PT99066B

PT99066B - Dispositivo de administracao que compreende um meio hidrofobico

Info

Publication number: PT99066B
Application number: PT99066A
Authority: PT
Inventors: Avinash Govind Thombre
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-09-28
Filing date: 1991-09-26
Publication date: 1999-01-29
Also published as: IE913395A1; IE64047B1; DE69102140D1; WO1992005775A1; PT99066A; EP0550641A1; CA2089738C; FI111516B; ES2053339T3; US5431921A; JPH05506038A; CA2089738A1; EP0550641B1; FI931371A0; DK0550641T3; JP2701977B2; DE69102140T2; ATE106015T1; FI931371A

Description

Este invento refere-se a um dispositivo para administra ção controlada de um agente benéfico insolúvel ou parcialmente insolúvel e aquoso a um ambiente aquoso. 0 dispositivo compreende uma parede enformada que envolve e define um reservatório interior. A parede é formada, pelo menos em parte, por um material que é permeável a um meio hidrofóbico que contém um agente benéfico, quando a parede está dentro do meio gue contém água. 0 reservatório contém uma mistura de uma composição hidrofílica inchável com um meio hidrofóbico que contém um agente benéfico.

Outras características e vantagens tornar-se-ão evidentes a partir da memória descritiva e reivindicações anexas, bem como a partir dos desenhos anexos que ilustram um modelo de realização do presente invento.

A Figura 1 ilustra uma vista em corte transversal de um dispositivo de distribuição exemplificativo deste invento.

A Figura 2 ilustra o perfil de libertação de uma agente benéfico de um dispositivo exemplificativo deste invento.

A Figura 3 ilustra o efeito da concentração inicial de agente benéfico sobre o perfil de libertação para os dispositivos modificados da Figura 2.

A Figura 4 ilustra a taxa de libertação de agente benéfico, traçada em função da concentração inicial de agente benéfico, dos dispositivos modificados da Figura 2.

A Figura 5 ilustra o perfil de libertação de agente benéfico dos dispositivos modificados da Figura 2 em função da área da membrana permeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico.

A Figura 6 ilustra a taxa de libertação de agente benéfico traçada em função da área da membrana permeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico para os dispositivos modificados da Figura 2.

A Figura 7 ilustra o perfil dispositivos modificados da Figura 2 perfurados através das membranas.

A Figura 8 ilustra o perfil dispositivos modificados da Figura 2.

de libertação para os que apresentam furos de libertação para os

A Figura 9 ilustra o perfil de libertação para os dispositivos modificados da Figura 2 para meios hidrofóbicos diferentes.

A figura 10 ilustra o perfil de libertação para os dispositivos modificados da Figura 2, para hidrogeles diferentes.

A figura 11 ilustra o perfil de libertação para os dispositivos modificados da Figura 2, a temperaturas diferentes.

De acordo com a Figura 1, o dispositivo distribuidor (3) compreende uma parede (6) que envolve e define um reservatório interior (9). Pelo menos, uma parte (12) da parede (6) é permeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico (descrito a seguir) e, se desejado, a um meio aquoso. Por permeável pretende-se dizer que o agente benéfico, quer como uma suspensão, quer como uma solução no meio hidrofóbico, pode passar através da parede (6). Se desejado, podem-se combinar uma série de outros elementos de parede (possuindo permeabilidades diferentes a vários componentes) com a parte ou elemento (12) permeável ao agente benéfico. Por exemplo, o elemento (15) da parede (6) pode ser impermeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico, mas pode ser permeável a um meio aquoso. Além disso, uma parte (18) da parede (6) pode ser impermeável. A incorporação destes dois últimos tipos de parede é vantajosa, uma vez que, se toda a parede for permeável ao agente benéfico, poderá no entanto apresentar outras características tais como a permeabilidade à água e a resistência mecânica adequadas. A incorporação de partes de parede diferentes facilita a obtenção das diferentes características atrás descritas. Por exemplo, o elemento de parede impermeável (18) pode proporcionar rigidez e robustez estrutural. Além disso, para um dispositivo concebido para ser retido no rúmen de um animal, a parte impermeável de parede (18) pode proporcionar a densidade requerida de modo a evitar o regurgitamento do dispositivo. Da mesma forma, por exemplo, para agentes benéficos hidrofóbicos, é mais fácil possuir partes de parede separadas permeáveis à água do que possuir uma parte de parede única permeável a um meio hidrofóbico e à água.

A espessura da parede (6) pode ser qualquer uma que proporcione a estabilidade estrutural desejada, uma resistência eficaz e características de partição oferecidas pela parede para transportar as espécies desejadas para o material de parede particular escolhido. Para aplicações humanas, as espessuras normais escolhidas para a parede (6) variam entre cerca de 100 micrómetros e cerca de 2500 micrómetros. Abaixo de 100 micrómetros, uma película de água estagnada controlará as propriedades de transporte, em vez de ser a membrana a controlá-las. De preferência, a espessura de parede varia entre cerca de 100 micrómetros e cerca de 1000 micrómetros, uma vez que acima deste último valor a sua manufactura pode ser mais difícil. Para a parte de parede (15), o fluxo de água através da parede permeável à água depende do gradiente do potencial químico da ãgua através da parede e da resistência oferecida pela parede. A resistência oferecida pela parede, por sua vez, é função do coeficiente de transporte de massa efectivo, ou, da difusibilidade eficaz da água através da parede, da sua espessura e área.

dispositivo distribuidor (3) vai variar em função da aplicação específica (por exemplo, um comprimido). A forma pode ser modificada (em conjunto com as características desejadas para o elemento de parede) para alterar a taxa de difusão do dispositivo, uma vez que formas diferentes estão associadas a taxas de difusão diferentes. Formas exemplificativas comuns são a cilíndrica, a de um comprimido e a de uma cápsula. As dimensões do dispositivo distribuidor podem variar em função da aplicação desejada (por exemplo, comprimidos para gado bovino, ou comprimidos para seres humanos). A forma e dimensão podem também ser variar, dependendo da aplicação, de modo que, por exemplo, o comprimido seja adequado para administração oral. As dimensões do dispositivo variam em função da quantidade e da taxa de agente benéfico que se pretende administrar, a qual varia por sua vez em função da aplicação. No entanto, as dimensões mais correntes para aplicações a seres humanos variam entre cerca de 10,2 mm (0,4 polegadas) e cerca de 25,4 mm (1 polegada) de comprimento e desde cerca de 2,54 mm (0,1 polegada) e cerca de 10,16 mm (0,4 polegadas) de diâmetro. Para aplicações a animais, tais como animais ruminantes, as dimensões mais correntes variam entre cerca de 76,2 (3 polegadas) e cerca de 101,6 mm (4 polegadas) de comprimento e entre cerca de 20,32 mm (0,8 polegada) e cerca de 30,48 mm (1,2 polegadas) de diâmetro.

A parede (6) define um reservatório (9) que contém uma mistura de um agente benéfico (21) num meio hidrofóbico (22), de uma composição inchável (24) e de outros ingredientes quaisquer desejados, incluindo por exemplo o ar (27). Por mistura pretende-se significar duas ou mais substâncias misturadas, em que cada componente retém as suas propriedades originais. Deste modo, por exemplo, a composição inchável retém as suas propriedades hidrofílicas e o meio hidrofóbico que contém o agente benéfico (solução ou suspensão) permanece hidrofóbico.

A composição inchável (24) pode ser qualquer composição que por contacto com um meio aquoso aumente de dimensão. Por meio aquoso (i.e. ambiente que contém água) pretende-se significar uma composição que contém ãgua como componente líquido principal (por exemplo, fluídos fisiológicos, soluções de substân cias orgânicas ou inorgânicas, especialmente electrólitos, e misturas de substâncias em água). De preferência, os hidrogeles são utilizados face às suas propriedades físicas, químicas e mecânicas desejáveis. Por exemplo, a sua solubilidade e extensão de inchamento (i.e. saída da água de equilíbrio) podem ser tratados por uma variedade de métodos (por exemplo, (a) por modificação de grupos químicos (parte alcoólica de PHEMA), (b) por copolimerização (HEMA e polistireno ou HEMA e poli (óxido de etileno)), (c) por selecção do grau apropriado de cruzamento de ligações (quanto maior for o grau de ligações cruzadas, menor será a solubilidade), e (d) por selecção do peso molecular e da distribuição de pesos moleculares apropriados). No entanto, podem-se empregar outros materiais incháveis tais como polímeros solúveis em água que hidratam, incham e formam geles antes da formação final de uma solução (por exemplo, derivados de celulose tais como metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose e os seus sais; ésteres poliacrílicos e ésteres polimetacrílicos e copolímeros; gelatina; copolímeros de ácido poliacrílico e polimetacrílico; óxido de polietileno; e álcool polivinílico).

Os hidrogeles são conhecidos e, por exemplo, a Patente Norte Americana 4.327.725, cuja memória descritiva é aqui incorporada por referência, descreve vários hidrogeles. 0 termo hidrogel, como é aqui utilizado, significa pelo menos um polímero inchável em água que não se dissolve quando se encontra exposto à água. Estes hidrogeles compreendem materiais poliméricos que, quando são postos em contacto com um meio aquoso, absorvem a água/meio e incham. Esta absorção pode ser reversível ou irreversível. Os hidrogeles sintéticos são compatíveis com os fluídos corporais e têm sido investigados como biomateriais (por exemplo em lentes de contacto) e em aplicações de libertação controlada.

peso molecular particular dos hidrogeles empregues nos dispositivos deste invento é tal gue, conjuntamente com a guantidade de hidrogel, se obtém a taxa de libertação desejada através do revestimento. De preferência, os polímeros são de ligações não cruzadas, embora se possam empregar polímeros de ligações cruzadas, na medida em que isso pode obviar a variação / do grau de cruzamento de ligações para lotes diferentes. Além disso, à medida que as ligações cruzadas aumentam, a capacidade de inchamento e a solubilidade são reduzidas.

Por outro lado, prefere-se que o polímero inchãvel em água seja peletizado (por oposição às partículas finas). Por peletização pretende-se dizer o aumento de dimensão ou a granulação da composição inchãvel. Isto é porque o gel, que resulta da interacção entre o polímero peletizado e a água, inibe o transporte para a parte do dispositivo que é permeável à formulação de agente benéfico. Se este transporte se der, a permeabilidade pode ser alterada. Por exemplo, o material gelifiçado pode bloquear a parte porosa da membrana e torná-la impermeável à formulação de medicamento (mas permeável à água). No entanto, acredita-se que o potencial de alteração da permeabilidade da membrana relativamente à solução de agente benéfico é crítica apenas durante o período imediatamente a seguir à exposição do dispositivo a um meio aquoso (i.e. antes do estabelecimento do fluxo convectivo firme da formulação de agente benéfico através da parte adequada do dispositivo). À medida que a formulação de agente benéfico vai sendo fornecida, o fluxo convectivo da formulação hidrofóbica pode evitar o transporte dos materiais para dentro da membrana permeável ao agente benéfico. O gel pode também inibir o transporte da composição inchável para a parte da parede de membrana permeável à água e a modificação das suas propriedades indesej áveis.

Deste modo, de preferência, a fase de hidrogel (por exemplo peletes) têm uma dimensão tal que, antes ou depois da sua gelificação, não difundem/migram para a membrana de agente benéfico. Para aplicações clínicas a animais (por exemplo administração a ruminantes), as peletes variam tipicamente entre cerca de 3,175 mm (0,125 polegada) e cerca de 12,7 mm (0,5 polegada) de diâmetro. Para aplicações clínicas a seres humanos, as peletes têm uma dimensão normal que varia entre cerca de 500 micrómetros e cerca de 2,5 milímetros ou superiores. De preferên cia, para aplicações clínicas a seres humanos, as peletes ou os grânulos apresentam dimensões que variam entre cerca de 0,125 milímetros e cerca de 1000 micrómetros de diâmetro. Quanto maior for a dimensão da fase de hidrogel, menor será a sua tendência para inibir o movimento da formulação de agente benéfico, e deste modo a fase é de preferência maior do que os poros disponíveis para a permeabilidade ao agente benéfico.

Os hidrogeles exemplificativos incluem o triacetato de celulose gelificado, o álcool polivinílico, o acetato de celulose o butirato de acetato de celulose, a etilcelulose, o poli(metacri lato de hidroxietilo), o poli(álcool vinílico), o poli(óxido de etileno), o poli (N-vinil-2-pirrolidona), as resinas naturais tais como os polissacaridos (por exemplo dextranos) e as gomas solúveis em ãgua, os amidos, os amidos modificados quimicamente e a celulose modificada quimicamente. Um hidrogel preferido é o óxido de polietileno (ΟΡΕ), devido à sua relativamente grande capacidade em absorver água e em inchar, devido à sua existência numa variedade de pesos moleculares diferentes em quantidades comerciais, devido à sua biocompatibilidade, devido à sua seguran ça e à sua toxicidade favorável. O OPE está disponível comercial mente e pode ser obtido com uma variedade de pesos moleculares diferentes. Por exemplo, o OPE pode ser obtido com pesos moleculares nominais de 8K, 14K, 100K, 400K, 600K, 1.000K ou 5.000K. Os pesos moleculares preferidos variam entre cerca de 400K e cerca de 1.000K e os especialmente preferidos variam entre cerca de 500K e cerca de 700K, devido à sua vantagem em proporcionar um dispositivo de administração para ruminantes de três a quatro semanas para gado bovino.

Outro hidrogel preferido é o ãlcool polivinílico (APV), devido ao seus inchamento de equilíbrio relativamente pequeno e à sua taxa de inchamento que permitem uma duração de administração prolongada por libertação do agente benéfico. 0 APV encontra-se comercialmente disponível e pode ser obtido com uma variedade de diferentes pesos moleculares e graus de hidrólise. Por exemplo, o APV pode ser obtido com pesos moleculares de 8K, 14K, 100K, 400K, 600K, 1.000K ou 5.000K. Um peso molecular preferido varia entre cerca de 100K e cerca de 200K, dado que isso facilita a administração para uma duração de 100 a 150 dias. Noutras aplicações em que a duração de administrão é mais curta, preferem-se outros pesos moleculares. Um grau preferido de hidrólise varia entre cerca de 75% e cerca de 99,7%, devido à sua pronta disponibilidade.

O hidrogel empregue pode ser uma mistura de, por exemplo, dois ou mais polímeros. Por exemplo, podem-se preparar e empregar hidrogeles diferentes constituídos por misturas de polímeros OPE de pesos moleculares diferentes. Estas misturas podem ser ajustadas no sentido de se auxiliar a obtenção das taxas de administração desejadas para os agentes benéficos.

Para além do hidrogel, o dispositivo de administração contém um veículo para o agente benéfico (descrito a seguir). 0 veículo é um meio hidrofóbico. Por hidrofóbico pretende-se dizer uma substância que possui uma baixa afinidade para com a água (i.e., é ligeiramente solúvel a insolúvel em água; por isso, não é miscível em água ou num meio aquoso). 0 meio hidrofóbico é tão crítico para este invento como o é o veículo que permite a administração em oposição a um veículo aquoso. A viscosidade do meio hidrofóbico é importante, uma vez que a velocidade média do fluído é inversamente proporcional à sua viscosidade. Pode-se empregar a viscosidade de qualquer meio hidrofóbico, a qual, conjuntamente com a composição inchãvel, com outros componentes e com a permeabilidade da membrana bombeia o agente benéfico à taxa desejada. A viscosidade pode ser alterada, se desejado, por meio da adição de aditivos (por exemplo, cera de abelha).

Os meios hidrofóbicos compreendem todos os líquidos, semi-sólidos ou sólidos hidrofóbicos. O agente activo pode se insolúvel ou solúvel no meio. Prefere-se a utilização de um meio hidrofóbico que seja solvente de um agente benéfico desejado, a fim de reduzir a precipitação das partículas suspensas do agente benéfico, o que causaria a variação da concentração de medicamento bombeado para fora do dispositivo. Por contrário, se a estabilidade da solução do agente benéfico for um problema, a formulação do agente benéfico na forma de uma suspensão pode ser garantida. A consistência da formulação de medicamento pode por exemplo variar entre um líquido de baixa viscosidade (por exemplo até 10 cp) até uma pasta espessa ou um semi-sólido à temperatura ambiente. Pode-se empregar inclusivé um sólido que se torne um semi-sólido com fluidez ou um líquido à temperatura do ambiente de utilização. De preferência, a substância é um sólido, quando está sujeita às condições de armazenagem e torna-se num fluído com fluidez à temperatura do ambiente de utilização, uma

vez que isto facilita a estabilidade da formulação e proporciona a vida de armazenagem desejada. Os meio hidrofóbicos exemplificativos podem ser álcoois, óleos de soja, miristato de isopropilo, óleos minerais, óleos de silício, álcoois gordos, ácidos gordos, os seus ésteres, mono, di e tri gliceridos, e as suas misturas. Os meios hidrofóbicos preferidos podem ser óleos de silício ou polidimetilsiloxanos, dado que são fisiologicamente inertes, biocompatíveis e que se encontram disponíveis com uma gama de propriedades físicas e químicas. Outros meios hidrofóbicos preferidos incluem óleos minerais (por exemplo, C._ a C_.), óleos refinados ou não refinados de origem vegetal ou animal (por exemplo, óleo de soja, óleo de coco, azeite), álcoois gordos saturados ou insaturados e as suas misturas por exemplo, álcool octílico, álcool laurílico, álcool de oleílo, etc), ésteres de ácidos gordos (por exemplo, miristato de isopropilo), ácidos gordos, (por exemplo ácido oléico), ésteres de álcoois monoídricos e ácidos gordos. Para além disso, o meio hidrofóbico pode compreender outros ingredientes, tais como agentes de modificação da viscosidade (por exemplo, cera de abelha).

veículo atrás descrito é utilizado como um meio para os agentes benéficos. 0 termo agentes benéficos abrange por exemplo qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente activa que produza um efeito localizado ou sistémico em animais. 0 termo animais pretende significar mamíferos (por exemplo, seres humanos). As substâncias fisiológica ou farmacologicamente activas são moderadamente solúveis a insolúveis. De facto, uma vantagem destes dispositivos é a de que estas substâncias insolúveis ou parcialmente insolúveis podem ser administradas ao ambiente de utilização de um modo controlado pelo dispositivo. Por insolúvel pretende-se significar menos do que um parte solúvel para 10.000 partes de solvente.

Exemplos de substâncias activas podem ser compostos inorgânicos e orgânicos tais como medicamentos que actuam nos nervos periféricos, nos receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, no sistema nervoso, nos músculos esqueléticos, nos músculos lisos cardiovasculares, no sistema circulatório sanguíneo, nos locais sinápticos, nos locais de junção dos neuroefectores, nos sistemas endocrinal e hormonal, no sistema imunológico, no sistema reprodutor, nos sistemas autocoides, nos sistemas alimentar e excretor, nos inibidores de autocoides e nos sistemas histamínicos. O agente farmacêutico que pode ser administrado para actuar sobre estes sistemas pode ser um anti-depressivo, um hipnótico, um sedativo, um energizador psíquico, um traquilizante, um anti-convulsante, um relante muscular, um anti-secretor, um agente anti-parkinson, um analgésico, um agente anti-inflamatório, um anestésico local, um contractor muscular, um antibiótico, um anti-microbiano, um antelmíntico, um anti-malãrico, um agente hormonal, um contraceptivo, uma histamina, uma anti-histamina, um agente adrenérgico, um diurético, um agente anti-sarna, um anti-pedicular, um anti-parasítico, um agente anti-neoplástico, um hipoglicémico, um electrólito, uma vitamina, um agente de diagnóstico e um farmacêutico cardiovascular.

Também incluídos nestas substâncias activas estão os pro-medicamentos dos medicamentos anteriormente descritos. Estes medicamentos ou pro-medicamentos podem estar numa variedade de formas, tais como na dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, uma vantagem particular dos dispositivos deste invento consiste no facto dos agentes benéficos, tais como os medicamentos e pro-medicamentos descritos anteriormente, poderem ser administrados à taxa desejada (por exemplo de maneira controlada) , apesar da sua pobre solubilidade em água.

Os dispositivos deste invento são particularmente vantajosos para administração de dois ou mais medicamentos em simultâneo. A taxa de libertação de um medicamento é controlada em primeiro lugar pela taxa de influxo de água para dentro do dispositivo que é função da permeabilidade do dispositivo à água e da afinidade da composição dentro do dispositivo relativamente à água e é relativamente independente da solubilidade dos medicamentos incorporados.

Deste modo, dois ou mais medicamentos que estejam incorporados podem ser libertados a taxas absolutas que dependem das suas cargas individuais dentro do dispositivo. Por exemplo, estes dispositivos podem ser utilizados para co-administrar uma dose uniforme de um alfa-bloqueador, tal como prazosin, e um diurético, tal como politiazina, para o tratamento da hipertensão. Para o tratamento dos sintomas da constipação, estes dispositivos podem ser utilizados para administrar uma combinação de um descongestionante, tal como cloridrato de pseudefedrina, com uma anti-histamina, tal como maleato de clorfeniramina ou cloridrato de cetirizina. Para o tratamento dos sintomas da tosse/constipação, podem-se libertar três ou mais medicamentos de um modo controlado com estes dispositivos; por exemplo, pode-se administrar uma combinação de um analgésico, de um descongestionante e de uma anti-histamina e de um anti-tússico. Além disso, os dispositivos podem proporcionar uma distribuição controlada e uniforme de uma ampla variedade de combinação de medicamentos.

termo agente benéfico também pretende abranger outras substâncias para as quais seja desejável e/ou vantajoso controlar a administração a um ambiente em utilização. Exemplos destas substâncias incluem fertilizantes, algacidos, catalizadores de reacção e enzimas.

Além disso, podem-se adicionar se desejado à mistura contida dentro do reservatório (9) outros aditivos tais como modificadores da viscosidade, antioxidantes, estabilizadores, agentes controladores do pH, agentes aromatizantes, agentes para melhorarem as características de escoamento dos outros componentes, agentes de suspensão, lubrificantes, agentes de enchimento, etc. Podem-se adicionar inclusive gases (por exemplo ar) ao reservatório, por exemplo para servir como um meio de introdução deliberada durante um período de tempo determinado, antes da administração do agente benéfico começar. Quando um dispositivo que contém ar é colocado no ambiente de utilização aquoso, o influxo de água para dentro do dispositivo é iniciado em resposta â menor actividade termodinâmica da água dentro do dispositivo. Devido â composição inchável, os conteúdos do dispositivo são sujeitos a um aumento volume. No entanto, a administração do agente benéfico não é iniciada até que haja um componente compres sível presente dentro do interior do dispositivo. Assim, a expansão volumétrica é parcialmente utilizada pelo dispositivo para comprimir/expelir o ar, mas não a formulação de agente benéfico, resultando num atraso de tempo. A quantidade de ar existente no dispositivo pode ser controlada por escolha do nível apropriado do material não gasoso no interior do dispositivo. A duração do atraso de tempo pode ser empregue de muitas maneiras benéficas. Por exemplo, pode ser utilizado para libertar o medicamento no tracto gastrointestinal inferior por meio de formas de dosagem entéricas. Pode ser também utilizado para administrar medicamentos ao jejuno, ao íleo, ou mesmo ao cólon, dependendo da amplitude do tempo de atraso do dispositivo e do tempo de trânsito do dispositivo ao longo do tracto gastrointestinal.

Embora se possa utilizar qualquer mistura dos ingredien tes anteriores que administrem satisfatoriamente (conjuntamente com a parede do dispositivo) o agente benéfico, normalmente a proporção de líquido para sólido é determinada a partir do equilíbrio das propriedades da composição inchável. De preferência, a quantidade da composição inchável é tal que 50% ou mais do espaço intetior dentro do dispositivo é preenchido pela composição inchável, de maneira que pelo menos cerca de 50% da formulação de agente benéfico seja libertada do dispositivo pelo mecanis mo de bombagem vs. outros mecanismos (por exemplo, difusão). A quantidade de agente benéfico é a quantidade que é suficiente para se obter o efeito terapêutico desejado. Além disso, a quantidade de ar deve ser tal gue se obtenha o atraso de tempo desejado. Deste modo, para aplicações no tratamento de seres humanos, pretende-se uma quantidade de ar suficiente para se obter um atraso de tempo de 1-3 horas para início da administração do medicamento ao jejuno e de 4-6 horas para início da administração do medicamento ao cólon.

Pode-se empregar qualquer parede gue seja permeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico e que proporcione, ou auxilie a proporcionar, a taxa de libertação do agente benéfico. No entanto, prefere-se empregar uma parede que tenha uma dimensão de poros de cerca de 1 mícron a cerca de 100 mícrones, dado que acima de 1 mícron o medicamento pode estar em solução ou em suspensão e passar através dos poros, mas abaixo de 1 mícron o medicamento tem que estar em solução (devido à dimensão de partícula) para passar através dos poros. Acima de cerca de 100 mícrones, obtém-se uma grande difusão, mas a resistência mecânica pode ser comprometida, assim como a pressão interna requerida para administração do medicamento pode não ser produzida, o que conduzirá a uma libertação descontrolada. Os poros podem ser relativamente não sinuosos, uniformes e cilíndricos; ou semelhantes a uma esponja ou a um queijo suíço, com uma rede interligada de vazios. Esta rede pode ser complexa, com caminhos sinuosos e com poros de extremidades mortas e com espaços vazios tapados.

Os materiais adequados para esta parede permeável ao meio hidrofóbico que contêm o agente benéfico podem ser membranas microporosas tais como polímeros sinterizados, polímeros orgânicos, metais porosos e cerâmicas porosas. Os polímeros sinterizados referem-se a partículas poliméricas fundidas termicamente. Os polímeros sinterizados normais têm uma porosidade de cerca de 50% a cerca de 99%.

Os polímeros polietileno sinterizado politetrafluoroetileno sinterizados exemplificativos incluem (PE), polipropileno sinterizado (PP), sinterizado (PTFE), polivinilcloreto sinterizado (PVC) e polistireno sinterizado (PS). Os polímeros formadores de película não sinterizados exemplificativos podem ser acetato de celulose, etilcelulose, borracha de silício, nitrato de celulose, álcoois polivinílicos, butirato de acetato de celulose, succinato de celulose, laurato de celulose e palmitato de celulose. Os polímeros que não se degradam significativamente (i.e., não rompem ou explodem) durante o período de administração podem também ser utilizados. Exemplos destes polímeros biodegradáveis podem ser ácido poliãctico, ácido poliglicólico e poli(lactido-co-glicolido). As camadas permeáveis ao agente benéfico preferidas para aplicações na saúde de animais são polímeros sinterizados tais como PE, PP e PTFE, utilizados como substrato (por exemplo para impregnação como descrito anteriormente). Para aplicações na saúde de seres humanos, as camadas permeáveis ao agente benéfico preferidas são polímeros celulósicos formadores de uma película não sinterizada.

Além disso, a parte da parede permeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico pode ser impregnada com uma variedade de outros aditivos conforme desejado. Por exemplo, barreira porosa pode ser impregnada com um meio hidrofóbico por baixa pressão de vapor. Isto auxilia a proporcionar o controlo da taxa de transporte de espécies tais como o meio hidrofóbico que contém o agente benéfico. Pode-se tratar toda ou parte da barreira porosa.

Alternativamente, os poros podem ser impregnados com um hidrogel hidrofílico tal como os hidrogeles descritos anteriormen te (por exemplo, triacetato de celulose gelificada), o que facilita a adaptação das propriedades da parede (por exemplo, das taxas de difusão), proporciona resistência mecânica para evitar o colapso dos poros, evita a saída da formulação do agente benéfico, etc. A fim de facilitar a difusão do meio hidrofóbico que contém o agente benéfico, o hidrogel pode ser humidificado com um meio hidrofóbico com uma baixa pressão de vapor, tal como o descrito anteriormente (por exemplo, ãlcool laurílico). Por outro lado, em vez de se humidificar o hidrogel com um meio hidrofóbico, este pode ser humidificado com um meio hidrofílico (descrito a seguir) e pode-se proporcionar pelo menos um furo no mesmo para permitir a difusão do meio hidrofóbico que contém o agente benéfico. Isto facilita por exemplo a adaptação adicional da taxa de difusão. Qualquer meio que facilite a difusão do agente benéfico pode ser utilizado. Normalmente, o meio hidrofílico tem um peso molecular baixo a moderado, uma elevada viscosidade e um líquido com uma pressão de vapor baixa. Os polímeros exemplificativos são polietileno glicóis, propileno glicóis e glicerois.

A membrana permeável aquosa compreende tipicamente as mesmas estruturas que as descritas anteriormente (para a parede permeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico (por exemplo, dimensão de poros, composição de polímeros sinterizados, polímeros não sínterizados)). Em contraste, contudo, a membrana permeável aquosa é impregnada com matérias diferentes para se obter a permeabilidade aquosa desejada. Deste modo, a membrana permeável aquosa pode ser preenchida com um meio hidrofílico, tal como aqueleè descritos anteriormente (por exemplo, Polietileno glicol). Alternativamente, os poros podem ser impregnados com um hidrogel tal como o descrito anteriormente e humidificados com um meio hidrofílico tal como os descritos anteriormente, para evitar a secagem do hidrogel, a fim de tornar a barreira permeável à água. A taxa de transporte de um meio aquoso através da barreira de membrana depende da diferença de actividade termodinâmica da água em ambos os lados da barreira e da resistência oferecida pela mesma (i.e., da espessura efectiva da barreira, da área disponível para transporte, etc.). 0 gel que se encontra dentro dos poros não é libertado do dispositivo por que está no estado inchado. Alternativamente, pode apresentar ligações cruzadas, a fim de evitar a sua libertação. 0 polímero pode ser incorporado como polímero ou como monomero e ser polimerizado in situ. Um agente humidificante dá estabilidade ao hidrogel incorporado. Assim, por exemplo, o PEG-400 evita a secagem do triacetato de celulose gelificado e dá estabilidade e tempo de vida em armazém. Geralmente, o agente humidificante deve ter uma viscosidade e uma volatilidade que não se perca durante o tempo de vida de armazenagem máximo do produto.

As camadas anteriores podem também compreender uma ou mais porosigens de modo que, quando os dispositivos são colocados num ambiente em utilização, estas dissolvem-se e fazem a formação de uma pluralidade de poros no e através do revestimento desejado

Como definido anteriormente, as porosigens podem ser empregues isolada ou em combinação para efectuarem a formação dos poros no e através do revestimento. A relação de porosigens para o polímero de revestimento pode ser alterada, bem como a escolha da porosigens a utilizar. Estas alterações são conhecidas e serão determinadas por factores tais como a solubilidade dos agentes benéficos, a dimensão de partícula dos agentes, o peso molecular do hidrogel e a taxa desejada de libertação. Exemplos de porosigens que funcionarão no sentido de formarem poros no e através do revestimento podem ser sais inorgânicos tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio e fosfato de potássio. Outras porosigens eficazes são compostos orgânicos em partículas e os seus sais tais como glucose, sacarose, lactose, ácido succínico, Succinato de sódio, carbonato de sódio. Porosigens eficazes são também os polímeros solúveis em água tais como polietilenoglicol (PEG), hidroxipropil celulose (HPC) e óxido de polietileno (OPE). De preferência, estes polímeros formadores de poros têm a capacidade de formarem um revestimento separado de fase, quando misturados com o polímero formador de revestimento deste invento. Isto é, de preferência, o polímero de porosigem e o polímero de revestimento não são totalmente miscíveis. As combinações de porosigens tais como os compostos orgânicos em partículas e os seus sais com sais inorgânicos e/ou polímeros solúveis em água podem também ser empregues. Da mesma forma, os sais inorgânicos com polímeros solúveis em água podem ser empregues como porosigens. Quando os dispositivos se destinam a ser utilizados na administração de agentes benéficos a um animal, a porosigem ou as porosigens empregues devem ser farmaceuticamente aceitáveis.

Para além da formação dos poros por colocação dos dispositivos deste invento num ambiente de utilização através da dissolução de uma ou mais porosigens, os poros podem ser pré-formados. Estes poros pré-formados podem ser produzidos por métodos conhecidos tais como por produção de gás no revestimento durante a formação do revestimento; por exemplo, por tracking” nuclear caustiçado, por perfuração por laser, sónica ou mecânica, ou por descargas eléctricas. Prefere-se no entanto, que estes poros resultem da dissolução de porosigens da maneira descrita anterior mente.

Os dispositivos deste invento podem também utilizar uma parte de parede impermeável que seja tipicamente constituída por metais resistentes à corrosão de elevada resistência, tais como aço inoxidável, a fim de lhe dar a densidade desejada para aplicações de administração a ruminantes.

Para além dos ingredientes atrás mencionados dos dispositivos deste invento, podem estar também presentes outros excipientes farmacêuticos comuns. Exemplos destes excipientes podem ser ligantes tais como celulose microcristalina, plastificantes tais como polietilenoglicol-600, e tampões tais como fosfato de sódio.

Os dispositivos deste invento podem também ser administrados dentro de uma cápsula constituída por uma parede solúvel em água. Por exemplo, os dispositivos podem ser manufacturados para terem uma dimensão adequada para introdução quer individualmente, quer em unidades múltiplas, dentro de uma cápsula de qelatina, de tal modo que, quando a cápsula se dissolve, o(s) dispositivo(s) são libertados dentro do ambiente em utilização. Embora os dispositivos a incluir dentro de uma cápsula possam ter uma variedade de formas, uma forma preferida para estes dispositivos é a esférica ou praticamente esférica. 0 número exacto e a dimensão destes dispositivos pode ser determinada de acordo com uma variedade de factores bem conhecidos. Por exemplo, o ambiente de utilização, o agente ou agentes benéficos, a quantidade de agente benéfico e a taxa de libertação, são todos factores a ser considerados na determinação da dimensão, forma e número dos dispositivos a ser incluídos nestas cápsulas, bem como a composição da cápsula.

Os dispositivos deste invento que possuem as caracterís ticas desejadas anteriormente descritas podem ser feitos por utilização dos materiais atrás descritos, por emprego de métodos convencionais. Por exemplo, de uma maneira geral, as cápsulas podem ser produzidas por formação de uma tampa e de um corpo de polímeros sinterizados. Normalmente, os polímeros desejados são moldados nas formas desejadas e depois são sinterizados. Ou a tampa, ou o corpo, um deles é feito permeável à água e o outro é feito permeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico. Uma solução do material de impregnação desejado (por exemplo, triacetato de celulose) é embebida na estrutura sinterizada porosa por aplicação de pressão diferencial. A estrutura sinterizada impregnada é humidificada, se conveniente, por exemplo, por equilíbrio num banho do agente humidificante. Se apropriado, procede-se à execução de um furo através da estrutura impregnada gelifiçada humidificada por perfuração mecânica ou laser. 0 agente benéfico, a composição inchável e outros ingredientes são colocados na estrutura como uma mistura, ou em sucessão, deixando espaço livre para a quantidade desejada de ar. Depois, a cápsula é montada e, se desejado, unida por métodos convencionais empregues nas cápsulas de gelatina. De preferência, utilizam-se métodos de união com insolúveis em água, uma vez que, se a cápsula se abrir, poderá não funcionar da forma desejada. Para aplicações em ruminantes, pode-se juntar uma parte de parede impermeável, colocando-a entre a tampa e o corpo.

Os comprimidos podem ser feitos por exemplo por compres são de misturas (empregando-se métodos de fabrico de comprimidos convencionais) do meio hidrofóbico que contém o agente benéfico, da composição inchável e de outros aditivos, para se formar um núcleo de um comprimido. Este núcleo de comprimido é revestido com a barreira polimérica porosa desejada, utilizando-se técnicas de revestimento convencionais de leito fluidificado. Alternativamente, pode-se fazer um comprimido com uma parte de parede permeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico e com uma parte de parede permeável ao meio aquoso por imersão de um núcleo de comprimido de forma adequada parcialmente numa solução polimérica hidrofóbica e parcialmente numa solução polimérica hidrofílica.

Os grânulos podem ser feitos por formação da composição desejada, por extrusão-esferificação ou por granulação em leito fluidificado. As partículas formadas deste modo são revestidas com a barreira polimérica porosa desejada por granulação convencional num recipiente em leite fluidificado.

Os métodos para utilização dos dispositivos deste invento incluem a administração dos dispositivos apropriados aos animais via administração oral ou por inserção dos dispositivos apropriados na cavidade deste invento podem ser ambientes de utilização corporal do animal. Os dispositivos utilizados para administrar agentes a tais como tanques de peixes, solo e sistemas de reacção químicos aquosos e/ou enzimáticos. Nestes casos, os dispositivos são colocados no ambiente desejado de utilização. Os dispositivos deste invento requerem que os ambientes de utilização sejam ou aquosos ou então que proporcionem o contacto dos dispositivos com água ou com outro meio aquoso.

Apesar dos muitos desenvolvimentos feitos na concepção e manufactura dos dispositivos de administração de medicamentos, o desenvolvimento de um dispositivo para ruminantes, tais como gado bovino, e para seres humanos, que seja capaz de fornecer um medicamento relativamente pouco solúvel em água (1 a 50 /tg/mL) de peso molecular moderado (até 500 daltons) continua a ser um desafio para o projectista do dispositivo de administração. Utilizando-se a difusão-dissolução do medicamento através de uma membrana ou matriz polimérica como um mecanismo de controlo, a taxa de libertação do medicamento fica limitada pelo fluxo relativamente baixo de medicamento que pode ser obtida por utilização dos polímeros normalmente disponíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Isto elimina uma classe importante de dispositivos de administração de medicamentos. Os dispositivos baseados na erosão química ou física dos polímeros não são adequados, especialmente para medicamentos com um índice terapêutico limitado, se a erosão não poder ser restringida à superfície do dispositivo. Deste modo, as escolhas das tecnologias de administração de medicamentos disponíveis para um grande número de agentes terapêuticos que sejam muito pouco solúveis em água são limitadas. O dispositivo deste invento será sobretudo útil para administração de medicamentos que caiam nesta categoria, e em especial, medicamentos que possam ser dissolvidos/dispersos num veículo oleoso, misturados com a segunda fase constituída por uma composição inchãvel em água e envolvidos por uma barreira com características de permeabilidade adequadas.

EXEMPLO 1

Construção do Dispositivo de Administração e Caracterização do Perfil de Libertação do Medicamento

Construíram-se dispositivos de administração protótipos a partir de um cilindro de aço inoxidável com um diâmetro nominal de 1,8 mm e com um comprimento nominal de 77 mm. Cada dispositivo continha 6 gramas de poli(óxido de etileno) com um peso molecular médio de 600.00 daltons (Polysciences) e cerca de 28 ml de uma solução a 5% do ionoforo CP-53.607 em álcool octílico. A carga de medicamento total no dispositivo foi de 1380 mg. O polímero poli(óxido de etileno) estava presente no dispositivo na forma de peletes feitas por compressão de 60 mg do polímero numa máquina de fabricação de comprimidos do tipo F com uma ferramen ta de face plana de 5/32. Os dispositivos foram tapados numa das suas extremidades com um disco de polietileno sinterizado impregnado com acetato de celulose e humidificado com PEG-400. A outra extremidade do dispositivo foi tapada com um disco de polietileno sinterizado (não impregnado) poroso. 0 meio de libertação consistiu em 300 ml de tampão fosfato 0,1 M a pH 9,0 e em 100 ml de álcool octlíco num frasco de 1000 ml. A fase orgânica (álcool octílico) estava presente como uma camada independente disposta acima da camada aquosa (tampão fosfato). O dispositivo foi baixado cuidadosamente dentro do frasco que foi mantido num agitador à temperatura ambiente. O dispositivo foi completamente imerso na camada aquosa ao longo do período de ensaio da taxa de libertação. Todos os seis a sete dias, os meios dentro do frasco de dissolução foram substituídos por soluções frescas. O medicamento libertado nas camadas orgânicas foi ensaiado por espectrofotometria de UV.

A quantidade acumulada média de medicamento libertado dos três dispositivos protótipos feitos como descrito anteriormen te é mostrada na Figura 2. 0 perfil de libertação do medicamento mostrou três fases distintas. A primeira fase consistiu numa taxa de libertação de medicamento crescente relativamente rápida que pode ser considerada como a explosão inicial do medicamento. Na segunda fase, cerca de 70% da carga de medicamento inicial foi libertada durante um período de cerca de 3 semanas, a uma taxa relativamente constante. A terceira fase foi um período de taxa de libertação decrescente em que pelo menos 20% da carga de medicamento inicial foi libertada. Durante o período de

libertação constante, a taxa de libertação do medicamento de 36,5 mg/dia foi calculada por regressão linear.

EXEMPLO 2

Efeito da Carga de Medicamento Inicial sobre a Taxa de Libertação do Medicamento

Os dispositivos protótipos foram feitos pelo processo descrito no Exemplo 2, para se estudar o efeito da carga de medicamento inicial sobre a taxa de libertação. Deste modo, a concentração de medicamento dissolvido no veículo álcool octílico variou entre 25 mg/ml e 200 mg/ml. A libertação de medicamento acumuladaa partir do dispositivo foi determinada pelo processo descrito no Exemplo 1. Os perfis das taxas de libertação para os três valores da concentração de medicamento inicial são mostrados na Figura 3. As taxas de libertação de medicamento aumentaram com a concentração de medicamento inicial no dispositivo. Uma curva da taxa de libertação de medicamento calculada a partir da inclinação do perfil de libertação durante a fase de taxa de libertação constante ou fase zero, como função da concentração inicial, é mostrada na Figura 4. As taxas de libertação foram linearmente proporcionais à concentração de medicamento e a inclinação da linha recta de regressão foi de 0,3 ml/dia. Estas observações suportam a conclusão de que o medicamento é libertado a uma taxa volumétrica de 0,3 ml/dia como uma solução. 0 aumento das taxas de libertação durante um período de administração desejado pode ser obtido por aumento da carga de medicamento no dispositivo de administração.

EXEMPLO 3

Efeito da Área da Membrana PE/CTA sobre a Taxa de Libertação do Medicamento

Os dispositivos protótipos foram feitos da mesma maneira que no Exemplo 1, excepto que a membrana de polietileno sinterizada impregnada com triacetato de celulose e humidificada com PEG-400 (PE/CTA) colocada numa das extremidades do dispositivo foi entreposta entre discos de alumínio com furos no centro. Estes discos de alumínio servem para tapar parte da ãrea do disco que foi exposta ao meio de libertação e à formulação de medicamento que se encontra dentro do dispositivo. Deste modo, o diâmetro efectivo do disco de membrana de PE/CTA foi alterado por utilização de discos de alumínio com furos centrais de diâmetro apropriado.

A Figura 5 mostra que a taxas de libertação do medicamento diminuem à medida que o diâmetro efectivo do disco de PE/CTA diminui. A carga de medicamento em todos os casos foi de 1430 mg. As taxas de libertação do medicamento durante o período de administração constante foram calculadas como anteriormente e traçadas em função da área exposta (efectiva) da membrana de PE/CTA (Figura 5). A ?intercepção da linha recta que melhor se adapta na Figura 5 foi de 13,5 mg/dia, que representa a taxa de libertação esperada de um dispositivo hipotético com uma membrana permeável apenas numa das extremidades.

EXEMPLO 4

Efeito da Área de Membrana PE sobre a Taxa de

Libertação do Medicamento

Os dispositivos protótipos foram feitos da mesma maneira que no exemplo 3, excepto que em vez de se tapar a membrana de polietileno sinterizada impregnada com triacetato de celulose e humidificada com PEG-OO, se tapou de ambos os lados com discos de alumínio a outra membrana que foi feita de polietileno (PE) sinterizado. Os perfis de alumínio do ionoforo CP-53.607 destes dispositivos foram independentes da área da membrana de PE e não se atribuíram diferenças de libertação devido à alteração da área da membrana de PE. Estas observações suportam a conclusão de que a taxa da membrana de PE não limita a taxa das características cinéticas de libertação do medicamento.

EXEMPLO 5

Efeito de Possuir Membranas de PE/CTA/PEG-00 em Ambas as Extremidades

Os dispositivos protótipos foram feitos da mesma maneira que no Exemplo 1, excepto que ambas as membranas de extremidade do dispositivo consistiram em discos de polietileno sinterizados impregnados com triacetato de celulose e humidificados com PEG-400. 0 medicamento não se libertou destes dispositivos. Concluiu-se desta observação experimental que a membrana de PE/CTA/PEG-400 não é permeável a uma formulação hidrofóbica do ionoforo CP-53.607.

EXEMPLO 6

Efeito Relativo à Perfuração de Múltiplos furos na Membrana

Os dispositivos protótipos foram feitos da mesma maneira que no Exemplo 5, excepto que se procedeu à perfuração nuam das membranas de extremidade de três, cinco ou nove furos. O perfil de libertação do medicamento para o caso em que se perfuraram cinco furos na na Figura 7. A taxa de perfil de administração membrana de PE/CTA/PEG-400 é mostrado libertação média durante a parte do correspondente a libertação a taxa constante foi de 41 mg/dia, valor que é compatível com uma taxa de libertação de 36,5 mg/dia obtido com os dispositivos descritos no Exemplo 1. Concluiu-se também que a perfuração do disco de PE/CTA/PEG-400 torna esta membrana permeável à solução de medicamento .

EXEMPLO 7

Opções para a Membrana de Extremidade Permeável ao Medicamento

Nos exemplos precedentes, demonstrou-se que um disco de polietileno sinterizado sem estar impregnado com hidrogel era permeável â formulação de medicamento e adequado para utilização neste invento. Foi também demonstrado que um disco de polietileno sinterizado impregnado com um hidrogel, tal como triacetato de celulose, e humidificado com PEG-400 não é permeável à solução de medicamento, mas pode ser tornado permeável por perfuração de furos macroscópicos na membrana. Este exemplo apresenta ainda outra opção para a parte do dispositivo de administração que deve ser permeável à formulação de medicamento hidrofóbico.

Os discos de polietileno sínterizados que foram impregnados com triacetato de celulose foram humidificados com um líquido hidrofóbico, tal como álcool laurílico, por imersão dos discos num reservatório de álcool laurílico e por aplicação de sucção (pressão negativa) para reterem o álcool laurílico no disco membrana. Os dispositivos protótipos foram feitos da mesma maneira que no Exemplo 1 e foram tapados com discos de polietileno sínterizados impregnados com triacetato de celulose e uma das extremidades foi humidificada com PEG-400 (PE/CTA/PEG-400). A outra extremidade foi tapada com um disco de polietileno sinterizado impregnado com triacetato de celulose e humidificado com álcool laurílico (PE/CTA/LA). A Figura 8 compara os perfis de libertação normalizados de um medicamento a partir dos dispositivos protótipos com um disco de membrana PE/CTA/PEG-400 numa das extremidades e várias membranas diferentes, todas elas permeáveis à formulação de medicamento hidrofóbica, na outra extremidade. As taxas de libertação de medicamentos normalizadas mostraram-se independentes dos vários tipos de membranas. Uma vez que é altamente improvável que todas as membranas hidrofóbicas diferentes tivessem a mesma permeabilidade, estes dados suportam a nossa conclusão de que a permeabilidade da membrana à formulação de medicamento não influencia directamente a taxa de libertação do medicamento.

EXEMPLO 8

Veículos para as Soluções Hidrofóbicas de Medicamentos

Os dispositivos foram feitos da mesma maneira que no Exemplo 1, utilizando-se miristato de isopropilo, álcool octílico, álcool laurílico, óleo de soja como solvente para o ionoforo CP-53-607. Os perfis normalizados de libertação do medicamento (% da carga de medicamento inicial libertada) em função do tempo

são mostrados na Figura 9. 0 processo de ensaio para a libertação do medicamento foi um ensaio de UV ou foi um ensaio de CLAR de fase invertida específico, dependendo da nossa escolha relativamente ao solvente veículo. Concluiu-se dos dados apresentados na Figura 9 que não se registaram diferenças na taxa de libertação normalizada, que poderiam ser atribuídas ao veículo solvente utilizado para formular a solução de medicamento. A taxa de libertação actual dependeu da concentração de medicamento inicial (ou da carga de medicamento), conforme se descreveu no Exemplo 2.

EXEMPLO 9

Veículos para Suspensões Hidrofóbicas de Medicamentos

Os dispositivos protótipos foram feitos da mesma maneira que no Exemplo 1, em que a formulação de medicamento consistiu numa suspensão do medicamento ionoforo CP-53.607 em óleo de silício, óleo mineral leve, ou óleo mineral pesado, e em que o polímero inchável esteve presente nos dispositivos sob a forma de um material granular, por contraste com as peletes comprimidas. Embora o medicamento tenha sido libertado destes dispositivos, as taxas de libertação mostraram-se irregulares e houve grandes diferenças de dispositivo para dispositivo. Isto foi atribuído à obstrução da membrana com o polímero inchável, ou ao assentamento do medicamento dentro da suspensão, ou a ambos. Estas experiências demonstraram que o dispositivo do presente invento é capaz de administrar uma suspensão de um medicamento.

EXEMPLO 10

Opções para o Polímero Inchável

Os dispositivos protótipos foram feitos da maneira descrita no Exemplo 1, com uma membrana de PE/CTA/PE-400 colocada numa das suas extremidades e uma membrana de PE/CTA/LA na outra extremidade. Os dispositivos continham uma solução de álcool laurílico e 6 gramas de um polímero inchável. Os dispositivos com polímeros que possuem uma gama de variação de equilíbrio para a capacidade de inchamento foram escolhidos para esta experiência. Os perfis de libertação normalizados do medicamento para o poli(óxido de etileno) e para o poli(álcool vinílico) são mostrados na Figura 9 e indicam que as taxas de libertação do medicamento são afectadas pela natureza do polímero inchável incorporado no dispositivo e que é possível obter-se uma administração do medicamento durante vários meses a partir de dispositivos que contêm poli(álcool vinílico) como polímero inchável.

EXEMPLO 11

Efeito da Temperatura Exterior

Os dispositivos protótipos foram feitos pelo processo descrito no Exemplo 1 e a solução de medicamento foi formulada com uma solução em miristato de isopropilo ou em álcool laurílico. 0 meio de libertação exterior foi mantido a 40 °C, comparado com a temperatura ambiente (22°C). Uma vez que a forma do perfil de libertação não foi alterada, concluiu-se que o mecanismo da libertação do medicamento não se modificou em função da temperatura.

EXEMPLO 12

Efeito sobre as Caracteristicas Hidrodinâmicas Externas

Os dispositivos protótipos foram feitos e as experiências de libertação foram levadas a cabo em frascos, da maneira descrita anteriormente. Uma comparação do perfil da taxa de libertação com os dispositivos agitados de modos diferentes, em que se empregou um agitador de laboratório versus uma vareta de agitação magnética, revelou que as caracteristicas exteriores hidrodinâmicas não afectaram os perfis de libertação.

EXEMPLO 13

Efeito do pH Externo e dos Meios de Dissolução Aquosos

As experiências de libertação do medicamento foram conduzidas por utilização de um tampão fosfato a um pH de 9,0, de um tampão de ácido gordo volátil a pH 9,0 e de um tampão de ãcido gordo volátil a pH 5,5. Em todos os casos, os perfis de libertação do medicamento dos dispositivos protótipos não foram afectados pelo pH externo do meio de dissolução aquoso.

EXEMPLO 14

Libertação a Partir de um Dispositivo Feito de Plástico Transparente

A fim de se compreender melhor o mecanismo de libertação, os dispositivos foram construídos da maneira descrita no Exemplo 1, com as seguintes excepções: (1) o tubo que continha o polímero inchável e a formulação de medicamento foram feitos de plástico transparente, contrariamente ao de aço inoxidável, que era opaco, (2) em vez do disco não impregnado numa das extremidades do dispositivo, fez-se um pequeno furo no tubo de plástico, (3) adicionou-se uma pequena quantidade de tinta vermelha (FD & C #3) à solução de medicamento.

A taxa de libertação do medicamento do dispositivo feito a partir de plástico transparente foi a mesma que o protótipo de aço equivalente. Do inchamento observado no poli(óxido de etileno) colocado no dispositivo, pareceu gue a água provenien te do meio exterior entrou em primeiro lugar para dentro do dispositivo através do furo. Não se observou a tinta solúvel em óleo a ser bombeada através do furo. Isto foi seguido pelo inchamento do polímero do lado da membrana do dispositivo, o que indica que o fluxo de água se efectuou através da membrana de PE/CTA/PEG-400. Durante o primeiro dia de libertação do medicamento, as peletes de polímero incharam.

EXEMPLO 15

Um dispositivo para aplicações medicinais em seres humanos, baseado neste invento, é feito da seguinte maneira: uma casca de uma cápsula de duas peças é construída a partir de polímero sinterizado e, ou o corpo, ou a tampa, é impregnada com CTA e é humidificada com PEG-400, ao mesmo tempo que a outra é feita de maneira que seja permeável à formulação de medicamento num meio hidrofóbico. 0 polímero sólido e a formulação de medicamento líquido são simultânea ou sequencialmente introduzidas no corpo da cápsula, a tampa é fixada e fechada por meio de uma das tecnologias de tapamento de cápsulas de gelatina correntes.

Deve-se compreender que o invento não está limitado aos modelos de realização particulares mostrados e descritos aqui, mas podem-se fazer várias alterações e modificações sem se do espírito e âmbito deste novo conceito, conforme definido reividicações.

Claims

ia.- Dispositivo para administração controlada de um agente benéfico a um ambiente aquoso, caracterizado por compreender: uma parede enformada que envolve e define um reservatório interior, a qual é feita pelo menos em parte de um material permeável a um meio hidrofóbico que contém um agente benéfico quando se encontra dentro de um ambiente aquoso; e em que o referido reservatório contém uma mistura de uma composição intusmecível hidrofílica com um meio hidrofóbico que contém um agente benéfico, em que o agente benéfico é insolúvel ou parcialmente insolúvel no referido ambiente aquoso.
2^ã.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida parede ser feita pelo menos em parte de um material permeável a um ambiente aquoso.
3â.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material permeável ao referido meio hidrofóbico que contém o agente benéfico ser uma membrana microporosa.
4â.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida membrana ser feita de um polímero sinterizado.
5^â.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a referida parede permeável ao meio hidrofóbico que contém o agente benéfico ser uma película não sinterizada feita de um polímero que é poroso no ambiente aquoso.
6s.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido polímero sinterizado estar impregnado com um meio hidrofóbico de vapor de baixa pressão.
7δ.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido polímero sinterizado estar impregnado com um hidrogel e estar humidificado com um meio hidrofóbico de vapor de baixa pressão.
8s.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o referido polímero sinterizado estar impregnado com um hidrogel hidrofílico, humidificado com um meio hidrofílico e por o referido hidrogel humidificado apresentar aberturas no mesmo.
9Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido material permeável ao referido ambiente aquoso ser uma membrana microporosa.

102.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido material permeável ao referido ambiente ser um polímero sinterizado.
11^a.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido polímero sinterizado estar impregnado com um meio hidrofílico de vapor de baixa pressão.
12ã.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido polímero sinterizado estar impregnado com um hidrogel e ser humidificado com um meio hidrofílico de vapor de baixa pressão.
13a.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma porção da referida parede ser impermeável a um meio aquoso e a um meio hidrofóbico que contém o agente benéfico.
14a.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida parede se impermeável à referida composição intumescível.
15^a.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente benéfico ter uma solubilidade aquosa inferior a cerca de uma parte de soluto para 30 partes de solvente aquoso.
16^a.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido agente benéfico ter uma solubilidade aquosa inferior a cerca de uma parte de soluto para 1000 partes de solvente aquoso.
17^a.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o referido hidrogel compreender pílulas com uma dimensão de cerca de 3 mm a cerca de 12,7 mm de diâmetro.
18^a.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o referido agente benéfico ser solúvel no referido meio hidrofóbico.
19ã.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o referido reservatório conter uma quantidade suficiente de hidrogel, de tal modo que o hidrogel inchado enche pelo menos cerca de 50% do reservatório.

202.- Dispositivo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido reservatório conter uma quantidade suficiente de ar para se obter uma libertação com um tempo de retardamento pré-determinado.