PT100586B

PT100586B - Dispositivo de distribuicao a longo prazo que inclui uma dose de carga

Info

Publication number: PT100586B
Application number: PT100586A
Authority: PT
Inventors: Terry L Burkoth; James B Eckenhoff; John Patrick Carr
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1991-06-11
Filing date: 1992-06-11
Publication date: 1999-06-30
Also published as: KR0137261B1; DE69213009T2; NZ243105A; CA2109698A1; IE921885A1; ATE141525T1; PT100586A; MX9202800A; EP0588947A1; JP3399527B2; US5227167A; CA2109698C; IE69377B1; DE69213009D1; KR940701285A; AU2193392A; JPH06507912A; ES2092122T3; WO1992022346A1; AU653425B2

Description

A presente invenção refere-se à provisão de u.ma dose de carga em dispositivos de distribuição a longo prazo de um agente. Mais particularmente, a presente invenção refere-se à provisão de uma dose de carga de um agente benéfico como parte de um dispositivo distribuidor a longo prazo do agente benéfico. Tais dispositivos de distribuição têm utilização na distribuição médica e veterinária de medicamentos e nutrientes a seres humanos e a animais durante um intervalo de tempo prolongado.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO '·

Os sistemas e dispositivos de distribuição de um agente que utilizam um meio de expansao podem distribuir um agente benéfico para um ambiente de utilização durante um período de horas, de dias ou de meses. Os meios de expançao absorvem líquido, expandem-se e actuam por forma a expelir uma formulação do agente benéfico do interior do dispositivo, de uma maneira controlada.

Os dispositivos distribuidores de agentes que usam um meio

dispositivos compreendem geralmente uma membrana semipermeáve1 al-

tamente permeável, juntamente com um agente benéfico, num suporte que é líquido, relativamente nao viscoso, e facilmente extrudido pela acção dos meios de expanção. 0 perfil de distribuição de um tal dispositivo de curto prazo está representado, por exemplo, na fig.-12 da patente de invenção norte-americana N⁵ 4 595 583, cuja descrição aqui se incorpora por referência. Como se mostra na patente de invenção norte-americana N⁹ 4 643 731, cuja descrição aqui se incorpora por referência, a concentração instantânea de agente benéfico obtida a partir dos dispositivos de curto prazo pode ser obtida proporcionando uma dose de carga, isto é uma dose inicial, imediata,, de curto prazo do agente benéfico, antes do início da distribuição contínua proporcionada pelo dispositivo de bomba osmótica.

Podem, em alternativa, conceber-se dispositivos de distribuição do agente para distribuir o agente durante um prazo mais dilatado, isto é, de 25 a 30 dias, ou maior, e em especial de 60. a 120 dias, ou maior. Tais dispositivos compreendem geralmente uma membrana semipermeável, permeável lentamente, juntamente com um agente benéfico, num suporte que é viscoso ou em forma de pasta e extrudido pela acção dos meios de expanção durante tempos relativamente maiores do que os apresentados pelos dispositivos de curto prazo. O instante de arranque do dispositivo, isto é, o tempo durante o qual o dispositivo não distribui agente benéfico, depende da velocidade com que a membrana semipermeável permite a hidratação do sistema e da velocidade com que os meios de expansão se tornam suficientemente hidratados para come-3-

çar a extrusão da formulação benéfica. A curva de distribuição do agente de um dispositivo concebido para distribuir uma dosagem dada durante 120 dias está representada, por exemplo, na fig. 21 da patente de invenção norte-americana Ν^ρ 4 729 793.

Os ensinamentos da técnica anterior referente a doses de carga de agente benéfico referente aos dispositivos de distribuição de curto prazo nao proporcionam uma solução para o problema do atraso no início dos dispositivos de longo prazo. Devido à cinética da libertação das doses de carga para os dispositivos de curto prazo, as doses de carga são activas apenas para um período curto e nao mantêm a concentração do agente benéfico durante o ;· período de arranque apresentado pelos dispositivos de longo prazo. Essas doses de carga, proporcionadas no interior do revestimento de um dispositivo de curto prazo, não sao apropriadas para utilizar com os dispositivos de longo prazo com uma membrana semipermeável, pois tais revestimentos podem interferir com a permeabilidade da membrana semipermeável, interferindo assim com o funcionamento do dispositivo.

Os animais ruminantes, incluído bois, ovelhas, cabras, veados, bisões, camelos e girafas e, em especial, os animais domésticos, como os bois, as ovelhas e as cabras, compreendem um importante grupo de animais que exigem administração periódica de medicamentos e nutrientes. Os medicamentos e os nutrientes são administrados para o tratamento e o alívio de várias condições e para melhorar a saúde. Os ruminantes têm um estômago complexo, geralmente com três ou quatro compartimentos. O maior dos com-4- ζ * partimentos do estômago é a pança, que actua como um sítio importante para a recepção e passagem de medicamentos e nutrientes para outros compartimentos, incluindo a coalheira e o intestino.

Um processo de tratamento de ruminantes exige a administração repetida de medicamentos e nutrientes, com intervalos de tempo frequentes. Esta forma de tratamento é inconveniente e cara e nao conduz a uma terapêutica fiável.

Os dispositivos da técnica anterior que têm sido concebidos para manter dosagens contínuas de um agente benéfico durante intervalos de tempo prolongados têm o inconveniente de apresentar um tempo de arranque significativo entre a administração ao animal ou ã pessoa em questão e o início da distribuição do agente. A provisão.de dosagens efectivas por administraçao do dispositivo tem sido obtida por pré-hidratação (isto é, embebimento) do dispositivo antes da administraçao. Por exemplo, um dispositivo da técnica anterior que apresenta um atraso de três semanas antes do início da distribuição efectiva do agente desejado, pode ser impregnado durante três semanas a 40² C ou dois meses à temperatura ambiente, antes da administraçao ao sujeito. A distribuição efectiva do agente desejado começa assim com a administração.

A pré-hidrataçao de um dispositivo a longo prazo tem vários inconvenientes importantes. A impregnação de um dispositivo único durante um período de pelo menos três semanas requer uma fase de processamento que é indesejável, mas que provavelmente será tolerável. A impregnação de um número suficiente de dispositivos individuais para alimentar todo um rebanho de animais pode *

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-5requerer um recipiente com as dimensões de uma piscina ou de um pequeno lago. 0 agente activo que é distribuído pelo dispositivo é distribuído para a água onde se embebe o dispositivo e pode exigir um tratamento especial de água antes de poder lança-la para o terreno ou para as águas do esgoto. Adicionalmente, se o.dispositivo tiver uma estabilidade limitada (isto é, se com o tempo se verificar a decomposição da membrana semipermeávei, dos meios de densidade ou outros componentes do dispositivo), o tempo durante o qual o dispositivo é pré-hidratado pode limitar a utilização efectiva no animal em questão. Ora, a pré-hidratação do dispositivo pode exigir uma embalagem especial, aumentando o custo do dispositivo final embalado.

Para vencer estas limitações associadas com os dispositivos da técnica anterior, desenvolveu-se um dispositivo de distribuição, que se descreve e reivindica no pedido de patente de invenção norte-americana copendente••'da mesma requerente N²-07/ 463 109, depositado em 10 de janeiro de 1990, agora patente de y invenção norte-americana N^a 5 045 082, de Ayer et al; intitulada Long-Term Delivery Device Including Loading Dose. Este dispositivo de distribuição compreende uma parede semipermeávei e um reservatório contendo uma formulação do agente benéfico, meios de expansao e, optativamente, um meio densificador. Adicionaimente, compreende uma outra formulação do agente benéfico numa dose de carga que está à superfície do dispositivo ou no seu interior .

Embora o dispositivo da patente de invenção norte-ame-

ricana N^s 5 045 082 funcione bem quando o agente benéfico estiver presente na dose de carga em concentrações relativamente grandes, quando o agente estiver presente na dose de carga numa concentraçao relativamente pequena, o dispositivo manifestou uma libertaçao indesejavelmente rápida e inaceitavelmente elevada do agente da dose de carga, proporcionando assim uma curva da tribuição inaceitável.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi agora descoberto pelos inventores que a positivos da patente de invenção norte-americana Ν^ρ taxa de disfalha dos dis5 045 082 quando estão presentes pequenas concentrações do agente benéfico era atribuível à natureza hidrófila dos materiais de enchimento descritos na referida patente':de invenção norte-americana N⁹

045 082 e usados para a dose de carga. Quando estiverem presentes grandes quantidades de agente, o próprio agente actua para retardar a dissolução do comprimido da dose de carga e assim a libertação do agente. Porém, quando estiverem presentes apenas pequenas concentrações (de cerca de

15%, em peso, ou menos) de agente na dose de carga, o agente nao pode actuar como controlo da velocidade de dissolução do comprimido da dose de carga, de modo que o material de enchimento hidrófilo dissolve-se muito rapidamente no ambiente fluido de utilização e o agente é libertado com uma velocidade bastante maior do que a desejada.

Por conseguinte, constitui um objecto da presente invençao proporcionar distribui rapida e continuamente uma quantidade desejada e e ciente de agente seguida de uma distribuição contínua e sustentada de agente durante um intervalo de tempo prolongado.

Outro objecto da presente invenção consiste cionar um sistema de distribuição a longo prazo que primeiro meio de distribuição do agente, compreende em proporcompreende um uma concentraçao relativamente pequena de um primeiro agente benéfico, que põe â disposição rapidamente o agente e continua a pôr agente à disposição durante o intervalo de tempo antes de se iniciar a acção de um segundo meio de distribuição de um agente, e um segundo meio de distribuição de agente que torna este último disponível para distribuição contínua e prolongada, proporcionando assim um sistema de distribuição que ra contínua e durante um em operação num ambiente

Um outro objecto distribui agente rapidamente, intervalo de tempo prolongado de utilização.

da presente invenção consiste cionar um primeiro meio de distribuição do agente, que de maneiquando em proporcompreende uma concentração relativamente pequena de um primeiro agente benéfico, situado no interior de ou à superfície de um dispositivo de distribuição a longo prazo que compreende um segundo meio de distribuição de agente capaz de distribuir o agente .a longo pra- .

zo e de maneira contínua. A combinação dos primeiro e segundo meios de distribuição proporciona um dispositivo que apresenta agente benéfico distribuído rapidamente para o ambiente de utilizaçao, juntamente com distribuição de agente contínua e prolon-

gada, eliminando substancialmente o tempo de arranque associado . com os dispositivos da técnica anterior.

Ainda outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um aperfeiçoamento, relativamente à técnica anterior, proporcionando um dispositivo distribuidor que possui uma dispo nibilidade de agente controlada durante um intervalo de tempo durante ó qual os dispositivos da técnica anterior não punham o agente à disposição no ambiente de utilização.

Um outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um dispositivo distribuidor de agente benéfico aperfeiçoa do proporcionando um dispositivo distribuidor de fabrico simples, barato e de utilização fácil que poe rapidamente à disposição..o agente desejado e proporcioha uma disponibilidade constante e prolongada no tempo.

Outro objecto da presente invenção consiste em proporcio nar um dispositivo que pode permanecer na pança de um ruminante durante um intervalo de tempo prolongado, proporcionando uma distribuição não só rápida mas também contínua e prolongada de um agente benéfico.

Estes, e outros objectos, características e vantagens da presente invenção serão mais evidentes para os especialistas na matéria a partir da seguinte descrição feita em ligação com os desenhos anexos e com as reivindicações.

A presente invenção proporciona dispositivos de distribuição para a distribuição contínua de uma concentração baixa de uma formulação de agente benéfico para um ambiente de utilização ./ •x

-9durante um intervalo de tempo prolongado, juntamente com processos de fabrico e de utilização de tais dispositivos.

A presente invenção refere-se a um dispositivo de distribuição que compreende uma dose de carga (primeiro meio de distribuição do agente) para distribuição rápida e contínua de uma primeira formulação do agente benéfico para o ambiente de utilização, juntamente com um dispositivo de distribuição de longo prazo (segundo meio de distribuição do agente) que proporciona a distribuição contínua e prolongada de uma segunda formulação do agente benéfico para o ambiente de utilização ao longo do tempo.

A dose de -carga proporciona um fornecimento rápido e contínuo de uma primeira formulação do agente benéfico para o ambiente de utilização durante o período de arranque do dispositivo de distribuição a longo prazo. A dose de carga compreende um composto hidrófobo para a dissolução lenta da dose de carga para proporcionar uma distribuição contínua do primeiro agente benéfico, estando este primeiro agente benéfico numa concentração relativamente baixa na dose de carga, durante todo o período de arranque do dispositivo distribuidor de longo prazo. A dose de carga é retida na superfície do dispositivo distribuidor de longo prazo ou no seu interior durante o período de arranque do dispositivo distribuidor de longo prazo e fica exposta ao ambiente de utilização, libertando a formulação do agente benéfico de uma maneira controlada. Numa forma de realização, a quantidade de agente benéfico proporcionada pela dose de carga é dimensionada para se ajustar estreitamente à velocidade de distribuição do

agente benéfico proporcionada pelo dispositivo distribuidor de longo prazo, de modo que a distribuição do agente benéfico é o mais possível ininterrupta e contínua. Numa outra forma de realização, a dose de carga é dimensionada de modo que proporciona uma libertação inicial mais elevada de agente benéfico, seguida por uma libertação menor e constante de agente benéfico que se ajusta estreitamente à velocidade de distribuição do agente benéfico proporcionada pelo dispositivo distribuidor de longo prazo.

segundo meio de distribuição de agente proporciona uma distribuição contínua e prolongada de uma segunda formulação de agente benéfico para o ambiente de utilização. 0 segundo meio de distribuição do agente compreende uma parede semipermeável, que envolve e define um orifício ou um compartimento interior, e meios de saída no dispositivo de distribuição para fornecer a segunda formulação de agente benéfico através da parede semipermeável do compartimento para o ambiente de utilização, e uma segunda formulação do agente benéfico no furo ou compartimento, que proporciona uma formulação susceptível de ser distribuída para o ambiente de utilização. Proporciona-se um meio de expansao (fonte de accionamento), no furo, para deslocar a segunda formulação do agente benéfico do interior do furo, através dos meios de saída, para o ambiente de utilização. Numa forma de realização preferida, inclui-se um meio densificador no furo, que actua para reter o dispositivo distribuidor no ambiente de utilização. Numa forma de realização especialmente preferida, os meios de saída compreendem uma passagem através dos meios densificadores que estão adaptados para conter os primeiros meios de distribuição do agente .

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Os desenhos nao estão à escala, sendo dados para ilustrar várias formas de realização da presente invenção. Utilizam-se os mesmos numeros de referência para estruturas análogas. As figuras dos desenhos representam:

A fig. 1, uma vista exterior de um dispositivo de distribuição concebido e fabricado para a administraçao de um agente benéfico a um animal;

A fig. 2, uma vista em corte transversal do dispositivo distribuidor da fig. 1, feito por (2-2), que ilustra a estrutura do dispositivo distribuidor antes do instante da administração a um animal, ou nesse instante. Estão representados uma parede exterior semipermeável, uma parede de cápsula interior, uma formulação de um agente benéfico, um meio de expansão, um meio densificador e uma dose de carga, que fica exposta ao ambiente de utilização ;

A fig. 3, uma vista do dispositivo distribuidor da fig.

2, que ilustra a estrutura do dispositivo distribuidor a seguir à administraçao do dispositivo a um animal; a dose de carga foi erodida pelo ambiente de utilização e dispersa no seu interior, e começou a expansão dos meios de expansão;

A fig. 4, uma vista do dispositivo de distribuição da

2fig. 3, que ilustra a estrutura do dispositivo de distribuição depois da utilização contínua no interior do animal; a dilatação dos meios de expansao forçou uma grande parte da formulação do agente benéfico a passar para o interior do ambiente de utilização;

A fig. 5, uma vista do dispositivo de distribuição segundo· a presente invenção, ilustrando uma configuração estrutural interior alternativa de elementos que constituem o dispositivo de distribuição;

A fig. 6, uma vista do dispositivo de distribuição da fig.

5, que ilustra a estrutura do dispositivo de distribuição depois da administração do dispositivo a um animal; a dose de carga foi erodida pelo ambiente de utilização e dispersada no mesmo e começou a dilatação dos meios de expansão;

A fig. 7, uma vista do dispositivo de distribuição da fig.

6, que ilustra a estrutura do dispositivo de distribuição depois da utilização contínua no interior do animal; a dilatação dos *'· — — 'j meios de expansao forçou uma grande parte da formulação do agente benéfico para o interior do ambiente de utilização;

A fig. 8, uma vista de um dispositivo de distribuição proporcionado pela presente invenção, ilustrando uma configuração estrutural interior alternativa de elementos que constituem o dispositivo de distribuição. Estão representados uma parede semipermeável, uma formulação do agente benéfico e meios de expansão, um meio para optimizar a distribuição da formulação do agente benéfico, um meio de densificação e uma dose de carga que foi ex-13/ posta ao ambiente de utilização;

A fig. 9, uma vista do dispositivo de distribuição da fig. 8, que ilustra a estrutura do dispositivo de distribuição subsequente à administraçao do dispositivo a um animal. A dose de carga foi erodida pelo ambiente de utilização e nele dispersada, e começou a dilataçao dos meios dè expansao;

A fig. 10, uma vista do dispositivo de distribuição da fig. 9, que ilustra a estrutura do dispositivo de distribuição depois do uso contínuo no interior do animal. A dilatação dos meios de expansão forçou uma grande parte da formulação do agente benéfico para dentro do ambiente de utilização;

A fig. 11, ilustra as curvas.de distribuição de: a) um dispositivo de distribuição a longo prazo de acetato de melengestrol, que não inclui uma dose de '.carga e que não foi pré-hidratado (representado por cruzes); e b) um dispositivo de distribuição a longo prazo de acetato de melengestrol segundo a presente invenção, que inclui uma dose de carga (representada por quadrados) . (MGA significa acetato de melengestrol); e

A fig. 12, asrurvas de distribuição de: a) um dispositivo de distribuição a longo prazo de acetato de melengestrol, que não inclui uma dose de carga e que não foi pré-hidratado (representado por cruzes); e b) um dispositivo de distribuição a longo prazo de acetato de melengestrol segundo a presente invenção, que inclui uma dose de carga (representado por quadrados).

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DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona um dispositivo que pode ser utilizado para a distribuição de um agente benéfico, de maneira contínua, para um ambiente de utilização durante um inter valo de tempo prolongado. 0 dispositivo segundo a presente inde agentes benéficos com elevado potencial, tal como o agente está presente no dispositivo e, em particular, na dose de carga, numa concentração relativamente baixa.

ambiente de utilização preferido compreende a pança de um animal ruminante. Porém, os dispositivos nao se limitam à utilização nos animais ruminantes ou no ambiente de utilização da pança desses animais. Os dispositivos de distribuição a longo prazo segundo a presente invenção têm utilização, por exemplo, em seres humanos ou outros animais. 0 ambiente de utilização pode compreender uma cavidade do corpo tal como o peritoneu, a vagina ou o tracto intestinal. 0 dispositivo pode também ser utilizado como implante subcutâneo.

Podem administrar-se um só ou varios dispositivos de distribuição a um indivíduo, durante um programa terapêutico.

termo contínuo, tal como é distribuiçao de um agente benéfico que aqui usado, refere-se varia pouco com 'a passagem do tempo durante o tempo de vida do dispositivo. Geralmente, a distribuição do agente benéfico variará menos de 50%, de preferência menos de 20% e, mais preferentemente, menos de 10% rela /

tivamente ao período de distribuição do agente.

A distribuição prolongada de agente refere-se à distribuição de agente benéfico que continua durante um período de 25 dias, ou mais, geralmente 60 dias ou mais e, mais geralmente, 120 dias ou mais.

A expressão concentração relativamente baixa, tal como é aqui usada, refere-se a uma concentração total de agente benéfico nos primeiros meios de distribuição do agente ou dose de carga de cerca de 15%, em peso, ou menos, de preferência cerca de 10%, em peso, ou menos. Com esta :concentraçao baixa, o agente benéfico não é um componente de controlo na dissolução ou erosão dos primeiros meios de distribuição de agente.

O termo agente, tal como é aqui usado, descreve qualquer agente ou composto benéfico que '.pode-^ser distribuído por um dispositivo segundo a presente invenção para produzir um resultado benéfico e útil. O termo agente benéfico inclui medicamentos e remédios, tais como medicamentos inorgânicos e orgâni

cos, anti-helmínticos, agentes antiparasitas tais como avermectin e ivermectin, agentes antimicrobianos, antibióticos, medicamentos com sulfamidas, agentes antipulgas, manipuladores de fermentação na pança e ionoforéticos, minerais e sais minerais, tais como selénio, agentes anti-inchaço, suplementos para o crescimento, hormonas, esteroides, vacinas, proteínas agentes de supressão do cio, tais como acetato de melengestrol, vitaminas, agentes anti-enterite, suplementos nutricionais e similares. Deve compreender-se que pode incorporar-se mais de uma formulação

de agente benéfico num dispositivo segundo a presente invenção, e que a utilização do termo agente nao exclui de modo nenhum a utilização de dois ou mais de tais agentes.

As primeira e segunda formulações de agente benéfico podem conter o mesmo agente benéfico ou agentes benéficos diferentes. Porém, prefere-se uma forma de realizaçao em que as primeira e segunda formulações do agente benéfico contêm um mesmo agente benéfico. Os primeiro e segundo agentes benéficos podem incluir o mesmo agente biológico proporcionado em formas diferentes ou dissemelhantes, mas, de preferência, a dose éfectiva das formas é ajustada para proporcionar a constância de doseamento ao longo do tempo.

A primeira formulação de agente benéfico, ou dose de carga, proporciona um doseamento de agente benéfico para o ambiente de utilização substancialmente durante o tempo anterior à libertação consistente da segunda formulação do agente benéfico a partir do dispositivo. Na presente invenção, o primeiro agente benéfico é escolhido entre os agentes que têm uma potência elevada. Por potência elevada significa-se aqui que se trata dos agentes benéficos que são fornecidos com uma taxa da ordem de grandeza dos microgramas por quilograma de peso do corpo do hospedeiro, por dia, para se obter a acçao terapêutica desejada. Pelo contrário, os agentes que não apresentam uma potência elevada proporcionam uma acçao terapêutica desejada com uma taxa geralmente uma ordem de grandeza mais elevada. Devido à sua potência elevada, os agentes têm de estar presentes nos meios de distribuição do primeiro

-1 7agente numa concentração relativamente baixa para proporcionar o doseamento correto. Porém, esta concentração baixa cria um problema com as formulações da dose de carga anteriores, de suporte ou material de enchimento hidrófilo, por nao haver quantidades suficientes de um agente benéfico de potência elevada na formulação para ajudar a manter a integridade e a dispersão lenta da dóse de carga ao longo do tempo. Sem a presença de grandes quantidades do agente benéfico, o material hidrófilo dissolver-se-á

f... , ou será erodido ou dispersar-se-á de outro modo rapidamente no ambiente fluido, fazendo com que o agente benéfico se liberte durante um período que é muito mais curto do que o período necessário para que os·segundos meios de distribuição do agente fiquem hidratados e comecem a distribuir o segundo agente benéfico com a taxa necessária. 0 resultado seria um perfil de distribuição de um agente de potência elevada que. nao é contínuo mas sim inclui um período no qual sao distribuídas concentrações muito elevadas para o ambiente, seguido por um período em > que está a ser distribuída uma quantidade menor ou nula. Adicionalmente, a quantidade de agente benéfico libertado seria consideravelmente maior do que a dosagem desejada, o que poderia dar como resultado uma sobredose ou outros efeitos adversos para o animal hospedeiro.

Os exemplos de um agente benéfico de potência elevada incluem, mas nao se limitam a isso, antibióticos, tais como quinolonas, e hormonas, tais como somatotropinas, estrogéneos, agentes supressores do cio e progestogéneos, tais como melengestrol e acetato de melengestrol. Um primeiro agente benéfico de potência elevada actualmente preferido é o acetato de melengestrol.

A primeira formulação de agente benéfico compreende pelo menos um primeiro agente benéfico, com potência elevada, dispersado de maneira homogénea ou heterogénea, ou dissolvido em meios de suporte apropriados. Os meios de suporte têm de incluir, em' pelo menos uma parte, um material hidrófobo, podendo ser inteiramente de um material hidrófobo ou uma mistura de um material hidrófobo juntamente com um material hidrófilo. Numa forma de realizaçao presentemente preferida, os meios de suporte sao constituídos por uma mistura de materiais hidrófobos e hidrófilos.

A primeira formulação de agente benéfico pode ser um material sólido, pastoso, gelatinoso, semi-sólido ou similar, ou um material termo-sensível que proporciona um material susceptível de ser distribuído para o ambiente de utilização. A primeira formulação do agente benéfico pode ser proporcionada sob a forma de um comprimido ou uma cápsula, por exemplo, e pode ser redondo, esferoidal, toroidal, cilíndrico, quadrado e similar. 0 componente hidrófobo do meio de suporte que é adicionado ao primeiro agente benéfico para proporcionar a primeira formulação do.-agente benéfico é escolhido dos materiais hidrófobos tais como ceras naturais, ceras sintéticas, tais como seras de Fischr-Tropseh, resinas naturais ou sintéticas, monogliceridos de ácidos gordos com um ponto de fusão elevado de modo que se encontram sob a forma de pó ou de pérolas, por exemplo dióxido de silício coloidal e similares. Tais materiais hidrófobos proporcionam uma dissolução

9lenta da primeira formulação do agente benéfico para o ambiente de utilização para proporcionar a libertação contínua do primeiro agente benéfico na quantidade desejada, substancialmente durante todo o tempo antes da libertação de uma segunda formulação do agente benéfico. 0 componente hidrófilo do suporte, quando nele presente, é escolhido dos materiais hidrófilos bem conhecidos na técnica. Podem optativamente incluir-se aditivos adicionais na primeira formulação do agente benéfico; esses aditivos podem incluir, por exemplo, ligantes, tais como polivinilpovidona, hidroxipropilmetilcelulose, goma de guar, alginatos, tais como alginato de sódio, e similares; agentes osmóticos tais como cloreto de sódio, sorbitol e similares e agentes de desintegração, tais como amido, poliplasdona XL e similares.

A taxa de libertação de uma dose de carga numa formulação em comprimidos, na qual o agente benéfico de potência elevada é libertada de preferência por erosão, pode ser obtida pela seguin. . te fórmula aproximada:

dm - K.A. Co dt 2 onde:

^= taxa de dosagem de distribuição, mg/dia dt

K = constante de erosão

A = área da superfície exposta ao processo de erosão

Co = carga de medicamento de agente benéfico na formulação.

Pode ver-se que, variando a área A da superfície exposta e/ou a carga de medicamento Co, variará a taxa de libertação para uma dada formulação do agente benéfico.

A segunda formulação de agente benéfico proporciona um doseamento de longo prazo constante de uma formulação susceptível de ser distribuída incluindo pelo menos um segundo agente benéfico. A segunda formulação do agente benéfico é forçada a sair do ..'orifício para o ambiente de utilização pela acçao de um meio de expansão. A segunda formulação do agente benéfico pode estar na forma líquida, semi-sólida ou termo-sensível. Numa forma de realizaçao preferida, o segundo agente benéfico é dispersado de maneira homogénea ou heterogénea, ou dissolvido numa composição termo-sensível. Na patente de invenção norte-americana n⁹ 4 772 474, cuja descrição aqui· se incorpora a título de referência, indicam-se pormenorizadamente composiçoes sensíveis ao calor exempla res .

Numa forma de realizaçao oreferida, a primeira formulaN) ção do agente benéfico proporciona o agente benéfico com uma dosagem com um padrao em que se fornece uma dose substancialmente constante de agente benéfico durante a existência do dispositivo. Isto é, a primeira formulação do agente benéfico é concebida para fornecer menos agente benéfico para o ambiente de utilização quando a segunda formulação do agente benéfico começa a fornecer agente benéfico para o ambiente de utilização. Por exemplo, se o doseamento visado do dispositivo distribuidor a longo prazo for de 8 mg/dia de agente benéfico, a primeira formulação do ί * agente benéfico fornece rapidamente e de maneira consistente mg/dia de agente benéfico para o ambiente de utilização. Quando a segunda formulação de agente benéfico começa a fornecer agente benéfico com a taxa de 1 mg/dia, a taxa de fornecimento de agente pela primeira formulação de agente benéfico cai para 7 mg/dia, para um fornecimento total de agente benéfico para o ambiente de utilização de 8 mg/dia. Analogamente, quando a segunda formulação de agente benéfico começa à fornecer agente benéfico com uma taxa de 2 mg/dia, a taxa de fornecimento de agente pela primeira formulação de agente benéfico cai para 6 mg/dia, mantendo-se assim um fornecimento total para o ambiente de utilização de 8 mg/dia. Quando a taxa de distribuição da segunda formulação de agente benéfico se aproxima de 8 mg/dia, está esgotado o meio de distribuição de agente benéfico, e a taxa de distribuição da primeira formulação do agente benéfico cai para 0 mg/dia.

Numa outra forma de realizaçao preferida, a orimeira forO mulaçao de agente benéfico proporciona agente benéfico com um padrão de doseamento em que se liberta uma dose mais elevada de agente benéfico num intervalo de tempo inicial, seguido de uma dose substancialmente constante de agente benéfico durante o restante da existência do dispositivo. Isto é, a primeira formulação do agente benéfico é concebida para distribuir uma grande quantidade de agente benéfico inicialmente para o ambiente de utilização e depois menos agente benéfico quando a segunda formulação do agente benéfico começa a fornecer agente benéfico pa-22Κ_ j ra o ambiente de utilização. Por exemplo, se o doseamento visado do dispositivo de distribuição a longo prazo for o fornecimento de 12 mg/dia de agente benéfico durante os três primeiros dias, seguidos por 8 mg/dia de agente benéfico durante a vida restante do dispositivo, a primeira formulação de agente benéfico fornece rapidamente 12 mg/dia ao ambiente de utilização durante os três primeiros dias, após o que começa a fornecer de maneira consistente 8 mg/dia de agente. Depois, quando a segunda formulação de agente benéfico começa a fornecer agente benéfico com uma taxa de distribuição de 1 mg/dia, a taxa de distribuição de agente pela primeira formaçao de agente benéfico cai para 7 mg/dia, para uma distribuição total de agente benéfico para o ambiente de utilização de 8 mg/dia. Analogamente, quando a segunda formulação de agente benéfico começa a distribuir agente benéfico com a taxa de 2 mg/dia, a taxa de distribuição de agente pela primeira formulação de agente benéfico cai para 6 mg/dia, mantendo-se assim um fornecimento total para o ambiente de utilização de 8 mg/dia. Quando a taxa de distribuição da segunda formulação de agente benéfico se aproxima de 8 mg/dia, está esgotado o primeiro meio de fornecimento de agente benéfico, e a taxa de distribuição da primeira formulação de agente benéfico cai para 0 mg/dia.

Fazendo agora referência às figuras:

A fig. 1 é uma vista exterior de um dispositivo de distribuição de agente benéfico (10), concebido e fabricado para a administração de um agente benéfico a um animal, por exemplo um animal ruminante. O dispositivo de distribuição (10) compreende um corpo (12) formado por uma parede semipermeável (14) que envolve e define um furo interior (nao representado). 0 dispositivo de distribuição de agente benéfico também compreende uma passagem (nao representada) que termina na parede semipermeável (14) e é coberta por um meio de retenção (16).

As fig. 2 a 4 sao vistas em corte transversal do dispositivo de distribuição (10) da fig. 1, feito por (2-2), e ilustram a estrutura do dispositivo distribuidor (10) antes da admiadministraçao a um animal. O dispositivo definido por uma parede exterior semipersemipermeável (14) envolve uma parede (18) de uma cápsula optativa interior, e envolve e define um comparnistraçao e depois da inclui um corpo (12), meável (14). A parede timento ou furo interior (20). A parede semipermeável (14) é formada por uma composição semipermeável, isto é, uma composição substancialmente permeável á passagem de fluido do ambiente de utilização e substancialmente impermeável à passagem de agente benéfico e outros constituintes que se encontram no dispositivo.

j Os materiais apropriados para utilizar na formaçao da parede semipermeável são conhecidos na técnica, sendo apresentados, por exemplo, na patente de invenção norte-americana N- 4 772 472, cuja descrição aqui se incorpora por referência.

furo ou cavidade interior (20) contém meios de expansao (22) que actuam para accionar uma segunda formulação do agente benéfico (24) para o interior do ambiente de utilização. Quer·os meios de expansão (22), quer a segunda formulação do agente benéfico (24) têm uma forma que corresponde à forma interior da cavi

-24-Ç dade (20). A cavidade (20) contém também meios densificadores (26). Os meios densificadores (26), também designados simplesmente por densificadores, sao suficientemente densos para manter o dispositivo distribuidor no ambiente de utilização. Quando o ambiente de utilização for a pança de um ruminante, os meios densificadores constituem um elemento necessário no dispositivo pio nas patentes de

772 474, que aqui

Os meios de distribuidor, actuando por forma a reter o dispositivo na pança ou saco reticular do ruminante durante um intervalo de tempo prolongado. Apresentam-se meios densificadores apropriados, por exeminvençao norte-americana N² 4 643 731 e N²se incorporam por referência.

expansao (22) estão posicionados opostos aos meios densificadores (26), com a segunda formulação do agente benéfico (24) situada entre eles. Os meios de expansao (22), alojados na cavidade interior (20), compreendem usualmente uma composição de hidrogel.que inclui um polímero expansível, susceptível de inchar e, optativamente, um soluto efectivo osmoticamente. Os fonte de accionamento para a de agente benéfico (24) a paro ambiente de utilização, por via dos meios de saída (28). Os materiais apropriados para serem usados como meios de expansao são conhecidos na técnica e estão descritos, por exemplo, na patente de invenção norte-americana N² 4 772 474, cuja descrição aqui se incorpora por referência.

Os meios de densificaçao (26) incluem uma passagem ou meio de saída (28) que se estende através da parede da cápsula meios de expansao proporcionam uma distribuição da segunda formulação tir da cavidade interior (20) para

interior (18) e da parede semipermeável (14), para o fornecimento doseado da segunda formulação de agente benéfico (24) para o ambiente de utilização. Os meios de saída permitem a extrusao da segunda formulação de agente benéfico da cavidade interior para o ambiente de utilização, podendo ser materializado por uma passagem, uma abertura, um furo, um poro, e similares. Descrevem-se pormenorizadamente várias passagens, as suas dimensões mínimas e máximas preferidas e os modos de fabrico nas patentes de invenção norte-americanas N⁹ 3 845 770 e N⁹ 3 91 6 899, cujas descrições aqui se incorporam por referência na sua totalidade.

Como se mostra na fig. 2, a passagem também de preferência inclui uma câmara (30) da dose de carga que, juntamente com os meios de retenção (16), está concebida para reter uma dose de carga (32), que contém uma formulação para a libertação do agente benéfico, em contacto com o dispositivo de distribuição (10) e em contacto hidráulico com o ambiente de utilização. Os meios de retenção (16), que cobrem a câmara da dose de carga, garantem £'j que a primeira formulação de agente benéfico nao fica separada do dispositivo distribuidor a longo prazo, nem passa prematuramente para fora do dispositivo. Os meios de retenção (16) de preferência intersectam os meios de saída (28) na superfície do dispositivo. Os meios de retenção funcionam por forma a manter a dose de carga fazendo parte integrante do dispositivo distribuidor, mas têm também de permitir um contacto suficiente com o ambiente de utilização para permitir a erosão ou dispersão consistentes da dose de carga, com o tempo. Os meios de retenção

podem incluir, por exemplo, uma placa perfurada, um crivo, uma membrana porosa, por exemplo uma membrana de poros abertos ou de poros soprados, uma membrana perfurada e similares. 0 material tem de ser física e quimicamente estável no ambiente de utilização .

Numa forma de realizaçao preferida, os meios de retenção de preferência funcionam por forma a proporcionar uma pressão de reacçao contra os meios de extrusao da segunda formulação de )

agente benéfico. Em certos ambientes (por exemplo, na pança) a pressão de reacçao promove a uniformidade do perfil de distribuição .

As fig. 5 a 7, são vistas em corte transversal de outra forma de realização de um dispositivo de distribuição segundo a presente invenção antes e depois da administraçao a um animal. Estes desenhos demonstram uma configuração estrutural alternativa de elementos que formam o dispositivo de distribuição. Os meios densificadores (26) estão colocados junto dos meios de ex'7 pançao (22) que, por sua vez, estão situados adjacentes â segunda formulação de agente benéfico (24). A passagem (28) compreende um furo ou poro que se estende através da parede (18) da cápsula interior optativa e da parede semipermeável (14) para o fornecimento doseado da segunda formulação de agente benéfico (24) para o ambiente de utilização.

compartimento (30) da dose de carga é de preferência integrado com os meios de saída (28), sendo no entanto possíveis outras configurações. Como se mostra nas fig. 5 a 7, o compar-

timento da dose de carga pode estar situado na superfície do dispositivo sem ser nos meios de saída. Quando a câmara da dose de carga não for integrada com os meios de saída, de preferência situa-se junto dos meios densificadores, se estes estiverem presentes. Numa configuração menos preferida, a câmara da dose de carga fica situada junto dos meios de expansão ou da segunda formulação de agente benéfico. Um tal posicionamento é geralmente

menos preferido porque a presença da câmara', da dose de carga ou as propriedades físicas da formulação da dose de carga podem inibir o escoamento dos fluidos através da parede semipermeável pa ra a cavidade interior. A câmara (30) da dose de carga e os meios de retenção (16) mantêm a dose de carga (32) em contacto com o dispositivo distribuidor e em contacto com o ambiente de utilização.

As fig. 8 a 10 sao vistas em corte transversal de uma forma de realizaçao preferida do dispositivo de distribuição segundo a presente invenção antes e depois da administração a um ani, mal. O dispositivo compreende um corpo (12), definido por uma parede semipermeável exterior (14). A parede semipermeável (14) en volve um compartimento ou cavidade interior (20). A cavidade interior (20) contém um meio de expansao (22) e uma segunda formulação de agente benéfico (24), separados por um meio de barreira móvel (34). Numa forma de realização preferida do dispositivo de distribuição presente, há um meio de barreira ou lâmina móvel (34) no interior da cavidade interna (20), que mantém as identidades separadas da segunda formulação de agente benéfico (24) e dos

meios de expansão (22). Uma tal forma de realização está ainda e N⁹ 4 844 984, cujas descrições aqui se incorporam na sua tota lidade. Os meios sao dos meios de de barreira móveis transmitem a força de expancontra a segunda formulação de agente benéfico, para ajudar a expulsão do agente benéfico da cavidade interna para o ambiente de utilização. Os meios de expansao (22), a segunda formulação de agente benéfico (24) e os meios de barreira móveis (34), todos forma .interior da cavidade interior (20). 0 dispositivo tem tam bém meios de densificaçao (26) com um meio de saída (28), que incluem uma câmara de dose de carga (30), uma dose.de carga (32) e meios de retenção (16).

Os'exemplos seguintes sao ilustrativos da presente inven çao e devem considerar-se como limitativos dos objectivos da mesma. Variantes e equivalentes destes exemplos serão evidentes para os especialistas na matéria, à luz da presente invenção, dos

Γ'· /

expressas em peso/peso e todas as temperaturas em graus Celsius, a menos que se indique de outro modo.

EXEMPLO ~ 1

Fabricou-se um dispositivo distribuidor com dose de carga segundo a presente invenção, para a distribuição de acetato de melengestrol como se descreve adiante:

Parede semipermeável; pesaram-se 57 % de acetato-butirato de celulose, com um teor de butirilo de 17 % e um teor de acetilo de 29 % (Eastman), e 13 % de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8 % (Eastman e combinaram-se com 20%, em peso, de Citroflex-4 ' citrato de tributilo, Morflex, Inc.), 7,0 % em (tm) peso, de Citroflex-2 (citrato de trietilo, Pfizer, Inc.) e

3,0 %, em peso, de polietino-glicol comum peso molecular de 400 (PEG 400, UNION Carbide) na bacia de um batedor grande. Depois de misturar durante 20 minutos, transferiu-se o material para a tremonha de alimentaçao de uma moldadora de injecçao equipada com um molde apropriado, para produzir uma taça celulósica semipermeável, pesando 10,1 g e com as dimensões seguintes 7,9 cm de altura, 2,5 cm de largura e 0,17 cm de espessura da parede.

Meios de expansao: preparou-se uma mistura de 63 %, em peso, de carboximetilcelulose de sódio, 30 % , em peso, de cloreto de sódio, 4,75 %, em peso, de hidroxipropilcelulose (Klucel EF^ ), 1 %, em peso, de hidroxipropilmetilcelulose E-5 (PM de

11300), 1 %, em peso, de óxido férrico e 0,25 %, em peso, de estearato de magnésio. Comprimiram-se 5,0 g da mistura sob 10 toneladas de força numa prensa Stokes para o fabrico de grandes comprimidos, para formar comprimidos hidrófilos que se adaptam ao diâmetro interior das taças celulósicas semipermeáveis atrás descritas. Introduziu-se um comprimido de expansao hidrófilo na taça celulósica semipermeável.

Meios de barreira móvel: combinaram-se

Multiwax

180 M (Witco Chemical Co.

Inc %, em peso, de uma cera tnicro-3 Οχ r' (TM) de Multiwax cristalina de grau alimentar, com 50 %, em peso

X14 5A, uma cera microcristalina (Witco Chemical aqueceu-se a mistura a 85° C num depósito-bomba de fusão a quente Slauterback.

Forneceram-se 1,9 g da mistura de ceras à taça celulósica numa disposição laminada para o elemento de expansao hidrófilo.

Secunda formulação de agente benéfico: fundiram-se, utilizando uma placa quente e ajustando-se a temperatura a 80° C,

99%, em peso, de MultiwaxX145A. Adicionou-se acetato de melengestrol (1 %, em peso), utilizando um aparelho batedor de corte elevado. Manteve-se a temperatura a 68° C, enquanto se forneceram fracções de 4,7 g (cerca de 5,2 ml) da formulação de acetato de melengestrol para conjuntos de taças individuais. Deixou-se arrefecer a formulação de acetato de melengestrol para formar uma lâmina adjacente aos meios de barreira móvel na taça.

Primeira formulação de agente benéfico (dose de carga): misturaram-se completamente, a seco, 8 %, em peso, de acetato de ,melengestrol, 59 % de alginato de sódio, 30 %, em peso, de cera microfina (Microfine Wax MF-2JH; Dura Commodities) e 2 %, em peso, de hidroxipropilmetilcelulose E-5, após o que se adicionou etanol anidro, continuando a mexer. Após secagem da mistura de granulaçao húmida durante a noite e passagem dos grânulos secos por um crivo de 30 mesh, misturaram-se com 1 %, em peso, de estearato de magnésio durante cinco minutos. Formou-se um comprimido comprimindo 100 mg da mistura.

Meios densificadores: Introduziu-se um densificador de ./ ζ

ferro sinterizado, impregnado com cera, para impedir a corrosão, e tendo a atravessá-lo um furo axial, na extremidade aberta do conjunto da taça. Assentou-se o densificador contra a lâmina da segunda formulação de agente benéfico. Introduziu-se um comprimido de dose de carga de acetato de melengestrol na boca do furo do densificador. Cobriu-se o comprimido da dose de carga com um crivo da porta de saída, com cinco orifícios de 1,27 mm (0,050), cada um, de diâmetro, e colou-se o crivo na...superfície do densificador. O lábio saliente da taça celulósica foi aquecido até amolecer utilizando uma pistola de ar quente, e estampou-se o lábio sobre o densificador para se obter um dispositivo de distribuição de acetato de melengestrol segundo a presente invenção.

EXEMPLO 2

Fabricou-se um dispositivo distribuidor da técnica anterior, sem uma dose de carga para distribuir acetato de melengestrol, como adiante se descreve.

·· y

Produziram-se uma parede semipermeável, meios de expansão, uma barreira móvel, uma segunda formulação do agente benéfico e meios densificadores e montou-se um dispositivo distribuidor como se descreveu no Exemplo 1 , excepto que nao se incluiram uma dose de carga do primeiro agente benéfico nem um crivo na porta de saída.

EXEMPLO 3

Determinou-se a taxa de libertação in vitro para cada um dos dispositivos distribuidores de acetato de melengestrol dos Exemplos 1 e 2, da seguinte maneira.

Colocou-se o dispositivo distribuidor com dose de. carga do Exemplo 1 numa solução aquosa. Determinou-se in vitro, a distribuição de medicamento da dose de carga do dispositivo, medindo,' a determinados intervalos, a quantidade de formulação do medicamento na solução. Após o esgotamento da dose de carga, o dispositivo foi recolocado numa solução aquosa e mediu-se a quantidade de formulação do medicamento na solução, periodicamente, para determinar a taxa de libertação. A taxa de libertação in vitro do dispositivo distribuidor de acetato de melengestrol com uma dose de carga está representada, por quadrados, na fig.

1 .

Colocou-se o dispositivo distribuidor sem dose de carga do Exemplo 2 numa solução aquosa. A taxa de libertação de medicamento foi determinada retirando formulação da solução a intervalos periódicos. A taxa de libertação in vitro do acetato de melengestrol sem dose de carga está representado por cruzes na fig.. 11.. ....

EXEMPLO 4

Prepàrou-se um dispositivo distribuidor de acetato de

melengestrol com dose de carga como no Exemplo 1 e tendo a mesma composição, excepto que a primeira formulação de agente be de melengestrol, 63 %, %, em peso, de cera microfina MF-2JH, 2 %, em peso, de HPMC

E-5 e 1 %, em peso, de estearato de magnésio.

C . .·. EXEMPLO 5

Fabricou-se uma outra forma de realização de um dispositivo distribuidor de acetato de melengestrol segundo a presente invenção como se descreve adiante:

Taça celulósica com parede semipermeável: Preparou-se uma taça celulósica semipermeável com a mesma composição e preparada da mesma maneira do Exemplo 1.

Meios de expansao: Preparou-se uma mistura de 55 %, em peso, de carboximetilcelulose de sódio, 26,5 %, em peso, de clo-⁷ reto de sódio, 4,25 %, em peso, hidroxipropilcelulose (Klucel (r)

EF ^ ), 1 %, em peso, de hidroxipropilmetilcelulose Έ-5 (PM de

300), 13 %, em peso, de água e 0,25 %, em peso, de estearato de magnésio. Comprimiram-se 5,0 g da mistura sob uma força de toneladas, numa prensa Stokes de comprimidos grandes para formar comprimidos hidrófilos que se adaptam ao diâmetro interior das taças celulósicas semipermeáveis atrás descritas. Introduziu-se um comprimido de expansão hidrófilo na taça celulósica semipermeável.

_34-

Meios de barreira móvel

50%, em peso

180 M (Witco Chemical Co., Inc.), grau alimentar, combinaram-se com uma cera microcristalina de %, em peso,

X145A, uma cera microcristalina (Witco Chemical Co. , Inc.) e aqueceu-se a mistura a 85° C, usando uma placa quente. Forneceram-se 1,4 g da mistura de ceras à taça celulósica, numa disposição laminada para o elemento de expansao hidrófilo.

Segunda formulação de agente benéfico : fundiram-se 93,9%, /tm) em peso, de Multiwax / X145A, utilizando uma placa aquecida e ajustou-se a temperatura a 80° C. Adicionou-se acetato de melen-

xou-se arrefecer a formulação de acetato de melengestrol para formar uma lâmina adjacente aos meios de barreira móvel na taça.

Primeira formulação de agente benéfico (dose de carga) : y Misturaram-se completamente, a seco, 8 %, em peso, de acetato de melengestrol, 59 %, em peso, de óxido de polietileno 7500K (Poliox'—' 303), 30%, em peso, de cera microfina (Microfine Wax MF-2JH; Dura commodities) e 2%, em peso de hidroxipropilmetilcelulose E-5, após o que se adicionou atenol anidro, continuando a agitar. Passou-se o granulado húmido por um crivo de 20 mesh. Após secagem durante a noite, pe.ssou-se a mistura de granulaçao húmida através de um crivo de 20 mesh e misturou-se ccm 1 %, em peso, de estearato de magnésio durante cinco minutos. Comprimiram-se 100 mg da mistura para formar um comprimido.

/

-35-/^ * .-.

Meios densificadores : impregnou-se com cera, para evitar a corrosão, um densificador de ferro sinterizaco, com um furo que o atravessa axialmente, com um alargamento em degrau na boca. Introduziu-se um comprimido de dose de carga de acetato de melengestrol, no degrau, no furo, na boca do densificador. Cobriu-se o comprimido da dose de carga com um crivo de nylon na porta de saída, com cinco orifícios de 1,27 mm (0,050) de diâmetro, cada um, e montou-se, por pressão elástica, o crivo no densificador. Introduziu-se o conjunto do densificador na extremidade aberta do conjunto da taça e assentou-se contra a lâmina da segunda formulação de agente benéfico. Aqueceu-se o lábio saliente da taça celulósica até amolecer, usando uma pistola de ar quente, e estampou-se o lábio no densificador para se

I obter um dispositivo distribuidor de acetato de melengestrol segundo a presente invenção.

EXEMPLO 6

Fabricou-se um dispositivo distribuidor da técnica anterior sem dose de carga para a distribuição de acetato de melengestrol, como abaixo se descreve.

.............-Produziram-se-a parede semipermeável, os meios de expansão, a barreira móvel, a segunda formulação de agente benéfico e meios densificadores e montou-se um dispositivo distribuidor como se descreveu no Exemplo 5, excepto que não se incluiram uma dose de carga do primeiro agente benéfico, nem um crivo na porta

de saída.

EXEMPLO 7

Determinou-se a taxa de libertação in vitro dos dispositivos distribuidores de acetato .de melengestrol de cada um dos Exemplos 5 e 6, seguindo os procedimentos do Exemplo 3. Na fig- 12, a taxa de libertação in vitro do dispositivo distribuidor de acetato de melengestrol com uma dose de carga está representada com quadrados (n=4) e a taxa de libertação in vitro do dispositivo distribuidor de acetato de melengestrol sem dose de carga, com cruzes.

Serão evidentes para os especialistas na matéria modificações do processo e do aparelho atrás descritos. Tais modificações devem considerar-se dentro do espírito e dos objectivos das reivindicações anexas.

Claims

1.- Disoositivo de distribuição simnLes oara distribuir um agente benefico que possui uma potência elevada para, um ambience de utilização durante um intervalo de temoo oroLongado, caracterizado por compreender:

a) um primeiro meio de distribuição do agente para tornar disponível no ambiente de utilização, de maneira rápida e contínua, uma primeira formulação do agente benéfico, compreendendo o primeiro meio de distribuição do agente:

substancialmente durante todo o temoc ances da Libertacao de

uma segunda formulação do agente benefico; e 2) meios de re cençao oara reter a orimei _r = formula ção do agence benéfico na superfí cie ou no interior dos s a zun- dos meios de distribuição do agen ,te enquanto de expo e a p r imei ra formulação do agente benéfico e os segundos meios de distri

buição do agente ao ambiente de utilização; e

b) um segundo meio de distribuição do agente para a distribuição contínua e prolongada de uma segunda formulação do agente benéfico para o ambiente de utilização, compreendendo o segundo meio de distribuiçao do agente:

1) uma parede que envolve e define uma luz interior, compreendendo a parede uma composição que é permeável ã passagem de fluido e substancialmence impermeável á çassagem do agente benéfico numa segunda formulação do agente benéfico;

2) uma segunda formulação do agente benéfico na luz que proporciona uma formulação susceptível de ser distribuída, incluindo pelo menos um agente benefico rara o ambiente -de utilização;

3) um meio de expansao na luz para deslocar a segunda formulação do agente benéfico do interior da luz para o ambiente de utilização depois da exposição ao ambiente de utilização ; e

...................-...4) um. meio -de . saída para distribuição da segunda formulação do agente benéfico para o ambiente de utilização.

2.- Dispositivo de distribuição de acordo com a reivindicação L, caracterizado por compreender ainda meios densificadores para mancer o disposirivo no interior da pança de um animal· ruminante.

3. - Dispositivo de distribuição de acordo com a reivin dicaçao 2, caracterizado por os meios de saída compreenderem uma passagem através dos meios densificadores.

A

4. - Dispositivo de distribuição de acordo com as reivindicações 1 ou 3, caracterizado por a primeira formulação do agente benéfico estar colocada no interior dos meios de saída.

5. - Dispositivo de distribuição de acordo com as reivindicações 1 ou 4 , caracterizado por os meios de retenção com preenderem um componente escolhido do grupo formado por uma placa perfurada, um crivo, uma membrana porosa e uma membrana perfurada, disposto entre o ambiente de utilização e a orimeira. formulação do agente benéfico.

ó.- Dispositivo de distribuição de acordo com as reivindicações 1 ou 5, caracterizado por a primeira formulação do agente benéfico e a segunda fomulaçao do agente benéfico conterem o mesmo agente benéfico.

7.- Dispositivo de distribuição de acordo com a reivin dicaçao 1, caracterizado por a primeira formulação do agente benéfico se encontrar sob a forma de um comnrimido.

8.Dispositivo de distribuição de acordo das reivindicações anteriores caracterizado oor o com qualquer agente benéfico ser acetato de melengestrol.

9.- Dispositivo de distribuição de acordo com as reivindicações 1 ou 5, caracterizado por a primeira formulação do agente benéfico e a segunda formulação do agente benefico conterem agentes beneficos diferentes.

10.- Processo para a administraçao de um agente benéfi co com uma potência elevada para um ambiente de utilização durante um intervalo de tempo prolongado, caracterizado por compreender :

a) a introdução no ambiente de utilização de um dispositivo de distribuição unico, que compreende:

1) um primeiro meio de distribuição do agente para tomar disponível rapidamente e de maneira contínua no ambiente de utilização uma primeira formulação do agente benéfico, compreendendo o primeiro meio de distribuição do agente:

......... I). uma primeira formulação do agente benefico que compreende pelo menos um agente benéfico com uma potência ele vada, numa concentração de cerca de 15Z em peso, ou menos, e um suporte que compreende, pelo menos numa parte, um material hidrófobo, Libertando a referida primeira formulação do agente benéfico este ultimo no interior do ambiente de utilização substancialmence durante todo o tempo antes da Libertação de uma segunda formulação do agente benéfico; e

IL) meios de retenção para reter a primeira formulação do agente benéfico na superfície ou no interior de um s£ gundo meio de distribuição do agente enquanto se expõem a Primeira formulação do agente benéfico e os segundos meios de di_s tribuiçao do agente ao ambiente de utilização; e

2) um segundo meio de distribuição do agente para a distribuição contínua e prolongada de uma segunda formulação do agente benéfico, compreendendo o segundo meio de distribui çao do agente:

I) uma parede que envolve e define uma luz interior, compreendendo a parede uma composição que é permeável ã passagem de fluido e substancialmente impermeável á passagem do agente benéfico numa segunda formulação de agente;

II) uma segunda formulação de agente benéfico na luz que proporciona uma formulação susceptível de ser distribuída incluindo pelo menos um agente benefico para o ambiente de utilização;

III) . um meio de expansao na Luz para deslocar a se gunda formulação do agence benéfico do interior da Luz nara o ambiente de utilização depois da exposição ao ambiente de utilização; e

IV) um meio de saída no dispositivo de distribuição para fornecer a segunda formulaçãodo agente benéfico para o ambiente de utilização;

b) a libertação do agente benéfico do primeiro meio de distribuição do agente durante uma parte inicial do intervalo de tempo prolongado; e

c) a libertação do agente benéfico do segundo meio de distribuição do agente durante uma parte termi. nal do intervalo de tempo prolongado.

11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o dispositivo de distribuição compreender ain da meios densificadores para manter o dispositivo no interior da pança de um animal ruminante.

12.- Processo de acordo com a reivindicação 11, ca- racterizado por os meios de saída compreenderem uma nassagem através dos meios densificadores.

13.- Processo de acordo com as reivindicações 10 ou

12, caracterizado por a primeira formulação do agente benéfico estar disposta no interior dos meios de saída. ..........

li.- Processo de acordo com as reivindicações 10 ou

13, caracterizado por os meios de retenção compreenderem um elemento escolhido do grupo formado por uma placa perfurada, um crivo, uma membrana porosa e uma membrana perfurada dispos_ ca encre o ambiente de aplicaçao e a primeira formulação do agente benerico.

. 15.- Processo de acordo com as reivindicações 10 a 14, caracterizado por a primeira formulação co agente benéfico e a segunda formulação do agente benéfico conterem o mesmo agente benefico.

ló.- Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores, caracterizada por o agente benéfico ser acetato de melengesterol.