ES2307003T3

ES2307003T3 - Composiciones matriciales para el suministro controlado de sustancias medicamentosas.

Info

Publication number: ES2307003T3
Application number: ES04723523T
Authority: ES
Inventors: Gina Fischer; Daniel Bar-Shalom; Lillian Slot; Anne-Marie Lademann
Original assignee: Egalet AS
Current assignee: Egalet AS
Priority date: 2003-03-26
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2008-11-16
Anticipated expiration: 2024-03-26
Also published as: US20070042044A1; US20100166866A1; JP4989217B2; CA2520312A1; WO2004084869A1; ATE454886T1; CA2520312C; JP2006521301A; EP2186510B1; EP1974726A2; DE602004014747D1; EP1610768A1; DE602004025159D1; EP2186510A3; EP1974726B1; EP2186510A2; ATE399538T1; EP1610768B1; DK1610768T3; US8298581B2

Abstract

Una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral en la forma de una composición matricial recubierta, comprendiendo la composición matricial: i) una mezcla de un primero y de un segundo polímero que tienen propiedades plastificantes y que tienen puntos de fusión o intervalos de fusión de una temperatura a lo sumo de 200ºC, siendo seleccionado el primer polímero del grupo que consiste de polietilén glicoles y de óxidos de polietileno que tienen un peso molecular de al menos 20.000 Daltons en forma amorfa y/o cristalina o una mezcla de tales polímeros, y siendo seleccionado el segundo polímero de los poloxámeros que tienen un valor de HLB de al menos aproximadamente 18 ii) una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa, en donde la concentración del segundo polímero en la composición matricial es del 5 al 90% p/p, contando la composición matricial con un recubrimiento que tiene al menos una abertura que expone a una superficie, comprendiendo el recubrimiento i) un primer derivado de celulosa que tiene propiedades termoplásticas y que es sustancialmente insoluble en el medio acuoso en el cual se va a utilizar la composición, y al menos uno de ii) un segundo derivado de celulosa que es soluble o puede dispersarse en agua, iii) un plastificante, y iv) un relleno, en donde la sustancia activa es liberada con una liberación sustancialmente de orden cero.

Description

Composiciones matriciales para el suministro controlado de sustancias medicamentosas.

Campo de la invención

La invención se relaciona con nuevas composiciones matriciales que son adecuadas para ser utilizadas en el campo farmacéutico especialmente para el suministro de una o más sustancias activas después de administración
oral.

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Antecedentes de la invención

Durante las últimas décadas se han desarrollado muchos sistemas diferentes para modificar la liberación de una sustancia medicamentosa activa a partir de una composición farmacéutica. La mayoría de ellos apuntan a obtener una velocidad de liberación de orden cero o de primer orden de la sustancia activa a partir de la composición. La velocidad de liberación de orden cero (esto es, liberación constante de la sustancia activa con el tiempo) parece ser muy difícil de obtener a partir de una composición farmacéutica. La presente invención se basa en una composición de matriz polimérica, que está construida para suministrar la sustancia activa en una forma de liberación de orden cero. La presente invención es un desarrollo adicional con base en los sistemas de liberación de medicamento descritos anteriormente por el solicitante; ver, por ejemplo, EP-B-0 406 315, EP-B-0 493 513, EP-B-0 740 310 y
WO 99/51208.

Se sabe como obtener la liberación controlada de una sustancia activa, por ejemplo, embebiéndola en una matriz de polietilén glicol, consultar WO 99/51208, EP-B-0 493 513 y EP-B-0 746 310 (del mismo solicitante). La publicación internacional WO 01/74357 divulga soluciones sólidas para uso oral que contiene carvedilol, PEG 6000 y un poloxámero que tiene un valor de HLB de al menos 18. Sin embargo, uno de los retos que aún necesita ser resuelto es el de proveer composiciones farmacéuticas, por ejemplo para sustancias medicamentosas ligeramente solubles, en donde la composición farmacéutica después de administración oral conduce a composiciones de biodisponibilidad mejorada comparada con composiciones conocidas. Muchas sustancias cristalinas terapéuticamente activas tienen una solubilidad muy pequeña en medios acuosos tales como, por ejemplo, fluidos corporales. Se sabe que el cambio de un compuesto cristalino a su estado amorfo incrementará sustancialmente la solubilidad acuosa del compuesto. Por lo tanto, durante las últimas décadas se han hecho muchos intentos por proveer composiciones que tengan la sustancia activa presente en forma amorfa. Sin embargo, la forma amorfa no es normalmente una forma termodinámicamente estable y, por lo tanto, durante el almacenamiento puede ocurrir precipitación de la forma cristalina. La presente invención está dirigida a los problemas anteriormente mencionados.

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Descripción de la invención

Para las formulaciones de liberación controlada, las dispersiones sólidas o las soluciones sólidas ofrecen un medio atractivo de incrementar la solubilidad, y por lo tanto, potencialmente, incrementar la biodisponibilidad oral de compuestos diferentes. Existen varios mecanismos potenciales por medio de los cuales una dispersión sólida puede conducir a mejorar la disolución. Estos se pueden clasificar como a) reducción en el tamaño de las partículas del medicamento, 2) cambios en las características superficiales de las partículas del medicamento para mejorar la humectabilidad, y 3) la creación de una forma en estado sólido de energía superior (por ejemplo amorfa) del ingrediente activo.

Por lo tanto, la razón primaria para desarrollar una dispersión molecular sólida (forma amorfa) es mejorar la disolución e incrementar la biodisponibilidad oral de un medicamento pobremente soluble en agua. Sin embargo, la recristalización de sólidos amorfos, su mayor higroscopicidad, y su reactividad puede causar dificultades en el desarrollo de composiciones estables. El incremento en la incorporación de agua resulta de la capacidad de los sólidos amorfos para absorber agua en su estructura interna, en forma opuesta a la adsorción superficial mostrada por compuestos cristalinos más densos. Por lo tanto, en algunas circunstancias puede ser ventajoso poder controlar el grado de material amorfo en la composición sólida con relación a la fase cristalina y al mismo tiempo obtener el patrón de liberación deseado de la formulación. Con el patrón de liberación deseado de acuerdo con la invención se entiende liberación controlada tal como la liberación de orden cero, liberaciones por pulsos o por ráfagas así como liberación inmediata.

De acuerdo con la presente invención, una combinación específica de PEO y un copolímero en bloque tal como un poloxámero han mostrado que permiten el control de la fase amorfa y/o amorfa/cristalina y la liberación controlada de una sustancia activa del sistema de matriz polimérica.

En el presente contexto, el término "PEO" abarca óxidos de polietileno así como polietilén glicoles.

La presente invención se relaciona con una nueva composición matricial que ha sido diseñada para que sea especialmente adecuada en aquellas situaciones en donde se desea una mejor biodisponibilidad y/o en aquellas situaciones en donde se emplea una sustancia activa ligera o completamente insoluble. Por lo tanto, la invención provee una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral en la forma de una composición matricial recubierta, comprendiendo la composición matricial:

i): una mezcla de un primero y de un segundo polímero que tienen propiedades plastificantes y que tienen puntos de fusión o intervalos de fusión de una temperatura a lo sumo de 200ºC,

: siendo seleccionado el primer polímero del grupo que consiste de polietilén glicoles y de óxidos de polietileno que tienen un peso molecular de al menos 20000 en forma amorfa o cristalina o una mezcla de tales polímeros, y

: siendo seleccionado el segundo polímero del copolímero en bloque de óxido de etileno y de óxido de propileno incluido (etilen-glicol-b-(DL-ácido láctico-ácido coglicólico)-b-etilen glicol (PEG-PLGA PEG), poli((DL-ácido láctico-ácido coglicólico)-g-etilen glicol) (PLGA-g-PEG), poloxámeros y óxido de polieti- leno-óxido de polipropileno (PEOPPO),

ii): una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa.

contando la composición matricial con un recubrimiento que tiene al menos una exposición abierta a una superficie de dicha matriz, comprendiendo el recubrimiento

i): un primer derivado de celulosa que tiene propiedades termoplásticas y que es sustancialmente insoluble en el medio acuoso en el cual se va a utilizar la composición,

: y al menos uno de

ii): un segundo derivado de celulosa que es soluble o puede dispersarse en agua,

iii): un plastificante, y

iv): un relleno,

en donde la sustancia activa es liberada con una liberación sustancialmente de orden cero.

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Composición de la matriz

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una composición matricial que contiene un primer polímero que incluye PEO, un segundo polímero como el descrito anteriormente y, una o más sustancias activas.

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Polímeros

En una modalidad específica, el polímero es un polímero sustancialmente soluble en agua o cristalino, o una mezcla de polímeros sustancialmente solubles en agua y/o cristalinos.

La mezcla del primero y del segundo polímeros es importante y provee las propiedades adecuadas de la composición matricial. Como parece a partir de la siguiente discusión, el copolímero en bloque puede servir como un agente de solubilización para la sustancia activa para garantizar que esté presente un cierto grado de la sustancia activa en la composición matricial en la forma deseada. La mezcla del primero y del segundo polímero es también importante ya que esta mezcla forma un medio de dispersión o un solvente para la sustancia activa. La preparación de una composición de acuerdo con la invención se hace adecuadamente calentando una mezcla de los dos polímeros juntos de tal manera que se funda y en este fundido, se disuelva o se disperse la sustancia activa. A continuación se dan más detalles con respecto al primero y segundo polímeros adecuados.

El primer polímero es un polietilén glicol y/o un óxido de polietileno. Los polietilén glicoles (que cuando el peso molecular está aproximadamente por encima de 100.000 se denominan óxidos de polietileno) son mezclas de polímeros de condensación de etilén glicol. Los polímeros tienen la fórmula general H(OCH_{2}CH_{2})_{n}OH donde n es un número entero superior o igual a 4. En general, cada PEG está seguido por un número, que corresponde a su peso molecular promedio.

Los PEO adecuados para ser usados de acuerdo con la invención tienen un peso molecular de aproximadamente al menos 20.000 en forma cristalina y/o amorfa o una mezcla de tales polímeros. Tienen típicamente un peso molecular aproximadamente de 20.000 daltons, tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 20.000 hasta aproximadamente 700.000 daltons, aproximadamente desde 20.000 hasta aproximadamente 600.000 daltons, aproximadamente desde 35.000 hasta aproximadamente 500.000 daltons, aproximadamente desde 35.000 hasta aproximadamente 400.000 daltons, aproximadamente desde 35.000 hasta aproximadamente 300.000 daltons, aproximadamente desde 50.000 hasta aproximadamente 300.000 daltons, tal como, por ejemplo, aproximadamente 35.000 daltons, aproximadamente 50.000 daltons, aproximadamente 75.000 daltons, aproximadamente 100.000 daltons, aproximadamente 150.000 daltons, aproximadamente 200.000 daltons, aproximadamente 250.000 daltons, aproximadamente 300.000 daltons o aproximadamente 400.000 daltons.

En una modalidad preferida de la invención, el primer polímero tiene un peso molecular de aproximadamente 35,000 daltons, aproximadamente 50.000 daltons, aproximadamente 100.000 daltons, y aproximadamente 200.000 daltons.

Se pueden utilizar mezclas de PEG con diferentes pesos moleculares promedio con el propósito de obtener un PEG con un peso molecular promedio deseable. Es importante observar que en tales casos es necesario utilizar el PEG, que tenga PM cercanos al peso molecular deseado. La cantidad individual de los dos PEG necesaria para obtener un PEG con un PM deseado se puede calcular a partir del número de hidroxilo y de la ecuación dada más arriba.

Como se mencionó anteriormente, un proceso adecuado para la preparación de una composición de acuerdo con la invención es por calentamiento (procesos adecuados son, por ejemplo, moldeo y extrusión por inyección) y por lo tanto es importante que los polímeros empleados fundan a una temperatura que sea adecuada para tales procesos y al mismo tiempo la temperatura no sea tan alta para que exista riesgo de que la sustancia activa sufra degradación durante el proceso de fabricación. Por lo tanto, el primer polímero tiene típicamente un punto de fusión aproximadamente de 20 - 120ºC tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 30 hasta aproximadamente 100ºC o aproximadamente desde 40 hasta aproximadamente 80ºC.

El primer polímero está presente generalmente en una cantidad mayor que el segundo polímero. Por lo tanto, la concentración del primer polímero en la composición matricial puede ser aproximadamente desde 10 hasta aproximadamente 99,5% tal como, por ejemplo aproximadamente desde 20 hasta aproximadamente 99%, aproximadamente desde 30 hasta aproximadamente 99% p/p, aproximadamente desde 35 hasta aproximadamente 95% p/p, aproximadamente desde 35 hasta aproximadamente 90% p/p, aproximadamente desde 35 hasta aproximadamente 85% p/p, aproximadamente desde 35 hasta aproximadamente 80% p/p, aproximadamente desde 40 hasta aproximadamente 75% p/p, aproximadamente desde 45 hasta aproximadamente 70% p/p, aproximadamente desde 45 hasta aproximadamente 65% p/p, aproximadamente desde 55 hasta aproximadamente 85% p/p o aproximadamente desde 60 hasta aproximadamente 85% p/p.

El segundo polímero es normalmente un polímero que tiene un peso molecular menor comparado con el primer polímero. En general, el segundo polímero tiene un bloque de construcción hidrofílico y uno hidrófobo para permitir un enlace entre un ambiente hidrofílico (por ejemplo, el primer polímero y/o un fluido corporal) y uno hidrófobo (por ejemplo, una sustancia medicamentosa lipofílica). El peso molecular del segundo polímero es aproximadamente al menos de 2.000 daltons.

Como se mencionó anteriormente, un problema importante es obtener condiciones en la composición que favorezcan la disolución de la sustancia activa en la composición. Por este medio se cree que se favorece el balance entre el estado amorfo y el cristalino de la sustancia activa con respecto al estado amorfo, esto es, se obtiene una estabilidad mejorada.

Con este fin, los presentes inventores han encontrado especialmente adecuadas sustancias poliméricas que tienen este efecto de solubilización. Es importante que tal solubilizador sea compatible con el material polimérico utilizado como material matricial con el propósito de evitar o reducir una posible separación de fase y por lo tanto incrementar el riesgo de recristalización de la sustancia activa. Los ejemplos de agentes que incrementan la solubilidad compatible de una matriz adecuada son los copolímeros en bloque tales como, por ejemplo, los polímeros solubles en agua como los poloxámeros.

Especialmente en sistemas poliméricos que contienen polímeros con la habilidad para formar estructuras cristalinas tales como en el sistema que contiene PEO, una separación de fase podría favorecer la reorganización de las moléculas de la sustancia activa en cristales. Los agentes seleccionados parecen ser capaces de interactuar con, o de adherirse a las interfaces en el sistema polimérico y por lo tanto prevenir las interacciones moleculares necesarias para formar estructuras cristalinas. El mecanismo de esta prevención se puede obtener a través de impedimento estérico y/o adhesión al polímero matricial - quizás en parte por medio de una propiedad tensoactiva de un agente que incrementa la solubilidad. En otras palabras, agentes compatibles con la matriz, incluidos polímeros, tales como poloxámero, pueden reducir la velocidad de transición de la sustancia activa desde un estado amorfo hasta una fase cristalina evitando que el portador polimérico recristalice y por lo tanto precipite la sustancia activa.

En una modalidad especialmente preferida de la invención, el segundo polímero contiene etilén glicol como un bloque de construcción hidrofílico y un propilén glicol como un bloque de construcción hidrófobo.

Los poloxámeros son copolímeros o copolímeros en bloque y son un rango de tensoactivos no iónicos de óxido de etileno (EO) y óxido de propileno (PO). La composición puede ser un bloque de PO flanqueado por una cadena de óxido de polietileno, que genera dos hidroxilos funcionales primarios o una estructura inversa, donde se coloca en sándwich un bloque central de EO entre un grupo de polipropilén glicol, que resulta en una connotación de grupos hidroxilo terminales secundarios.

En resúmenes químicos se describen copolímeros en bloque de EO Diol/PO bajo el nombre científico de copolímero en bloque de -hidroxi-hidroxi-poli(oxietilén)poli(oxipropilén)-poli(oxietilén)-en combinación con el número de registro CAS.

Tal polímero es un poloxámero que tiene la fórmula HO(C_{2}H_{4}O)_{a}(C_{3}H_{6}O)_{b}(C_{2}H_{4}O)_{a}H, y a es un entero aproximadamente desde 10 hasta aproximadamente 150 tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 30 hasta aproximadamente 140, aproximadamente desde 50 hasta aproximadamente 100, aproximadamente desde 65 hasta aproximadamente 90, aproximadamente desde 70 hasta aproximadamente 90 y b es un entero aproximadamente desde 10 hasta aproximadamente 80 tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 15 hasta aproximadamente 80, aproximadamente desde 20 hasta aproximadamente 60, aproximadamente desde 25 hasta aproximadamente 55. El poloxámero para uso de acuerdo con la invención tiene un peso molecular aproximadamente desde 2.000 daltons hasta aproximadamente 20.000 daltons tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 4.000 daltons hasta aproximadamente 15.000 daltons o aproximadamente desde 6.000 daltons hasta aproximadamente 10.000 daltons.

Ejemplos de copolímeros en bloque específicos adecuados para el uso en una composición de la invención son:

Poloxámero 101, Poloxámero 105, Poloxámero 108, Poloxámero 123, Poloxámero 124,

Poloxámero 181, Poloxámero 182, Poloxámero 184, Poloxámero 185, Poloxámero 188,

Poloxámero 217, Poloxámero 231, Poloxámero 234, Poloxámero 235, Poloxámero 237,

Poloxámero 238, Poloxámero 282, Poloxámero 284, Poloxámero 288, Poloxámero 331,

Poloxámero 333, Poloxámero 334, Poloxámero 335, Poloxámero 338, Poloxámero 401,

Poloxámero 402, Poloxámero 403, Poloxámero 407.

Los Poloxámeros son vendidos bajo la marca comercial Pluronic® o Lutrol®.

El punto de fusión del segundo polímero es también de importancia, aunque no tan importante como el primer polímero debido al hecho de que el primer polímero normalmente está presente en una concentración superior que el segundo polímero. Normalmente, un segundo polímero adecuado para uso de acuerdo con la invención tiene un punto de fusión aproximadamente de 20 - 120ºC tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 30 hasta aproximadamente 100ºC o aproximadamente desde 40 hasta aproximadamente 80ºC.

En modalidades específicas, un poloxámero adecuado para uso en una composición de la invención tiene un valor de HLB de al menos aproximadamente 18 tal como, por ejemplo, aproximadamente al menos 20. El peso molecular promedio de un poloxámero adecuado es típicamente aproximadamente al menos de 2.000.

La concentración del segundo polímero en las composiciones matriciales es aproximadamente desde 0,5% hasta aproximadamente 95% p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 1% hasta aproximadamente 90%, aproximadamente desde 5% p/p hasta aproximadamente 90% p/p, aproximadamente desde 10% hasta aproximadamente 90% p/p, aproximadamente desde 10% hasta aproximadamente 80% p/p, aproximadamente desde 10% hasta aproximadamente 70% p/p, aproximadamente desde 10% hasta aproximadamente 60%, aproximadamente desde 10% hasta aproximadamente 50%, aproximadamente desde 15% hasta aproximadamente 50% p/p, aproximadamente desde 10% hasta aproximadamente 45% p/p, aproximadamente desde 10% hasta aproximadamente 40% p/p, aproximadamente desde 15% hasta aproximadamente 40% p/p, aproximadamente desde 15% hasta aproximadamente 35% p/p o aproximadamente desde 15% hasta aproximadamente 30% p/p.

En modalidades en donde la composición matricial contiene un PEO y un poloxámero la relación en peso (PEO/
poloxámero) está en el rango aproximadamente desde 10:0,1 hasta aproximadamente 0,1:10 tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 10:1 hasta aproximadamente 1:10, aproximadamente desde 5:1 hasta aproximadamente 1:5 o aproximadamente desde 3:1 hasta aproximadamente 1:3.

La liberación de la sustancia activa a partir de una composición de acuerdo con la invención sigue la cinética de orden cero al menos hasta la liberación aproximadamente del 50% tal como, por ejemplo, al menos hasta la liberación aproximadamente del 60%, al menos hasta la liberación aproximadamente del 70% o al menos hasta la liberación aproximadamente del 80% de la sustancia activa. En particular, sorprendentemente se ha encontrado que es posible obtener liberación de orden cero a partir de una composición matricial polimérica sin ningún contenido por ejemplo como de monoestearato de PEG 400 o monoestearato de PEG 2000 que se ha pensado que funcionen como el así llamado, medio de reparación. Tal medio de reparación tiene un dominio sustancialmente hidrofílico, que le confiere afinidad con la fase polimérica (cristalina), rellenando por lo tanto dominios entre granos y grietas en la matriz polimérica y reduciendo la afinidad por el agua de estos dominios y en la matriz polimérica en si misma. La difusión de agua en la interfaz entre los cristales del polímero es por lo tanto sustancialmente eliminada, limitando así sustancialmente la difusión de agua dentro de la composición a la capa superficial de la matriz, a fin de que la erosión de la composición se efectúe predominantemente por la acción disolvente de la fase acuosa sobre una superficie o superficies de la composición expuesta al medio acuoso. En otras palabras, parece que un medio de reparación evita la difusión de agua en la composición matricial polimérica.

Sin embargo, las sustancias activas de superficie con valores relativamente altos de HLB aproximadamente por encima de 20 no se considera que sean capaces de proteger las grietas y fisuras de la penetración del agua. En ciertos casos, lo presentes inventores han observado que la inclusión de un agente activo de superficie tal como el monoestearato de PEG 2000 tiene un impacto negativo sobre la movilidad y/o la estabilidad del sistema de liberación de polímero con respecto a la estabilidad de la disolución.

Los presentes inventores han encontrado que es posible obtener una liberación de orden cero a partir de una composición matricial polimérica aunque el agua puede ser capaz de difundirse dentro de la matriz. Cuando el agua se difunde dentro de la composición matricial polimérica se puede formar una capa límite resultante (o capa de hinchamiento) en la superficie de la composición matricial, que está expuesta al medio acuoso. En general, la difusión de una sustancia activa a través de tal capa límite es importante para la liberación de una sustancia activa y, por lo tanto, el espesor de la capa límite es importante para la velocidad de la liberación. Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que es posible eliminar o sustancialmente eliminar el impacto de la capa límite sobre la velocidad de liberación de la sustancia activa a partir de una composición matricial polimérica asegurando que el espesor de la capa límite sea relativamente pequeña y/o que la liberación de la sustancia activa de una composición matricial polimérica sea gobernada por la erosión de la composición y la difusión de la sustancia activa a través de la capa límite, si existe, no tenga impacto o solamente un pequeño impacto sobre la velocidad total de la
liberación.

Los presentes inventores han encontrado que cuando se permite que el agua se difunda dentro de una composición matricial polimérica se obtiene una liberación de orden cero cuando la velocidad de la liberación está gobernada o controlada por la erosión de un área de superficie constante por unidad de tiempo. Con el propósito de garantizar que la erosión de la composición matricial polimérica sea el mecanismo predominante de liberación, los inventores han encontrado que es necesario proveer una composición matricial polimérica que tenga propiedades que garanticen que la velocidad de difusión del agua dentro de la composición matricial polimérica corresponde sustancialmente a la velocidad de disolución de la composición matricial polimérica dentro del medio acuoso. De este modo, ajustando la naturaleza y la cantidad de los constituyentes contenidos en la composición matricial polimérica a lo largo de esta línea, los presentes inventores han obtenido composiciones matriciales poliméricas, que liberan la sustancia activa por medio de un mecanismo de liberación de orden cero. Las composiciones empleadas están recubiertas de tal forma que al menos una superficie esté expuesta al medio acuoso y esta superficie tenga un área superficial sustancialmente constante o controlada durante la erosión. En el presente contexto un área superficial controlada se relaciona con un área superficial predeterminada típicamente predicha a partir de la forma del recubrimiento del sistema unitario de dosificación. Puede tener una forma cilíndrica uniforme simple o la forma cilíndrica puede tener uno o más extremos ahusados con el propósito de disminuir (o incrementar) el período inicial de
liberación.

Una composición matricial (y composición farmacéutica) de acuerdo con la presente invención es especialmente adecuada para ser utilizada con el propósito de mejorar la biodisponibilidad de una sustancia medicamentosa. También es adecuado para el uso un solvente o medio de dispersión para una sustancia medicamentosa y por lo tanto proveer una solución sólida o una dispersión sólida. En la tecnología farmacéutica (y en el presente contexto), el término "dispersión sólida" también abarca dispersiones semisólidas. Por medio de este término se entiende la distribución finamente dispersada de uno o más sólidos, por ejemplo, una sustancia activa como el carvedilol, en un excipiente sólido o semisólido inerte. La sustancia activa puede estar presente en forma molecular dispersa, esto es, como una solución sólida, en forma cristalina fina dispersa, en una fase vítrea amorfa o dispersada como un polvo amorfo fino. Las mezclas eutécticas, esto es, estructuras cristalinas de sustancias activas y excipientes también están comprendidas en la definición de "dispersiones sólidas". Normalmente, se utiliza un tamaño promedio de partícula para clasificar sistemas dispersos. Una dispersión coloidal es cuando la fase dispersa tiene un tamaño de partícula aproximadamente entre 1 y aproximadamente 1000 nm y una dispersión gruesa tiene un tamaño promedio de partícula de al menos aproximadamente 1000 nm y una dispersión molecular tiene un tamaño de partícula aproximadamente por debajo de 1 nm. Las combinaciones entre los diferentes estados son muy probables y el carácter más dominante se puede determinar por medio de un espectro de difracción de rayos X o análisis térmico
diferencial.

En una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, puede estar presente algo de la sustancia activa en una dispersión molecular tal como, por ejemplo, en la forma de una solución sólida o semisólida.

Típicamente, sin embargo, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene la sustancia activa en forma amorfa en una dispersión coloidal o en una dispersión molecular.

Los cristales o formas cristalinas de la sustancia activa pueden estar presentes parcialmente a lo sumo en una composición de la invención. Por almacenamiento de la composición se considera que puede ocurrir algo de recristalización que es aceptable siempre y cuando no haya influencia o solamente una influencia menor de las propiedades farmacéuticas de la composición (datos de la disolución y biodisponibilidad de la composición).

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En un aspecto preferido de la invención, una composición contiene a la sustancia activa que está presente al menos parcialmente en forma amorfa con un tamaño promedio de partícula de al menos aproximadamente 0,01 \mum tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 0,01 \mum hasta aproximadamente 500 \mum, aproximadamente desde 0,05 \mum hasta aproximadamente 500 \mum, aproximadamente desde 0.1 \mum hasta aproximadamente 500 Mm, aproximadamente desde 0,5 \mum hasta aproximadamente 500 \mum, aproximadamente desde 1 \mum hasta aproximadamente 500 \mum, típicamente aproximadamente desde 0,5 \mum hasta aproximadamente 300 \mum, más típicamente aproximadamente desde 1 \mum hasta aproximadamente 200 \mum, especialmente aproximadamente desde 1 \mum hasta aproximadamente
100 \mum.

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Sustancias activas

Una composición de acuerdo con la invención y el concepto de obtener una composición estable que contiene una dispersión sólida de la sustancia activa también se puede aplicar a otras sustancias activas además de, por ejemplo, sustancias ligeramente solubles. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una o más sustancias activas, esto es, sustancias que son terapéutica, profiláctica, diagnostica y/o biológicamente activas. El término "sustancia activa" como se lo utiliza aquí incluye en general a cualquier compuesto, o mezcla de los mismos, que pueden ser suministrados a partir de la composición para producir un resultado benéfico.

Como se discutió anteriormente, una composición de la presente invención es especialmente adecuada para la incorporación de sustancias cristalinas activas que pueden ser convertidas en una forma amorfa por medio de calentamiento suave y al mismo tiempo tener solubilidad limitada en agua. Sin embargo, pueden existir situaciones en las cuales es deseable emplear otra sustancia activa tal como, por ejemplo, una sustancia activa más soluble en agua. La siguiente lista abarca, tanto sustancias activas solubles en agua como menos solubles en agua.

Los agentes activos y benéficos incluyen pesticidas, herbicidas, germicidas, biocidas, algicidas, rodenticidas, fungicidas, insecticidas, antioxidantes, promotores de hormonas en plantas, inhibidores de crecimiento de plantas, preservantes, desinfectantes, agentes de esterilización, catalizadores, reactivos químicos, agentes de fermentación, suplementos alimenticios, nutrientes, cosméticos, sustancias terapéuticamente activas (drogas), vitaminas, esterilizantes sexuales, inhibidores de fertilidad, promotores de fertilidad, purificadores de aire, atenuadores de microorganismos, agentes ecológicos y otros agentes que benefician al media ambiente en los cuales son utilizados.

En el presente contexto el término "sustancia medicamentosa" incluye a cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente activa que produce un efecto sistémico o localizado en animales, en particular en mamíferos, incluidos humanos y primates. Otros animales incluyen animales domésticos, animales para deporte o de granja tales como ovejas, cabras, ganado, caballos y cerdos, animales para laboratorio tales como ratones, ratas y conejillos de indias, peces, aves, reptiles y animales de zoológico. El término "sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa" incluye al término sustancia medicamentosa dentro de su significado.

En el presente contexto, el término "agente ecológico" denota a una sustancia no terapéutica que tiene efecto biológico sobre plantas o animales en el media ambiente. Un agente ecológico puede ser un pesticida, tal como un insecticida o un herbicida, un fertilizante, una feromona, una hormona para el crecimiento de las plantas o
similares.

La sustancia o sustancias activas incluidas en una composición farmacéutica de la invención se pueden seleccionar entre muchas categorías terapéuticas, en particular entre sustancias que pueden ser administradas convenientemente en forma oral, rectal, vaginal, o administradas a una cavidad corporal (por ejemplo, la vejiga urinaria, pelvis renal, la vesícula biliar, el útero, una cavidad del sistema nervioso central, cavidades postoperatorias infecciosas/malignas, etc.).

Los ejemplos de tales sustancias son hipnóticos, sedantes, tranquilizantes, anticonvulsivos, relajantes musculares, analgésicos, antiinflamatorios, anestésicos, antiespasmódicos, agentes contra la úlcera, antiparasitarios, antimicrobianos, antihongos, agentes cardiovasculares, diuréticos, citostáticos, agentes antineoplásicos, agentes antivirales, agentes contra el glaucoma, antidepresivos, simpatomiméticos, hipoglicémicos, agentes de diagnóstico, antitusivos, energizantes físicos, agentes contra el Parkinson, anestésicos locales, agentes para contracción muscular, contra la malaria, agentes hormonales, anticonceptivos, anoréxicos, antiartríticos, antidiabéticos, antihipertensivos, antipiréticos, anticolinégergicos, broncodilatadores, sistema nervioso central, inotrópicos, vasodilatadores, vasoconstrictores, descongestionantes, hematina, sales de hierro y complejos suplementos electrolíticos, germicidas, parasimpatetolíticos, parasimpatetomimeticos, antieméticos, psicoestimulantes, vitaminas, bloqueadores beta, bloqueadores H-2, agonistas beta-2, contrairritantes, agentes modificadores de la coagulación, estimulantes, antihormonas, antagonistas de medicamentos, agentes reguladores de lípidos, uricosúricos, glicósidos cardíacos, cornezuelos y derivados de los mismos, expectorantes, relajantes musculares, antihistaminas, purgantes, materiales de contraste, radiofarmacéuticos, agentes para formación de imágenes, agentes antialérgicos.

Los ejemplos de sustancias activas específicas adecuadas para uso en una composición de la invención son:

Carvedilol, morfina, diclofenaco, nifedipina, calcitonina, rivastigmina, metilfenidato, fluoroxetina, rosiglitazona, prednisona, prednisolona, codeína, etilmorfina, dextrometorfano, noscapina, pentoxiverina, acetilcisteina, bromhexina, epinefrina, isoprenalina, orciprenalina, efedrina, fenoterol, rimiterol, ipratropio, colineteofilinato, proxifillina, beclometasona, budesonida, deslanosida, digoxina, digitoxina, disopiramida, proscilaridina, quinidina, procainamida, mexiletina, flecainida, alprenolol, proproanolol, nadolol, pindolol, oxprenolol, labetalol, timolol, atenolol, pentaeritritiltetranitrato, isosorbidinitrato, isosorbidmononitrato, nifedipina, fenilamina, verapamilo, diltiazem, ciclandelar, nicotinilalcohol, inositolnicotinato, alprostatdil, etilefrina, prenalterol, dobutamina, dopamina, dihidroergotamina, guanetidina, betanidina, metildopa, reserpina, guanfacina, trimetafan, hidralazina, dihidralazina, prazosina, diazóxido, captopril, nifedipina, enalapril, nitroprusido, bendroflumetiazida, hidroclortiazida, meticlotiazida, politiazida, clortalidón, cinetazon, clopamida, mefrusida, metolazona, bumetanida, etacrinacida, espironolactona, amilorida, clofibrato, ácido nicotínico, niceritrol, bromfeniramina, cinarizina, dexclorfeniramina, clemastina, antazolina, ciproheptadina, proetazina, cimetidina, ranitidina, sucralfato, papaverina, moxaverina, atropina, butilescopolamina, emepron, glucopirrona, hiosciamina, mepensolar, metilescopolamina, oxifenciclimina, probantelina, terodilina, senaglicósidos, sagradaextract, dantrona, bisacodil, picosulfato de sodio, etulos, difenolxilato, loperamida, salazosulfapiridina, pirvina, mebendazol, dimeticon, ferrofumarato, ferrosuccinatoe, ferritetrasemisódico, cianocobalamina, heparina ácido fólido, cofactor de heparina, diculmarola, warfarina, estreptoquinasa, uroquinasa, factor VIII, factor IX, vitamina K, tiopeta, busulfan, clorambucil, ciclofosfamida, melfalan, carmustina, mercatopurina, tioguanina, azatioprin, citarabina, vinblastina, vincristina, vindesina, procarbazina, dacarbazina, lomustina, estramustina, teniposida, etoposida, cisplatina, amsacrina, aminoglutetimida, fosfestrol, Matriz, hidroxiprogesterona, megesterol, noretisteron, tamoxifen, ciclosporina, sulfosomidina, bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, dicloxacilina, cloxacilina, flucoxacilina, ampicilina, amoxicilina, pivampicilina, bacampicilina, piperacilina, mezlocilina, mecilinam, pivmecilinam, cefalotina, cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefaclor, cefuroxim, cefotaxim, ceftazidim, cefoxitin, aztreonam, imipenem, cilastatina, tetraciclina, limeciclina, demeclociclina, metaciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, cloramfenicol, espiramicina, ácido fusídico, lincomicina, clindamicina, espectinomicina, rifampicina, amfotericina B, griseofulvina, nistatina, vancomicina, metronidazol, tinidazol, trimetoprim, norfloxacina, salazosulfapiridina, aminosalilo, isoniazida, etambutol, nitrofurantoina, ácido nalidixico, metanamina, cloroquina, hidroxicloroquina, tinidazol, ketoconazol, aciclovir, idoxuridina interferón, retinal, tiamina, dexpantenol, piridoxina, ácido fólico, ácido ascórbico, tocoferol, fitominadiona, fenfluramina, corticotropina, tetracosactida, tirotropina, somatotoprina, somatrem, vasopresina, lipresina, desmopresina, oxitocina, cloriongonadotropina, cortisona, hidrocortisona, fluodrocortisona, prednisona, prednisolona, fluoximesterona, mesterolona, nandrolona, estanozolol, oximetolon, ciproterona, levotiroxina, liotironina, propiltiouracilo, carbimazol, tiamazol, dihidrotaquisterol, alfacalcidol, calcitirol, insulina, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, glipizida, glibenclamida, fenobarbital, metiprilona, piritildiona, meprobamat, clordiazepoxida, diazepam, nitrazepam, baclofen, oxazepam, clorazepato dipotásico, lorazepam, flunitrazepam, alprazolam, midazolam, hidroxizina, dantroleno, clometiazol, propionmazina, alimemazina, clorpromazina, levomepromazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, dixirazina, tiodirazina, periciazina, cloprotixeno, tizanidina, zaleplon, zuclopentizol, flupentizol, titixeno, haloperidol, trimipramina, opipramol, clomipramina, desipramina, lofepramina, amitriptilina, nortriptilina, protriptilina, maptrotilina, cafeína, cinarizina, ciclizina, dimenhidinato, meclozina, prometazina, tietilperazina, metoclopramida, escopolamina, fenobarbital, fenitoina, etosuximida, primidona, carbamazepina, clonazepam, orfenadrina, atropina, bensatropina, biperideno, metixeno, procilidina, levodopa, bromocriptina, amantadina, ambenon, piridostigmina, sinstigmina, disulfiram, morfina, codeína, pentazocina, buprenorfina, petidina, fenoperidina, fentanilo, metadona, piritramida, dextropropoxifeno, ketobemidona, ácido acetilsalicílico, celecoxib, fenazona, fenilbutazona, azapropazona, piroxicam, ergotamina, dihidroergotamina, ciproheptadina, pizitifen, flumedroxon, alopurinol, probenecid, aurotiomalato sódico, auronofina, penicilamina, estradiol, valerianato de estradiol, estriol, etinilestradiol, dihidrogesterona, linestrenol, Matriz, noretisterona, ciclofenilo, clomifeno, levonorgestrel, mestranol, ornidazol, tinidazol, econazol, clotrimazol, natamicina, miconazol, sulbentina, metilergotamina, dinoprost, dinoproston, gemeprost, bromocriptina, fenilpropanolamina, cromoglicato sódico, azetasolamida, diclofenamida, betacaroteno, naloxona, folinato cálcico, en particular clonidina, tefilina, dipiradamol, hidroclotiazida, escopolamina, indometacina, furosemida, cloruro de potasio, morfina, ibuprofeno, salbutamol, terbutalina, sulfonilurea, metformina, insulina, calcitonina, péptido-1 tipo glucagones.

La sustancia activa puede estar en varias formas, tales como moléculas cargadas o no cargadas, complejos moleculares, formas cristalinas, formas amorfas, formas polimorfas, solvatos, anhidratos, y sales farmacéuticamente aceptables tales como un clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laurilato, palmitato, fosfato, nitrito, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato, y salicilato. Para la sustancia activa ácida, se pueden utilizar sales de metales, aminas, aminoácidos o cationes orgánicos, amonio cuaternario. Se pueden utilizar derivados de sustancias activas tales como ésteres, éteres y amidas que tienen características de solubilidad adecuadas para ser utilizadas aquí solas o mezcladas con otros medicamentos. Después de la liberación del derivado de la composición puede ser convertido por enzimas, hidrolizado por el pH del organismo u otros procesos metabólicos hasta el medicamento madre u otra forma biológicamente activa.

Una composición farmacéutica de la invención puede ser adecuada además para el suministro de polipéptidos, por ejemplo hormonas, enzimas tales como lipasas, proteasas, carbohidratos, amilasas, lactoferrina, lactoperoxidasas, lisozimas, nanopartículas, etc., y anticuerpos. La composición puede ser empleada también para el suministro de microorganismos, ya sea vivos, atenuados o muertos, por ejemplo bacterias, por ejemplo bacterias gastrointestinales tales como estreptococos, por ejemplo S. faecium, Bacillus spp. tales como B. subtilis y B. licheniformis, una lactobacteria, Aspergillus spp., factores bifidogénicos, o virus tales como virus nativos, enterovirus, bacteriófagos, por ejemplo como vacunas, y hongos tales como levaduras de panadería, Saccharomyces cerevisiae y hongos imperfectos. Una composición farmacéutica de la invención puede ser utilizada también para el suministro de agente activos en portadores especializados tales como liposomas, ciclodextrinas, nanopartículas, micelas y grasas.

Un uso adicional para el cual una composición de la invención es apropiada es el suministro de sustancias activas a animales. Los ejemplos de tales sustancias activas para uso veterinario son antiparasitarios, corticosteroides, antibióticos, agentes antiinflamatorios, promotores de crecimiento y permittants, antimicóticos y antihelmín-
ticos.

Muchas sustancias activas presentan polimorfismo, esto es, existen varias formas cristalinas diferentes. Ya que las diferentes formas de cristales pueden presentar diferentes propiedades de estabilidad con respecto a la temperatura, la presión, la humedad, etc., y algunas formas pueden ser metastables y las formas más estables tienden a ser menos solubles, es deseable convertir y preservar la mayor parte de la sustancia activa cristalizada en un estado amorfo en la composición farmacéutica.

La presente invención demuestra que con el propósito de obtener una composición capaz de liberar la sustancia activa con un patrón de liberación de orden cero que tenga la misma velocidad de liberación tanto en un ambiente ácido como en uno básico para mantener una liberación predecible en el paciente a pesar de variaciones posibles en los tiempos de retención en el estómago, es importante que el medio de dispersión, esto es la composición matricial sea cuidadosamente seleccionada con el propósito de evitar un comportamiento impredecible de la composición cuando comienza la erosión de la composición y la liberación de la sustancia activa.

En aquellos casos en donde la sustancia activa está presente en la composición matricial en la forma de una dispersión sólida o una solución sólida, los presentes inventores han encontrado que es de la mayor importancia con el propósito de obtener una composición estable que el ingrediente activo esté presente en la dispersión sólida en una concentración adecuada que haga posible evitar la formación de cualquier precipitado no deseado durante el almacenamiento bajo condiciones normales. Como ya se discutió aquí, es de especial interés evitar la formación de cristales de la sustancia activa.

Los sistemas normalmente súper saturados (esto es, sistemas en donde la concentración de una sustancia dada en un medio es mayor que la solubilidad en el medio) son sistemas inestables que después de un cierto período de tiempo conducirán a precipitación de la sustancia en el medio. En un sistema saturado, que es un sistema estable, tendrá lugar un equilibrio entre la sustancia sólida y la disuelta. En sistemas en donde la sustancia activa está presente en forma disuelta y la concentración de la sustancia está bien por debajo de la solubilidad, normalmente no se presentará un cambio con respecto a la formación de precipitados (a menos que se degrade la sustancia hasta productos insolubles, etc.). Un sistema disuelto puede por lo tanto ser considerado como un sistema estable. Sin embargo, en la práctica la situación es a menudo mucho más compleja y es normalmente necesario estabilizar incluso el sistema disuelto por medio del uso de métodos diferentes.

Como ya se discutió anteriormente, es importante que una composición de acuerdo con la invención libere al menos la mayoría de la sustancia activa por medio de un mecanismo de liberación de orden cero. Un aspecto de la investigación acerca de los sistemas de suministro de liberación controlada involucra el diseño de un sistema, que produce niveles estables del medicamento en el plasma. La liberación de la sustancia activa de tales sistemas es también denominada como cinética de liberación del medicamento de orden cero.

Se diseña una composición farmacéutica de la invención para liberar la sustancia activa en una forma controlada tal como por medio de un mecanismo de liberación de orden cero. Por lo tanto, la composición es especialmente adecuada para una liberación controlada de una sustancia activa. En el presente contexto, el término "liberación controlada" es utilizado para designar una liberación a una velocidad deseada durante un período de liberación predeterminado. Términos como liberación "modificada", "demorada", "sostenida", "prolongada", "extendida", etc. son en el presente contexto sinónimos del término "liberación controlada".

En una modalidad de la invención, la sustancia activa es un polvo farmacéuticamente activo. El polvo tiene típicamente un tamaño de partícula aproximadamente desde 0,01 \mum hasta aproximadamente 500 \mum, 0,1 \mum hasta aproximadamente 500 \mum, típicamente aproximadamente desde 0,5 \mum hasta aproximadamente 300 \mum, más típicamente aproximadamente desde 1 \mum hasta aproximadamente 200 \mum, especialmente aproximadamente desde 5 \mum hasta aproximadamente 100 \mum.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención es - debido a la posibilidad de diseñar la composición de tal manera que i) se obtiene una liberación de orden cero y ii) se obtiene una liberación controlada durante un período de tiempo predeterminado - adecuada para ser utilizada con sustancias activas solubles en agua así como ligeramente solubles o insolubles. Sin embargo, se contempla que una composición es especialmente adecuada para uso cuando se desea al menos una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa tiene una solubilidad de a lo sumo 3 mg/ml tal como, por ejemplo a lo sumo de 1 mg/ml, a lo sumo aproximadamente de 0.1 mg/ml, a lo sumo aproximadamente de 0,05 mg/ml tal como, por ejemplo a lo sumo aproximadamente de 0,001 mg/ml en agua a temperatura ambiente y/o una liberación prolongada de la sustancia activa con el propósito de obtener i) un tiempo de permanencia prolongado dentro del cuerpo después de la administración, ii) un pico de concentración reducido en plasma con el propósito de evitar efectos secundarios relacionados con ese pico, iii) una frecuencia de administración reducida con el propósito, por ejemplo, de obtener una mejor aceptación por parte del paciente,
etc.

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Con este fin parece que las sustancias activas sustancialmente hidrófobas tienden a resultar en una disminución en la velocidad de erosión de la composición matricial. Las sustancias solubles en agua sustancialmente hidrofílicas o soluble en agua parecen tener el efecto contrario, esto es, tienden a resultar en una erosión más rápida de la
matriz.

Al menos una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa estará presente convenientemente en una cantidad aproximadamente hasta del 60%, típicamente aproximadamente hasta del 50%, en peso de la composición matricial. Se ha contemplado que un contenido de sustancia activa aproximadamente del 60% es el contenido máximo, que permitirá todavía un contenido suficiente del polímero, cuando sea apropiado, del excipiente farmacéuticamente aceptable en la composición. La sustancia activa puede, por otro lado, estar presente en la composición en cantidades mucho más pequeñas, dependiendo de la naturaleza y de la potencia de la sustancia activa en
cuestión.

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Estabilidad

Una composición de acuerdo con la invención tiene como propósito tener una estabilidad suficiente.

En el presente contexto, los términos "estabilidad" y "agente estabilizante" son empleados para abarcar uno o más de lo siguiente:

Estabilidad con respecto a la composición final:

i): estabilidad con respecto a la estabilidad física de la composición (apariencia, color, resistencia, etc.)

ii): estabilidad con respecto al comportamiento de la disolución in vitro de la sustancia activa de la composición.

Estabilidad de los componentes individuales:

iii): estabilidad con respecto a la estabilidad química de la sustancia activa (degradación de la sustancia activa a otros productos - normalmente - no deseados).

iv): estabilidad con respecto a la forma que tiene la sustancia activa en la composición; normalmente, la sustancia activa se disuelve (dispersada molecularmente) en el polímero como una dispersión sólida. En tales casos la precipitación, o bien la formación de cristales de la sustancia activa en la composición es una indicación de un problema de estabilidad.

v): La estabilidad física y química del polímero farmacéuticamente aceptable empleado como componente i).

Normalmente, se considera la estabilidad bajo almacenamiento específico y condiciones de análisis. En el presente contexto una composición estable es una composición que no cambia (con respecto a una propiedad específica) más del 20% dentro de un período de tiempo de al menos 2 semanas (cuando se consideran parámetros físicos) o un período de al menos 3 meses (cuando se consideran parámetros químicos). Las condiciones específicas aparecen aquí en las reivindicaciones de la patente.

En modalidades preferidas, la estabilidad física es de al menos 3 meses, tal como, al menos 6 meses y más preferiblemente al menos 9 meses en condiciones de almacenamiento de 25ºC y una humedad relativa del 60%.

Una característica importante de la invención es que la sustancia activa puede ser convertida a, y estabilizada en su forma amorfa como una dispersión sólida. El estado amorfo y/o la dispersión sólida se estabilizan ya sea por medio de una escogencia muy cuidadosa de la concentración de la sustancia activa en la composición y/o por medio de la adición de agentes estabilizantes adecuados que actúan estabilizando una o más de las condiciones mencionadas anteriormente bajo los numerales i) hasta v).

Un agente de estabilización puede contribuir a una solubilidad mejorada de la sustancia activa en su forma cristalina y/o en cualquiera de sus formas amorfas. Sin estar atado a ninguna teoría, se puede asumir que el agente de estabilización junto con el polietilén glicol y/o el óxido de polietileno representan el medio de dispersión en donde la solubilidad de la sustancia activa puede ser más alta que en el propilén glicol y/o el óxido de polietileno. Lo mismo puede aplicar con respecto a la estabilidad de la forma amorfa de la sustancia activa.

Por lo tanto, una composición de acuerdo con la invención puede contener, como agente de estabilización, una sustancia, que - junto con el primero y el segundo polímero - forman un medio de dispersión en el cual está contenido la sustancia activa.

A continuación se dan ejemplos de diferentes sustancias que pueden ser empleadas como agentes de estabilización. Aunque se las menciona por tener una función específica, también pueden tener otros efectos estabilizantes sobre la composición y por lo tanto, pueden ser empleadas para otros propósitos de estabilización. Un ejemplo es, por ejemplo, el uso de una sustancia ácida que se cree que tiene impacto de estabilización tanto sobre la estabilidad de un estado amorfo de la sustancia activa como por el impacto sobre el comportamiento de la composición. La siguiente clasificación de estabilizantes no debe por lo tanto limitar el uso de de las sustancias de estabilización a la función específica ya que puede servir también para otras funciones de estabilización.

Los requerimientos de tener el estado amorfo de la sustancia activa en una composición y al mismo tiempo tener una composición con estabilidad adecuada también con respecto a la liberación de la sustancia activa de la composición se pueden obtener por un período de tiempo mayor combinando uno o más de los siguientes principios para la composición.

1.: Ajustar el pH en la matriz polimérica para garantizar condiciones que tiene la sustancia activa presente en forma disuelta.

2.: Añadir agentes amortiguadores a la matriz polimérica con el propósito de reducir el riesgo de precipitación de la sustancia activa (por ejemplo, como cristales) cuando la composición es sometida a un medio neutro/básico como el de los fluidos intestinales.

3.: Añadir agentes compatibles con la matriz que incrementan la solubilidad o mezclas de los mismos.

4.: Seleccionar uno o más polímeros que tienen un peso molecular relativamente alto dentro del posible rango con el propósito de obtener un período de erosión que esté dentro del rango deseado para la composición.

5.: Incluir al menos una etapa de calentamiento en el proceso para la preparación de la composición cuando la sustancia activa y el polímero están en contacto físico.

6.: Incrementar Tg para la composición con el propósito de tener una diferencia mayor entre Tg y la temperatura de almacenamiento. Las sustancias adecuadas son por ejemplo, mono, di, oligo o polisacáridos.

En una modalidad específica, el polímero farmacéuticamente aceptable empleado como componente de un primer polímero es un óxido de polietileno que tiene un peso molecular al menos aproximadamente de 20.000 en forma cristalina y/o amorfa o una mezcla de tales polímeros. Se divulgan aquí más detalles sobre los polímeros adecuados. La solubilidad de una sustancia activa particular en PEO depende entre otros de la calidad y del peso molecular del PEO empleado. De este modo, con el propósito de determinar una concentración adecuada de la sustancia activa en una composición de la invención es necesario determinar la solubilidad de la sustancia activa en el PEO (o de otros polímeros empleados) en cuestión. La solubilidad se determina normalmente a una temperatura que corresponde a la fusión o el punto de ablandamiento del PEO en cuestión y la solubilidad determinada es la solubilidad de saturación. Una persona capacitada en el arte sabe como determinar la solubilidad de una sustancia específica en un polímero específico.

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Excipientes farmacéuticamente aceptables

En general, los agentes de estabilización mencionados aquí antes pueden ser empleados también como excipientes farmacéuticamente aceptables.

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Otros ingredientes en la composición matricial

La composición matricial puede contener adicionalmente también otros excipientes, por ejemplo, con l propósito de mejorar las propiedades técnicas de la composición matricial para que sea más fácil producir o con el propósito de mejorar la estabilidad de la composición.

Un excipiente adecuado farmacéuticamente aceptable para uso en la composición matricial de la invención puede ser seleccionado del grupo que consiste de materiales de relleno, diluyentes, desintegrantes, deslizantes, agentes ajustadores del pH, agentes ajustadores de la viscosidad, agentes que incrementan o disminuyen la solubilidad, agentes osmóticamente activos, estabilizantes, agentes activos de superficie y solventes.

Los excipientes adecuados incluyen excipientes convencionales para tableta o para cápsula. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa o sacarosa u otros disacáridos, celulosa, derivados de la celulosa, caolín, manitol, almidón seco, glucosa u otros monosacáridos, dextrina u otros polisacáridos, sorbitol, inositol o mezclas de los mismos; aglomerantes tales como acacia, alginato de sodio, almidón, gelatina, sacáridos (incluidos glucosa, sacarosa, dextrosa y lactosa), molasas, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscara de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, veegum, larch arabolactan, polietilén glicoles, etilcelulosa, agua, alcoholes, ceras, polivinilpirrolidona tal como, por ejemplo, PVP K90 (puede ser utilizada para mejorar las mezclas del polímero con los otros ingredientes) o mezclas de los mismos; lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, benzoato de sodio, cloruro de sodio, leucina, Carbowax 4000, lauril sulfato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y mezclas de los mismos, desintegrantes tales como almidones, arcillas, derivados de la celulosa incluidas croscarmelosa, gomas, ajustadores, diferentes combinaciones de carbonatos ácidos con ácidos débiles (por ejemplo, bicarbonato de sodio/ácido tartárico o ácido cítrico) crospovidona, glicolato de almidón sódico, agar, resinas de intercambio catiónico, pulpa de cítricos, veegum HV, esponja natural, bentonita o mezclas de los mismos; solventes volátiles tales como alcoholes, incluidos alcoholes acuosos, bencina de petróleo, acetona, éter o mezclas de los mismos; plastificantes tales como sorbitol y glicerina; y otros tales como manteca de cacao, polietilén glicoles u óxidos de polietileno, por ejemplo con un peso molecular aproximadamente de 1.000-500.000 daltons, típicamente aproximadamente 1.000-100.000 daltons, más típicamente 1.000-50.000 daltons, especialmente aproximadamente 1.000-10.000 daltons, en particular aproximadamente 1.500-5.000 daltons, y mezclas de los mismos, aceites vegetales hidrogenados, gelatina glicerinada o mezclas de los mismos.

La composición matricial puede incluir además un derivado de celulosa, por ejemplo un derivado de celulosa seleccionado del grupo que consiste de metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de los mismos, celulosa microcristalina, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa y hidroximetilpropilcelulosa. Entre estos derivados de celulosa, se prefieren hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa para incorporación en la composición matricial.

Además, la composición matricial puede contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes y agentes colorantes, con el propósito de proveer una preparación elegante y sabrosa. Los ejemplos de agentes colorantes son los colorantes FD&C soluble en agua y mezclas de los mismos con las correspondientes lacas y azúcares de compresión directa tales como Di-Pac de Amstar. Además, se pueden añadir inhibidores de migración de pigmentos coloreados tales como tragacanto, acacia o talco de atapulgita. Los ejemplos específicos incluyen carbonato de calcio, óxido de cromo-cobalto-aluminio, ferrocianuro férrico, óxido férrico, citrato de hierro y amonio, óxido de hierro (III) hidratado, óxidos de hierro, carbonato de magnesio, dióxido de titanio.

Los ejemplos de rellenos adecuados son también dextrina, sucralfato, hidroxiapatita de calcio y fosfatos de calcio.

Se puede añadir el relleno en una cantidad para que la combinación del relleno y la sustancia activa contengan aproximadamente hasta 60%, típicamente aproximadamente hasta 50%, en peso de la primera composición.

Con el propósito de ablandar al sistema portador, se puede incorporar un plastificante en la composición. Se selecciona un plastificante adecuado del grupo que consiste de ésteres de fosfato; ésteres de ftalato; amidas; aceites minerales; ácidos grasos y ésteres; alcoholes grasos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados incluidos el glicérido hidrogenado y acetilado de semilla de algodón y glicéridos hidrogenados y acetilados de aceite de soja; acetil tributil citrato, acetil trietil citrato, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, dipropilén glicol salicilato glicerina, cocoato de glicerilo, monoglicéridos mono y diacetilados, nitrobenceno, disulfuro de carbono, \beta-naftil salicilato, ftalil glicolato, diocil ftalato; sorbitol, tricitrato de gliceril sorbitol; octaacetato de sacarosa; \alpha-tocoferil polietilén glicol succinato, ésteres de fosfato; ésteres ftalato; amidas; aceites minerales; ácidos grasos y ésteres; alcoholes grasos; y aceites vegetales, alcoholes grasos incluidos cetoestearil alcohol, cetil alcohol, estearil alcohol, oleil alcohol y miristil alcohol; metil abietato, acetil tributil citrato, acetil trietil citrato, diisooctil adipato, amil oleato, butil ricinoleato, benzoato de bencilo, ésteres de butilo y glicol ésteres de ácidos grasos, carbonato de butil diglicol, oleato de butilo, estearato de butilo, di(beta-metoxietil)adipato, dibutil sebacato, dibutil tartrato, diisobutil adipato, dihexil adipato, trietilén glicol di(beta-etil butirato), polietilén glicol di(2-etil hexoato), dietilén glicol monolaurato, polietilén éster monomérico, éster metílico de rosina hidrogenado, metoxietil oleato, butoxietil estearato, butil ftalil butil glicolato, tributirato de glicerol, dipelargonato de trietilén glicol, beta-(p-tert-amil fenoxi)etanol, beta(p-tert-butitfenoxi)etanol, beta-(p-tert-butilfenoxietil)acetato, bis(beta-p-tert-butilfenoxidietil)éter, camfor, Cumar W-1, Cumar MH-1, Cumar V-1, ftalato de diamilo, (diamilfenoxi)etanol, óxido de difenilo, hidroabietil alcohol técnico, beckolín, benceno hexahidroclonde, Clorafin 40, Piccolastic A-5, Piccalastic A-25, Flexol B-400, Glicerol alfa-metil alfa-fenil éter, naftaleno clorado, HB-40, monoamilftalato, Nevillac 10 o-nitrodifenilo y Paracril 26.

Los agentes antioxidantes preferidos incluyen TPG por ejemplo en la forma de TPGS debido a las propiedades tensoactivas, BHA, BHT, t-butil hidroquinona, ascorbato de calcio, ácido gálico, hidroquinona, maltol, octil galato, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tocoferol y derivados de los mismos, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido ascórbico. Otros antioxidantes incluyen fósforo trivalente como por ejemplo fosfito, antioxidantes fenólicos, hidroxilaminas, lactonas tales como benzofuranonas sustituidas. Fenoles impedidos, tiosinergísticos y/o aminas impedidas son útiles para la estabilidad a largo plazo de los polímeros, mientras que los siguientes antioxidantes son adecuados para ser utilizados también en situaciones en donde la sustancia activa es sometida a oxidación: ácidos (ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido etidrónico, ácido gálico, ácido hipofosforoso, ácido nordihidroguairético, ácido propiónico etc.), fenoles (por ejemplo BHA, BHT, t-butil hidroquinona, dodecil galato, octil galato, 1,3,5-trihidroxibenceno), sales orgánicas e inorgánicas (ascorbato de calcio, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de potasio, metabisulfito de potasio), ésteres (ascorbato de calcio, dilauril tiodipropionato, dimiristil tiodipropionato, diestearil tiodipropionato), piranón (maltol), y vitamina E (tocoferol, D-\alpha-tocoferol, DL-\alpha-tocoferol, acetato de tocoferilo, acetato de d-\alpha-tocoferilo, acetato de dl-\alpha-tocoferilo. Sin embargo, se pueden utilizar otros agentes antioxidantes conocidos en el arte de acuerdo con la presente invención.

Otras sustancias que pueden ser incluidas en la matriz del PEO/PEG/Poloxámero como solubilizadores y que los presentes inventores han encontrado que la incorporación de un ácido orgánico o inorgánico favorece la disolución de la composición.

Los ácidos adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste de ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos y sales farmacéuticamente aceptables o complejos de los mismos. Las mezclas de los mismos son también de relevancia.

El ácido puede ser también un ácido mono, di, oligo, o policarboxílico o aminoácidos tales como, por ejemplo ácido acético, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acrílico, ácido benzóico, ácido málico, ácido maléico, ácido sórbico etc., ácido aspártico, ácido glutámico etc.

Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético/ácido etanóico, ácido adípico, ácido angélico, ácido ascórbico/vitamina C, ácido carbámico, ácido cinámico, ácido citramálico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido gentísico, ácido glutacónico, ácido glutárico, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido glioxílico, ácido láctico, ácido levulínico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido oxámico, ácido pimélico, y ácido pirúvico.

Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido pirofosfórico, glicerofosfórico, fosfórico tal como orto y/o meta fosfórico, ácido bórico, ácido clorhídrico, y ácido sulfúrico.

En un aspecto específico de la invención la sustancia ácida es ácido meta y/o orto fosfórico.

La concentración de una sustancia ácida en la composición es normalmente aproximadamente desde 0% p/p hasta aproximadamente 10% p/p tal como, por ejemplo aproximadamente desde 1% p/p hasta aproximadamente 7,5% p/p o aproximadamente desde 2% hasta aproximadamente 6% p/p.

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Liberación dependiente del pH

En algunas situaciones puede ser conveniente que la composición libere la sustancia activa en una forma que depende del pH. Como se describe por ejemplo en WO 99/51208, se puede obtener una liberación que depende del pH por medio de la inclusión del así llamado modificador de la velocidad de liberación.

El modificador de la velocidad de liberación se selecciona preferiblemente de los materiales convencionalmente utilizados en la industria farmacéutica para producir recubrimientos entéricos. Se conocen en el arte una cantidad de tipos diferentes de compuestos adecuados para el uso como recubrimientos entéricos; ver, por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990. Los modificadores de liberación se pueden seleccionar en particular entre uno de tres clases generales, especialmente derivados de celulosa, polímeros de ácido metacrílico y compuestos modificados de gelatina. Los modificadores de liberación preferidos incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, así como copolímeros de ácido metacrílico. Los compuestos de gelatina modificados incluyen gelatina tratada por ejemplo con formaldehido o glutaraldehído.

Los ejemplos de polímeros comercialmente accesibles adecuados como modificadores de liberación son
EUDRAGIT® L y EUDRAGIT® S, que pueden ser adquiridos con Röhm GmbH, Alemania, y los agentes entéricos de recubrimiento pueden ser adquiridos con Shin-Etsu Chemical Co., Japón. El modificador de liberación estará presente típicamente en la composición en una cantidad aproximadamente de 0,1-10%, con base en el peso de la matriz, preferiblemente aproximadamente 0,5-4%, por ejemplo aproximadamente 1-3%, tal como aproximadamente 1,5-2.0%. Si se desea, se puede utilizar una mezcla adecuada de más de un modificador de liberación con el propósito de obtener un perfil deseado de liberación en cualquier composición dada.

El modificador de liberación permite una diferencia en la liberación de la sustancia activa/erosión de la matriz que depende del pH.

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Forma

La forma geométrica de la composición es importante para la obtención del orden cero controlado mencionado anteriormente. De este modo, en una versión preferida de la invención, la composición farmacéutica de la invención tiene una forma geométrica, que permite que un área superficial sustancialmente constante que de expuesta durante la erosión de la matriz. Las formas adecuadas se muestran por ejemplo en EP-B-0 406 315, EP-B-0 493 513, EP-B-0 740 310 y WO 99/51208.

Los ejemplos específicos de composiciones con formas y tamaños diferentes son:

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1

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(Continuación)

2

La siguiente tabla describe formulaciones que tienen una forma cilíndrica y aberturas ovales en ambos extremos

3

Las composiciones recubiertas obtenidas fueron abiertas en los dos extremos opuestos.

El área para un extremo abierto se calcula como el volumen/longitud de las formulaciones cilíndricas.

En una modalidad adicional de la invención es posible preparar una resistencia diferente con base únicamente en una composición matricial específica.

Las diferentes resistencias de la composición farmacéutica se preparan entonces con base en una formulación específica deseada, que ha mostrado la duración deseada de liberación. El período de liberación es asegurado luego manteniendo la misma longitud en cada formulación de resistencia. Simplemente disminuyendo o incrementando el área expuesta con el mismo doblez que el incremento o la disminución deseados, respectivamente, en la resistencia deseada comparada con la resistencia de la formulación de base diferente. En otras palabras, la relación entre la cantidad de sustancia activa y el área superficial de la formulación base original es constante en cada formulación individual de resistencia.

Sin embargo, pueden ser necesarias correcciones menores en el área calculada para las formulaciones adicionales de resistencia en el caso en que la velocidad de erosión (longitud de la matriz erosionada/unidad de tiempo) dependa del tamaño del área que indica que no hay linealidad. Sin embargo, tal falta de linealidad se puede analizar midiendo individualmente la velocidad de la erosión con dos áreas expuestas diferentes de la misma composición matricial. En el caso en que las formulaciones muestren diferentes velocidades de disolución, se puede calcular la proporción entre las áreas y las velocidades.

Estos factores se pueden utilizar para ajustar el área y/o la longitud de la nueva resistencia específica deseada cuando se prefiere exactamente la misma matriz en diferentes resistencias farmacéuticas.

In vitro, se cree que cuando se disminuye el área, los factores físicos de los parámetros de la disolución, (velocidad de rotación de la paleta) pueden tener un efecto de erosión menor sobre el área superficial teniendo en cuenta que la forma actual de la formulación es un tubo donde el recubrimiento o pared del tubo permanece intacto durante el proceso de erosión.

Recubrimiento

La composición farmacéutica puede tener por lo tanto tener la forma de una varilla cilíndrica, que cuenta con un recubrimiento, que es sustancialmente insoluble en, e impermeable a los fluidos tal como los fluidos corporales durante el período de liberación pretendido, teniendo el recubrimiento una abertura en uno o en ambos extremos. Los polímeros utilizados como recubrimientos son preferiblemente aquellos, que pueden ser procesados por extrusión, solución o en la forma de una dispersión. Los más preferidos son aquellos que se encuentran disponibles en calidad grado alimenticio o grado farmacéutico. Los ejemplos de tales polímeros son acetato de celulosa, poliamida, polietileno, tereftalato de polietileno, poliuretano de polipropileno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, caucho de silicona, látex, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, teflón, ácido poliláctico o ácido poliglicólico y copolímeros de los mismos, copolímeros tales como acetato

\hbox{de vinil etileno (EVA),
estireno-butadienestireno (SBS) y
estireno-isopreno-estireno
(SIS).}

El recubrimiento pude ser también un recubrimiento que sea sustancialmente soluble en, y permeable a fluidos tales como fluidos corporales durante el pretendido período de liberación siempre y cuando el recubrimiento se disuelva mucho más lentamente que la composición matricial, que el recubrimiento permanezca intacto hasta que la matriz se haya erosionado y liberado la sustancia activa. Los ejemplos de polímeros adecuados incluyen polioles como los descritos aquí.

El recubrimiento pude contener además a cualquiera de los materiales de la matriz mencionados anteriormente en una forma, que erosiona a una velocidad sustancialmente menor que el resto de la matriz. El recubrimiento puede contener por lo tanto una matriz de uno o más polímeros cristalinos sustancialmente solubles en agua y, opcionalmente, un emulgente no iónico, siendo el recubrimiento uno que se erosiona en la fase acuosa a una velocidad sustancialmente más lenta que la composición matricial que contiene la sustancia activa, por lo cual un área sustancialmente constante de la composición matricial que contiene la sustancia activa es expuesta durante la erosión de la composición matricial, y para que el recubrimiento sea sustancialmente erosionado por erosión de la composición matricial que contiene la sustancia activa. Tal recubrimiento será diseñado para que su velocidad de erosión longitudinal sea sustancialmente la misma que la velocidad de erosión longitudinal de la matriz, de tal manera que la matriz y el recubrimiento se erosionarán longitudinalmente hacia el centro de la composición sustancialmente a la misma velocidad. De este modo, cuando la composición matricial ha sido completamente erosionada por el medio acuoso, el recubrimiento estará también sustancialmente completamente erosionado. Una composición matricial que tiene tal recubrimiento tiene la obvia ventaja de ser completamente biodegradada para la liberación de la sustancia activa. Tal recubrimiento será típicamente una combinación de un polietilén glicol y una mezcla por ejemplo de monoestearato de polietilén glicol 400 u otro emulgente no iónico, y puede incluir también un relleno. El contenido de la mezcla de emulgentes no iónicos y el relleno en el recubrimiento se determinarán en cada caso particular de acuerdo con las características, por ejemplo de la velocidad de erosión y del tamaño de la matriz que contiene a la sustancia activa.

En una modalidad de la invención, el recubrimiento es uno, que se desintegra o desmorona después de la erosión de la matriz. Un recubrimiento de este tipo permanecería intacto mientras estuviera soportado por la matriz que hace contacto con la sustancia activa, pero carecería de la habilidad para permanecer intacto después de la erosión de la matriz, por lo cual se desintegraría o desmoronaría luego, de modo que no permanecería por ejemplo en un humano o en un animal durante un período de tiempo significativo después de la erosión completa de la matriz y la liberación de la sustancia activa. Los recubrimientos mencionados anteriormente se dan únicamente a manera de ejemplo y no pretenden limitar la invención de ninguna manera.

El recubrimiento puede ser también un recubrimiento entérico que emplea metacrilatos, un copolímero de metacrilato-galactomanano, etc.

En una modalidad interesante, la composición de liberación controlada de la invención comprende además un recubrimiento que tiene al menos una abertura que expone al menos una superficie de la matriz, siendo el recubrimiento uno que se desmorona y/o erosiona por exposición al medio acuoso a una velocidad que es igual o menor a la velocidad a la cual la matriz se erosiona en el medio acuoso, permitiendo la exposición de dicha superficie de la matriz al medio acuoso a ser controlado. Los recubrimientos de este tipo son descritos en WO 95/22962. Estos recubrimientos comprenden:

(a): un primer derivado de celulosa que tiene propiedades termoplásticas y que es sustancialmente insoluble en el medio acuoso en el cual se va a utilizar la composición, por ejemplo, una etilcelulosa tal como una etilcelulosa que tiene un contenido de etoxilo en el rango de 44,5-52,5%, o acetato de celulosa, propionato de celulosa o nitrato de celulosa;

: y al menos uno entre:

(b): un segundo derivado de celulosa que es soluble o dispersable en agua, por ejemplo un derivado de celulosa seleccionado entre el grupo que consiste de metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de los mismos, ftalato de acetato de celulosa, celulosa microcristalina, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetil-celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa y hidroximetilpropilcelulosa;

(c): un plastificante, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de ésteres de fosfato; ésteres de ftalato; amidas; aceites minerales; ácidos grasos y ésteres de los mismos con polietilén glicol, glicerina o azúcares; alcoholes grasos y éteres de los mismos con polietilén glicol, glicerina o azúcares; y aceites vegetales; o un tensoactivo no iónico; y

(d): un relleno, por ejemplo seleccionado entre excipientes para tabletas o para cápsulas tal como diluyentes, aglomerantes, lubricantes y desintegrantes.

El primer derivado de celulosa (a) tal como, por ejemplo, etilcelulosa está contenido típicamente en el recubrimiento en una concentración aproximadamente desde 10 hasta aproximadamente 99% p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente desde 20 hasta aproximadamente 95% p/p, aproximadamente desde 30 hasta aproximadamente 90% p/p, aproximadamente desde 40 hasta aproximadamente 90% p/p, aproximadamente desde 45 hasta aproximadamente 90% p/p, aproximadamente desde 50 hasta aproximadamente 85% p/p o aproximadamente desde 50 hasta aproximadamente 80% p/p.

El uso de un plastificante será a menudo deseable con el propósito de mejorar la capacidad de procesamiento de la etilcelulosa o al primer derivado de celulosa. El plastificante puede ser también un tensoactivo no iónico, por ejemplo un tensoactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste de monoglicéridos diacetilados, monoestearato de dietilén glicol, monoestearato de etilén glicol, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilén glicol, ésteres de macrogol, estearato de macrogol 400, estearato de macrogol 2000, estearato de polioxietilén 50, éteres de macrogol, cetomacrogol 1000, lauromacrogoles, nonoxinoles, octocinoles, tiloxapol, poloxámeros, polivinil alcoholes, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 85, sorbitan monolaurato, sorbitan monooleato, sorbitan monopalmitato, sorbitan monoestearato, sorbitan sesquioleato, sorbitan trioleato, sorbitan triestearato y ésteres de sacarosa; nitrobenceno, disulfuro de carbono, \beta-naftil salicilato, ftalil glicolato, dioctil ftalato.

Otros plastificantes adecuados aparecen en EP-B-0 746 310.

Un recubrimiento de este tipo puede contener adicionalmente un modificador de liberación del tipo descrito anteriormente, de modo que el recubrimiento cuente con un perfil de erosión similar a aquel de la composición matricial en términos de la velocidad relativa de erosión en el estómago y los intestinos, respectivamente. En este caso, puede ser ventajoso incorporar una concentración algo superior del modificador de liberación en el recubrimiento que la concentración del modificador de liberación en la matriz, para garantizar que el recubrimiento no se erosione en el estómago a una velocidad más alta que la matriz.

Composición farmacéutica

Como se mencionó anteriormente, una composición farmacéutica de acurdo con la invención es una composición matricial recubierta a partir de la cual se libera la sustancia activa por medio de un mecanismo de liberación de orden cero.

Una composición de acuerdo con la invención que contiene una sustancia medicamentosa es típicamente para administración oral y puede estar en la forma de una tableta o de una cápsula o en la forma de una forma de dosificación unitaria múltiple. Debido a la posibilidad de controlar la velocidad de liberación de la sustancia activa, se puede adaptar la composición para administración oral 1 - 6 veces al día, normalmente 1 - 4 veces al día tal como 1 - 3 veces al día. La tecnología puede proveer también composiciones para administración únicamente una o dos veces al día. En el presente contexto, el término "una vez al día" pretende significar que solamente es necesario administrar la composición farmacéutica una vez al día con el propósito de obtener una respuesta terapéutica y/o profiláctica adecuada; sin embargo, cualquier administración puede comprender la administración conjunta de más de una dosis unitaria, tal como, por ejemplo, 2 - 4 dosis unitarias si la cantidad de sustancia activa requerida no puede ser formulada únicamente en una composición o si se prefiere una composición de tamaño más pequeño.

La dosis de la sustancia activa depende de la sustancia particular, de la edad, de la condición de peso, etc. del humano o animal que será tratado con la composición, etc. Todos estos factores son bien conocidos por una persona capacitada en el arte.

La liberación controlada de la sustancia activa es provocada por la erosión a una velocidad sustancialmente constante de una superficie o superficies de la primera composición.

La velocidad a la cual la sustancia activa es liberada de la matriz es una velocidad predeterminada, esto es, una velocidad que es controlable durante un cierto período de tiempo.

La velocidad de liberación requerida en cada caso particular puede depender entre otras cosas de la cantidad de sustancia activa que va a ser liberada para que ejerza el efecto deseado, así como de la dosis total de la sustancia activa contenida en la matriz. La sustancia de la cual está compuesta la matriz y la distribución de la sustancia activa en la matriz se puede por lo tanto seleccionar de acuerdo con uno o más de estos criterios para garantizar el nivel deseado de liberación de la sustancia activa.

Debido a la liberación controlada de la sustancia activa obtenible a partir de la composición farmacéutica de la invención, es posible obtener una velocidad sustancialmente constante de liberación de la sustancia activa durante un período específico de tiempo, correspondiente a la dosis necesaria para que se pueda dispensar el tratamiento en cuestión, de tal manera que se requiere la sujeción a un régimen estricto de dosis, por ejemplo, que requiere de la administración de un medicamento en intervalos regulares varias veces al día.

Además, es posible incluir dos o más sustancias activas diferentes en la composición farmacéutica de la invención, y las dos o más sustancias activas diferentes se pueden adaptar para ser liberadas en concentraciones y/o intervalos diferentes, haciendo por lo tanto más fácil para el paciente seguir un régimen prescrito.

Una ventaja adicional de una composición farmacéutica de la invención, comparada con otras composiciones conocidas de liberación controlada, es que se la puede producir por medio de métodos relativamente simples y económicos.

Además, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención permite la incorporación de concentraciones altas de la sustancia activa con relación al tamaño del sistema de suministro. Esta es obviamente una gran ventaja, especialmente cuando la composición va a ser utilizada para el suministro de una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa, ya que permite el suministro de la cantidad requerida de la sustancia activa sin que el tamaño de la composición sea innecesariamente grande. Además, las sustancias activas moderadamente solubles o insolubles pueden ser fácilmente incorporadas en una composición de la invención. Una composición de la invención puede ser utilizada por lo tanto para el suministro de, por ejemplo, polvos farmacéuticos moderadamente solubles o insolubles que de otra manera pueden ser difíciles de administrar.

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Como se mencionó anteriormente, la liberación de la sustancia activa a partir de la composición farmacéutica corresponde a una liberación sustancialmente de orden cero, determinada por medio de análisis de disolución in vitro de acuerdo a la USP. La liberación sustancialmente de orden cero se obtiene en un período de tiempo de al meno 1 hora tal como, por ejemplo, al menos 2 horas, la menos 3 horas, al menos 4 horas o al menos 5 horas, o en un período de tiempo de al menos 5 horas tal como, por ejemplo, al menos 6 horas, al menos 7 horas, al menos 8 horas, al menos 9 horas o al menos 10 horas.

Composición de múltiples unidades

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser utilizada además en la preparación de una composición farmacéutica de múltiples unidades, por ejemplo en la forma de una cápsula o tableta. Una composición farmacéutica de múltiples unidades es una composición, que comprende una multiplicidad de unidades individuales en una forma tal que las unidades individuales estarán disponibles por desintegración de la composición, típicamente una cápsula o tableta, en el estómago de humanos o animales que ingieren dicha composición. Por lo tanto, en este caso al menos algo de las unidades individuales en dicha composición farmacéutica de múltiples unidades consistirá de la composición de la invención, siendo las unidades individuales de un tamaño que les permite ser incorporadas dentro de dicha composición.

Preparación

El sistema de suministro así como la primera composición de la invención pueden ser producidos por medio de diferentes métodos que son o bien ya conocidos en la industria farmacéutica o que, por ejemplo, son utilizados en la producción de materiales basados en polímeros, dependiendo de la modalidad deseada y de los materiales empleados en la composición en cuestión. Como se mencionó anteriormente, una ventaja de la composición de acuerdo con la invención es que se la puede producir por métodos, que son relativamente simples y económicos.

Se debe mencionar también que una composición de la invención es especialmente adecuada cuando se desea que tenga una forma amorfa de la sustancia activa en la composición, ya que el proceso más conveniente para la preparación de una composición de la invención involucra el calentamiento del polímero junto con la sustancia activa y la conversión del estado cristalino al estado amorfo requiere de la adición de energía (calentamiento).

Normalmente, cuando se prepara una composición de acuerdo con la invención, se emplea calentamiento para un proceso de moldeo por inyección. Durante el calentamiento se ha observado que PEO en diferentes calidades forma radicales libres que resultan en la formación entre otros de formaldehido y ácido fórmico. Estos productos pueden conducir a menudo a una degradación adicional, por ejemplo, de la sustancia activa presente en la composición y es necesario por lo tanto tomar las precauciones necesarias a este respecto. La degradación oxidativa de radicales libres por hidroperóxidos puede ser catalizada por ciertos iones de metales de transición, especialmente aquellos de cobre, cobalto y manganeso. De esta forma, el empleo de calidades de PEO desprovistas de o conteniendo únicamente una cantidad muy pequeña de tales iones de metal de transición puede mejorar la estabilidad. Otra posibilidad es utilizar el componente ii) en una cantidad que asegure que los radicales libres formados, si los hay, no incrementen significativamente la degradación de la sustancia activa en la composición. Tal calidad podría ser por ejemplo una calidad que contenga un antioxidante que funcione previniendo la formación de radicales libres durante el calentamiento o por medio de depuración de cualquiera de los radicales libres formados. Otra posibilidad es añadir tal antioxidante a la formulación antes de que tenga lugar cualquier calentamiento.

Las calidades adecuadas incluyen PEO 200.000 NF o LF de Dow Chemicals.

Una composición de acuerdo con la invención puede comprender por lo tanto además uno o más antioxidantes que inhiban la formación de peróxidos y/o que inactiven a cualquiera de los peróxidos presentes.

Los antioxidantes adecuados para uso incluyen beta-caroteno (a precursor de la vitamina A), ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, metabisulfito de sodio, galato de propilo, sulfoxilato sódico de formaldehido, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, sulfuros, fosfina etc. Otros antioxidantes adecuados son descritos aquí.

Se cree que el estado amorfo de la sustancia activa es favorecido además por medio de los procedimientos de procesamiento de la preparación del producto de acuerdo a la presente invención, que en una modalidad preferida involucra moldeo por inyección de las unidades farmacéuticas.

La técnica de moldeo por inyección tiene la ventaja de mezclar y de calentar simultáneamente los componentes durante el incremento de la presión en un procedimiento de una etapa sin exposición al aire y la humedad debido a que el moldeo por inyección se lleva a cabo en un solo compartimiento cerrado a partir del momento en que la mezcla ha entrado a la máquina hasta que las unidades farmacéuticas finales son eyectadas listas para empacado.

En un aspecto adicional de la invención, el proceso de mezcla puede ser seguido por una etapa de extrusión para obtener comprimidos adecuados para alimentar las máquinas de moldeo por inyección. La etapa de extrusión puede asegurar una mezcla más íntima y por lo tanto una mayor reproducibilidad del producto farmacéutico final.

Una composición farmacéutica puede ser producida, por ejemplo, por medio de extrusión y recubrimiento por inmersión, moldeo por inyección y recubrimiento por inmersión, o por medio de extrusión o molde por inyección y recubrimiento con solvente por medio de rocío o inmersión, o extrusión conjunta del recubrimiento con la composición matricial y la sustancia activa.

Para detalles adicionales se hace referencia aquí a la sección experimental.

La invención se ilustra además en las siguientes figuras y ejemplos no limitantes.

La Fig. 1 muestra el tiempo de liberación de la disolución como función del contenido de poloxámero en dos grados diferentes de PEO, LF (pH menor) y NF en amortiguador a 50 rpm.

La Fig. 2 muestra el tiempo acumulativo de liberación de la disolución como función del contenido de poloxámero en PEO NF en amortiguador a 50 rpm. Formulación 83 con 100% de Poloxámero 188; la formulación 86 que contiene 60:40 de PEO NF y Poloxámero; la formulación 85 que contiene 100% de PEO NF para comparación. El análisis de la disolución de las formulaciones mostró que es posible controlar la velocidad de liberación cambiando la proporción de PEO a Poloxámero 188.

La Fig. 3 muestra el efecto sobre la disolución del contenido de Poloxámero de 12,5% de Baclofeno con PEO LF.

La Fig. 4 muestra el efecto sobre la disolución del contenido de Poloxámero de 25% de Baclofeno con PEO LF.

La Fig. 5 muestra el efecto sobre la disolución del contenido de Poloxámero de 25% de Baclofeno con PEO NF.

La Fig. 6 muestra el perfil de disolución relacionado con una composición del Ejemplo 11 designado como 02 0143-142; se determinó la disolución después de 26 días almacenado a 30ºC y una HR del 60%. La figura muestra el perfil de disolución en relación con una composición designada como 02 0154-142 y demostró que la disolución no se afectó por la adición de una etapa de extrusión para la producción.

La Fig. 7 muestra una difracción de rayos X de la formulación designada como 03-0002-142, una formulación placebo similar en donde se reemplaza el carvedilol con PEO, y que ha sido producido bajo parámetros de producción similares. También se expone la materia prima carvedilol.

La Fig. 8 muestra una difracción de rayos X de la formulación designada como 03-0002-142 y se expone también la materia prima carvedilol.

La Fig. 9 muestra una difracción de rayos X de la formulación designada como 03-0002-142, y la formulación similar de placebo en donde el carvedilol es reemplazado con PEO, y que ha sido producida bajo parámetros de producción similares. La conclusión de la difracción de rayos X es que no está presente carvedilol cristalino por encima del límite de detección del 5% de la cantidad total de carvedilol ni en la forma de la materia prima o en otras formas polimorfas.

La Fig. 10 muestra el perfil de disolución en relación con una composición del Ejemplo 16 designada como 03-0002-142. El tiempo de disolución es de 274 mig (6,25 h) y la liberación es de orden cero. El medio de disolución es amortiguador de pH 6,8, a 50 rpm.

Ejemplos

Se describe más abajo un método general para la preparación de una composición de liberación controlada.

Preparación de la composición matricial

Se carga una cantidad precisa del polímero y/o de la mezcla polimérica en un mezclador MTI seguido por una cantidad precisa de la sustancia activa y del (los) excipiente(s) farmacéuticamente aceptables, si los hay. La mezcla se realiza a 2050/1450 rpm y un período de tiempo de 10 min + a min + un giro final corto. Al comienzo de la mezcla, la temperatura es aproximadamente de 19ºC (el primer período de tiempo) y la temperatura final de la mezcla es aproximadamente de 52ºC (el segundo y tercer período de tiempo). Se le permite luego a la mezcla enfriarse hasta temperatura ambiente y está lista para ser alimentada a una máquina de moldeo por inyección.

Preparación de la composición de recubrimiento

La composición de recubrimiento fue preparada añadiendo primero la etilcelulosa, luego el cetoestearil alcohol, y finalmente el dióxido de titanio a un mezclador MTI a una temperatura aproximada de 21ºC. Después de mezclar por cerca de 9 minutos a 1000 rpm (1:0,9 A) se detuvo el mezclador (temperatura aproximada de 46ºC) y se incorporó manualmente el material adherido en la mezcla. Se dejó que la mezcla se enfriara aproximadamente durante 10 minutos. Se finalizó luego la mezcla con un mezclado corto a alta velocidad con el propósito de minimizar la formación de grumos. Se le permitió luego a la mezcla enfriarse hasta temperatura ambiente, después de lo cual tenía una consistencia adecuada para ser alimentada a una máquina de moldeo por inyección.

Ejemplo de una composición de recubrimiento

Lote: 58-014-01-013

4

Las unidades de dosificación final se pueden preparar de acuerdo a dos métodos diferentes. En un método, son moldeados individualmente el recubrimiento y la matriz seguido por una incorporación manual del tapón moldeado de la matriz en el recubrimiento moldeado. La máquina de moldeo utilizada es una Arburg Allrounder 220 S 250/60.

En el segundo método, se moldean el recubrimiento y la matriz en un proceso donde el recubrimiento es moldeado en una primera etapa y la matriz es moldeada directamente dentro del recubrimiento en una segunda etapa. La máquina de moldeo utilizada es Arburg Allrounder 420 V 800-60/35.

La siguiente tabla describe formulaciones que tienen una forma cilíndrica y aberturas circulares en ambos extremos.

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La siguiente tabla describe formulaciones que tienen una forma cilíndrica y aberturas ovales en ambos extremos.

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Preparación de una composición de recubrimiento A. Mezcla en un Rotolab

Se añaden cantidades precisas de los componentes al mezclador Rotolab. La mezcla se lleva a cabo a 1200 rpm. Se calienta la chaqueta que recubre al mezclador entre 55 - 64ºC. Cuando la temperatura del producto es aproximadamente de 50 - 51ºC se detiene el mezclador. Se incorporan los materiales adheridos dentro del mezclador raspándolos manualmente del cuenco del mezclador y por medio de un giro corto.

B. Mezcla en un mezclador MTI

Se añaden cantidades precisas de los componentes al mezclador MTI. La mezcla se realiza a 1000 rpm. Cuando la temperatura del producto es de aproximadamente de 46ºC se detiene el mezclador. Se incorporan los materiales adheridos dentro del mezclador raspándolos manualmente del cuenco del mezclador y por medio de un giro corto. Se deja que se enfríe el mezclador durante 10 minutos y luego se le imprime un corto giro para romper los grumos.

Preparación de una composición matricial Premezclas

Se hace una premezcla a mano en un mortero utilizando tarjetas de juego y pistón. Las Premezclas ayudan a obtener cantidades pequeñas de componentes o de componentes que no son en polvo, uniformemente distribuidas. Se mezclan los componentes en la premezcla por medio de dilución geométrica. En éste método se coloca el componente en menor cantidad en un mortero con una cantidad volumétrica igual de otro componente (el diluyente). Se trituran los dos materiales (molidos y mezclados) hasta que ellos estén bien mezclados. Luego, se añade nuevamente una cantidad igual del diluyente a la mezcla, y se repite la trituración hasta que estén íntimamente mezclados. Se repite este procedimiento hasta que se ha añadido y mezclado todo el diluyente. Se utiliza ya sea toda la premezcla en una composición matricial, o se utiliza una parte de la mezcla en reserva que contiene la cantidad deseada de pequeños componentes. Mezclas secas:

Mezcla en Rotolab

Se añaden cantidades precisas de componentes y posibles premezclas al mezclador Rotolab. La mezcla se realiza a 1000 rpm aproximadamente durante 10 minutos. La chaqueta sobre el mezclador no se calienta. Se incorporan los materiales adheridos dentro del mezclador raspándolos manualmente del cuenco del mezclador y por medio de un giro corto.

Mezcla en mezclador MTI

Se añaden cantidades precisas de componentes y posibles premezclas al mezclador MTI. La mezcla se realiza a 1000 - 1500 rpm aproximadamente durante 10 minutos. Se incorporan los materiales adheridos dentro del mezclador raspándolos manualmente del cuenco del mezclador y por medio de un giro corto.

Mezcla en mortero

Se mezclan todos los componentes en un mortero grande (diámetro 30 cm) por medio de dilución geométrica. Se añade primero el componente presente en menor cantidad con (algo de) del segundo componente presente en menor cantidad. Luego se los tritura hasta que todo el segundo componente ha sido añadido. Luego se añade el componente con la tercera cantidad más pequeña y así sucesivamente.

Granulaciones en húmedo Mezcla en un mezclador MTI

Se añaden cantidades precisas de componentes secos y posibles premezclas al mezclador MTI. Se mezcla durante 1 minuto a 1000 rpm. Luego se añade lentamente el(los) componente(s) líquido(s) a través de un agujero en la tapa. Esto toma de 4 - 8 minutos. Se incorporan los materiales adheridos dentro del mezclador raspándolos manualmente del cuenco del mezclador durante 2 - 4 minutos a 1000 rpm.

Combinación de lotes Mezcla gravimétrica

Si se van a combinar dos o más lotes, se los transfiere a un contenedor, que es manualmente agitado durante 1-3 minutos.

Ejemplo de preparación de compuestos usando un extrusor

(Lote No. CM79)

Tamaño del lote: 1 kg.

Equipo: Extrusor de tornillo gemelo de rotación conjunta 35 UD EMP21-35 TSA. Torre de enfriamiento con anillos de aire y bandeja. No se utiliza tubo de vórtice. Se suministra una cobertura de nitrógeno a la tolva alimentadora.

Temperatura de la Zona 1 (Zona de alimentación): 29-30ºC

Temperatura de la Zona 2 (Zona de mezcla): 60-61ºC

Temperatura de la Zona 3 (Zona de mezcla): 72-75ºC

Temperatura de la Zona 4: 68-70ºC

Temperatura de la Zona 5: 64-65ºC

Temperatura de la Zona 6: 60-68ºC

Temperatura de la Zona del troquel: 61-64ºC

Torque (% de 104 amp.): 25-29%

Presión en el troquel: 22-25 bar

Velocidad del tornillo: 56-111 rpm

Velocidad de la unidad de dosificación: 0,4-1,0

Velocidad de arrastre del comprimido: 4-5

Velocidad del rotor del granulador: 7

Comentarios: La cadena extruida era inicialmente de color amarillo y pegajosa. Luego se tornó blanca y menos pegajosa.

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Parámetros del moldeo por inyección

Los parámetros programados para el moldeo por inyección están generalmente dentro de los límites divulgados a continuación. Los parámetros exactos se divulgan en conexión con algunos de los lotes individuales para ilustración.

8

A continuación se dan una cantidad de ejemplos de formulaciones para ilustrar la invención. Las diferentes composiciones han sido preparadas de acuerdo a los métodos descritos anteriormente, a menos que se establezca otra cosa. Los tiempos específicos de disolución son mencionados para comparación entre formulaciones similares de la matriz y/o de diseños.

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Ejemplo 1

Los ensayos de diferentes excipientes sobre el tiempo de liberación de un ingrediente activo con una solubilidad de 4,3 mg/mL, 23ºC, agua a pH 7,6 en una composición matricial que consiste del poloxámero 188 analizado en medio de disolución de pH 1,0 y amortiguador de 6,8 con el propósito de evaluar el efecto de tales excipientes en una composición matricial de acuerdo con la invención. La composición matricial es mezclada, calentada y finalmente moldeada en tapones cilíndricos que es insertada en armazones cilíndricos antes de la disolución.

La velocidad de liberación de baclofeno de la matriz de Poloxámero 188 se incrementó en amortiguador de 6,8 cuando se incluyó a cualquiera de loa ácidos orgánicos. El efecto más profundo se observó cuando se utilizó ácido cítrico. Esto se correlacionaría con los diferentes valores de pKa y solubilidades de los ácidos.

9

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(Continuación)

10

(Continuación)

11

(Continuación)

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Ejemplo 2

Composiciones con ingrediente activo que tienen una solubilidad de 4,3 mg/mL, 23ºC, agua a pH 7,6 y el correspondiente tiempo de disolución y las velocidades de liberación en diferentes composiciones matriciales de acuerdo con la invención. Los resultados demostraron la posibilidad de controlar la velocidad de liberación por medio del uso de proporciones diferentes del PEO y un copolímero en bloque de acuerdo a la invención.

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(Tabla pasa a página siguiente)

13

14

Los parámetros de disolución para formulaciones de Baclofeno de acuerdo con la invención se divulgan en la Fig. 1 hasta la Fig. 5.

A partir de los Ejemplos anteriores con 25% de Baclofeno se puede observar que la proporción entre la velocidad de disolución para PEO NF y Poloxámero 188 como el único polímero es de 106/27 que corresponde a un factor 3,93. Por medio del uso de una mezcla 60:40, la velocidad de liberación se incrementa en comparación con PEO NF solo hasta un factor de 1,22. En otras palabras, la velocidad de liberación se reduce aproximadamente en un factor 3 a partir de la velocidad obtenida con PEO solo sustituyendo al excipiente polimérico PEO NF con 40% del Poloxámero.

Es claro que los tiempos de liberación deseados adecuados se pueden encontrar a partir de una gráfica con base en un pequeño número de análisis.

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Ejemplo 3

Se preparó una composición (lote No. 02-0121-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

15

Una forma de dosificación contiene 22 mg Carvedilol. La composición era de 6 mm de largo y tenía una forma ovalada de sección transversal.

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Ejemplo 4

Se preparó una composición (lote No. 02-0128-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

16

Una forma de dosificación contiene 23 mg de carvedilol. La composición era de 9 mm de largo y tenía una forma redonda de sección transversal.

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Ejemplo 5

Se preparó una composición (lote No. 02-0130-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

17

Una forma de dosificación contiene 26 mg de carvedilol. La composición era de 6 mm de largo y tenía una forma ovalada de sección transversal.

La disolución mostró una liberación de orden cero y un tiempo de disolución de 330 min (5,5 h)

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Ejemplo 6

Se preparó una composición (lote No. 02-0131-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

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18

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Ejemplo 7

Se preparó una composición (lote No. 02-0132-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes

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19

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La composición era de 9 mm de largo y tenía una forma redonda de sección transversal.

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Ejemplo 8

Se preparó una composición (lote No.: 02-0133-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

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Una forma de dosificación contiene 22 mg de carvedilol. La composición era de 9 mm de largo y tenía una forma redonda de sección transversal.

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Ejemplo 9

Se preparó una composición (lote No. 02-0134-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

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21

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Una forma de dosificación contiene 25 mg de carvedilol. La composición era de 6 mm de largo y tenía una forma ovalada de sección transversal.

Se preparó una formulación similar (Lote 02-0140-042) con el mismo volumen y 7,5 mm de forma oval.

La disolución mostró orden cero para ambos y un tiempo de disolución de:

370 min para la de 7,5 mm correspondiente a una velocidad de erosión de 1,22 mm/h.

290 min para la de 6 mm correspondiente a una velocidad de erosión de 1,24 mm/h.

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Ejemplo 10

Se preparó una composición (lote No.: 02-0141-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

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22

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Una forma de dosificación contiene 25 mg de carvedilol. La composición era de 7,5 mm de largo y tenía una forma ovalada de sección transversal. La disolución no mostró ningún cambio significativo por la adición de TiO_{2} cuando se la comparó con la disolución de un lote similar (02-0140-042, Matriz idéntica con el lote 0134).

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Ejemplo 11

Se preparó una composición (lote No. 02-0143-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

23

Una forma de dosificación contiene 25 mg de carvedilol. La composición era de 7,5 mm de largo y tenía una forma ovalada de sección transversal.

Disolución: Como se observa a partir de la Fig. 11 (la curva inferior que presenta al vaso 4, 5, y 6) la disolución es de orden cero. El tiempo de disolución a partir de los datos sin procesar 360 min (6 h).

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Ejemplo 12

Se preparó una composición (lote No. 02-0145-042) para comparación a partir de los siguientes ingredientes.

24

La composición era de 7,5 mm de largo y tenía una forma ovalada de sección transversal.

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Ejemplo 13

Se preparó una composición (lote No. 02-0151-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

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Ejemplo 14

Se preparó una composición (lote No. 02-0152-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

27

Ejemplo 15

Se preparó una composición (lote No. 02-0154-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

28

Disolución: Como se observa a partir de la Fig. 11 (la curva superior que presenta el vaso 1, 2, y 3) la disolución es de orden cero. El tiempo de disolución a partir de los datos sin procesar 360 min (6 h). Por lo tanto, el tiempo de disolución no se altera por preparación de los compuestos por extrusión ya que la composición corresponde al lote 0143 del Ejemplo 34.

Ejemplo 16

Se preparó una composición (lote No. 03-0002-042) de acuerdo con la invención a partir de los siguientes ingredientes.

29

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Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet EP 0406315 B [0002] [0094]: \bullet EP 0746310 B [0003] [0111]

\bullet EP 0493513 B [0002] [0003] [0094]: \bullet WO 0174357 A [0003]

\bullet EP 0740310 B [0002] [0094]: \bullet WO 9522962 A [0108]

\bullet WO 9951208 A [0002] [0003] [0090] [0094]

Literatura citada en la descripción que no es de patente

\bulletRemington's Pharmaceutical Sciences. 1990 [0091]

Claims

1. Una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral en la forma de una composición matricial recubierta, comprendiendo la composición matricial:

: siendo seleccionado el primer polímero del grupo que consiste de polietilén glicoles y de óxidos de polietileno que tienen un peso molecular de al menos 20.000 Daltons en forma amorfa y/o cristalina o una mezcla de tales polímeros, y siendo seleccionado el segundo polímero de los poloxámeros que tienen un valor de HLB de al menos aproximadamente 18

ii): una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa,

: en donde la concentración del segundo polímero en la composición matricial es del 5 al 90% p/p,

: contando la composición matricial con un recubrimiento que tiene al menos una abertura que expone a una superficie, comprendiendo el recubrimiento

: y al menos uno de

iii): un plastificante, y

iv): un relleno,

: en donde la sustancia activa es liberada con una liberación sustancialmente de orden cero.

2. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el polietilén glicol y/o el óxido de polietileno tienen un peso molecular desde 20.000 daltons, tal como, por ejemplo, desde 20.000 hasta 700.000 daltons, desde 20.000 hasta 600.000 daltons, desde 35.000 hasta 500.000 daltons, desde 35.000 hasta 400.000 daltons, desde 35.000 hasta 300.000 daltons, desde 50.000 hasta 300.000 daltons, tal como, por ejemplo, 35.000 daltons, 50.000 daltons, 75.000 daltons, 100.000 daltons, 150.000 daltons, 200.000 daltons, 250.000 daltons, 300.000 daltons ó 400.000 daltons.

3. Una composición de acuerdo a la reivindicación 2, en donde el óxido de polietileno tiene un peso molecular de 35.000 daltons, 50.000 daltons, 100.000 daltons, y 200.000 daltons.

4. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer polímero tiene un punto de fusión de 20 - 120ºC tal como, por ejemplo, de 30 a 100ºC o de 40 a 80ºC.

5. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración del primer polímero en la composición matricial es desde 10 hasta 95% tal como, por ejemplo, desde 20 hasta 95%, desde 30 hasta 95% p/p, desde 35 hasta 95% p/p, desde 35 hasta 90% p/p, desde 35 hasta 85% p/p, desde 35 hasta 80% p/p, desde 40 hasta 75% p/p, desde 45 hasta 70% p/p, desde 45 hasta 65% p/p, desde 55 hasta 85% p/p o desde 60 hasta 85% p/p.

6. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el segundo polímero tiene un peso molecular de al menos 2.000 daltons.

7. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el segundo polímero es un poloxámero que tiene la fórmula HO(C_{2}H_{4}O)_{a}(C_{3}H_{8}O)_{b}(C_{2}H_{4}O)_{8}H, y a es un entero desde 10 hasta 150 tal como, por ejemplo, desde 30 hasta 140, desde 50 hasta 100, desde 65 hasta 90, desde 70 hasta 90 y b es un entero desde 10 hasta 80 tal como, por ejemplo, desde 15 hasta 80, desde 20 hasta 60, desde 25 hasta 55.

8. Una composición de acuerdo a la reivindicación 7, en donde el poloxámero tiene un peso molecular desde 2.000 daltons hasta 20.000 daltons tal como, por ejemplo, desde 4.000 daltons hasta 15.000 daltons o desde 6.000 daltons hasta 10.000 daltons.

9. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el segundo polímero tiene un punto de fusión de 20 - 120ºC tal como, por ejemplo, desde 30 hasta 100ºC o desde 40 hasta 80ºC.

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10. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el segundo polímero tiene un valor de HLB de al menos 20.

11. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración del segundo polímero en la composición matricial es desde 10% hasta 80% p/p, desde 10% hasta 70% p/p, desde 10% hasta 60%, desde 10% hasta 50%, desde 15% hasta 50% p/p, desde 10% hasta 45% p/p, desde 10% hasta 40% p/p, desde 15% hasta 40% p/p, desde 15% hasta 35% p/p o desde 15% hasta 30% p/p.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la liberación controlada de la sustancia activa en un medio acuoso por erosión de al menos una superficie de la composición.

13. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sustancia activa está presente en cualquiera de sus formas cristalina, polimorfa o amorfa o mezclas de los mismos.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sustancia activa está presente al menos parcialmente en forma sólida en la dispersión.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sustancia activa está presente al menos parcialmente en una dispersión molecular tal como, por ejemplo, en la forma de una solución sólida o semisólida.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 15, en donde la sustancia activa está presente en una dispersión molecular que incluye una solución sólida.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 15, en donde la sustancia activa está presente al menos parcialmente en una dispersión coloidal.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 13, en donde la sustancia activa está presente al menos parcialmente en una forma cristalina.

19. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sustancia activa está presente al menos parcialmente en forma amorfa con un tamaño promedio de partícula desde 0,01 \mum hasta 500 \mum tal como, por ejemplo, desde 0,05 \mum hasta 500 \mum, desde 0,1 \mum hasta 500 \mum, típicamente desde 0,5 \mum hasta 300 \mum, más típicamente desde \mum hasta 200 \mum, especialmente desde 1 \mum hasta 100 \mum.

20. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primero y el segundo polímeros forma juntos un medio de dispersión en el cual está contenida la sustancia activa.

21. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende un agente de estabilización.

22. Una composición de acuerdo a la reivindicación 21, en donde el agente de estabilización se selecciona del grupo que consiste de agentes de ajuste de difusión y de disolución, agente de ajuste del pH, agentes amortiguadores, agentes que no incrementan la movilidad de los ingredientes en la composición, agentes que previenen la formación de cristales y agentes que tiene propiedades antioxidantes.

23. Una composición de acuerdo a la reivindicación 21 ó 22, en donde el agente de estabilización se selecciona del grupo que consiste de ácidos inorgánicos, bases inorgánicas, sales inorgánicas, ácidos o bases orgánicas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, y celulosa y derivados de celulosa, o mezclas de los mismos.

24. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde el ácido orgánico es un ácido mono, di, oligo, policarboxílico o aminoácidos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido etanóico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acrílico, ácido benzóico, ácido málico, ácido maléico, ácido adípico, ácido angélico, ácido ascórbico/vitamina C, ácido carbámico, ácido cinámico, ácido citramálico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido gálico, ácido gentísico, ácido glutacónico, ácido glutárico, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido glioxílico, ácido láctico, ácido levulínico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido oxámico, ácido pimélico, ácido pirúvico, ácido aspártico y ácido glutámico, o mezclas de los mismos.

25. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde el ácido inorgánico es ácido pirofosfórico, glicerofosfórico, fosfórico tal como orto y/o meta fosfórico, ácido bórico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o mezclas de los mismos.

26. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde los compuestos inorgánicos adecuados incluyen aluminio.

27. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde las bases orgánicas adecuadas se seleccionan del grupo que consiste de p-nitrofenol, succinimida, bencenosulfonamida, 2-hidroxi-2-ciclohexenona, imidozol, pirrol, dietanolamina, etilenamina, tris(hidroximetil) aminometano, hidroxilamina y derivados de aminas, citrato de sodio, anilina, e hidrazina, o mezclas de los mismos.

28. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde las bases inorgánicas adecuadas se seleccionan del grupo que consiste de oxido de aluminio tal como, por ejemplo, oxido de aluminio trihidratado, alúmina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de calcio, carbonato de amonio, hidróxido de amonio, KOH y similares, o mezclas de los mismos.

29. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico es por ejemplo una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinotérreo tal como, por ejemplo, fosfato de sodio, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrogeno fosfato disódico, etc., fosfato de potasio, dihidrógeno fosfato de potasio, hidrogeno fosfato de potasio, etc., fosfato de calcio, fosfato dicálcico, etc., sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de calcio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, etc., acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, succinato de sodio, succinato de potasio, succinato de calcio, citrato de sodio, citrato de potasio, citrato de calcio, tartrato de sodio, tartrato de potasio, tartrato de calcio, gluconato de zinc, sulfato de zinc, o mezclas de los mismos.

30. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde la sal inorgánica es cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, o mezclas de los mimos.

31. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de glucosa y otros monosacáridos, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, inositol, glucosa, sorbitol, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, manitol, fructosa, lactosa, sacarosa, y otros disacáridos, dextrina, dextrano u otros polisacáridos, amilosa, xilano, celulosa y derivados de celulosa tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, metil celulosa, etil celulosa, etilhidroxietil celulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroximetilpropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, amilopectina, pectina, almidón, almidón sódico, etc., caolín, bentonita, acacia, ácido algínico, alginato de sodio, alginato de calcio, gelatina, dextrosa, molasas, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscara de isapol, veegum, glicolato, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, talco, dióxido de titanio, dióxido de silicio, arcillas, croscarmelosa, gomas, agar, o mezclas de los mismos.

32. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste de rellenos, diluyentes, desintegrantes, deslizantes, agentes ajustadores del pH, agentes ajustadores de la viscosidad, agentes que incrementan o disminuyen la solubilidad, agentes osmóticamente activos y solventes.

33. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde el agente de estabilización es ácido cítrico incluidos solvatos e hidratos de los mismos.

34. Una composición de acuerdo a la reivindicación 33, en donde el ácido cítrico tiene un contenido de agua a lo sumo del 15% p/p tal como, por ejemplo, a lo sumo del 12% p/p, tal como por ejemplo, a lo sumo del 10% p/p, tal como por ejemplo, a lo sumo del 8% p/p, tal como por ejemplo, a lo sumo del 5% p/p, tal como por ejemplo, a lo sumo del 3% p/p, tal como por ejemplo, a lo sumo del 2% p/p, tal como a lo sumo del 1% p/p o a lo sumo del 0,5% p/p.

35. Una composición de acuerdo a la reivindicación 23, en donde el agente de estabilización es un ácido fosfórico o un ácido fosfónico o una sal de los mismos.

36. Una composición de acuerdo a la reivindicación 35, en donde el ácido fosfórico es ácido orto o meta fosfórico o una mezcla de los mismos.

37. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la concentración de la sustancia activa en la composición corresponde a una concentración a lo sumo de la concentración saturada en componente i) a una temperatura correspondiente al punto de fusión o al punto del extremo más bajo del intervalo de fusión del componente I).

38. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer polímero es de una calidad que garantiza que los radicales libres formados, si los hay, no incrementan significativamente la degradación de la sustancia activa en la composición.

39. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además uno o más antioxidantes que inhiben la formación de peróxidos y/o inactiva a cualquiera de los peróxidos presentes.

40. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sustancia activa tiene propiedades antioxidantes.

41. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es estable con respecto a la estabilidad física.

42. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es estable con respecto a una disolución in vitro de la sustancia activa de la composición.

43. Una composición de acuerdo a la reivindicación 42, en donde la composición es estable con respecto al comportamiento de la disolución in vitro de tal manera que t_{50%}, esto es, el tiempo para que el 50% p/p de la sustancia activa se disuelva en un medio de disolución, difiere a lo sumo \pm 20% p/p tal como, por ejemplo a lo sumo 15% p/p, a lo sumo 10% p/p, a lo sumo 7,5% p/p, a lo sumo 5% p/p, a lo sumo 2,5% p/p, a lo sumo 1,5% p/p o a lo sumo 1% p/p cuando se comparan dos composiciones del mismo lote con una diferencia de tiempo de 2 semanas bajo condiciones de almacenamiento y de ensayo similares.

44. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es estable con respecto a la estabilidad química de la sustancia activa.

45. Una composición de acuerdo a la reivindicación 44, en donde la concentración de la sustancia activa en la composición disminuye a lo sumo 20% p/p tal como, por ejemplo a lo sumo 15% p/p, a lo sumo 10% p/p, a lo sumo 7,5% p/p, o a lo sumo 5% p/p cuando se almacena a temperatura ambiente durante un período de tiempo de al menos 3 meses tal como, por ejemplo 6 meses, 12 meses, 18 meses ó 24 meses y una humedad relativa de a lo sumo 75% tal como, por ejemplo, a lo sumo 70%, a lo sumo 65%, a lo sumo 60%, a lo sumo 55%, a lo sumo 50% o a lo sumo 45%.

46. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sustancia activa está presente en la composición en una concentración desde 0,1 hasta 98% p/p tal como, por ejemplo, a lo sumo 90% p/p, a lo sumo 85% p/p, a lo sumo 80% p/p, a lo sumo 75% p/p, a lo sumo 70% p/p, a lo sumo 65% p/p o a lo sumo 60% p/p.

47. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sustancia activa tiene una solubilidad de al menos 3 mg/ml tal como, por ejemplo, a lo sumo 1 mg/ml, a lo sumo 0,1 mg/ml, a lo sumo 0,05 mg/ml tal como, por ejemplo, a lo sumo 0,001 mg/ml en agua a temperatura ambiente.

48. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cualquier superficie expuesta de la matriz se erosiona a una velocidad sustancialmente constante.

49. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el medio acuoso en el cual se va a utilizar la composición, el recubrimiento no se desintegra o erosiona completamente antes de que la matriz se haya erosionado completamente.

50. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho primer derivado de celulosa es un éter de celulosa que, cuando se lo calienta, se le puede dar forma por moldeo o extrusión, incluyendo el moldeo por inyección, moldeo por soplado y moldeo por compresión.

51. Una composición de acuerdo a la reivindicación 50 en la cual el éter de celulosa comprende al menos una etilcelulosa.

52. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 50, en la cual dicho primer derivado de celulosa es seleccionado del grupo que consiste de acetato de celulosa, propionato de celulosa y nitrato de celulosa.

53. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual dicho segundo derivado de celulosa es seleccionado del grupo que consiste de metilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de las mismas, ftalato de acetato de celulosa, celulosa microcristalina, etilhidroxietilcelulosa, etilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroximetilpropilcelulosa.

54. Una composición de acuerdo a la reivindicación 53 en la cual dicha sal de carboximetilcelulosa se selecciona del grupo que consiste de sales de metal alcalino y de metal alcalinotérreo.

55. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual dicho plastificante se selecciona del grupo que consiste de ésteres de fosfato; ésteres de ftalato; amidas; aceites minerales; ácidos grasos y ésteres de los mismos con propilén glicol, glicerina o azúcares; alcoholes grasos y éteres de los mismos con propilén glicol, glicerina o azúcares; aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados, nitrobenceno, disulfuro de carbono, \beta-naftil salicilato, ftalil glicolato, diocil ftalato, etc.

56. Una composición de acuerdo a la reivindicación 55 en la cual dicho alcohol graso se selecciona del grupo que consiste de cetoestearil alcohol, cetil alcohol, estearil alcohol, oleil alcohol y miristil alcohol.

57. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 54, en la cual dicho plastificante es un tensoactivo no iónico.

58. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la dispersión sólida no contiene monoestearato de polietilén glicol 2000 o monoestearato de polietilén glicol 400.

59. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer polímero tiene un peso molecular de al menos 100.000 daltons y a lo sumo 400.000 daltons.

60. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la liberación de la sustancia activa de la composición es de orden cero y aproximadamente 50% p/p de la sustancia activa es liberada de la composición dentro de las 5 - 6 horas a partir del comienzo de la liberación como se mide por medio del análisis de disolución descrito aquí.

61. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 59, en donde la liberación de la sustancia activa a partir de la composición es de orden cero y 50% p/p de la sustancia activa es liberada de la composición dentro de las 4 - 5 horas a partir del comienzo de la liberación como se mide por medio del análisis de disolución descrito aquí.

62. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 59, en donde la liberación de la sustancia activa a partir de la composición es de orden cero y 50% p/p de la sustancia activa es liberada de la composición dentro de las 3 - 4 horas a partir del comienzo de la liberación como se mide por medio del análisis de disolución descrito aquí.

63. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 59, en donde la liberación de la sustancia activa a partir de la composición es de orden cero y 50% p/p de la sustancia activa es liberada de la composición dentro de las 2 - 3 horas a partir del comienzo de la liberación como se mide por medio del análisis de disolución descrito aquí.

64. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la liberación de la sustancia activa a partir de la composición es sustancialmente demorada durante 0,25 a 4 horas, por ejemplo, durante 0,5 a 3 horas, tal como de 1 a 2 horas antes de que se inicie la liberación de orden cero como se midió por medio del análisis de disolución descrito aquí.

65. Un método para preparar una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 - 64, comprendiendo el método el moldeo por inyección de una mezcla fundida o semisólida de los componentes individuales poniendo la composición en una forma adecuada, la aplicación de un recubrimiento por medio de moldeo por inyección y enfriamiento de la composición recubierta así preparada para solidificar la composición.

66. Un método de acuerdo a la reivindicación 65, en donde el método es un proceso continuo sustancialmente único.

67. Un método de acuerdo a la reivindicación 66, en donde el enfriamiento se lleva a cabo bajo condiciones controladas hasta una temperatura desde 0ºC hasta 20ºC tal como, por ejemplo, desde 5ºC hasta 18ºC, desde 10ºC hasta 16ºC tal como, por ejemplo, 10ºC, 12ºC, 14ºC, 15ºC ó 16ºC.

68. Un método de acuerdo a la reivindicación 65 ó 66 que comprende una etapa de calentamiento mientras el polímero y la sustancia activa están en contacto físico entre sí.