーを様々な時間間隔で瘤胃から除去して、単位時間当 たりに放出されるリソセリンの量を測定した。第１１図は、８５ｍｇ／日の速度 で１２６日間のりソセリンの調節され且つ継続的な放出を示している。この図で は、四角形は様々な時間（日数）間隔で放出されるリソセリンの累積量と、検討 に用いたディスペンサーの数（７個）を表わこの例ではりソセリンを含む薬剤組 成物が単一組成物として存在することを除いて、例１に記載した方法にしたがっ て前記とまったく同じ条件でリソセリンの調整した放出のための大きさにし且つ 適合させたディスペンサーを作成する。単一組成物の重量は１４．１２ｇであり 、分子量がｓ、ｏｏｏ、ｏｏｏのポリエチレンオキシドと分子量が１．１，２０ ０のヒドロキシプロピルメチルセルロースとりソセリンイオノフォアを含んでい る。

例３ モネンシンとラソアロシドという２種類の異なるカルボン酸イオノフオアを投与 して反槌動物における飼料効率を増加させるためのディスペンサーを、例１の方 法にしたがって製造する。この例では、ディスペンサーは２つのイオノフオア組 成物から成り、それぞれの組成物は異なるイオノフオアを含んでいる。出口穴に 最も近くにある第一の組成物はモネンシンナトリウム、分子量が５゜ｏｏｏ、ｏ ｏｏのポリエチレンオキシドおよび分子量が１１．２００のヒドロキシプロピル メチルセルロースから成っている。第二の組成物は、第一の組成物と直接接触し ている。第二の組成物はラサロシド（ｌａｓａｌｏｃｉｄ　）、分子量が３，０ ００，０００のポリエチレンオキシドと分子量か２２，０００のヒドロキシプロ ピルメチルセルロースとを含んでいる。ディスペンサーの残りのものは、例１に 記載したのと同じである。瘤胃に放出される２Ｎ類の異なるイオノフオアを用い ると、最大飼料効率を保持する働きをする。このディスペンサーは、第一のイオ ノフオア組成物を５０〜６０日間投与した後、第二の組成物を５０〜６０日間放 出するように製造することかで２種類のイオノフオアであるナルシンとテトロナ シンを同時に投与するディスペンサーを次のようにして製造する。最初に、ナル シン４０ｇとテトロナシン４０ｇを混合して均質なマスにする。次に、スクロー スのポリアリルエーテルと軽度に架橋して分子量が３．０００，０００であるア クリル酸のカルボキシビニルポリマー１４゜７５ｇをイオノフオアと混合し、こ の混合物を４０メツシユのステンレススクリーンを通過させる。次いで、新たに 調製した混合物を、分子量か２２，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロー ス１．２５ｇと十分に混合して、混合物を前記と同様にしてスクリーンを通す。

次いで、総てのスクリーンを通過させた成分を市販のブレンダーのボールに加え て、これらの成分を１５〜２０分間乾式ブレンドして、均質な混合物を生成させ る。次に、エタノール２（ｉｔ’とイソプロピルアルコール２０ｍｔ！とを含ん で成る造粒流体を調製し、この造粒流体を次のようにして混合ボールに加える。

第一に、一定速度で混合しながらＩＯ−を噴霧した後、造粒流体３０ｄをボール に徐々に加え、湿ったマスを更に１５〜２０分間混合する。

次に、湿った顆粒を１６メツシユスクリーンを通過させ、室温で２４時間乾燥す る。次いで、ステアリン酸マグネシウム２ｇを乾燥顆粒に加え、これらの成分を 標準的な２本ロールミルで１０〜１５分間ロール混合する。

次に、膨張性の組成物を次のようにして調製する。分子量が５．０００，０００ のポリエチレンオキシド８５ｇを４０メツシユスクリーンを通過させた後、塩化 ナトリウム３６ｇを４０メツシユスクリーンを通過させ、これらの成分を混合ボ ールに加えて、１０〜１５分間混合する。次いで、メタノール１７５−とイソプ ロピルアルコール７５−を混合することによって造粒流体を調製し、この造粒流 体を２段階で混合ボールに加える。最初に、造粒流体７５イを一定速度で混合し ながらボールに噴霧した後、造粒流体１７５−をボールに徐々に加え、湿つた混 合物を１５〜２０分間混合して均質なマスを生成させる。次に、湿った混合物を １６メツシユスクリーンを通過させ、ステンレススチールトレーに塗布して、２ ２゜５℃の室温で１６時間乾燥させる。乾燥混合物を１６メツシユスクリーンを 通過させた後、２本ロールミルでステアリン酸３ｇと共に２０〜３０分間ロール 混合する。

次いで、ストークス（５ｔｏｋｅｓＯ）層ブレス上で２種類の組成物をプレスす ることによって多数の積層した薬剤コアを調製する。イオノフオアを含む組成物 をプレスのキャビティーに供給して、圧縮して固形層にする。次いで、膨張性の 親水性ヒドロゲルと浸透性溶質を圧縮した層の上にあるキャビティーに供給し、 固形層中にプレスして、２層イオノフオア膨張性のコアを形成させる。

次に、このコアを、細長い鋳型内部の密度部材と接触するように配置する。膨張 性の層を密度部材と接触させる。密度部材は、密度が７．５ｇ／ｃｃの脆いステ ンレススチールから成っている。金型は、コア密度部材配置物の周囲よりも若干 大きな内周を有する。金型の内側と配置物との間の空間に半透性組成物を充填す る。乾燥時に、半透性組成物は、積層配置物の周りに薄い半透性壁を形成する。

壁のコーティングして積層した部材を金型から取り外して、更に半透性組成物を コーティングする。

半透性の壁形成組成物は、ブチリル含量が３８％のセルロースアセテートブチレ ート９０ｇとポリ（エチレングリコール）４０００のｌｏｇを塩化メチレン２０ ００−とメタノール７００ｄとから成る溶媒に溶解したものから成る。積層配置 物に半透性壁形成組成物をコーティングして、所望な壁が積層配置物を取り囲む ようにする。

次に、コーティングした積層配置物をトレー上に塗布して、循環空気オーブン中 で４０°Ｃで溶媒を蒸発させる。

室温まで冷却した後、全開（ｆｕｌｌ　ｍｏｕｔｈ）通路を、イオノフオアを含 む組成物をディスペンサーの外側と接続する半透性壁を通って切断する。ディス ペンサーは、１３０日の期間に亙ってイオノフオアを放出する。

例５ 家畜にイオノフすアを与えるためのディスペンサーを前記の例にしたがって作成 する。この例のディスペンサーは、長さが７５ｍｍで直径が２５ｍｍである。こ のディスペンサーは、接触する配置物中に一対の組成物を含み、それぞれの組成 物はラソロシド、リソセリン、セブタマイシシ、ニゲリシン、ダイアネマイシン 、モネンシンおよびセリノマイシンから成る群から選択されるイオノフオア６． ０００ｍｇと、分子量が５，０００，０００のポリエチレンオキシド１，０５４ ｍｇ、分子量が１１，２００のヒドロキシプロピルメチルセルロース１６２．５ ０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１２５＋ｎｇを含んて成る。このディス ペンサーは、一対のイオノフオア組成物と接触している単一の膨張性層を含んで いる。膨張性組成物は、分子量が７００，０００のカルボキシメチルセルロース ナトリウム４，４０５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４９０ｍｇ、塩化ナ トリウム２４５　ｍｇ、酸化第二鉄ｓｏｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ ５ｍｇを含んでいる。この装置は６４，０００ｍｇの鉄稠密化剤、１０．５００ ｍｇのセルロース速度調節壁および４００ミルの直径の出口オリフィスを含んで いた。

例６ 動物の消化管にイオノフオアを調節して投与するためのディスペンサー装置は、 次のようにして製造する。最初に、アセチル含量が３９．８％のセルロースアセ テート５７ｇとブチリル含量が３８％のセルロースアセテートブチレート１．３ ｋｇを秤量して、次いで大型のホバート（Ｈｏｂａｒｔ＠）ミキサーのボール中 のシトロフレックス（Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ■−２）トリエチルシトレー１−２． ２ｇとポリエチレングリコール４００の０．３ｋｇと混合する。

２０分間混合した後、配合材料を、適当な金型を有するヴアン・ドルン（Ｖａｎ 　Ｄａｒｎ）射出成型機の供給ホッパーに移し、高さが６．３０、幅が２．ｌａ ｐおよび壁厚みが０．１３ａｏの適当な大きさの７．５ｇセルロースカップを生 成する。

次に、カルボキシメチルセルロースナトリウム／塩化ナトリウムの比率か７０： ３０であり、１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした親水性の膨張性部材 ４゜０ｇを、打錠装置を備えたカルヴエル（Ｃａｒｖｅｒ＠　）実験室用プレス 中で１０，０００ポンドの力を用いて圧縮した後、カップ中に挿入する。

次に、ロノマイシン、レノテマイシン、エセロマイシン、イソラサロシド、ライ ドマイシンナトリウム塩、セムジュラマイシンおよびアルポリキシンカリウム塩 から成る群から選択されるイオノフオア１０ｇ、分子量が３゜５００．０００の ポリ（エチレンオキシド）２．１ｇ、分子量が１１，２００のヒドロキシプロピ ルメチルセルロース０．３２５ｇおよび固形平板にプレスしたステアリン酸マグ ネシウム０４５ｇを含んで成るイオノフオア組成物を膨張性部材に対してカップ に挿入する。

次いで、４個の５０市出口通路を有する鉄密度要素であって、動物の瘤胃におけ るディスペンサーの保持を助は且つ多数の通路中の流れ調節剤として働く２つの 機能を有するものを、ディスペンサーの開放末端中に挿入し、イオノフオア組成 物に対して設定する。カップの押出しリップを６００°Ｆの空気を送ることがで きる熱空気ガンを用いて柔らかくなるまで加熱し、密度要素の周囲でリップをク リンピングして、ディスペンサーを提本発明の態様は、反別動物の瘤胃に調節さ れた速度で有益なイオノフオアを投与する方法に関する。この方法の実施におい て、ディスペンサーを放出装置を備えたポーリングガン（ｂａｉｌｉｎｇ　ｇｕ ｎ）中に入れ、ガンを動物の口の舌の基部に挿入し、ガンの放出プランジャーに 圧を加えることによってディスペンサーを緩やかに放出させることにより、ディ スペンサーを瘤胃中に送る。更に具体的には、この方法は、（Ａ）動物の瘤胃に 、（１）少なくとも部分的には流体の通過に対して浸透性を有し且つイオノフオ アの通過に対しては実質的に不透過性である半透性ポリマー組成物を含んで成る 壁と、この壁か取り囲む（２）有益なイオノフオアとこのイオノフオアの薬学上 許容可能なキャリヤーを含んで成る層を含んで成る内部管腔と、（３）管腔にお ける膨張性の親水性ポリマー組成物の層と、（４）瘤胃におけるディスペンサー を長期間に亙って保持するための管腔中の濃厚部材と、イオノフオアとキャリヤ ーとを含んで成る組成物と連通する壁における少なくとも１個の出口通路とを含 んで成るディスペンサーを収容し、（Ｂ）壁の透過性と壁を介する浸透圧勾配と によって決定される速度で半透性壁を通って流体を吸収し、この流体はイオノフ オアを含む組成物に接触し且つ分配可能な組成物を形成し、且つ膨張性組成物と 接触して、この膨張性組成物を膨張させてイオノフオア組成物を押し、（Ｃ）イ オノフオア組成物に対して連続的に膨張する膨張性組成物によって管腔から有益 なイオノフオア組成物を送り、通路中にイオノフオアを有益な存効量で、瘤胃に 対して調整された速度で長期間分配する段階から成っている。

前記の明細書が本発明の好ましい態様を含む限り、発明の範囲から離反すること なく、開示された発明の原理にしたがって各種の改良および改質を行うことがで きるＦＩＧ−７ 出口通路直径（ミル） ＦＩＧ、８ 出口通路直径（ミル） ＦＩＧ、９ 時間（日） ＦＩＧ−１１ 時間（日） 補正書の翻訳文提出書　１訂第１８４条の８）平成４年１月９日 圏

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有益なイオノフォアを使用する流体環境に送るディスペンサーであって、 （ａ）少なくとも部分的には、流体の通過に対して誘導性の半透性組成物を含ん で成る壁であって、この壁が（ｂ）管腔と、 （ｃ）イオノフォア１０ｍｇ〜１００ｇと管腔中のイオノフォアに対する薬学上 許容可能なキャリヤーとを含んで残る組成物と、 （ｄ）管腔中の親水性ポリマー組成物であって、流体の存在下にて膨脹してイオ ノフォアを含む組成物をディスペンサーから押デす組成物と、 （ｅ）管腔中の稠密化剤であって、使用環境に存在する流体の比重よりも大きな 比重を存する稠密化剤と、（ｆ）ディスペンサーからイオノフォアを１５ｍｇ／ 日〜３５０ｍｇ／日放出するための壁中の通路とを、取り曲んで成るディスペン サー。 ２、イオノフォアがリソセリンである、請求項１に記載の使用の流体環境に有益 なイオノフォアを放出するディスペンサー。 ３．イオノフォアが、ロノマイシン、レノテマイシン、エテロマイシン、イソラ サロシド、ライドマイシン、セジュラマイシンおよびアルポリキシンから成る群 から選択されるものである、請求項１に記載の使用の流体環境に有益なイオノフ ォアを放出するディスペンサー。 ４．イオノフォアがラサロシド、セブタマイシン、ニゲリシン、ダイアネマイシ ン、モネンシンおよびサリノマイシンから成る群から選択されるものである、請 求項１に記載の使用の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサー 。 ５．ディスペンサーがイオノフォアを１８０日間放出する、請求項１に記載の使 用の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサー。 ６．使用する流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサーであって 、 （ａ）少なくとも部分的には流体の通過に対して透過性である無毒の組成物を含 んで破る壁であって、この壁が（ｂ）区画と、 （ｃ）有益なイオノフォアとこのイオノフォアの薬学上許容可能なキャリヤーと を含んで成る区画中の第一の組成物と、 （ｄ）有益なイオノフォアとこのイオノフォアの薬学上許容可能なキャリヤーと を含んで成る区画中の第二の組成物と、 （ｅ）流体に接触すると膨脹して、ディスペンサーから第一および第二の組成物 に代わる浸透性組成物を含んで成る区画中の第三の組成物と、 （ｆ）区画中の稠密化剤であって、使用環境中に存在する流体の比重より大きな 比重を有する稠密化剤と、（ｇ）第一および第二の組成物をディスペンサーから 長期間に亙って放出する壁中の通路とを 取り囲んで形成するものから成るディスペンサー。 ７．第一の組成物中のイオノフォアがリソセリンである、請求項６に記載の使用 の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサー。 ８．第二の組成物中のイオノフォアがリソセリンである、請求項６に記載の使用 の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサー。 ９．第一および第二の組成物が同じイオノフォアから成る、請求項６に記載の使 用の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサー。 １０．第一および第二の組成物が異なるイオノフォアから成る、請求項６に記載 の使用の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサー。 １１．ディスペンサーがイオノフォアを２００日間放出する、請求項６に記載の 使用の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサー。 １２．第一の組成物におけるイオノフォアがバリノマイシン、エニアクチン、モ ナクチン、ノナクチン、ジナクチン、トリナクチン、ヴァージナマイシン、テト ロナシン、セムジュラマイシン、モネンシン、モネンシンナトリウム、ニゲリシ ン、ナラシンおよびサリノマイシンから成る群から選択されるイオノフォアを含 んで成る、請求項６に記載の使用の流体環境に有益なイオノフォアを放出するデ ィスペンサー。 １３．第一の組成物中のイオノフォアが、イソラサロシド、ラサロシド、リソセ リン、セプタマイシン、ライドマイシン、ロノマイシン、レノトマイシン、グリ ソリキシン、アルポリキシン、エーテルモイシン、アゾロマイシンおよびリソセ リンナトリウムから成る群から選択されるイオノフォアを含んで成る、請求項６ に記載の使用の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサー。 １４．第二の組成物中のイオノフォアが、ヴァリノマイシン、エニアクチン、モ ナクチン、ノナクチン、ジナクチン、トリナクチン、ヴァージナマイシン、テト ロナシン、セムジュラマイシン、モネンシン、モネンシンナトリウム、ニゲリシ ン、ナラシンおよびサリノマイシンから成る群から選択されるものを含んで成る 、請求項６に記載の使用の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペン サー。 １５．第一の組成物中のイオノフォアが、イソラサロシド、ラサロシド、リソセ リン、セプタマイシン、ライドマイシン、ロノマイシン、レノタマイシン、グリ ソリキシン、アルポリキシン、エーテルモイシン、アゾロマイシン、およびリソ セリンナトリウムから成る群から選択されるイオノフォアを含んで成る、請求項 ６に記載の使用の流体環境に有益なイオノフォアを放出するディスペンサー。 １６．家畜に薬剤投与ディスペンサーから長期間に亙って分配する組成物であっ て、ヴァリノマイシン、エニアクチン、モナクチン、ノナクチン、ジナクチン、 トリナクチン、ヴァージナマイシン、テトロナシン、セムジュラマイシン、モネ ンシン、モネンシンナトリウム、ニゲリシン、ナラシンおよびサリノマイシンか ら成る群から選択されるイオノフォア１０ｍｇ〜１００ｇと、分子量が２００， ０００〜７，５００，０００の薬学上許容可能なポリ（エチレンオキシド）キャ リヤーとを含んで成る組成物。 １７．家畜に薬剤投与ディスペンサーから長期間に亙って分配する組成物であっ て、イソラサロシド、ラサロシド、リソセリン、セプタマイシン、ライドマイシ ン、ロノマイシン、レノトマイシン、グリソリキシン、アルポリキシン、エーテ ルモイシン、アゾロマイシンおよびリソセリンナトリウムから成る群から選択さ れるイオノフォア１０ｍｇ〜１００ｇと、分子量が２００，０００〜７，５００ ，０００の薬学上許容可能なポリ（エチレンオキシド）キャリヤーとを含んで成 る組成物。 １８．反芻動物に有益なイオノフォアを投与する投与系を製造するのに有用な積 層体であって、ヴァリノマイシン、エニアクチン、モナクチン、ノナクチン、ジ ナクチン、トリナクチン、ヴァージナマイシン、テトロナシン、ゼムジユラマイ シン、モネンシン、モネンシンナトリウム、ニゲリシン、ナラシン、サリノマイ シン、イソラサロシド、ラサロシド、リソセリン、セプタマイシン・ライドマイ シン、ロノマイシン、レノトマイシン、グリソリキシン、アルポリキシン、エー テルモイシン、アゾロマイシン、およびリソセリンナトリウムから成る群から選 択されるイオノフォアから成る第一の層は、第二の層と積層されて配置され、こ の第二の層が第一の層に存在するイオノフォアの少なくとも一つを含んで成る積 層体。 １９．動物に生物活性を有するイオノフォアを投与する方法であって、 （ａ）（１）内部管腔を取り囲み且つ形成する壁であって、流体の通過に対して 透過性であり且つイオノフォアの通過に対しては実質的に不透過性である組成物 を含んで成る壁と、 （２）ヴァリノマイシン、エニアクチン、モナクチン、ノナクチン、ジナクチン 、トリナクチン、ヴァージナマイシン、テトロナシン、セムジュラマイシン、モ ネンシン、モネンシンナトリウム、ニゲリシン、ナラシン、サリノマイシン、イ ソラサロシド、ラサロシド、リソセリン、セプタマイシン、ライドマイシン、ロ ノマイシン、レノトマイシン、グリソリキシン、アルポリキシン、エーテルモイ シン、アゾロマイシン、およびリソセリンナトリウムから成る群から選択される 生物活性を有するイオノフォアと、イオノフォアの薬学上許容可能なキャリヤー であって、イオノフォアの９０重量％までのポリ（エチレンオキシド）を含むキ ャリヤーとから成る管腔中の組成物と、 （３）流体と接触すると膨脹して、イオノフォア組成物に圧を加えて管腔から押 出す働きをする管腔中の親水性組成物と、 （４）ディスペンサーを動物中に長時間保持するための管腔中の稠密化剤であっ て、動物中に存在する流体の密度より大きな密度を有する稠密化剤と、（５）デ ィスペンサーから生物活性を有するイオノフォアを放出するディスペンサーの通 路とを含んで成るディスペンサーを動物に経口的に投与して、（ｂ）イオノフォ ア組成物が流体を吸収することによって分配可能な組成物を形成させ、親水性組 成物が流体を吸収し、膨脹し、経時的に調節された速度でイオノフォア組成物を 通路を通って動物へ移すことによって生物活性を有するイオノフォアを投与する ことから成る方法。