ES2215381T3 - Procedimiento de fabricacion de una forma de dosificacion provista de bandas que contienen un agente activo de liberacion prolongada. - Google Patents

Abstract

Procedimiento de preparación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado del agente activo, que comprende: formar un patrón a partir de una matriz de una formulación del agente activo, de manera que el patrón tenga una ranura que circunscribe a una porción de la superficie externa del patrón; y depositar material insoluble en la ranura para formar una banda.

Description

Procedimiento de fabricación de una forma de dosificación provista de bandas que contienen un agente activo de liberación prolongada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al suministro prolongado de un agente activo. Más particularmente, la invención está dirigida a un procedimiento mejorado de fabricación de una forma de dosificación de un agente activo, provista de bandas, que es útil para suministrar un agente beneficioso a un entorno de uso fluido.

Antecedentes de la invención

Para dispensar un agente beneficioso a un entorno de uso fluido, se han utilizado comprimidos, cápsulas, sellos y muchos otros tipos de dispositivos. La fácil fabricación de un dispositivo que proporcione un suministro prolongado de un agente activo de una manera controlada y predecible continúa siendo un objetivo, especialmente en el área del suministro de fármacos.

La patente US No. 4.290.426 de Luschen et al. describe un dispensador cilíndrico para liberar un agente beneficioso en un entorno fluido a una velocidad que está gobernada por la relajación inducida por el fluido sobre un agente polimérico contenido en el interior de dicho dispensador. El dispensador cilíndrico incluye un recipiente impermeable que en su interior dispone de un depósito y una vía de paso desde el depósito al exterior del recipiente. El depósito contiene un polímero y un agente beneficioso. El polímero embebe fluido del entorno y experimenta una relajación, liberando el agente beneficioso del dispositivo. La cantidad de agente liberado depende de la velocidad de relajación del polímero en el transcurso del tiempo.

Igualmente, se han sugerido formas de dosificación revestidas para suministrar una cantidad controlada de un agente beneficioso durante un período de tiempo prolongado. La patente US No. 5.256.440 describe un procedimiento para producir una forma de dosificación revestida por una película. En el núcleo de la forma de dosificación se inscribe una ranura continua. El núcleo se recubre con una película de látex, definiendo la ranura una zona fija y una zona desprendible para la película. La porción desprendible de la película de látex se separa cuando se expone al entorno de uso, exponiendo con ello una porción discreta de la superficie del núcleo de la forma de dosificación. El resto de la película permanece unida al núcleo de la forma de dosificación. La porción expuesta de la superficie de la forma de dosificación se desgasta y se libera el agente activo al entorno de uso.

Conte et al. en J. Controlled Release, vol. 26, (1993) páginas 39-47 describen comprimidos recubiertos para la liberación constante y controlada de un fármaco. Estos sistemas GEOMATRIX™ consisten en matrices hinchables revestidas o constituyendo comprimidos con capas poliméricas de barrera. Las propiedades de liberación de los sistemas están moduladas como resultado de la restricción de la superficie de liberación mediante los revestimientos de capas poliméricas de barrera. Conforme se aumenta el grado de revestimiento de la superficie del sistema, la cinética de liberación del sistema se desplaza hacia una liberación constante. Estos sistemas se describen adicionalmente en la patente US No. 4.839.177 de Colombo et al.

La patente US No. 5.534.263 describe una forma de dosificación provista de bandas que es de utilidad para el suministro sostenido de una formulación de agente activo a un entorno de uso fluido. La forma de dosificación del agente activo es una matriz que tiene, en su superficie, dos o más bandas insolubles. La forma de dosificación descrita proporciona importantes ventajas con respecto a otros dispositivos del estado de la técnica para el suministro sostenido de un agente activo.

Resumen de la invención

Se ha observado que los dispositivos provistos de bandas, tales como aquellos descritos en la patente US No. 5.534.263 (patente '263) tienen importantes ventajas para el suministro prolongado de una formulación de agente activo a un entorno de uso fluido. Se ha descubierto ahora que si la matriz de la formulación de agente activo se proporciona con al menos una ranura, antes del proceso de formación de las bandas descrito en la patente '263, la ranura se puede emplear como un registro para orientar la forma de dosificación durante el proceso de formación de las bandas. Además, la ranura permite una deposición más uniforme del material de las bandas. De esa manera, se proporcionan formas de dosificación mejoradas y se consiguen ahorros y ventajas en el proceso de fabricación.

Por tanto, la presente invención está dirigida a un procedimiento y sistema mejorados para la fabricación de dispositivos dispensadores provistos de bandas, a artículos de manufactura mejorados y a componentes que facilitan la fabricación de los dispositivos.

Según un aspecto, la invención proporciona un procedimiento de preparación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado del agente activo, que comprende: formar un patrón a partir de una matriz de formulación del agente activo, de manera que el patrón presenta una ranura que circunscribe a una porción de la superficie externa del patrón; y depositar material insoluble en la ranura para formar una banda.

Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado del agente activo, que comprende: proporcionar un patrón, comprendiendo el patrón una matriz de formulación del agente activo que tiene una ranura que circunscribe a una porción de la superficie externa del patrón; orientar el patrón con respecto a un medio de formación de una banda de material insoluble en la ranura; y formar la banda en la ranura empleando dicho medio de formación.

En otro aspecto, la invención proporciona una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado de una formulación de agente activo a un entorno de uso fluido, que comprende una matriz de formulación de agente activo que tiene una ranura que circunscribe a una porción de la superficie externa de la misma; y una banda insoluble situada en dicha ranura.

Según otro aspecto, la invención proporciona un sistema para la fabricación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado del agente activo, que comprende: un medio para la formulación de una banda de material insoluble en una ranura circunscrita sobre la superficie externa de un patrón; y un medio para orientar, por vía de la ranura, el patrón con respecto a dicho medio de formación.

En otro aspecto, la invención proporciona un sistema para la fabricación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado del agente activo, que comprende: una fuente de patrones, teniendo cada uno de dichos patrones una ranura que circunscribe a una porción de la superficie externa del patrón; y una estación que forma una banda de material insoluble en la ranura, comprendiendo la estación de formación de la banda una rueda formadora de la banda que coincide con la ranura.

Según otro aspecto, la invención comprende un sistema de formación de bandas para fabricar una forma de dosificación de un agente activo, que comprende un medio para orientar un patrón que tiene una ranura y un medio para formar una banda en la ranura.

La invención comprende las características y medios que a continuación se indican, bien de forma individual o bien en combinación entre sí de tales características y medios.

Una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado de una formulación del agente activo a un entorno de uso fluido, comprendiendo la forma de dosificación una matriz de una formulación del agente activo que tiene al menos una ranura que circunscribe a una porción de la superficie de la misma y una banda insoluble situada en la ranura; la forma de dosificación en donde la ranura tiene la configuración de una muesca; la forma de dosificación en donde la ranura tiene una configuración cóncava continua; la forma de dosificación en donde la profundidad de la ranura está comprendida entre 0,1 y 3 mm; la forma de dosificación en donde el ancho de la ranura está comprendido entre 0,5 y 10 mm; la forma de dosificación en donde la superficie exterior y las bandas están revestidas para formar una superficie exterior lisa; y la forma de dosificación que tiene más de una ranura que circunscribe a una porción de la superficie de la misma y una banda insoluble situada en cada ranura.

Un sistema para la fabricación de la forma de dosificación a partir de un patrón que comprende una matriz de una formulación de un agente activo y al menos una ranura sobre la superficie de la misma, comprendiendo el sistema un medio para orientar el patrón por vía de una ranura presente en el patrón, y un medio para formar una banda en una ranura; incluyendo el sistema un medio para transportar el patrón; el sistema en donde el medio para orientar el patrón incluye un medio para coincidir con una o más de las ranuras del patrón; el sistema en donde el medio para orientar el patrón incluye una rueda rotativa; el sistema en donde el material formador de las bandas comprende un látex de polímeros de acrilatos; el sistema en donde los polímeros de acrilatos comprenden copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo; y el sistema en donde el medio para formar una banda en una ranura comprende un medio de impresión.

Un procedimiento de preparación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado de una formulación del agente activo a un entorno de uso fluido, comprendiendo la forma de dosificación una matriz de una formulación del agente activo que tiene una ranura que circunscribe a una porción de la superficie de la misma y una banda de material insoluble situada en la ranura, comprendiendo el procedimiento las etapas de formar un patrón que tiene una ranura correspondiente a una posición deseada de la banda insoluble; y revestir la ranura con el material insoluble.

Descripción de los dibujos

Las figuras no están trazadas a escala, pero se ofrecen para ilustrar varias modalidades de la invención. Los números iguales se refieren a estructuras también iguales.

La figura 1 es una vista en alzado lateral de una modalidad de un patrón de utilidad en la fabricación del dispositivo de suministro de la presente invención, estando el patrón en forma preparada con anterioridad a la impresión de las bandas de las ranuras de la superficie del patrón.

La figura 2 ilustra el patrón de la figura 1 una vez finalizada la operación de formación de las bandas.

La figura 3 es una vista en alzado lateral que ilustra una modalidad particular del patrón de esta invención que tiene una ranura formada como una superficie cóncava.

La figura 4 ilustra el patrón de la figura 3 una vez finalizada la operación de formación de bandas.

La figura 5 es una vista en alzado lateral que ilustra otra modalidad de un patrón de esta invención que tiene una ranura formada como una muesca.

La figura 6 ilustra el patrón de la figura 5 una vez finalizada la operación de formación de bandas.

La figura 7 es una vista en alzado lateral que ilustra esquemáticamente los principales componentes del sistema de formación de bandas de la presente invención.

La figura 8 es una vista desde la parte superior del sistema de formación de bandas ilustrado en la figura 7, no mostrándose el medio de secado de los comprimidos.

La figura 9 es una ilustración de una modalidad de la estación de impresión en el medio de formación de bandas de la invención con una rueda impresora que tiene una superficie de impresión substancialmente plana.

La figura 10 es una ilustración de una modalidad alternativa de la estación de impresión en el medio formador de bandas de la invención con una rueda impresora que tiene una superficie de impresión cóncava.

La figura 11 es una vista en perspectiva de un patrón típico de esta invención formado por compresión horizontal en una prensa formadora de comprimidos.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un dispositivo de suministro y artículos de manufactura y sistemas y procedimientos para la fabricación del dispositivo, siendo el dispositivo útil para el suministro prolongado de una formulación de un agente activo a un entorno de uso fluido.

Definiciones

La expresión "suministro prolongado" se refiere a un período de suministro que dura entre varias horas y aproximadamente 24 horas, normalmente hasta aproximadamente 20 horas, y a menudo entre aproximadamente 3 y 16 horas.

Por "insoluble" se entiende un material que no se disuelve, se degrada o se desgasta en el entorno de uso durante el período de suministro.

Por "aplicar" o "aplicado" o "aplicación" se entiende la deposición substancialmente uniforme de material insoluble, en forma líquida o fundida, sobre la matriz de la formulación del agente activo. Para aplicar el material insoluble pueden utilizarse una serie de técnicas, incluyendo, aunque sin estar limitadas a las mismas, la impresión por huecograbado, el revestimiento por extrusión, el revestimiento con brocha, la pulverización, el pintado y el procedimiento de Capsealer desarrollado por TAIT Design & Machina Co., Manheim, PA y el sistema desarrollado y comercializado por Shionogi Qualicaps de Indianapolis, Indiana, referido comúnmente como el proceso Quali-seal™. Estos sistemas pueden ser empleados con modificación de sus sistemas usuales de alimentación de cápsulas para adaptarse a los patrones de comprimidos normalmente utilizados en la presente invención.

La expresión "formulación de un agente activo" se refiere al fármaco o agente activo opcionalmente en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables e ingredientes inertes adicionales.

La expresión "matriz de la formulación de un agente activo", tal como se utiliza en la presente memoria, hace referencia a la formulación de un agente activo en combinación con un material polimérico hidrófilo.

La expresión "forma de dosificación de un agente activo" se refiere a la matriz de la formulación de un agente activo tal como se ha definido anteriormente con una o más bandas de un material insoluble aplicadas sobre su superficie.

El término "patrón" significa una matriz de una formulación de agente activo formada sin banda alguna pero con al menos una ranura que circunscribe a una porción de la superficie. El patrón puede tener más de una ranura para facilitar la colocación de una pluralidad de bandas tal como aquí queda contemplado.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "cantidad o proporción terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad o proporción de agente activo necesaria para conseguir el resultado farmacológico deseado, a menudo beneficioso.

Los dispositivos dispensadores de la invención incorporan mejoras con relación a los dispositivos dispensadores descritos en la patente US 5.534.263 ("patente 263"). Los dispositivos dispensadores de la invención encuentran su utilización, por ejemplo, en humanos u otros animales. El entorno de uso es un entorno fluido y puede comprender el estómago, el tracto intestinal o una cavidad del cuerpo tal como el peritoneo o la vagina. Durante un programa terapéutico se le puede administrar a un sujeto un único dispositivo dispensador o varios dispositivos dispensadores.

Los dispositivos dispensadores de la invención se fabrican mediante procedimientos y con sistemas mejorados con respecto a lo descrito en la patente '263 y en el estado de la técnica. En procedimientos anteriores, los dispositivos dispensadores se produjeron a partir de comprimidos cilíndricos que tienen una superficie externa uniformemente continua sin ranuras. En la instalación de formación de las bandas, los comprimidos carentes de bandas se hicieron girar en una estación de impresión a medida que se aplicaba material formador de bandas a la superficie externa de los comprimidos carentes de bandas. De este modo, se aplicaron bandas a la superficie externa y el grosor de las bandas dio lugar a un dispositivo con bandas, acabado, que tiene una superficie externa no uniforme, como puede apreciarse a partir de las ilustraciones de las figuras de la patente '263. Los comprimidos carentes de bandas se hicieron girar independientemente del medio de impresión y tenían la tendencia a balancearse a medida que se aplicaban las bandas. Esto dio lugar a que algunas de las bandas se aplicaran de un modo no uniforme, en particular alrededor de los bordes, y con un espesor no uniforme de las bandas. Dicha falta de uniformidad puede afectar al perfil de suministro del agente activo desde el dispositivo dispensador y, como tal, se produce un dispositivo de suministro menos que óptimo.

Se ha descubierto ahora que si se proporciona un medio de indexado o registro en el dispositivo carente de bandas, antes de la operación de formación de las bandas, el medio formador de las bandas puede ser configurado para cooperar con el medio de indexado o de registro, para situar el dispositivo carente de bandas de forma exacta en la posición en la cual el material insoluble de las bandas se coloca sobre el dispositivo carente de bandas durante la operación de formación de las bandas. El medio de indexado o registro puede ser proporcionado por una o más ranuras, formadas en una porción de la superficie externa del dispositivo carente de bandas, que cooperan con el medio formador de bandas. Por tanto, las bandas pueden ser aplicadas con mayor uniformidad en cuanto a su posición, ancho y espesor. Esto da lugar al rechazo de algunos dispositivos dispensadores que están fuera de las especificaciones y también se traduce en dispositivos dispensadores que tienen características superficiales óptimas y también perfiles óptimos de liberación del agente activo. El medio de indexado o de registro coopera con el medio formador de bandas para alinear el dispositivo dispensador carente de bandas durante la operación de formación de las bandas.

La invención puede entenderse mejor con referencia a los dibujos.

La figura 1 muestra, según una vista en alzado lateral, una modalidad del dispositivo dispensador carente de bandas, que de aquí en adelante será referido como un "patrón". El patrón se muestra en forma preparada antes de la colocación de las bandas. El patrón 1 mostrado en la figura 1 comprende una matriz de una formulación de agente activo de configuración cilíndrica 12. Los extremos 14 y 16 de la matriz tienen preferentemente una configuración redondeada y convexa con el fin de asegurar su fácil inserción en el entorno de uso. Las ranuras 20, 22 y 24 están formadas en la superficie exterior de la matriz 12 de la formulación de agente activo y circunscriben a dicha superficie exterior. Se ilustran varias ranuras. Sin embargo, podrá apreciarse que el patrón puede estar formado solo con una ranura o con más de una ranura.

La figura 2 muestra el patrón 1 una vez finalizada la operación de formación de las bandas y en donde las bandas 30, 32 y 34 han sido formadas en las ranuras 20, 22 y 24, respectivamente. Dicha operación se traduce en un dispositivo de suministro que es adecuado para colocarse en el entorno de uso fluido y que funciona en la forma descrita en la patente '263. Debido a que las bandas han sido colocadas en las ranuras y estarán configuradas en general para que se extiendan solo por la superficie exterior del patrón, la superficie exterior del dispositivo de suministro será muy lisa. Sin embargo, opcionalmente, el dispositivo acabado puede ser revestido con una película soluble en agua como se describe en la patente '263. La matriz de la formulación de agente activo 12 entre las bandas 30, 32 y 34 y en sus extremos 14 y 16 se desgastará cuando el dispositivo de suministro se coloca en el entorno de uso, liberando con ello el agente activo hacia el entorno de uso fluido.

La figura 3 muestra un patrón 1 que tiene una sola ranura 44, conformada como una superficie cóncava, en la superficie exterior de la matriz de formulación de agente activo 42. Aunque solo se ilustra una ranura, se puede proporcionar más de una ranura dependiendo del número de bandas que se colocarán sobre el dispositivo de suministro acabado.

La figura 4 muestra el patrón 1 una vez finalizada la operación de formación de la banda, para formar un dispositivo de suministro acabado. La ranura 44 ha sido impresa con la banda 46, que, como se ilustra, ha asumido en cierto grado la configuración cóncava de la ranura 44. Sin embargo, ha de entenderse que la banda 46 puede ser formada con material adicional para llenar la ranura 44 y proporcionar una superficie externa en el área de la ranura que se encuentra a nivel con la superficie externa de la matriz de formulación de agente activo 42 en el exterior del área provista de la banda. Como anteriormente se ha descrito, el dispositivo dispensador provisto de bandas se puede utilizar en dicha configuración, o bien se puede recubrir, opcionalmente, con una película soluble en agua como se describe en la patente '263. Cuando se coloca en el entorno de uso, cualquier película soluble en agua, recubierta, opcional, se disolverá y la superficie externa de la matriz de agente activo 42, no cubierta por la banda 46, se desgastará y liberará el agente activo. El desgaste o erosión continuará y los extremos expuestos se separarán de la porción provista de banda del dispositivo. Tras la erosión continuada, la banda 46 se separará de cualquier resto de matriz de formulación de agente activo y posteriormente será expulsada del entorno de uso fluido.

La figura 5 muestra otra modalidad de un patrón 1 de la invención que tiene una ranura en forma de muesca 54, formada con lados inclinados 56. Ha de apreciarse que los lados 56 podrían estar formados en otros ángulos con respecto al eje longitudinal de la matriz de formulación de agente activo 52. Por ejemplo, los lados 56 podrían estar en ángulos rectos con respecto al eje longitudinal. La selección particular de la forma será realizada por el experto en la materia en función de la aplicación a la cual se destine el dispositivo dispensador.

La figura 6 muestra el patrón de la figura 5 una vez finalizada la operación de formación de la banda y en donde una banda 58 ha sido colocada en la ranura 54. La forma enmuescada facilita la aplicación de un espesor uniforme de material que forma la banda 58, y puede proporcionar una superficie externa que está a nivel con la superficie de la matriz de formulación de agente activo 52. Se puede proporcionar más de una ranura 54, si es necesario. El patrón y el dispositivo de suministro se pueden emplear como aquí se describe y de acuerdo con lo expuesto en la patente '263.

El número, el tamaño y la colocación de las bandas insolubles que se aplican sobre la matriz de formulación de agente activo se pueden variar para proporcionar un perfil deseado de suministro del fármaco, en combinación con el diseño de la formulación del agente activo. Por ejemplo, en el patrón se pueden formar ranuras de alrededor de 0,1 a 12 mm de ancho, preferentemente entre 0,5 y 10 mm aproximadamente y más preferentemente entre 0,5 y 8 mm aproximadamente, para dar lugar a bandas de aproximadamente dicho ancho sobre la superficie de la matriz de formulación de agente activo. Habitualmente, las ranuras se formarán con una profundidad máxima de 0,1 a 3 mm, con preferencia de 0,1 a 2 mm. Sin embargo, para aquellas aplicaciones en donde se presente un hinchamiento importante de la matriz polimérica del comprimido, la profundidad de la ranura puede ser más grande para adaptarse a bandas de mayor espesor y resistencia. Se pueden emplear entre 1 y 10 bandas aproximadamente, pero en general en la matriz se fijarán entre 1 y 6 bandas aproximadamente. Las bandas se pueden colocar en posición próxima entre sí (es decir, en una distancia de alrededor de 0,5 mm entre sí) o bien se pueden colocar en los extremos opuestos de la matriz (es decir, separadas entre sí en 8 a 12 mm aproximadamente).

El material insoluble puede ser cualquier material no tóxico, biológicamente inerte, no alergénico y que no irrite el tejido corporal, y que mantenga su integridad física y química; es decir, las bandas no se erosionan o degradan en el entorno de uso durante el período de dispensación. Entre los materiales insolubles a partir de los cuales pueden prepararse las bandas se incluyen, por ejemplo, polietileno, poliestireno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, policaprolactona y elastómeros de poliéster Hytrel® (DuPont). Los materiales adicionales para las bandas incluyen, sin estar limitados a los mismos, polisacáridos, materiales celulósicos, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, pseudolátex de acetato de celulosa (tal como se describe en la patente US No. 5.024.842), acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, etilcelulosa, pseudolátex de etilcelulosa (tal como el Surelease® suministrado por Colorcon, West Point, PA o Aquacoat™ suministrado por FMC Corporation, Philadelphia, PA), nitrocelulosa, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de polilactida-glicolida, colágeno, policaprolactona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, polietileno-acetato de vinilo, tereftalato de polietileno, polibutadieno-estireno, poliisobutileno, copolímero de poliisobutileno-isopreno, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de polivinilideno-cloruro de vinilo, copolímeros de esteres de ácido acrílico y de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, látex de esteres de acrilato (tales como el Eudragit® suministrado por Rohm Pharma, Weiterstadt, Alemania), polipropileno, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno, copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímero de etileno-alcohol vinílico, polisulfona, polixililenos, poliamidas, ceras naturales y sintéticas, parafina, cera de carnauba, cera de petróleo, cera de abeja blanca o amarilla, cera de ricino, cera de candelilla, cera de cáscara de arroz, cera microcristalina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, goma laca blanqueada, goma laca esterificada, quitina, quitosano, sílices, polialcoxisilanos, polidimetiisiloxano, elastómeros de polietilenglicol-silicona, gelatina reticulada, zeina, materiales acrílicos, siliconas o poliésteres reticulados con irradiación electromagnética, materiales acrílicos, siliconas o poliésteres reticulados térmicamente, caucho de butadieno-estireno, éster de glicerol de colofonia parcialmente dimerizada, éster de glicerol de colofonia de madera parcialmente hidrogenada, éster de glicerol de resina de talloil, éster de glicerol de colofonia de madera, éster de pentaeritritol de colofonia de madera parcialmente hidrogenada, éster de pentaeritritol de colofonia de madera, resina terpénica natural o sintética y mezclas de los anteriores.

Los materiales preferidos para la formación de las bandas incluyen copolímeros de ésteres de ácido acrílico y de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, y látex de ésteres de acrilatos. Los copolímeros preferidos incluyen poli(metacrilato de butilo, (2-dimetilaminoetil)metacrilato, metacrilato de metilo) 1:2:1, 150.000 comercializados con la marca registrada EUDRAGIT E; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1, 800.000, comercializado con la marca registrada EUDRAGIT NE 30 D; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, 135.000, comercializado con la marca registrada EUDRAGIT L; poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1, 250.000, comercializado con la marca registrada EUDRAGIT L; poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2, 135.000, comercializado con la marca registrada EUDRAGIT S; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo) 1:2:0,2, 150.000, comercializado con la marca registrada EUDRAGIT RL; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo) 1:2:0,1, 150.000, comercializado como EUDRAGIT RS. En cada caso, la relación x: y: z indica las proporciones molares de las unidades monómeras y el último número es el peso molecular medio en número del polímero. En especial se prefiere un látex de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo 2:1.

Los materiales de las bandas a menudo se formulan asimismo con plastificantes y, opcionalmente, con agentes humectantes, tensioactivos, opacificantes, colorantes, aromatizantes, agentes enmascaradores del sabor y similares. Ejemplos típicos de plastificantes son los siguientes: alcoholes polihídricos, triazetina, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, esteres de acetato, triacetato de glicerina, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, glicéridos, monoglicéridos acetilados, aceites, aceite mineral, aceite de ricino y similares. La triazetina es actualmente un plastificante preferido. Los plastificantes se pueden mezclar en el látex en cantidades de 10-50% en peso basado en el peso del látex. Preferentemente, se puede emplear 20-40% en peso de plastificante, basado en el peso del látex.

Los comprimidos constituidos por la matriz de la formulación de agente activo se preparan mediante métodos de granulación y formación de comprimidos ya convencionales. Sin embargo, el utillaje para la formación de comprimidos es de un diseño particular; resulta especial para utilizarse en el modo de compresión horizontal ("HCT"), tal como se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 14ª Edición, páginas 1.660-1.666. El diseño para la formación de comprimidos se describe en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volumen 2, Capítulo 7, publicado por Marcel Dekker, Inc. El utillaje es diseñado con un relieve para formar una o más ranuras en la matriz de formulación de agente activo a medida que esta se transforma en comprimidos. Los comprimidos HCT se someten a compresión de manera que se grabe al menos una ranura continua que reside en un plano perpendicular al eje longitudinal del comprimido y que circunscribe a una porción de la superficie externa del comprimido. Las matrices y los troqueles se fabrican con rebordes que están situados, conformados y dimensionados para formar las ranuras en los patrones a medida que la matriz de formulación de agente activo se transforma en comprimidos.

La fabricación de los dispositivos de suministro acabados mediante la formación de bandas en los patrones de la invención, puede tener lugar en sistemas de formación de bandas para comprimidos o sellos y de acuerdo con los procesos conocidos para la formación de bandas, tal como se describe en general a continuación.

Los comprimidos provistos de ranuras, obtenidos en la operación de formación de los comprimidos, se alimentan a una máquina formadora de bandas (selladora de cápsulas Tait o Shinonogi). Los comprimidos ruedan por la máquina y cuando llegan a la estación formadora de bandas, la rueda o las ruedas de impresión transfieren material de revestimiento (por ejemplo, látex de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo 2:1) al interior de la ranura o de las ranuras. Habitualmente, se utilizará una rueda de impresión correspondiente a cada ranura presente en el patrón. El ancho de las ruedas es más pequeño que el ancho de las ranuras, de manera que la superficie de impresión de la rueda gira dentro de los confines de la ranura. El sistema continúa girando mientras que el agua del látex se seca posteriormente en una corriente de aire caliente. Las bandas se forman dentro de las ranuras a medida que el agua se separa y el látex coalesce. El sistema es aportado opcionalmente con una sobrecapa de película final para completar la fabricación, como se describe en la patente '263. Las bandas de los sistemas resultantes tienen rebordes rectos, limpios, definidos por los límites de las ranuras grabadas y un espesor uniforme. Normalmente, los bordes de las bandas se juntarán con la superficie externa de la matriz de formulación de agente activo, o al menos no se extenderán por encima de dicha superficie, proporcionando así una superficie exterior lisa continua. Si bien la invención se describe con el medio de impresión que comprende una rueda impresora para aplicar el material de las bandas en la superficie de las ranuras, ha de entenderse que también se puede emplear otro aparato de impresión conocido para los expertos en la materia, tal como impresión por chorro de gotitas, aparatos de fotograbado offset, impresión por cortina pulverizable y similares.

En las figuras 7-10 se muestra con mayor detalle un esquema de un sistema de formación de bandas de utilidad en la puesta en práctica de la invención. Como se ilustra, el sistema formador de bandas comprende una fuente de patrones, normalmente una tolva de alimentación vibratoria o rotativa 61; un mecanismo de transporte para mover los patrones hacia la estación de impresión, comprendiendo normalmente una mesa de transporte rotativa 62, o alternativamente un transportador lineal, y una mesa estacionaria 63 sobre la cual ruedan los patrones durante el tratamiento; y una o más estaciones formadoras de bandas 64 que tienen un medio de impresión, incluyendo generalmente una fuente de material formador de bandas 65 y una rueda de impresión 66.

En la modalidad ilustrada, la tolva de alimentación 61 está situada por encima de la mesa 62 que es capaz de girar horizontalmente sobre la mesa estacionaria 63. La tabla 62 está formada con una pluralidad de aberturas 67 situadas linealmente sobre respectivos radios de la mesa 62 y adaptadas para recibir los patrones desde la tolva de alimentación. Para facilitar la ilustración, solo se muestra una tolva de alimentación que alimenta a una pluralidad de aberturas 67 a lo largo de un radio de la mesa 62. Alternativamente, podrían utilizarse tolvas de alimentación individuales para cada conjunto circunferencial de aberturas. La mesa 63 forma una superficie estacionaria que soporta los patrones a medida que estos son transportados hacia la estación formadora de bandas 64. Las aberturas 68, mostradas en las figuras 9 y 10, de la mesa estacionaria 63 están dimensionadas para que sean ligeramente más pequeñas que las aberturas 67, de manera que los patrones continúen soportados en la estación formadora de bandas. Las aberturas 68 están dimensionadas para acomodar el medio de impresión, de manera que el material formador de bandas pueda aplicarse a las ranuras del patrón.

Situado por encima de la mesa 62 se encuentra un aparato de secado, indicado en general en 69. El aparato de secado 69 puede ser de diseño convencional, incluyendo, por ejemplo, un ventilador para forzar el aire del ambiente sobre un elemento calentador para calentar el aire, el cual se dirige entonces por medio del conducto adecuado a la zona de la mesa 62 en donde se sitúan los comprimidos provistos de bandas. Los comprimidos provistos de bandas continuarán girando debido a la rotación de la mesa 62 sobre la mesa estacionaria 63 y se secarán a medida que pasan a través del entorno de aire caliente proporcionado por el aparato de secado 69. Aunque se muestra solo un aparato de secado en una sola estación de secado, se entenderá que pueden utilizarse múltiples unidades, si es necesario, para completar el secado de los comprimidos provistos de bandas en un solo ciclo de rotación de la mesa 62. En ciertas circunstancias, en particular cuando sobre los patrones se depositan bandas relativamente más gruesas, un primer aparato de secado puede proporcionar una cantidad inicial de secado a una temperatura más baja para evitar el secado demasiado rápido del material formador de bandas, y uno o más aparatos de secado adicionales pueden proporcionar ciclos de secado adicionales a una temperatura más alta para completar el secado final de los comprimidos provistos de bandas.

La mesa 63 está formada con un segundo conjunto de aberturas o con una abertura continua (no mostrada) que se extienden a lo largo de un radio de la mesa 63 y a través de las cuales los comprimidos provistos de bandas pueden ser liberados desde las aberturas 67 para pasar a un aparato de recogida.

A medida que la mesa 62 gira por encima de la superficie estacionaria de la mesa 63, los patrones giran alrededor de sus ejes longitudinales a medida que son transportados hacia la estación formadora de bandas. Aunque únicamente se muestra una sola rueda impresora 66 con fines ilustrativos, ha de entenderse que puede proporcionarse una pluralidad de ruedas impresoras a lo largo de un radio de la mesa 62 por debajo de las aberturas 67, de manera que cada patrón sea provisto adecuadamente de bandas a medida que dicho patrón llega a la estación formadora de bandas. De ese modo, cada uno de los patrones situados dentro de las aberturas 67, a lo largo de un radio particular de la mesa 62, pueden ser proporcionados con bandas al mismo tiempo. En aquellos casos en donde han de proporcionarse bandas en patrones que tienen una pluralidad de ranuras, normalmente será más eficaz proporcionar múltiples ruedas impresoras en un número igual al número de ranuras en cada estación formadora de bandas, de modo que cada una de las ranuras pueda proporcionarse con bandas de manera simultánea. Si se desea, se puede situar una estación formadora de bandas similar en otro conjunto de aberturas 67 de la mesa 63 a lo largo de otros radios, para disponer así de la oportunidad de aplicar más material formador de bandas a los patrones provistos de bandas, en el caso de que se deseen revestimientos más gruesos o revestimientos de diferentes composiciones.

Como se muestra en las figuras 9 y 10, las ranuras formadas en los patrones de la invención actúan como un medio de indexado o registro para cooperar con el medio de impresión en el sistema de fabricación y, al mismo tiempo, proporcionar dispositivos dispensadores que tienen el perfil de liberación deseado de agente activo. Con referencia a la figura 9, el patrón 1 se muestra en una posición por encima de una rueda impresora 66. La ranura 20 es indizada por la rueda formadora de bandas 66 y coincide con esta última. La superficie circunferencial exterior de la rueda formadora de bandas 66 puede ser una superficie generalmente plana 71 como se muestra en la figura 9, o bien puede ser una superficie cóncava 72 como se muestra en la figura 10. La superficie cóncava se emplea normalmente en el caso de que se requieran bandas más gruesas para obtener el perfil de liberación deseado del agente activo, dado que la superficie cóncava permite la aplicación de una mayor masa de material formador de bandas en una sola aplicación, en comparación con lo que es posible en el caso de la superficie plana. La superficie de impresión de la rueda impresora 66 puede ser opcionalmente lisa o rugosa, dependiendo de la aplicación proyectada. Una superficie rugosa puede consistir en una superficie moleteada, una superficie chorreada con arena o con guijarros, o bien puede tener un acabado mate. La finalidad de la superficie de impresión embastecida es la de promover el contacto por fricción con el patrón a medida que este último gira sobre la rueda impresora 66 para realzar la rotación con una tracción mejorada. Otra finalidad de la superficie embastecida es la de aumentar la proporción de aplicación de material formador de banda 65 al aumentar la cantidad de material formador de bandas transferido desde la fuente de alimentación del material de banda por cada rotación de la rueda impresora. La superficie de impresión de la rueda impresora puede estar también configurada con uno más canales para facilitar la transferencia eficaz del material formador de bandas desde la fuente de alimentación al patrón. En la figura 10 se ilustra una vista frontal de dicha rueda impresora con un solo canal 72. Los bordes 73 y 74 que forman el canal pueden ser lisos o rugosos como se ha indicado anteriormente con respecto a la superficie plana de la rueda impresora 66. A medida que la rueda impresora 66 gira a través del material formador de bandas, la misma recoge material formador de bandas sobre su superficie circunferencial y lo deposita sobre la superficie de la ranura 20. La velocidad de rotación de la mesa 62 se ajusta para proporcionar un tiempo de residencia de los patrones en la estación formadora de bandas que sea adecuado para permitir la aplicación de la cantidad deseada de material formador de bandas. Generalmente, la mesa 62 girará a una velocidad de 0,25 a 2,1 revoluciones por minuto (rpm) y la rueda impresora 66 girará a una velocidad de 15 a 120 rpm. Para la mayoría de las aplicaciones típicas, la mesa 62 gira preferentemente a una velocidad entre 0,5 y 0,75 rpm, más preferentemente entre 0,6 y 0,7 rpm, y la rueda impresora 66 gira preferentemente a una velocidad entre 30 y 60 rpm, más preferentemente entre 40 y 50 rpm.

Las ranuras de los patrones actúan adicionalmente como plantillas para la formación de bandas sobre las formas de dosificación, facilitando así el control de las características de ancho, profundidad, posición y reborde de las bandas. Igualmente, se pueden producir formas de dosificación provistas de bandas, que tienen una superficie exterior lisa, con o sin el revestimiento de una sobrecapa sobre el comprimido provisto de bandas.

La fabricación de formas de dosificación expansibles, por ejemplo, aquellas destinadas a una retención gástrica, adopta un procedimiento similar. En este caso, la ranura que circunscribe al comprimido puede ser más superficial o más profunda. Sin embargo, si la forma de dosificación está destinada a expansionarse de manera importante tras la absorción de fluido (por ejemplo, 100 a 500% de su volumen en seco), normalmente se utilizarán ranuras más profundas. En la configuración de ranuras profundas, la forma de la ranura puede presentar la forma de una muesca o de un punto de "silla de montar" (figuras 3-6). El diámetro del comprimido en estas zonas provistas de ranuras profundas es más pequeño que el diámetro global del comprimido. Por tanto, cuando este núcleo es provisto de bandas a una velocidad de rotación fija de la rueda y con un tiempo de residencia también fijo, se puede formar una banda más gruesa dentro de la ranura en comparación con la que se formaría sin la ranura. Se necesitan anillos gruesos y robustos cuando el sistema de retención gástrica está en funcionamiento para soportar la presión generada por las fibras e hidrogeles de alto hinchamiento del núcleo, a medida que el sistema aumenta a dimensiones más grandes que el píloro. Habitualmente, los anillos provistos de ranuras profundas tendrán una profundidad máxima de alrededor de 0,5 a 3 mm, aunque ha de entenderse que el grosor puede ser menor o mayor tal como considere adecuado el experto en la materia para una aplicación particular contemplada.

La figura 11 ilustra un patrón típico 1 formado con una ranura 20 a partir de la compresión horizontal de la formulación de agente activo en bruto. En contraste con las cápsulas de gelatina convencionales que tienen una superficie exterior lisa y son en general de sección transversal circular, un patrón comprimido horizontalmente puede tener un número de superficies, tal como la zona plana designada por 75 y las superficies 76 y 77, que imparten cierta irregularidad no circular a la sección transversal del comprimido. La aplicación del material formador de bandas de acuerdo con el procedimiento de la presente invención cubrirá generalmente dichas superficies con material formador de bandas para proporcionar una superficie lisa después de la aplicación de las bandas. En el grado en que la zona plana en el exterior de la ranura no quede cubierta por el material formador de bandas, el comprimido provisto de bandas puede ser recubierto con una sobrecapa como se ha descrito anteriormente para conseguir una superficie exterior lisa.

El agente activo de la formulación puede encontrarse en forma líquida, sólida o semisólida. La formulación del agente activo puede contener materiales adicionales y puede diseñarse de una multitud de maneras para proporcionar un perfil específico de liberación del fármaco. Una forma de realización comprende una formulación que contiene un polímero hidrófilo biológicamente aceptable que es susceptible de dispersarse lentamente en el fluido del entorno. En otra forma de realización, la formulación puede contener un polímero hidrófilo y un tensioactivo de manera que la formulación sea susceptible de desgastarse en el entorno. En otra forma de realización más, la formulación puede incluir un tensioactivo sólido, de manera que la formulación sea susceptible de desgastarse en el entorno. En todavía otra forma de realización, la formulación puede incluir un tensioactivo sólido y proporcionar una liberación del fármaco en una forma finamente dispersada. En todavía otra forma de realización, la formulación puede incluir microesferas revestidas de un agente activo y un adyuvante. El agente activo y el adyuvante pueden liberarse simultáneamente de las microesferas por difusión o por osmosis. En la técnica se conocen materiales adecuados útiles como excipientes y vehículos de agentes activos y se exponen, por ejemplo, en las patentes US No. 4.595.583 y No. 4.874.388.

Los términos "agente activo" y "fármaco" se utilizan en la presente memoria indistintamente y se refieren a un agente, fármaco, compuesto, composición de material o mezcla de los mismos que proporcionen cierto efecto farmacológico, a menudo beneficioso. Esto incluye pesticidas, herbicidas, germicidas, biocidas, alguicidas, rodenticidas. fungicidas, insecticidas, antioxidantes, promotores del crecimiento de las plantas, inhibidores del crecimiento de las plantas, conservantes, anticonservantes, desinfectantes, agentes esterilizantes, catalizadores, reactivos químicos, agentes de fermentación, alimentos, suplementos de alimentos, nutrientes, cosméticos, fármacos, vitaminas, esterilizantes sexuales, inhibidores de la fertilidad, promotores de la fertilidad, atenuadores de microorganismos y otros agentes que suponen un beneficio para el entorno de uso. Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos anteriores incluyen además cualquier substancia fisiológica o farmacológicamente activa que produzca un efecto o efectos localizados o sistémicos en animales, incluyendo mamíferos de sangre caliente, humanos y primates; aves; animales domésticos o de granja, tales como gatos, perros, ovejas, cabras, ganado vacuno, caballos y cerdos; animales de laboratorio, tales como ratones, ratas y cobayas; peces: reptiles; animales de zoológicos y salvajes; y similares. El fármaco activo que puede liberarse incluye compuestos inorgánicos y orgánicos, incluyendo, sin limitación, fármacos que actúan sobre nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, el músculo liso, el sistema circulatorio sanguíneo, puntos sinópticos, puntos de confluencia de neuroefectores, los sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, el sistema autacoide, los sistemas alimentario y excretor, el sistema de histamina y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden seleccionarse de entre, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esferoides, hipnóticos y sedantes, activadores psíquicos, tranquilizantes, anticonvulsivos, relajantes musculares. agentes antiparkinson, analgésicos, antiinflamatorios, anestésicos locales, contractores musculares, agentes antimicrobianos, antimaláricos, agentes hormonales incluyendo contraceptivos, simpatomiméticos, polipéptidos y proteínas capaces de producir efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de los lípidos, agentes antiandrogénicos, antiparásitos, neoplásicos, antineoplásicos, hipoglicémicos, agentes y suplementos nutricionales, suplementos del crecimiento, grasas, oftálmicos, agentes antienteritis, electrolitos y agentes de diagnóstico.

Entre los ejemplos de agentes beneficiosos útiles en la presente invención se incluyen edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, hidrocloruro de mecamilamina, hidrocloruro de procainamida, sulfato de anfetamina, hidrocloruro de metanfetamina, hidrocloruro de benzofetamina, sulfato de isoproterenol, hidrocloruro de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, hidrocloruro de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, ioduro de isopropamina cloruro de tridihexetilo, hidrocloruro de fenformina, hidrocloruro de metilfenidato, colinato de teofilina, hidrocloruro de cefalexina, difenidol, hidrocloruro de meclizina, maléalo de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindiona, eritritiltetranitrato de difenadiona, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina alumínica, metotrexato, acetiisulfisoxazol, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados, tal como la betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-\beta-estradiol, etinilestradiol, etinilestradiol 3-metil éter, prednisolona, acetato de 17-\beta-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, acetaminofen, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindaco, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosórbido, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, gluconato calcico, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepiraco, lactato ferroso, vincamina, fenoxibenzamina, diltiazem, mitrinona, captropril, mandol, cuanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofeno, fenbufeno, fluprofeno, tolmeitna, alclofenaco, ácido mefenamico, ácido flufenamico, difuninal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amiodipina, mioflazina, lisinopril, enalapril, captopril, ramipril, enalaprilato, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepóxido, diazepam, amitriptilina e imipramina. Otros ejemplos son proteínas y péptidos, que incluyen, sin estar limitados a los mismos, insulina, colquicina, glucagón, hormona estimuladora del tiroide, hormonas paratiroide y pituitaria, calcitonina, reniña, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimuladora del folículo, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de la gonadotropina, somatotropina bovina, somatropina porcina, oxitocina, vasopresina, prolactina, somatostatina, lipresina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, interferones, interleuquinas, hormonas del crecimiento, tales como la hormona del crecimiento humana, la hormona del crecimiento bovina y la hormona del crecimiento porcina, inhibidores de la fertilidad, tales como las prostaglandinas, promotores de la fertilidad, factores de crecimiento y factor liberador de la hormona del páncreas humana.

Debe entenderse que en la formulación de un agente activo, en un dispositivo de la presente invención, pueden incorporarse más de un agente activo, y que la utilización del término "agente" o "fármaco" no excluye en absoluto la utilización de dos o más de tales agentes o fármacos.

Los agentes pueden encontrarse en varias formas, tales como de moléculas no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente aceptables no irritantes. Igualmente, pueden emplearse derivados simples de los agentes (tales como éteres, esteres, amidas, etc.) que se hidrolicen fácilmente en el pH corporal, mediante enzimas, etc.

La cantidad de agente activo empleado en el dispositivo de suministro será la cantidad necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente para conseguir el resultado deseado en el lugar de la liberación. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente en particular, el lugar de liberación, la gravedad de la condición y el efecto terapéutico deseado. Por lo tanto, no resulta práctico definir un intervalo particular de la cantidad terapéuticamente efectiva de agente activo incorporado en el dispositivo.

El material polimérico hidrófilo útil en la presente memoria puede comprender, polisacáridos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o cálcica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, nitrocelulosa, carboximetilcelulosa y otros éteres de celulosa, y óxidos de polietileno (por ejemplo, Poiyox®, Union Carbide). Entre otros materiales útiles como material polimérico hidrófilo se incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, metiletilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululan, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, esteres de ácidos grasos y glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros del ácido etacrílico o del ácido metacrílico (Eudragit™) u otros derivados del ácido acrílico, esteres de sorbitán, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato amónico, alginato sódico o potásico, alginato cálcico, alginato de propilenglicol, alginato potásico, agar, goma arábiga, goma de karaya, goma de algarrobilla, goma de tragacanto, carrageninas, goma de ghatti, goma de guar, goma de xantano, escleroglucano y mezclas de los anteriores.

El soporte farmacéuticamente aceptable útil en la presente memoria puede comprender más de un ingrediente, tal como, por ejemplo, un tampón, un vehículo regulador de la viscosidad, un tensoactivo, un colorante, un potenciador de la permeación, un inhibidor de las proteinasas u otros ingredientes y aditivos de formulación, tal como se conoce en la técnica.

La velocidad de liberación del agente activo a partir de las formas de dosificación de agente activo es controlada predominantemente por la erosión del gel acuoso formado mediante el contacto de la matriz con el entorno de uso fluido.

La proporción de agente activo liberado a partir de una forma de dosificación cilíndrica sin bandas versus el tiempo disminuirá de forma continua en el transcurso del tiempo. Conforme se libera el fármaco de una cápsula sin bandas, disminuye el diámetro del cilindro así como el área de desgaste. Por el contrario, conforme se reduce el núcleo polimérico del cilindro con bandas de la presente invención, se crea y se expone al entorno de uso una nueva área superficial, como se describe con mayor detalle en la patente '263. Como resultado, la cantidad de agente activo liberado con el tiempo puede permanecer constante o puede aumentar con el tiempo dependiendo de la proporción de la nueva área superficial generada. Acordando el número, el tamaño y la posición de las bandas en la forma de dosificación, puede predecirse la nueva área superficial total creada por desgaste y puede conseguirse el perfil de liberación deseado.

Las bandas pueden colocarse en la superficie de la matriz de manera que, conforme se desgasta la matriz, las bandas se van desprendiendo de la matriz. Dichas bandas son fácilmente excretadas desde el tracto gastrointestinal. Conforme disminuye el número de bandas que permanecen en la superficie de la matriz, quedará expuesta un área superficial de la matriz mayor. Por lo tanto, la matriz se desgastará de una manera que se aproxima a una velocidad de orden cero.

Con el fin de preparar un dispositivo de la presente invención, en primer lugar se prepara la formulación de agente activo y se conforma a un patrón del tamaño y forma deseados y que tiene el número deseado de ranuras con la forma deseada de las ranuras. La matriz en su forma inicialmente preparada tiene una forma y unas dimensiones que corresponden aproximadamente a una cápsula de gelatina dura de tamaño "5" a tamaño "000". La forma en sección transversal de la matriz puede ser circular o puede ser ovalada o puede tener otras formas que puedan ser manipuladas por el sistema formador de bandas, indizadas por medio de las ranuras que actúan como medios de registro e impresas. Generalmente, las más preferidas serán aquellas formas que son fácilmente giradas por la rueda impresora de los sistemas aquí descritos, por ejemplo, circulares y ovaladas.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención. No deben entenderse como limitativos del alcance de la invención. A la luz de la presente exposición, los dibujos y las reivindicaciones de la presente memoria, para los expertos en la materia resultaran evidentes variaciones y equivalentes de dichos ejemplos.

Ejemplo 1

Se preparó un dispositivo de suministro según la presente invención de la forma siguiente. A través de un tamiz de un tamaño de malla de 40 hilos por pulgada, se pasaron 580 gramos del fármaco analgésico ibuprofeno, 250 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa de un peso molecular medio en número de 9.200 gramos por mol y 150 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa de un peso molecular de 242.000 gramos por mol. Las celulosas tenían cada una un contenido medio de hidroxilo del 8 por ciento en peso y un contenido medio de metoxilo del 22 por ciento en peso. Los polvos tamizados resultantes se mezclaron por volteo. Se añadió alcohol etílico anhidro lentamente a los polvos mezclados con agitación hasta que se obtuvo una consistencia de masa. A continuación, la masa húmeda se extruyó a través de un tamiz de malla 20 y se secó al aire durante toda la noche. El material seco resultante se volvió a tamizar a través de un tamiz de malla 20 para formar los gránulos finales. Seguidamente, se voltearon con los gránulos 2 gramos del lubricante para comprimidos estearato magnésico, que se había tamizado a través de un tamiz de malla 80.

Se colocan 690 mg de la granulación resultante en la cavidad de una matriz formada con tres rebordes convexos, uniformemente separados, teniendo cada uno de ellos una forma en sección transversal semi-circular y una altura de 0,7 mm. Las dimensiones internas de la matriz, sin incluir las zonas con reborde, son de 15 mm por 9 mm. La granulación se comprime horizontalmente con un utillaje de troquel cóncavo profundo, empleando un troquel formado con rebordes en su superficie interior que se corresponden con los rebordes de la matriz, para formar una ranura complementaria cuando finaliza la operación de compresión. La compresión tiene lugar a una carga de presión de 2 toneladas. Se forma así un patrón longitudinal que tiene una longitud total, incluyendo los extremos redondeados, de 15 mm y una ranura cóncava con una profundidad de 0,7 mm. El cuerpo cilíndrico del patrón, desde una zona plana a otra del comprimido, cubre una distancia de 9 mm. Cada patrón contiene una dosis unitaria de fármaco de 400 mg. Las cápsulas son alimentadas a una máquina Tait Capsealer (Tait Design and Machina Co., Manheim, PA), modificada como aquí se describe, en donde las ruedas impresoras rotativas se acoplan con las ranuras y alinean el patrón para la operación de impresión. Sobre cada cápsula se imprimen tres bandas. El material que forma las bandas es una mezcla de 50% en peso de dispersión de etilcelulosa (Surelease®,

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West Point, PA) y 50% en peso de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (Eudragit® NE 30D,
RöhmPharma, Weiterstadt, Alemania). Las bandas se aplican como una dispersión acuosa y el exceso de agua se expulsa en una corriente de aire caliente. El diámetro de las bandas es de 2 mm. La forma de dosificación acabada tiene una superficie exterior lisa y suministra ibuprofeno durante un largo periodo de tiempo.

Se realizaron estudios de liberación del fármaco colocando las formas de dosificación en una cesta ranurada. El diámetro interior de la cesta era de 14 mm y su longitud de 50 mm. La cesta se acopló a un motor con movimiento de vaivén. Seguidamente, la cesta se sumergió en 50 ml de fluido intestinal simulado a 37ºC y se agitó verticalmente en el medio con una amplitud de 3,8 cm y una frecuencia comprendida entre 99 y 101 ciclos por minuto. Después de 1 hora de agitación, la cesta se transfirió a un volumen de 50 ml del medio de ensayo recién preparado. Este procedimiento se continuó, de hora en hora, durante nueve horas. A continuación, los sistemas se dejaron liberando continuamente durante otras 13 horas para completar una duración del ensayo de 24 horas. Seguidamente, se analizó el contenido de fármaco de las soluciones receptoras de la liberación mediante espectroscopia ultravioleta. Se calcularon la velocidad de liberación en función del tiempo y la liberación acumulativa en función del tiempo. Los dispositivos de suministro de la invención liberan el agente activo durante un largo periodo de tiempo.

Ejemplo 2

Un patrón con la formulación de matriz de ibuprofeno descrita en el ejemplo 1 se forma con una ranura enmuescada que tiene paredes laterales inclinadas en un ángulo de 30 grados con respecto al eje longitudinal del comprimido y cuyo patrón es provisto de una banda. La forma de dosificación resultante tiene una superficie exterior substancialmente lisa, siendo substancialmente uniformes los bordes y el grosor de las bandas. La forma de dosificación suministra ibuprofeno durante un periodo prolongado.

Ejemplo 3

Se preparó un fármaco granulado de liberación rápida de la siguiente manera: a través de un tamiz de malla 40 se hicieron pasar 870 gramos de ibuprofeno, 100 gramos de hidroxipropilcelulosa. con un contenido de hidroxipropoxilo de 11 por ciento en peso, y 10 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa con un contenido de hidroxipropoxilo de 8 por ciento en peso y un contenido de metoxi de 22 por ciento en peso y con un peso molecular medio en número de 9.200 gramos por mol. Los polvos tamizados se mezclaron y se añadió etanol anhidro con agitación hasta obtener una masa húmeda uniforme. La mezcla se extruyó a través de un tamiz de malla 20. Los gránulos alargados producidos se secaron al aire. Los gránulos secos se tamizaron de nuevo a través de un tamiz de malla 20. 20 gramos de ácido esteárico que habían sido pasados a través de un tamiz de malla 80 se mezclaron por volteo con los gránulos durante 3 minutos.

Se introducen 690 mg de la granulación del ejemplo 1 en la cavidad de una matriz que tiene dos rebordes semicirculares con lados en un ángulo de 30 grados con respecto al eje longitudinal de la matriz y con un diámetro interior, en una zona que no incluye los rebordes, de 6 mm y se comprimió ligeramente de forma horizontal con un utillaje de troquel cóncavo profundo. El troquel superior se retira y se colocan 230 mg de la granulación de liberación rápida sobre el núcleo ligeramente comprimido. Un segundo troquel superior, formado con dos rebordes que cooperan con los rebordes de la matriz para crear las dos ranuras en el patrón, se coloca en la cavidad de la matriz y se aplica una fuerza de compresión de 2 toneladas, para formar con ello un comprimido de dos capas. Se imprimen dos anillos sobre la forma de dosificación de acuerdo con los procedimientos aquí descritos.

Al comprimido de doble capa, provisto de bandas, se le aplicó un revestimiento protector resistente a la abrasión de la siguiente manera. Se preparó una solución de revestimiento disolviendo 63 gramos de hidroxipropilmetilcelulosa con un contenido de hidroxipropoxilo de 10 por ciento en peso y un contenido de metoxi de 29 por ciento en peso con un peso molecular medio en número de 11.900 gramos por mol, y 7 gramos de polietilenglicol con un peso molecular de 3.350 gramos por mol en 930 gramos de agua. A continuación, la forma de dosificación provista de bandas se colocó en una máquina de revestimiento en cubeta. La solución de revestimiento se pulverizó sobre el comprimido provisto de bandas en una corriente de aire caliente hasta que se depositaron sobre cada comprimido 40 mg de película.

El sistema revestido con película, en dos capas, resultante, libera una porción de ibuprofeno rápidamente y una porción de ibuprofeno durante un periodo prolongado.

Claims (37)

1. Procedimiento de preparación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado del agente activo, que comprende:

formar un patrón a partir de una matriz de una formulación del agente activo, de manera que el patrón tenga una ranura que circunscribe a una porción de la superficie externa del patrón; y

depositar material insoluble en la ranura para formar una banda.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa de formación del patrón comprende:

comprimir la matriz de la formulación de agente activo; y

grabar en relieve la ranura en la matriz de la formulación de agente activo, de manera que resida en un plano perpendicular al eje longitudinal del patrón.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en donde dicha etapa de deposición de material insoluble comprende:

usar un medio de impresión para transferir material insoluble al interior de la ranura.

4. Procedimiento de fabricación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado del agente activo, que comprende:

proporcionar un patrón, comprendiendo el patrón una matriz de una formulación del agente activo que tiene una ranura que circunscribe a una porción de la superficie externa del patrón;

orientar el patrón con respecto a un medio de formación para formar una banda de material insoluble en la ranura; y

formar la banda en la ranura empleando el medio de formación.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en donde dicha etapa de orientación del patrón comprende:

registrar o hacer coincidir el medio de formación con la ranura.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde dicha etapa de registro se efectúa empleando una rueda rotativa.

7. Procedimiento según la reivindicación 4, 5 ó 6, en donde dicha etapa de formación comprende:

usar un medio de impresión para transferir material insoluble al interior de la ranura.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, que comprende además:

transportar el patrón desde una fuente de patrones al medio de formación.

9. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 7, en donde el medio de impresión comprende una rueda rotativa.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en donde la rueda tiene una superficie circunferencial exterior substancialmente plana.

11. Procedimiento según la reivindicación 9, en donde la rueda tiene una superficie circunferencial exterior cóncava.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa de deposición se efectúa de manera que el material insoluble no se extienda por encima de la superficie externa del patrón.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además:

revestir el patrón con una película soluble en agua.

14. Forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado de una formulación del agente activo a un entorno de uso fluido, que comprende:

una matriz de la formulación del agente activo que tiene una ranura que circunscribe a una porción de la superficie externa de la misma; y

una banda insoluble dispuesta en dicha ranura.

15. Forma de dosificación de un agente activo según la reivindicación 14, en donde dicha ranura tiene una forma de muesca.

16. Forma de dosificación de un agente activo según la reivindicación 14, en donde dicha ranura tiene una forma cóncava.

17. Forma de dosificación de un agente activo según la reivindicación 14, 15 ó 16, en donde la profundidad de dicha ranura es del orden de 0,1 a 3 mm.

18. Forma de dosificación de un agente activo según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el ancho de dicha ranura es del orden de 0,5 a 10 mm.

19. Forma de dosificación de un agente activo según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, que comprende además:

un revestimiento de película soluble en agua.

20. Forma de dosificación de un agente activo según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en donde la forma de dosificación comprende una pluralidad de ranuras, circunscribiendo cada una de dichas ranuras a una porción de la superficie externa de la matriz de la formulación del agente activo.

21. Forma de dosificación de un agente activo según la reivindicación 20, en donde la forma de dosificación comprende una banda insoluble dispuesta en cada una de dichas ranuras.

22. Forma de dosificación de un agente activo según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, en donde dicha banda insoluble comprende un látex de polímeros de acrilatos.

23. Forma de dosificación de un agente activo según la reivindicación 22, en donde dichos polímeros de acrilatos comprenden copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo.

24. Forma de dosificación de un agente activo según la reivindicación 23, en donde dichos copolímeros comprenden un látex de copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo 2:1.

25. Sistema de fabricación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado del agente activo, que comprende:

un medio de formación para formar una banda de material insoluble en una ranura circunscrita sobre la superficie externa de un patrón; y

un medio de orientación para orientar, por vía de la ranura, el patrón con respecto a dicho medio de formación.

26. Sistema según la reivindicación 25, en donde dicho medio de orientación comprende un medio que coincide o registra con la ranura del patrón.

27. Sistema según la reivindicación 26, en donde dicho medio que coincide con la ranura comprende una rueda rotativa.

28. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en donde dicho medio de formación comprende:

una fuente de material para la banda; y

una rueda impresora.

29. Sistema de fabricación de una forma de dosificación de un agente activo para el suministro prolongado del agente activo, que comprende:

una fuente de patrones, teniendo cada uno de dichos patrones una ranura que circunscribe a una porción de la superficie externa del patrón; y

una estación formadora de bandas que forma una banda de material insoluble en la ranura, comprendiendo la estación formadora de bandas una rueda formadora de bandas que coincide con la ranura.

30. Sistema según la reivindicación 29, en donde dicha estación formadora de bandas comprende:

un medio de impresión.

31. Sistema según la reivindicación 30, en donde dicho medio de impresión comprende:

una fuente de material insoluble; y

una rueda impresora.

32. Sistema según la reivindicación 31, en donde dicha rueda impresora tiene una superficie circunferencial exterior substancialmente plana.

33. Sistema según la reivindicación 31, en donde dicha rueda impresora tiene una superficie circunferencial exterior cóncava.

34. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 33, que comprende además:

un mecanismo de transporte que transporta los patrones desde dicha fuente a dicha estación formadora de bandas.

35. Sistema según la reivindicación 34, en donde dicho mecanismo de transporte comprende:

una mesa estacionaria; y

una mesa de transporte rotativa adaptada para girar sobre dicha mesa estacionaria.

36. Sistema según la reivindicación 35, en donde dicha mesa de transporte rotativa define una pluralidad de aberturas situadas linealmente sobre respectivos radios, estando adaptadas dichas aberturas para recibir patrones desde dicha fuente.

37. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 36, que comprende además:

un aparato de secado configurado para secar la banda.