PT8662U

PT8662U - Doseador para distribuir um medicamento inoforo aplicado em especial para tratamento de animais

Info

Publication number: PT8662U
Application number: PT8662U
Authority: PT
Inventors: Atul Devdatt Ayer; Terry L Burkoth; Antony L Kuczynski; Joseph C Deters
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1989-07-18
Filing date: 1992-11-26
Publication date: 1995-12-29
Also published as: IE902579A1; NO914389D0; JPH04506966A; GR900100542A; KR920703021A; EP0483273B1; AU633617B2; WO1991001131A1; CA2021282C; GR1001098B; ES2078976T3; DE69023241T2; EP0483273A1; DK0483273T3; PT94712A; NO914389L; FI920222A0; ZA905562B; ATE129405T1; CA2021282A1

Description

Titular: ALZA CORPORATION

Epigrafe: "DOSEADOR PARA DISTRIBUIR UM MEDICAMENTO IONOFORO APLICADO EM ESPECIAL PARA TRATAMENTO DE ANIMAIS"

MEMÓRIA DESCRITIVA

DESCRIÇÃO DO CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se a um doseador compreendendo um ionôforo. Mais particularmente, a invenção diz respeito a um doseador para administração controlada de um ionôforo a um animal, para tratamento de uma doença infecciosa, para aumentar a eficiência da raçao e para melhoria do crescimento do animal.

DESCRIÇÃO DOS ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Ionóforos ou aceitadores de iões, como descrito em Ann N. Y. Acad. Sei., Vol. 264, pp 373-86, (1975), s3o antibióticos de poliéter que modulam o transporte fisiológico de iões através das membranas biológicas , e alteram as caracteristicas de fermentação no animal, resultando em alterações metabólicas favoráveis. Estas propriedades apreciáveis dos ionóforos levaram â sua utilização como aditivos das rações pela indústria de animais de quinta. Por exemplo, os ionóforos quando dados na alimentação a ruminantes, resultaram num aumento da razão raçao/ganho de peso, como descrito em Feedstuffs, pp 14, 15 e 22, 1

(1989). Num uso aceite, os ionôforos sao dados na alimentação a gado a ração confinado, para aumentar a eficiência da alimentação. Nesta utilização, o ionóforo é misturado primeiro com alimento nao medicado, finamente moido, e para produzir uma pré-mistura, pré-mistura esta que é adicionada a uma alimentação seca ao ar, para alimentar o gado incluindo novilhos e vitelos.

Enquanto a primeira técnica de uso de ionôforos acima descrita resulta num aumento da eficiência da alimentação usualmente de 5 a 8 por cento, ou superior, para novilhos e vitelos, como descrito em Feedstuffs, supra, sérias falhas acompanham este uso. Por exemplo, quando que o ionóforo é misturado com o alimento, um dos defeitos é a dificuldade de confirmar a quantidade de ionóforo ingerida pelo animal, devido a perdas da raçSo por derramar ou por se espalhar . Outra desvantagem reside na ausência de administração controlada de quantidades conhecidas de ionóforo ao longo do tempo, visto que a composição da alimentação dada com ionóforo pode variar com o molinamento dos alimentos. Além disso, os ionôforos sao sensíveis à humidade no meio, humidade esta que pode afectar adversamente a sua utilidade, e o manuseamento e transporte de alimentos contendo ionóforo pode resultar na segregação de partículas transportando ionóforo, e mudar o nivel de concentração ao qual o gado é exposto quando alimentado, ao longo do tempo. Assim, dado que os ionôforos s3o usualmente misturados diariamente com as raçOes , isto requer trabalho extra que aumenta o custo do ionôforo-alimento. A luz da exposição acima, será apreciado por aqueles versados na técnica de doseamento, à qual esta invenção se 2

refere, que existe uma necessidade premente para uma forma de dosagem que possa distribuir um ionôforo válido a um meio biológico de utilização, compreendendo animais de quinta, quer para aumentar a eficiência da alimentação, quer para aumentar o crescimento dos animais. Existe também uma necesidade premente de uma forma de dosagem que possa armazenar e distribuir um ionôforo a uma velocidade controlada, numa dose substancialmente constante por unidade de tempo, ao longo de um periodo prolongado de tempo, essencialmente independente do meio de uso, meio de uso este que diz respeito aos animais de quinta que estão confinados, e aos animais de quinta que estão no pasto. Será ainda apreciado por aqueles versados na técnica de doseamento, que se tal forma de dosagem única e nova fôr fornecida que possa administrar um ionôforo numa velocidade controlada de dose ao longo do tempo e simultaneamente prover os efeitos benéficos, a forma de dosagem representaria um avanço e uma contribuição inestimável na técnica da forma de dosagem de ionóforos.

OBJECTIVOS DA INVENÇÃO

De acordo com a exposição acima, é um objectivo imediato desta invenção proporcionar uma forma de dosagem para distribuição de um ionôforo, numa velocidade de quantidade controlada, forma de dosagem esta que possa ultrapassar substancialmente as falhas associadas com a técnica anterior.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem para administração de um ionôforo numa dose de velocidade controlada, durante um periodo prolongado de tempo, a 3 animais de quinta, para aumento da eficiência da alimentação e incremento do crescimento.

Outro objectivo da presente invenção é prover uma forma de dosagem para administração de um ionôforo numa dosagem total inferior à dose requerida se misturada com outros alimentos.

Outro objectivo da presente invenção é prover uma forma de dosagem contendo um antibiótico de ionôforo, para a sua administração a um ruminante, para produzir alterações metabólicas no rúmen (pança).

Outro objectivo da presente invenção é prover uma forma de dosagem contendo um ionôforo que module o transporte de ióes, através das membranas celulares biológicas, e quando administrada a ruminantes, os ionôforos aumentam a razao raç3o/ganho de peso.

Outro objectivo da presente invenção é prover uma nova forma de dosagem fabricada como um doseador osmôtico que possa administrar um ionôforo a um centro biológico receptor, para produzir os desejados efeitos benéficos do ionôforo.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem que possa distribuir um ionôforo substancialmente insolúvel em água, a uma velocidade controlada ao longo do tempo.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem para administração de um ionôforo, forma de dosagem esta que contém a composição que ocupa espaço na forma de dosagem, para deslocar a composição contendo um ionôforo, a partir da forma de dosagem.

Outro objectivo da presente invenção é prover uma nova composição de matéria contendo um ionôforo, cuja composição pode 4 Γ ser distribuída a partir de uma forma de dosagem para animais de quinta em pasto e para animais de quinta confinados.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um método para administração de um ionôforo numa dose de velocidade controlada por unidade de tempo, para o seu efeito benéfico.

Outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar um doseador com alto carregamento de fármaco de um ionôforo que seja auto-armazenado, de iniciação automática, e auto-accionado, num meio de utilização fluido.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um doseador contendo uma parede semipermeável que rodeie, pelo menos uma parte do lúmen interno, lúmen este que compreende um transportador que contém um ionôforo, e cujo transportador ocupa, inicialmente, a maior porção do lúmen, excepto para um membro orientador e um densificador, doseador que distribui o ionôforo por operações fisico-quimicas combinadas do membro orientador, empurrando o transportador deslocável, através de uma abertura na parede, para o meio de utilização.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um doseador compreendendo um transportador farmacêutico contendo um ionôforo que é uma composição doseável, que é inócua, e quando do seu deslocamento a partir do doseador, evita a irritação do tecido do mamifero e a interacçao com o tecido proteico do mamifero.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição dimensionada, moldada e adaptada para o alojamento num doseador, composição essa que compreende de 0,01 por cento em peso (p%) a 95 por cento em peso de um ionôforo , e um 5

transportador farmacêutico para o ionóforo, com a quantidade total de todos os componentes na composição, igual a 100 por cento em peso.

Outros objectivos, caracteristicas e vantagens da invenção serão mais aparentes aos especialistas nas técnicas de distribuição e veterinária, a partir da especificação detalhada seguinte, tomada em conjunto com os desenhos e as reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS DA INVENÇÃO

Nas figuras desenhadas, as quais n3o estão desenhadas à escala, mas estão esquematizadas para ilustrar os vários aperfeiçoamentos da invenção, as figuras desenhadas sflo como se segue: A Figura 1 é uma perspectiva de uma forma de dosagem, desenhada e manufacturada como um doseador, para administração de um ionóforo benéfico a um animal de sangue quente; A Figura 2 é uma perspectiva de outra forma de dosagem proporcionada pela invenção, dimensionada e adaptada para a administração de um ionóforo benéfico a um animal de sangue quente, ao longo de um periodo prolongado de tempo; A Figura 3 é uma perspectiva em aberto da forma de dosagem da Figura 1 através de um corte 3-3 da mesma, para ilustração da l estrutura da forma de dosagem; A Figura 4 é uma perspectiva em aberto da forma de dosagem da Figura 2, através de um corte 5-5 da mesma, para ilustração de um diferente aperfeiçoamento estrutural da forma de 6

dosagem; A Figura 5 é uma perspectiva aberta da forma de dosagem da Figura 1, na qual a forma de dosagem apresentada na Figura 5 contém um arranjo interno diferente, e meios de salda para a distribuição de um ionôforo a partir da forma de dosagem; A Figura 6 é uma perspectiva aberta da forma de dosagem da Figura 1, na qual a forma de dosagem na Figura 6 ilustra outro aperfeiçoamento dos membros internos e dos meios de salda; e

As Figuras 7 a 11 representam os padrOes de velocidade de libertação para os doseadores fornecidos pela invenção.

Nas figuras desenhadas e na especificação, partes idênticas em figuras relacionadas são identificadas pelos mesmos algarismos de referência. Os termos que aparecem primeiramente na especificação e na descrição das figuras desenhadas, bem como aperfeiçoamentos das mesmas, sao ainda mais detalhados na descrição.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS ESQUEMAS DA INVENÇÃO

Voltando agora aos esquemas em detalhe, esquemas que sao exemplos das várias formas de dosagem fornecidas pela invenção e cujos exemplos n3o devem ser considerados como limitantes, um exemplo de uma forma de dosagem é visto na Figura 1. Na Figura 1 a forma de dosagem 10 ê vista contendo um membro de corpo 11, e compreendendo uma parede 12 que rodeia o lúmen interno n3o visível na Figura 1. A forma de dosagem 10 compreende uma guia de topo 9 e uma base 8. A guia de topo 9 contém uma larga passagem de salda 13 para libertar o ionôforo benéfico, a 7 \

partir da forma de dosagem 10, para um meio biológico de utilização. A Figura 2 ilustra outro aperfeiçoamento da forma de dosagem 10 fornecida por esta invenção. Na Figura 2 a forma de dosagem 10 contém uma guia de topo 9 e uma base 8, o corpo 11 e a parede 12. A guia de topo 9 contém mais do que uma, ou uma multiplicidade de passagens de salda 13, através da parede 12, para libertar o ionôforo benéfico a partir da forma de dosagem 10.

Na Figura 3 a forma de dosagem 10 da Figura 1 é vista em secção aberta através de 3-3 na Figura 1. Na Figura 3 a forma de dosagem 10 contém uma guia de topo 9 e uma base 8, o corpo 11 e parede 12, que rodeia e forma um compartimento interno 14 , que comunica, através de uma larga passagem de salda 13, com o exterior da forma de dosagem 10. A parede 12 da forma de dosagem 10 compreende uma composição totalmente semipermeável, ou a parede 12 compreende, pelo menos em parte, uma composição semipermeável. O restante da parede 12, num aperfeiçoamento posterior, pode compreender uma composição que é substancialmente impermeável à passagem de fluido exterior presente no meio de utilização, e é substancialmente impermeável â passagem dos ingredientes presentes no interior da forma de dosagem 10. Ambas as porçOes semipermeável ou nSo-permeável da parede 12 sao n3o tóxicas e mantém a sua integridade física e quimica, durante a distribuição do ionôforo benéfico, a partir da forma de dosagem 10 . A composição interna ou lúmen 14 compreende uma primeira composição 15 e uma segunda composição 16. A primeira 8

composição 15 contém um ionóforo benéfico representado pelos pontos 17, e a segunda composição 16 contém um ionóforo benéfico representado pelos pontos 18. A primeira e segunda composiçOes contém, pelo menos, um ou mais do que um ionóforo. A primeira e segunda composiçOes contêm ionôforos similares ou n3o similares. A primeira e segunda composiçOes contêm as mesmas quantidades unitárias de dosagem ou as composiçOes contêm diferentes quantidades unitárias de dosagem de um ionóforo. A primeira composição 15 contém também um transportador farmaceuticamente aceitável representado pelas linhas inclinadas 19 para o ionóforo 17, e a segunda composição 16 contêm um transportador farmaceuticamente aceitável, representado pelas linhas inclinadas 20, para o ionóforo 18. Os transportadores 19 e 20 podem ou nâo ser os mesmos nas composiçOes 15 e 16. Em ambos aperfeiçoamentos, os transportadores 19 e 20 embebem e/ou absorvem um fluido externo que entra no compartimento 14 e formam, assim, uma composição doseável para o transporte dos ionôforos 17 e 18, a partir da forma de dosagem 10. A primeira composição 15 e a segunda composição 16, num aperfeiçoamento opcional preferido, compreendem um ligante, um agente de placagem ou um lubrificante representado na composição 15 pela linha ondulada 21, e na composição 16 pela linha ondulada 22. Os membros componentes da composição 21 e 22 podem ser os mesmos ou diferentes nas composiçOes 15 e 16. A forma de dosagem 10, no compartimento 14, compreende ainda um membro orientador expansível 23, que está em contacto com a segunda composição 16. 0 membro orientador expansível 23 tem a forma que corresponde â forma interna do compartimento 14. 9 0 membro orientador expansível 23, na presença de um fluido externo que entra no compartimento 14, embebe e/ou absorve o fluido, aumenta de tamanho, e assim empurra contra a composição 16 para retirar a primeira composição 15 e a segunda composição 16, a partir da forma de dosagem 10. O compartimento 14 compreende ainda um membro denso 24 ou densificador que está em contacto com o membro expansível 23. O membro denso 24 é um componente importante da forma de dosagem 10, pois mantém a forma de dosagem 10 no rúmen (pança) de um animal, ao longo de um periodo prolongado de tempo. A Figura 4 representa um outro fabrico fornecido pela invenção. Na Figura 4, a forma de dosagem 10 compreende um corpo t 11 e uma parede 12 que rodeia e define um compartimento interno 14. A parede 12 contém num aperfeiçoamento presentemente preferido, uma composição semipermeável que é substancialmente permeável à passagem de um fluido externo, e substancialmente impermeável â passagem dos ingredientes contidos na forma de dosagem 10. A parede é nao tóxica e mantém a sua integridade fisica e quimica, isto é, a parede 12 nao sofre erosão durante o periodo de distribuição. A forma de dosagem 10 contém ainda uma composição única 15. A composição 15 contêm, pelo menos, um ionôforo 17 distribuído homogénea ou heterogeneamente num transportador farmaceuticamente aceitável 19. 0 transportador 19 está substancialmente seco durante a armazenagem da forma de dosagem 10, e quando a forma de dosagem 10 está em funcionamento num meio de utilização fluido, e o transportador 19 está em contacto com o fluido, o transportador 19 muda de um estado de repouso para um estado de distribuição do ionôforo 17, a partir 10

da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 compreende ainda um membro denso 24, posicionado junto a larga boca de passagem 13 na parede 12. 0 membro denso 24 tem a forma que corresponde à forma da guia de topo 9 e à forma interior da forma de dosagem 10. A via de passagem 25 estende-se ao longo do membro denso 20, para distribuição da composição benéfica 15, contendo o ionóforo 17, através do membro denso 24, e depois através da via de passagem t 13 da forma de dosagem 10. O compartimento 14 compreende ainda um membro expansível distante da via de passagem 13 e na base 8. O membro expansível 23 está em contacto com a composição 15 para empurrar a composição 15 através das vias de passagem 23 e 13 da forma de dosagem 10. A composição 15 contém opcional.nente um ligante , um agente de placagem ou um lubrificante 22 para incrementar a produção e a libertação da composição 15 da forma de dosagem 10. A Figura 5 representa, em secção aberta, uma outro fabrico fornecido pela invenção. Na Figura 5, a forma de dosagem 10 compreende um corpo 11 e uma parede 12 que rodeia e define um compartimento interno 14. 0 compartimento interno 14 contém uma composição 15 que contém um transportador farmaceuticamente aceitável 19 contendo o ionóforo 17. 0 compartimento 14 compreende ainda um membro expansível 23, membro expansível 23 que contém opcionalmente um soluto osmoticamente efectivo 25. Um densificador 24 está presente na forma de dosagem 10 numa posição distante da guia de topo 9. A forma de dosagem 10 contém uma multiplicidade de vias de passagem 13 na parede 12 na guia de topo 9. As vias de passagem 13 compreendem um número de aberturas mais pequenas num arranjo em chuveiro ou tipo ecran. 0 arranjo 11 separa a composição 15 quando emerge através da abertura 13. A Figura 6 representa um outro aperfeiçoamento da forma de do’sagem 10 fornecida pela invenção. Na Figura 6 a forma de dosagem 10 é vista numa secção aberta e compreende uma base 8, um guia de topo 9, um corpo 11, aberturas 13, lúmen 14, primeira composição 15, segunda composição 16, ionôforo 17, ionôforo 18, transportador não tóxico 19, transportador não tóxico 20, aditivos de placagem 21, aditivos de placagem 22, membro expansível 23, densificador 24, e soluto osmoticamente efectivo 25. A forma de dosagem 10 compreende uma multiplicidade de aberturas de saida 13 que são essencialmente meios para separar a composição 15 e a composição 16 à medida que são empurradas a uma velocidade controlada através das aberturas na parede 12. Os meios de saida 13 funcionam também de forma prevenir uma ejecção prematura de uma composição da forma de dosagem 10. A forma de dosagem da invenção pode ser dimensionada e moldada para distribuição de ionôforo a uma variedade de animais. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser adaptada para distribuição de um ionôforo a animais ruminantes incluindo gado bovino , ovelhas, girafas, renas, cabras, bisontes e camelos, e mais particularmente gado bovino e ovelhas, que compreendem um grupo importante de animais que requer uma administração periódica de um ionôforo. A forma de dosagem 10 pode envolver uma forma tipo cápsula e, num projecto, ter um diâmetro de cerca de 0,5 polegadas a 1 polegada (1,3 cm a 2,5 cm), e um comprimento de cerca de 0,5 polegadas a 2,5 polegada (1,3 cm a 6,6 cm). Para o uso com gado bovino a forma de dosagem 10 tem um diâmetro de cerca de 0,5 polegadas a 1,5 polegadas (1,3 cm a 3,8 cm) e um 12 rz> comprimento de cerca de 1 polegada a 4 polegadas (2,5 cm a 10,2 cm) .

Enquanto as Figuras de 1 a 6 ilustram várias formas de dosagem de acordo com a invenção, é necessário entender-se que estas formas de dosagem nao devem ser interpretadas como limitantes da invenção, já que a forma de dosagem pode tomar outras formas, tamanhos e modos de distribuir um ionôforo benéfico a um meio biológico de utilização. A forma de dosagem pode ser usada em clinicas veterinárias, quintas, jardins zoológicos, laboratórios, numa vasta extensão de terrenos de pasto, em lotes de alimentação e noutros meios de uso.

MODOS DE PREPARAR A INVENÇÃO

De acordo com a prática desta invenção foi agora verificado que a parede 12 pode ser feita com uma composição de formação de parede que nâo afecte adversamente o animal, e n3o afecta adversamente o ionôforo benéfico e outros ingredientes na forma de dosagem 10. A parede 12 é permeável, isto é, a parede é permeável á passagem de um fluido externo tal como água e fluidos biológicos e é substancialmente impermeável â passagem do ionôforo. Materiais típicos usados para a formação da parede 12, num aperfeiçoamento, sao ésteres de celulose, éteres de celulose e éster-éteres de celulose. Os polímeros de celulose têm um grau de substituição, G. S., na sua unidade anidroglucose maior que 0 e até 3 inclusivé. Por grau de substituição pretende-se dizer o número de grupos hidroxilo originalmente presentes na unidade de anidroglucose, compreendendo o polimero de celulose que s3o 13 substituídos por um grupo substituinte. Materiais representativos incluem um membro seleccionado do grupo constituído por um acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alquilatos de mono-, di- e tricelulose; arilatos mono-, di- e tricelulose e similares. Polímeros exemplares incluem acetato de celulose tendo um G. S. até 1 e um teor em acetilo até 21%, acetato de celulose tendo um G.S. de 1,8 a 2,3, e um teor em acetilo de 32% a 39%, diacetato de celulose tendo um G.S. de 1 a 2 e um teor em acetilo de 21% a 35%, triacetato de celulose tendo um G.S. de 2 a 3 e um teor em acetilo de 34% a 44,8% e similares. Polímeros de celulose mais específicos incluem propionato de celulose tendo um G.S. de 1,8 e um teor em propilo de 39,2% a 45% e um teor de hidroxilo de 2,8% a 5,4%, butirato de acetato de celulose tendo um G.S. de 1,8, e um teor em acetilo de 13% a 15% e um teor de butirilo de 34% a 39%, butirato de acetato de celulose tendo um teor de acetilo de 2% a 29%, um teor de butirilo de 17% a 53% e um teor de hidroxilo de 0,5% a 4,7%, triacilato de celulose tendo um G.S. de 2,9 a 3, tal como o trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trisuccinato de celulose e trioctanoato de celulose, diacilato de celulose tendo um G.S. de 2,2 a 2,6, tal como o disuccinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dipentanoato de celulose, coésteres de celulose tais como butirato de acetato de celulose, propionato de acetato de celulose e outros similares.

Polímeros adicionais incluem etilcelulose de vários graus de eterificaçâo, com um teor em etoxi de 40% a 55%, 14

etilcarbamato de acetato de celulose, metilcarbamato de acetato de celulose, dietilaminoacetato de acetato de celulose, poliuretanos semipermeáveis, poliestirenos sulfonados semipermeáveis, polimeros de ligaçao cruzada semipermeáveis formados pela co-precipitaç3o de um polianiao e de um policatiao como descrito nas Patentes Norte Americanas Nos. 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006, 3.546.142, 4.595.583, 4.783.337 e outras similares. Polimeros semipermeáveis s3o também descritos por Loeb e Sourirajan na Patente Americana No. 3.133.132.

Polimeros semipermeáveis com ligaçOes cruzadas ligeiras, poli(estirenosulfonato de sódio) semipermeável com ligaçOes cruzadas, poli( vinilbenziltrimetilo)cloreto de amónia semipermeável com ligaçOes cruzadas, polimeros semipermeáveis -8 -4 exibindo uma permeabilidade a um fluido de 2,5x10 a 2,5x10 (cm2/h.atm), expressa por atmosfera da diferença de pressão hidrostática ou osmótica, através de uma membrana semipermeável como descrito nas Patentes Norte Americanas Nos. 3.845.770, 3.916.899 e 4.160.020, e no Handbook of Common Polymers por Scott, J.R. e Roff W.J., (1971) publicado por CRC Press

Cleveland, OH.

Uma parede semipermeável 12, também pode compreender um agente regulador de fluxo. 0 agente regulador de fluxo é um composto que ajuda na regulação da permeabilidade de um fluido através de uma parede semipermeável. Os agentes reguladores de fluxo que aumentam a permeabilidade da parede a fluidos como a água, s3o essencialmente hidrofilicos. A quantidade de regulador na parede, quando incorporado na mesma vai geralmente de 0,01 por cento em peso (p%) a 35% ou mais. Os agentes reguladores de 15

fluxo num aperfeiçoamento contêm um membro seleccionado do grupo que consiste de um álcool polihidrico, polialquilenoglicol, polialquilenodiol, poliéster de alquilenoglicol e outros similares. Incrementadores de fluxo tipicos compreendem polietilenoglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 e similares, glicois de baixo peso molecular tais como polipropilenoglicol, polibutilenoglicol e poliamilenoglicol, os polialquilenodiois tais como poli(1,3-propanodiol), poli(1,4-butanodiol), poli(1,6 --hexanodiol) e similares, diois alifáticos tais como 1,3-butilenoglicol, 1,4-pentametilenoglicol, 1,4-hexametilenoglicol e similares, alquilenotriois tais como glicerina, 1/2,3— butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol e similares, ésteres tais como dipropionato de etilenoglicol, butirato de etilenoglicol, dipropionato de butilenoglicol e similares. A parede semipermeável 12 contém, opcionalmente, um plasticizador para conceder flexibilidade e propriedades de alongamento à parede, para fazer à parede menos quebradiça e para aumentar as propriedades de produção da parede. Os plasticizadores úteis para o presente fim compreendem dihexilftalato, butiloctilftalato, triacetina, dioctxlazelato, talato epoxidado, isobutirato de acetato de sucrose, óleo de feijão de soja epoxidado, fosfatos de ésteres, tricresil fosfato, triacetil fosfato, ésteres de adipato, ésteres de sebacato e outros plasticizadores nao tóxicos. A quantidade de plasticizadores na parede 12, quando ai incorporada, é de cerca de 0,01 p% a 40 p% ou mais.

Representantes dos ionôforos benéficos que podem ser doseados usando a forma de dosagem desta invenção compreendem os 16 ionóforos naturais e sintéticos. Os ionôforos sflo poliéteres que possuem a capacidade de transportar catiOes mono e divalentes, através das bicamadas lipidicas, que se encontram nas membranas biológicas. Os ionóforos possuem propriedades únicas que derivam da sua capacidade para perturbar os gradientes iônicos transmembranares e os potenciais eléctricos. A capacidade dos ionôforos para complexar e transportar ióes, conduz às suas aplicaçOes como antibióticos contra microorganismos Gram positivos, contra micobactérias como promotores de crescimento em ruminantes tais como gado bovino e ovelhas, e para uma melhoria da utilização do alimento, como verificado, pelo aumento da eficiência da produção de carne. Os ionóforos que podem ser armazenados e distribuídos pela forma de dosagem desta invenção, contêm um membro seleccionado do grupo que consiste de azolomicina, valinomicina, eniactina, monactina, nonactina, dinactina, trinactina, virginamicina, tetronasina, semduramicina, monensina, sal de sódio de monensina, monensina factor B, monenslna factor C, nigericina, narasina também conhecida como metilsalinomicina, salinomicina, isolasalocid, lasalocid, lisocelina, septamicina, laidomicina, lanomicina, lenotemicina, grisorixina, ferensimicina, alborixina, rosgramicina, etermoicina, sal de sódio de lisocelina e similares. Os. ionóforos contêm ainda os derivados farmaceuticamente aceitáveis tendo actividades de ionóforo, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados alquilénicos ou alquilicos, derivados monoglicôsidos e diglicôsidos, derivados hidroxilados, ácidos livres, hidratos e outros similares. Neste presentemente preferido aperfeiçoamento, os ionóforos exibem um peso molecular 17 de cerca de 350 a 2500. A quantidade presentemente preferida na forma de dosagem de um ionôforo, presente numa composição única, ou numa primeira e segunda composiçOes, é geralmente de 10 miligramas a 100 gramas. A quantidade de ionôforo numa primeira composição pode ser de 10 mg a 100 g, e a quantidade de ionôforo numa segunda composição pode ser de 10 mg a 100 g, com a quantidade total de ionôforo em ambas as composiçOes igual a 100 g. A quantidade de ionôforo numa primeira e numa segunda composição pode ser igual ou diferente. As composiçOes podem conter um ou mais do que um ionôforo, similar ou nao. A forma de dosagem provida pela invenção pode distribuir várias quantidades de dosagem de um ionôforo, por exemplo de 10 mg por dia a 500 mg por dia, durante 200 dias ou mais. Os ionôforos sao conhecidos na arte dos ionôforos em Kirk-Othmer Encyclopedia, Vol. 3, pp 47-64, (1978), Ann. N.Y. Acad. Sei., Vol. 264, pp 373-86, (1975), e ACS Syro., Ser. 140, pp 1-22, (1980). Um ionôforo pode estar presente como uma base, como um sal ou como um derivado dos mesmos. 0 transportador farmaceuticamente aceitável 19 e 20, formando as primeira e segunda composiçOes 15 e 16, contendo os ionôforos 17 e 18, compreende polímeros farmaceuticamente aceitáveis que sao hidrofilicos, nao tóxicos e substancialmente livres de reacçao com um ionôforo e outros membros componentes da forma de dosagem 10. O transportador farmaceuticamente aceitável compreendendo um ionôforo, fornece vantagens n3o esperadas contendo (a) a capacidade de armazenar uma alta quantidade de dosagem até 95p% de um ionôforo, (b) a capacidade para dosear um ionôforo em doses pequenas e controladas ao longo de um tempo prolongado que pode ir até 6 meses, (c) a capacidade para 18 proteger substancialmente um ionóforo sensivel aos fluidos, dos fluidos que entram na forma de dosagem, por fixação do ionóforo no interior da sua estrutura polimérica e (d) a capacidade de carregar altas dosagens de um ionóforo, num transportador de polímeros que sofre troca de um estado de repouso a um estado doseável possuindo uma viscosidade doseável ou um estado semisólido doseável, durante o funcionamento da forma de dosagem. Os transportadores de polímeros úteis para o presente fim i compreendem um membro seleccionado do grupo que consiste de polímeros de óxido de polietileno tendo peso molecular de 200.000 a 7.500.000, polímeros de carboxivinilo âs vezes referido como carboxipolimetileno, comercialmente disponível como Carbopoí^, polímero que possui um peso molecular de 200.000 a 5.000.000, poli(vinilpirrolidona) tendo um peso molecular de 125.000 a 460.000, poli(hidroxialquilmetaacrilato) tendo um peso molecular de 100.000 a 5.000.000, polissacáridos tais como agar, karaya, tragacanto, algina, guar, "nanthan" e similares, tendo um peso molecular de 50.000 a 2.000.000 e similares. A camada expansível 23 útil para deslocar a primeira e/ou segunda composiçOes a partir da forma de dosagem compreende uma composição de hidrogel. A composição de hidrogel está ligada de forma nao cruzada ou, opcionalmente, ligeiramente ligada por ligaçOes cruzadas e possui propriedades tipo osmôticas, como a capacidade de embeber um fluido exterior através de uma parede semipermeável, e exibe um gradiente de pressão osmôtica através da parede semipermeável. O polímero exibe a capacidade de reter uma fracçao significativa do fluido embebido na estrutura polimérica. Os polímeros, num aperfeiçoamento preferido, sâo 19

polímeros de gel que podem dilatar-se ou expandir num alto grau, exibindo habitualmente um aumento de volume de 2 a 50 vezes, pelo que desta forma empurram e retiram da forma de dosagem a composição contendo o ionóforo. Os polímeros hidrofilicos expansíveis sao também conhecidos como osmopolimeros. Os polímeros podem ser de origem vegetal, animal ou de origem sintética. Os materiais poliméricos, úteis para formar a camada expansível, compreendem hidrogels aniônicos e catiónicos, complexos de polielectrólitos, uma mistura de agar e carboximetilcelulose, uma composição de metilcelulose e agar fracamente ligado por ligaçOes cruzadas, polímeros de N-vinil lactamos intumesciveis em água, óxido de polietileno possuindo um peso molécular de 1.000.000 a 10.000.000, polímeros de enxertos de amido, carboximetilcelulose de sódio tendo um peso molecular de 90.000 a 1.000.000, uma composição contendo carboximetilcelulose de sódio e um membro seleccionado do grupo compreendendo hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, e similares. Polímeros representativos que possuem propriedades hidrofilicas sSo dados pelas Patentes Norte Americanas Nos. 3.865.108, 4.002.173, 4.207.893 e 4.327.725 e no Handbook of Common Polymers de Scott e Roff, publicado por Cleveland Rubber Company, Cleveland, OH. A camada de polimero expansível 23 contém, opcionalmente, um composto osmoticamente efectivo. Os compostos osmoticamente efectivos sao também conhecidos como solutos osmoticamente efectivos e como agentes osmóticos. Os compostos osmoticamente efectivos exibem um gradiente de pressão osmôtica através da parede semipermeável 12, e embebem o fuido para o 20 interior do compartimento 14. A presença deste fluido embebido fornece fluido adicionado para o polimero expansível absorver e aumentar o seu volume e o fluido embebido enche continuamente a área directora do compartimento, e forma um (êmbolo) elemento impulsor que empurra as primeira e/ou segunda composiçOes da forma de dosagem 10. Os compostos osmoticamente efectivos para o presente fim compreendem sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de litio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, manitol, ureia, sorbitol, inositol, sucrose, glucose, uma mistura de cloreto de sódio e cloreto de magnésio, uma mistura de cloreto de potássio e sucrose e outros similares. A pressão osmótica em atmosferas ( atm ) dos compostos osmoticamente efectivos apropriados para a invenção será maior que zero atm, geralmente de oito atm a 500 atm ou superior. A quantidade de composto osmoticamente efectivo misturado homogénea ou heterogeneamente com o polimero intumescivel é de 0,2 p% a 50 p%. Os polímeros osmoticamente efectivos estão descritos nas Patentes Norte Americanas Nos. 4.595.583 e 4.783.337.

Membros formadores da composição, ou aditivos de placagem 21 e 22, usados para prover as composiçOes 15 e 16, contêm ligantes que conferem qualidades coesivas â composição, tais como poli(vinilpirrolidona), gomas naturais e sintéticas i tais como sódio de alginato de metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, Veeguilv^ ceras e similares; lubrificantes para aumentar a velocidade do fluxo da granulação da placa, para prevenir a adesao a matrizes e punçOes, durante o processo de placagem, tais como estearato de magnésio, estearato 21 de cálcio, ácido esteárico, talco, licopódio e similares; agentes corantes para qualidades estéticas e identificação, tais como FD&C Blue No. 1; surfactantes para ajudar a dosear o ionôforo após a sua libertação da forma de dosagem, tais como surfactantes aniónicos, catiónicos, neutros e anfotéricos, e outros similares. Os membros da composição sao apresentados em Pharmaceutical Sciences, Remington, 14a ed. (1970). A quantidade de membros da composição presentes na composição é de cerca 0,01 p% a 20 p%. O membro denso 24, também referido como densificador 24, é usado no sistema de distribuição 10 para reter a forma de dosagem no rúmen-saco reticular de um ruminante. O membro denso 24 deixa a forma de dosagem 10 permanecer no rúmen ao longo de um periodo prolongado de tempo, em vez de deixá-lo passar para o tracto alimentar, e ser dai eliminado. A medida que a forma de dosagem 10 se mantém no rúmen, o ionôforo benéfico é distribuído a uma velocidade controlada para o ruminante, ao longo de um periodo prolongado de tempo até 6 meses ou superior. Geralmente, um membro denso 24 terá uma densidade de cerca 1,0 a 8, ou superior, exibindo a densidade, num aperfeiçoamento presentemente preferido, uma gravidade especifica de 1,5 a 7,6. Para o gado e ovelhas ruminantes, é presentemente preferido um membro denso 24 que exiba uma densidade que assegure uma densidade total do sistema de 2 a 3, ou superior. Os materiais que têm 'densidades que podem ser usadas para a formaçSo do membro denso 24 incluem ferro, ferro projectado ("iron shot"), ferro projectado ("iron shot”) revestido com óxido de ferro, liga de magnésio e ferro projectado ("iron shot"), aço, aço inoxidável, óxido de cobre, uma mistura de óxido de cobre e pó de ferro, e similares. 0 22 membro denso 24, na forma de dosagem 10, inclui diferentes aperfeiçoamentos. Por exemplo, o membro denso 24 pode ser mecânico, ou moldado como uma simples peça sólida feita de aço inoxidável tendo uma densidade de 7,6. O membro sólido é feito de modo a ter uma forma curva que corresponde à forma interna do sistema 10. O membro denso 24, numa outra modalidade, pode ser um membro sólido tendo uma sonda axialmente alinhada que se estende através do comprimento do membro. Num outro aperfeiçoamento, o membro denso 24 pode compreender uma pluralidade de pellets densos. A expressão "via de passagem 13", como usada aqui, indica uma abertura ou um dispositivo na parede 12 adequado para a libertação da composição que compreende o ionóforo da forma de dosagem 10. A invenção proporciona uma passagem para a libertação de uma composição intacta, e proporciona um elemento de passagem para a divisão da composição original em composiçGes mais pequenas, â medida que é libertado da forma de dosagem 10. A libertação de uma composição da forma de dosagem 10 incorpora, em qualquer caso, incorpora uma combinação de bombagem osmôtica hidrodinâmica e de propriedades de difusão, através da via de passagem de saida ou através de uma série de vias de passagem de saida , funcionando como um canal de saida. A forma de dosagem fornecida por esta invenção maximiza a libertação por bombagem osmôtica, e minimiza a libertação por difusão, evitando assim, sustancialmente, a libertação de fármaco dependente de agitação mecânica. O padrão de velocidade de libertação de uma forma de dosagem de fármaco, por exemplo, projectada para distribuir 85 mg/dia do fármaco lisocelina, é como se segue na Equaçao (1): 23

dm dt t dm dt

(D na qual: [dm/dt]t é a quantidade total de fármaco libertada do dispositivo por unidade de tempo (mg/dia); [dm/dt]0 é a quantidade de fármaco libertada por unidade de tempo (mg/dia) devido a bombagem osmótica; e [dm/dtJd é a quantidade de fármaco libertada por unidade de tempo (mg/dia) devido a difusão.

Assim, assumindo que uma quantidade desprezível de água migra para o interior da composição do fármaco através da parede, a Equação(2) será: ’ dm’ dt = V . pà . L = kl — iAp . Δπ . pd . L (2)

-hJ na qual:

V é a velocidade de descarga da forma de dosagem a 40°C em cc/dia; pd é a densidade do fármaco + transportador farmacêutico em mg/cc; L é a percentagem de carga de fármaco; k é a permeabilidade á água, da parede, a 40°C, em cm3 m i ] cm^ hr atm ; h é a espessura da parede em mil (ou mm);

Ap é a superfície da composição expansível em contacto com a parede. A base e superfície superior da composição expansível estão em contacto com o elemento de densidade e a composição de fármaco, respectivamente; e Δη é a pressão da água embebida, em atm. 24

Durante o funcionamento da forma de dosagem, Ap x Δπ mantém--se constante, e o seu funcionamento pode ser ilustrado pelo gráfico anexo , no qual Ap x Λπ = C; e

Δπ AP

no qual qualquer abaixamento da actividade osmótica é compensado por um aumento na área da composição expansivel em contacto com a parede. Assim, segue-se, de acordo com as EquaçOes (3) e (4ϊ:

Pé "dm dt dm • - k?r x Ap dt J 0 h (4) A quantidade de fármaco distribuída, devido à difusão, para o meio de utilização inicialmente livre de fármaco, é fornecida pela Equação (5): dm dt D Sep Cs | L (5)

J na qual: [dm/dt]^ é a quantidade de formulação contendo lisocelina, e transportador farmacêutico, difundindo-se através da abertura de saida, por unidade de tempo, (mg/dia); D é o coeficiente de difusão de fármaco formulado, no fluido ruminai, em cm2/dia;

Sep é a área da superfície da abertura de saida em cm2; h é a espessura da camada difusora em cm; 25

Cs é a solubilidade do fármaco formulado no fluido ruminai, em mg/ml; L é a percentagem de fármaco presente na formulação; e D/h = K é a constante de velocidade da dissolução em cm/dia. A composição contendo o fármaco ionóforo é intermitentemente erodida e na via de passagem de salda, no rúmen, e a espessura da camada difusora varia de zero a vários mm em espessura. A camada difusora na interface do meio de utilização da forma de dosagem é muito fina e terá um efeito minimo sobre a quantidade de fármaco formulado difundindo, através da passagem de saida, para o fluido ruminai. Os dois maiores factores que contribuem para a difusão através da via de passagem de saida sâo: (1) a área de superfície do canal de saida (Sep); e (2) a solubilidade do transportador farmacêutico e do ionóforo de lisocelina no fluido ruminai (Cs).

Seguindo a apresentação acima a velocidade de descarga osmôtica, para a forma de dosagem contendo uma composição de ionóforo de lisocelina, pode ser calculada para ser 67 mg/dia. A velocidade total de descarga (dm/dt)^ para a lisocelina é de 85 mg/dia. A velocidade de descarga difusional para a lisocelina é, assim, de 18 mg/dia. 0 efeito do aumento do diâmetro da passagem de saida na velocidade de libertação da lisocelina foi calculado para se obter os seguintes valores ( para 85% de carga de fármaco ): 26

Ί- (dVdt)t (cWdt)Q (dVdt)d diâmetro da ftrea de Superfície rossdyoii Ue saída aa rassagam d Saída Sep mg/ dia mg/dia mg/dia mi 1 s cm2 68.7 66.7 2.04 100 0.051 74.8 66.7 8.13 200 0.20 j 85.0 66.7 18.31 300 0.456 85.0 66.7 18.31 100 X 9 0.456 99.2 66.7 32.52 400 0.810 A descarga difusional aumenta com um aumento do diâmetro de salda. Para o diâmetro de saida de 300 mil (7,62 mm), a descarga difusional é de 21,5%, mas para uma saida de 400 ml a descarga difusional é 33% da velocidade da descarga total de lisocelina. A Figura 7 anexa mostra os efeitos do diâmetro da via de passagem de saida na descarga difusional de lisocelina. Na Figura 7, 1 mil equivale a 0,0254 mm. A Figura 8 anexa mostra os efeitos do diâmetro da via de passagem de saida na descarga total de lisocelina a partir da forma de dosagem. A Figura 9 anexa representa a funcionalidade da forma de dosagem. A velocidade de descarga (dm/dt)t da forma de dosagem é de cerca de 85 mg/dia "in vivo". Na Figura 9 a testagem "in vivo", no rúmen de uma vaca, está indicada por quadrados, a testagem "in vitro" num tampão a pH 8 é indicado por losângulos, e a testagem "in vitro" em fluido ruminai artificial é indicada por triângulos. A solução tampão foi um tampão a pH 8 consistindo 27 ·«;

de 140,70 g de fosfato de potássio e 38,64 g de hidróxido de sódio dissolvidos em 20 1 de água destilada. 0 fluido ruminai artificial consiste de 124,69 g de acetato de sódio, 53,99 de propionato de sódio, 21,00 de bicarbonato de sódio, 81,02 g de succinato de sódio e 29,92 g de ácido butirico, dissolvidos em 20 litros de água destilada, e postos a borbulhar, então, com dióxido de carbono durante 10 minutos. A Figura 10 anexa mostra os resultados do efeito do aumento do diâmetro de saida na velocidade de descarga de lisocelina. Na Figura 10 a linha horizontal tracejada indica a de velocidade de descarga constante de 80 mg/dia. A linha com quadrados representa a velocidade de descarga através de uma via de passagem de 400 ml, para uma composição contendo lisocelina e um polimero hidrofilico com um peso molecular de 7.500.000; a linha com triângulos apontados para cima representa a velocidade de descarga através de uma via de passagem de 300 mil (7,62 mm) para uma composição contendo lisocelina e um polimero hidrofilico com um peso molecular de 7.500.000; a linha com triângulos apontados para baixo representa a velocidade de descarga através de uma via de passagem de 300 mil (7,62 mm) para uma composição contendo lisocelina e um polimero hidrofilico com um peso molecular de 5.000.000; e a linha com quadrados representa a velocidade de descarga através de um orificio de 200 mil (5,08 mm) para uma composição compreendendo uma passagem de 200 mil (5,08 mm) e um polimero hidrofilico com um peso molecular de 5.000.000; e a linha tracejada através da Figura indica uma descarga de 80 mg/dia. A tabela apresentada imediatamente abaixo demonstra os 28 1 resultados obtidos por comparação dos valores calculados com os valores obtidos experimentalmente para uma carga de 79% de lisocelina numa composição de fármaco. - Transportador de Fármaco (dm/dt)t Calculado (dm/dt)t Experimental Diâmetro do orifício de saida Polímero Hidrofllico mg/dia mg/dia mils Peso 79 77 300 Molecular 5.000.000 69 *60 200 Peso 92 90 400 Molecular 7.500.000 79 *66 300

Os dados com asterisco indicam que o valor experimental foi preparado como se segue: a forma de dosagem foi projectada com uma composição de fármaco, contendo 79% ou 6 g de lisocelina e uma composição expansível e uma composição contendo carbonato de cálcio. A composição contendo carbonato de cálcio foi usada como uma camada de enchimento para conservar o ionôforo. A i composição expansível foi colocada entre a composição de ionôforo e a composição de carbonato de cálcio. A composição de ionôforo estava do lado do canal de saida è a composição de carbonato de cálcio do lado do elemento de densidade. No espaço de cerca de três semanas, após o inicio da experiência, a composição expansível começou a ocupar o espaço entre a parede e a composição do carbonato de cálcio, tendo assim desviado alguma da energia de êmbolo, para longe do canal de saida, resultando nos valores indicados. 29

DESCRIÇÃO DE EXEMPLOS DA INVENÇÃO

Os exemplos que se seguem sâo meramente ilustrativos da presente invenção e nâo deverão ser considerados como limitantes, de alguma maneira, do âmbito da invenção, pois estes exemplos e outros equivalentes serão mais claros aos especialistas na arte de dosagem, à luz da presente descrição, dos esquemas e reivindicações anexas. EXEMPLO 1

Uma forma de dosagem fabricada com a forma de um doseador para a distribuição controlada de lisocelina é feito como 'se segue: primeiro 85 g de lisocelina sao passadas através de uma rede de 40 mesh. Então 14,75 g de óxido de polietileno com um peso molecular de 5.000.000 é passado através de uma rede de 40 mesh. A lisocelina, preparada de fresco, e o óxido de polietileno sâo misturados completamente com 0,75 g de hidroximetilpropilcelulose com um peso molecular de 11.000 de modo a obter-se uma mistura homogénea. Então 30 ml de etanol desnaturado e anidro é lentamente adicionado à mistura combinada, e todos os ingredientes misturados durante dois a três minutos adicionais. 0 granulado húmido preparado de fresco é passado através de uma rede de 20 mesh, e posto a secar à temperatura ambiente durante 16 horas, e de novo passada através de uma rede de 20 mesh para fornecer a composição do fármaco.

Então, a composição de fármaco é dividida em duas porçóes e comprimida para fazer placas de duas formas diferentes, ou composiçóes de fármaco. Para uma placa de fármaco, 7,06 g da 30

composição de fármaco sao comprimidos com uma prensa hidráulica usando uma prancha/punçao chata e uma profundamente côncava prancha/punçao de topo. A outra placa é feita comprimindo 7,06 g da composição de fármaco usando uma prancha/punçao chata na base e no topo. A seguir, uma composição expansível é preparada passando separadamente , através de uma rede de 40 mesh, os seguintes ingredientes: 84,7 g de carboximetilcelulose de sódio com um peso molecular de 700.000, 9,4 g de hidroxipropilcelulose com um peso molecular de 60.000, 4,7 g de cloreto de sódio, e l,0g de óxido de ferro. Todos os ingredientes acima sâo misturados energicamente para fornecer uma massa homogénea. Então, com agitação continua, 40 ml de álcool desnaturado sflo adicionados lentamente e a agitaçao foi mantida durante 2 a 3 minutos. 0 granulado húmido é passado através de uma rede de 20 mesh, seca a temperatura ambiente durante 16 horas, e de novo passado através de uma rede de 20 mesh. Finalmente, 0,2 g de estearato de magnésio sao adicionados ao granulado e os ingredientes misturados num moinho de rolos, durante 3 a 4 minutos. A composição expansível é transformada numa placa, por compressão de 5,2 g de composição numa prensa hidráulica, por utilização de um punção de placas de topo e de base planas.

Seguidamente, um membro componente da parede desenhado e moldado como um copo, é preparado como se segue: primeiro 76 g de butirato de acetato de celulose tendo um teor de butiril de 37% e teor de acetil de 13%, 15 g de polietilenoglicol com um peso molecular de 40C, e 9 g de trietilcitrato sao misturados numa massa homogénea. Então, 10,5 g da mistura é moldada por 31

injecçao, para formar o copo de parede semipermeável com uma espessura média de parede de 65 mils (1,651 mm). 0 doseador é montado como se segue: primeiro um canal de saida de 300 mil (7,62 mm) é perfurado através da extremidade côncava do copo semipermeável. A primeira placa de fármaco descrita é então introduzida no copo semipermeável, para que o seu topo convexo encaixe com a extremidade côncava do copo. Então, a segunda placa de fármaco descrita é inserida no copo, de tal modo que é nivelado contra a extremidade lisa da primeira placa de fármaco inserida. Seguidamente a placa expansivel é inserida de modo a ser nivelado de encontro â segunda placa de i fármaco. Então, um densificador de ferro de 64 g é inserido no copo, de tal modo que o seu fundo chato esteja encostado à placa expansivel. Finalmente, a parede é selada á medida que o extremo aberto é aquecido, pressionado contra o densificador, e arrefecido â temperatura ambiente.

Os doseadores preparados de acordo com este exemplo, foram colocados no rúmen de vacas fistuladas. Os doseadores foram removidos do rúmen, a intervalos de tempo diferentes, para medir a lisocelina libertada por unidade de tempo. A Figura 11 anexa, ilustra a descarga continua e controlada de lisocelina a uma velocidade de 85 mg/dia, ao longo de 126 dias. Na Figura, os quadrados denotam a quantidade cumulativa.de lisocelina libertada (g) em intervalos de tempo diferentes (dias) e o número de doseadores no estudo foram sete. 32 EXEMPLO 2

Um doseador, dimensionado e adaptado para a distribuição controlada de lisocelina, é feito de acordo com o procedimento estabelecido no Exemplo 1 com todas as condiçOes previamente descritas, exceptuando o facto de que, neste exemplo, a composição do fármaco contendo a lisocelina está presente numa composição única. A composição única pesa 14,12 g e contém óxido de polietileno com um peso molecular de 5.000.000, uma hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200 e o ionóforo lisocelina. EXEMPLO 3

Um doseador para administração de dois ionôforos carboxilicos diferentes, monensina e lasolalocid, para aumentar a eficiência da alimentação em ruminantes, é produzido de acordo com o procedimento do Exemplo 1. Neste exemplo, o doseador compreende duas composiçOes de ionóforo, em que cada composição contém um ionóforo diferente. A primeira composição mais próxima do canal de saida contém sal de sódio de monensina, óxido de polietileno com um peso molecular de 5.000.000, uma hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 11.200. A segunda composição está em contacto imediato com a primeira composição. A segunda composição contém lasalocid, óxido de polietileno com um peso molecular de 3.000.000, uma hidroxipropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 22.000. O resto do doseador é como descrito no Exemplo 1. O uso de dois 33 ionóforos diferentes, distribuídos para o interior do rúmen, opera de forma a manter a máxima eficiência de alimentação. 0 doseador pode ser produzido para administrar a primeira

I composição de ionóforo durante 50 a 60 dias seguida da distribuição da segunda composição durante 50 a 60 dias. EXEMPLO 4

Um doseador para administração de dois ionóforos, narasina e tetronasina, simultaneamente, é produzido como se segue: primeiro 40 g de narasina e 40 g de tetronasina sao misturadas numa massa homogénea. Então, 14,75 g de um polimero de carboxivinilico de ácido acrilico, com algumas ligaçOes cruzadas com polialiléter de sacarose, e tendo um peso molecular de 3.000.000, é misturado com os ionóforos e a mistura passada através de um crivo inoxidável de 40 mesh. Então, a mistura preparada de fresco é inteiramente misturada com 1,25 g de hidropropilmetilcelulose tendo um peso molecular de 22.000 e a mistura crivada como descrito. Seguidamente, todos os ingredientes crivados sao adicionados â tigela de um misturador comercial e os ingredientes secos misturados durante 15 a 20 minutos, para produzir uma mistura homogénea. Então um fluido granulador é preparado contendo 20 ml de etanol e 20 ml de isopropanol e o fluido granulado adicionado â tigela misturadora do seguinte modo: primeiro, 10 ml sao borrifados para o interior da tigela com mistura constante, então 30 ml do fluido granulador sao adicionados lentamente à tigela, e a massa húmida misturada durante mais 15 a 20 minutos. Então, os grânulos húmidos sao 34

passados através de uma rede de 16 mesh e secos à temperatura ambiente durante 24 horas. Então, 2 g de estearato de magnésio sâo adicionados aos grânulos secos e os ingredientes molinados durante 10 a 15 minutos num moinho de dois rolos Standard.

Seguidamente, uma composição expansivel é preparada como se segue: 85 g de óxido de polietileno com um peso molecular de 5.000.000 é crivado através de um crivo de 40 mesh e então, 36 g de cloreto de sódio sâo passados através de um crivo de 40 mesh, e os ingredientes adicionados a uma tigela misturadora e misturados durante 10 a 15 minutos. Então um fluido granulador é preparado misturando 175 ml de metanol e 75 ml de isopropanol, e o fluido granulado adicionado â tigela misturadora em duas fases. Primeiro, 75 ml do fluido granulador sâo borrifados para o interior da tigela com mistura constante, então 175 ml do fluido granulador sâo adicionados lentamente à tigela e a mistura húmida misturada durante mais 15 a 20 minutos para produzir uma massa homogénea. Então, a mistura húmida é passada através de uma rede de 16 mesh, espalhada sobre um tabuleiro de aço inoxidável e seca â temperatura ambiente de 22,5 °C durante 16 horas. A mistura seca é passada através de um crivo de 16 mesh e então molinada em rolos com 3 g de ácido esteárico num moinho de dois rolos, durante 20 a 30 minutos.

Seguidamente, um número de núcleos laminados de fármaco i sâo preparados por compressão das duas composiçOes numa prensa de camada Stoke^} A composição contendo o ionóforo é colocada no interior da cavidade da prensa e comprimida numa camada sólida. Então, a composição compreendendo o hidrogel hidrofilico expansivel e soluto osmótico, é introduzida no interior da 35 1 1

(, cavidade, por cima da camada comprimida e prensada numa camada sólida para formar um ionóforo de dupla camada de núcleo expansível.

Seguidamente, o núcleo é colocado num arranjo de contacto com um membro de densidade, no interior de um molde alongado. A camada expansível esta em contacto com o membro de densidade. 0 membro de densidade compreende ferro inoxidável quebradiço tendo uma densidade de 7, 5 g/cc. 0 molde tem uma circunferência interior ligeiramente mais larga que a circunferência do arranjo do núcleo do membro de densidade. 0 espaço entre o interior do molde e o arranjo é preenchido com uma composição semipermeável. Na secagem a composição semipermeável forma uma fina parede semipermeável à volta do arranjo laminado. 0 membro laminado envolvido pela parede é removido do molde e posteriormente revestido com uma composição semipermeável. A parede semipermeável que forma a composição contém 90 g de butirato de acetato de celulose tendo um teor de butiril de 38%, e 10 g de poli(etilenoglicool) 4000 num solvente contendo 2000 ml de clorometano e 700 ml de metanol. 0 arranjo laminado é revestido com a composição que forma a parede semipermeável até que a desejada parede rodeie o arranjo laminado. O arranjo laminado revestido é então espalhado num tabuleiro, e o solvente evaporado num forno de ar circulante a 40 °C. Apôs arefecimento à temperatura ambiente, uma passagem de grande abertura é cortada através da parede semipermeável, ligando a composição contendo os ionôforos, com o exterior do doseador. O doseador distribuirá os

I ionôforos ao longo de um periodo de tempo de 130 dias. 36 EXEMPLO 5

Um doseador para distribuição de um ionóforo a animais de quinta, é feito seguindo os exemplos acima. O doseador deste exmplo tem 75 mm de comprimento e 25 mm de diâmetro. 0 doseador compreende um par de composiçóes em arranjo de contacto, com cada composição contendo 6.000 mg de um ionóforo seleccionado do grupo que consiste de lasalocid, lisocelina, ceptamicina, nigericina, dianemicina, monensina e salinomicina, 1.054 mg de óxido de polietileno possuindo um peso molecular de 5.000.000, 162,50 mg de hidroxipropilmetilcelulose possuindo um peso molecular de 11.200, e 125 mg de estearato de magnésio. 0 doseador contém uma camada expansível única, em contacto com a composição do par de ionôforos. A composição expansível contém 4.405 mg de sal de sódio de carboximetilcelulose tendo um peso molecular de 700.000, 490 mg de hidroxipropilcelulose, 245 mg de cloreto de sódio, 50

mg de óxido férrico e 15 mg de estearato de magnésio. O dispositivo continha um densificador de ferro de 64.000 mg, uma parede celulósica controladora da velocidade de 10.500 mg e um orificio de salda com 400 mil de diâmetro (10,16 mm), EXEMPLO 6 »

Um dispositivo de doseamento, para controle da libertação de um ionóforo no tracto digestivo de um animal, é produzido como se segue: primeiro, 57 g de acetato de celulose tendo um teor em acetil de 39,8% e 1,3 kg de butirato de acetato de celulose tendo um teor de butiril de 38 %, s3o dimensionadas e 37 então combinadas com 2,2 g de

'-7 trietilcitrato,

e 0,3 kg de polietilenoglicol 400, na tigela de uma misturadora Hobarts-larga. Após mistura durante 20 minutos, o material misturado é transferido para uma tremonha de alimentação de um moldador de injecçao de Van Dorn, o qual é equipado com um molde adequado para produzir um copo de celulose de 7,5 g tendo as dimensOes aproximadas de 6,3 cm em altura x 2,1 cm em largura e uma espessura de parede de 0,13 cm.

Seguidamente, 4, 0 g de um elemento hidrofilico expansível, contendo uma razflo de 70:30 de sal de sódio de carboximetilcelulose para cloreto de sódio, lubrificado com 1 % de estearato de magnésio, é comprimido usando 10.000 lbs de força (4,536 Kg) numa

com um instrumento de placagem, e então introduzida no copo.

Seguidamente, uma composição de ionóforo contendo 10 g de um ionóforo seleccionado de um grupo consistindo de lonomicina, lenotemicina, heteromicina, isolasalocid, sal de sódio de laidomicina, semduramicina e sal de potássio de alborixina, 2,1 g de poli(ôxido de etileno) tendo um peso molecular de 3.500.000, 0,325 g de hidroximetilpropilcelulose tendo um peso molecular de 11.200, e 0,5 g de estearato de magnésio, comprimidos numa placa sólida, é inserido no copo contra o membro expansível.

Então, um elemento de densidade de ferro contendo quatro passagens de 50 mm, que possui a função dual de ajudar na retençflo do doseador no rúmen do animal, e servir como um moderador de fluxo através da sua multiplicidade de vias de passagem, é inserido na extremidade aberta do doseador, e 38 -t- 'n acomodado contra a composição de ionóforo. A extremidade saliente do copo é aquecida até amolecer, usando uma pistola de ar quente, capaz de fornecer ar a 600°F (470,8°C), e a extremidade quebradiça sobre o perimetro do elemento de densidade para prover o doseador.

MÉTODO DE UTILIZAÇÃO DA INVENÇÃO »

Um aperfeiçoamento da invenção diz respeito a um método de administrar um ionóforo benéfico a uma velocidade controlada para o rúmen de um ruminante. Ao utilizar o método, um doseador é colocado numa pistola provida com meios de injecçao, sendo a pistola inserida na boca do animal sobre a base da lingua, sendo o doseador gentilmente injectado por aplicaçao de pressão a um êmbolo de ejecçao na pistola, enviando assim o doseador para o rúmen. Mais especificamente, o método compreende as fases de: (A) admissão no rúmen de um animal de um doseador contendo: (1) uma parede contendo pelo menos numa parte uma composição de polimero semipermeável, permeável à passagem de fluido e substancialmente impermeável â passagem de um ionóforo que a parede rodeia; (2) um lúmen interno contendo uma camada compreendendo um ionóforo benéfico e um transportador farmaceuticamente aceitável para o ionóforo; (3) uma camada de composição polimérica hidrofilica expansível no lúmen; (4) um membro denso no lúmen para manter o doseador no rúmen, ao longo de um periodo prolongado de tempo, e pelo menos uma passagem de saida na parede que comunica com a composição contendo o ionóforo e o transportador; (B) embebimento de fluido, através da parede semipermeável, a uma velocidade 39

Claims

t

determinada pela permeabilidade da parede e o gradiente de pressão osmótica através da parede, fluido este que contacta a composição contendo o ionôforo, e forma uma composição i distribuivel, e contacta a composição expansivel, fazendo com que as composições expansíveis expandam e empurrem a composição de ionôforo; e (C) distribuir a composição de ionôforo benéfico, a partir do lúmen, pela expansao continua da composição expansivel contra a composição de ionôforo, provocando a distribuição de ionôforo numa quantidade benéficamente efectiva através da via de passagem , a uma velocidade controlada para o rúmen, ao longo de um periodo de tempo prolongado. Tanto quanto a precedente especificação contém os aperfeiçoamentos presentemente preferidos da invenção, deve ser entendido que vários melhoramentos e modificaçOes podem ser feitas na mesma, de acordo com os princípios inventivos apresentados, sem que haja afastamento do âmbito da invenção. REIVINDICAÇÕES 1. Um doseador para a distribuição de um ionôforo benéfico para um meio de utilização fluido, caracterizado pelo facto de compreender: (a) uma parede constituída, pele menos em parte, por uma composição semipermeável, permeável à passagem de fluido, o qual é rodeado pela parede; (b) um lúmen; (c) uma composição compreendendo entre 10 mg a 100 g de 40

um ionóforo, e um transportador farmaceuticamente aceitável para o ionóforo, no lúmen; (d) uma composição polimérica hidrofilica, no lúmen, que se expande na presença de fluido, para empurrar a composição, compreendendo o ionóforo, a partir do doseador; (e) um densificador no lúmen, tendo o dito densificador uma gravidade especifica superior à do fluido presente no meio de utilização; e, (f) uma ou várias passagens, na parede, para a distribuição de 15 a 350 mg por dia do ionóforo, a partir do doseador, tendo o diâmetro de cada passagem uma dimensão de forma a maximizar a libertação do ionóforo por bombeamento osmótico, e de forma a minimizar a libertação do ionóforo por difusão, de forma a evitar a libertação de ionóforo dependente da agitação mecânica.
2- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ionóforo ser a lisocelina.
3- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ionóforo ser um elemento selecionado a partir do grupo consistindo em lonomicina, lenotemicina, eteromicina, isolasalocid, laidomicina, semduramicina e alborixina.
4- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o ionóforo ser um elemento selecionado a partir do grupo consistindo em lasalocid, septamicina, nigericina, dianemicina, monensina e salinomicina.
5- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de distribuir o ionóforo durante 180 41 dias .
6- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender: (a) uma parede constituída, pelo menos em parte, por uma composição nao tóxica, permeável à passagem de fluido, parede essa que forma e rodeia; (b) um compartimento; (c) uma primeira composição, no compartimento, compreendendo um ionóforo benéfico, e um seu transportador farmaceuticamente aceitável; (d) uma segunda composição, no compartimento, compreendendo um ionóforo benéfico e um seu transportador farmaceuticamente aceitável; (e) uma terceira composição, no compartimento, compreendendo uma composição osmótica que se expande quando entra em contacto com fluido, e desloca a primeira e segunda composiçOes a partir do doseador; (f) um densificador no compartimento, tendo o dito densificador uma gravidade especifica maior do que a gravidade especifica do fluido presente no meio de utilização; e, (g) uma ou várias passagens na parede para distribuir a primeira e segunda composiçOes, do doseador, durante um periodo de tempo, tendo o diâmetro de cada passagem uma dimensão de forma a maximizar a libertação dos ionôforos por bombeamento osmótico, e de forma a minimizar a libertação dos ionôforos por difusão, de forma a evitar a libertação dos ionôforos dependente da agitação mecânica.
7- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 6, 42 caracterizado pelo facto de o ionóforo, na primeira composição, ser a lisocelina.
8- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o ionóforo, na segunda composição, ser a lisocelina.
9- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a primeira e segunda composiçóes compreenderem o mesmo ionóforo.
10- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de a primeira e segunda composiçOes compreenderem diferentes ionóforos.
11- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o doseador distribuir o ionóforo durante 200 dias.
12- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o ionóforo, na primeira composição, compreender um ionóforo selecionado a partir do grupo consistindo em valinomicina, eniactina, monactina, nonactina, dinactina, trinactina, virginamicina, tetronasina, semduramicina, monensina, monensina de sódio, nigericina, narasina e salinomicina.
13- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o ionóforo, na primeira composição, compreender um ionóforo selecionado a partir do grupo consistindo em isolasalocid, lasalocid, lisocelina, septamicina, laidomicina, lonomicina, lenotomicina, grisorixina, alborixina, etermoicina, azolomicina e lisocelina de sódio.
14- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o ionóforo, na segunda composição 43 compreender um membro selecionado a partir do grupo consistindo em valinomicina, eniactina, monactina, nonactina, dinactina, trinactina, virginamicina, tetronasina, semduramicina, monensina, monensina de sódio, nigericina, narasina e salinomicina.
15- Um doseador, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o ionóforo, na segunda composição compreender um ionóforo selecionado a partir do grupo consistindo em isolasalocid, lasalocid, lisocelina, septamicina, laidomicina, lonomicina, lenotomicina, grisorixina, alborixina, etermoicina, azolomicina e lisocelina de sódio.
16- Um doseador consistindo num laminado útil para o fabrico de um sistema de libertação, para distribuir um ionóforo benéfico a um ruminante, caracterizado pelo facto de compreender: uma primeira lâmina compreendendo um ionóforo selecionado a partir do grupo consistindo em valinomicina, eniactina, monactina, nonactina, dinactina, trinactina, virginamicina, tetronasina, semduramicina, monensina, monensina de sódio, nigericina, narasina, salinomicina, isolasalocid, lasalocid, lisocelina, septamicina, laidomicina, lonomicina, lenotomicina, grisorixina, alborixina, etermoicina, azolomicina e lisocelina de sódio; encontrando-se a primeira lâmina numa disposição laminar com a segunda lâmina, e compreendendo a segunda lâmina referida, pelo menos, um dos ionóforos presentes na primeira lâmina. Lisboa, 26 de Novembro de 1992 «CO AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDAOE INDUSTRÍAL

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