ES2287103T3 - Microparticulas comprimidas para inyeccion seca. - Google Patents
Microparticulas comprimidas para inyeccion seca. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2287103T3 ES2287103T3 ES01911519T ES01911519T ES2287103T3 ES 2287103 T3 ES2287103 T3 ES 2287103T3 ES 01911519 T ES01911519 T ES 01911519T ES 01911519 T ES01911519 T ES 01911519T ES 2287103 T3 ES2287103 T3 ES 2287103T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- microparticles
- implant
- acid
- poly
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
Abstract
Un implante farmacéutico que comprende micropartículas de uno o más medicamentos dispersos en un polímero biodegradable, en el que las micropartículas están suficientemente asociadas como para mantener una configuración predeterminada del implante sin la fusión completa del polímero, para su administración de manera conveniente a un sujeto mediante la liberación controlada de un medicamento y en el que el implante se desintegra en micropartículas individuales después de su administración.
Description
Micropartículas comprimidas para inyección
seca.
La presente invención se refiere a un implante
hecho de micropartículas compactadas y a un método para la
producción de las micropartículas compactadas. La invención se
refiere también a un método para la administración de tales
micropartículas compactadas a un sujeto.
En la administración de medicamentos y en el
diagnóstico de enfermedades se desea, aunque no sea necesario,
efectuar una liberación controlada durante un largo período de
tiempo, de una o más sustancias dentro del organismo vivo, en
particular en un mamífero.
La liberación controlada durante un período
largo de tiempo sin embargo, no es posible a partir de métodos
convencionales de administración de medicamentos, tales como la
administración oral o la inyección directa de un medicamento. En
lugar de brindar una concentración controlada del medicamento
durante un período largo de tiempo, estos métodos llevan a una
liberación inmediata del medicamento en el cuerpo, seguida de una
declinación a lo largo del tiempo del nivel de la droga en la
sangre. Con frecuencia, la liberación inmediata del medicamento,
seguida de una declinación a lo largo del tiempo del nivel de la
droga en la sangre, no constituye un método apropiado de
administración. El tratamiento de la enfermedad o del estado es a
menudo más efectivo cuando el nivel del medicamento en la sangre
puede mantenerse en un nivel constante deseado durante un período
largo de tiempo. Es más, la entrada inmediata del medicamento en el
cuerpo puede crear una concentración del medicamento superior a la
capacidad de los centros activos para aceptar el medicamento y puede
también exceder la capacidad de los mecanismos excretores y
metabólicos del organismo vivo. Si el nivel del medicamento se
mantiene elevado, los tejidos y/u órganos pueden sufrir efectos
perjudiciales.
La liberación controlada continuada del
medicamento durante un largo período de tiempo tiene también
ventajas clínicas significativas. Por ejemplo, cuando el
tratamiento con el medicamento deba continuar durante un período
largo de tiempo, la administración oral o la inyección directa
implica el inconveniente derivado de la repetición de la
administración. Aún más, cuando el tratamiento requiera de una
administración repetida, existe la posibilidad que el paciente
olvide o no se administre a propósito el medicamento. Si el
medicamento pudiera administrarse mediante una forma continua y de
liberación controlada durante un largo período de tiempo, se evita
la necesidad de administración repetida.
Para alcanzar un nivel deseado del medicamento
en la sangre durante un período largo de tiempo, se ha desarrollado
una diversidad de implantes que, al administrarse a un paciente,
brindan una liberación continua, controlada y a largo plazo del
medicamento. Estas formulaciones incluyen formas de dosificación
dirigidas, por ejemplo, a la ingestión, inyección, inserción
vaginal y uterina, aplicación percutánea e implantes
subcutáneos.
Los implantes contienen un agente activo o
medicamento en combinación con un sistema polimérico de suministro
que controla la liberación del medicamento. El medicamento se
encapsula físicamente en la matriz del polímero y se libera de la
matriz mediante difusión a través del polímero o ruptura de la
matriz del polímero. Típicamente, el sistema polimérico de
suministro consiste en una matriz de polímero biocompatible y
biodegradable. La matriz del polímero, sin embargo, no siempre es
biodegradable. Cuando se utilizan implantes no biodegradables se
requiere la remoción quirúrgica del implante después que el
medicamento ha sido liberado.
Se han desarrollado diversos materiales de
fabricación de la matriz para la liberación controlada de
medicamentos incluyendo por ejemplo, materiales poliméricos hechos
de hidro-geles, gelatina, celulosa, cauchos
poli(organo-siloxanos), poliuretanos, ceras,
poli(alcohol vinílico), ácido poli(glicólico) y ácido
poli(láctico). Con frecuencia la matriz del polímero es un
copolímero de ácido láctico y ácido glicólico ("APG", ácido
poli(láctico-glicólico). El medicamento se
libera de la matriz APG mediante ruptura hidrolítica de la matriz. A
medida que se rompe la matriz del polímero se libera el medicamento
dentro de los fluidos corporales adyacentes.
La velocidad de suministro del medicamento es
afectada por una diversidad de variables que incluyen por ejemplo,
la elección de la matriz del polímero, la concentración del
medicamento en la matriz, el tamaño y configuración del implante,
el método de fabricación del implante, el área superficial del
implante y el tamaño de los
poros.
poros.
Las micropartículas constituyen un ejemplo de
una formulación para la liberación sostenida, en el que el
medicamento se administra conjuntamente con un sistema polimérico
de suministro. Las micropartículas son partículas pequeñas del
medicamento, encapsuladas físicamente en la matriz del polímero. Las
micropartículas pueden prepararse mediante una diversidad de
métodos tales como el método de separación de fase, descrito en la
Patente Europea No. 52 510, o mediante la preparación de una
emulsión acuosa en aceite tal como se describe en la Patente de los
EE.UU. No. 4 652 441 otorgada a Okada et al. Típicamente, el
tamaño de las partículas está en el rango de 0,5 a 400 \mum. Las
micropartículas pueden incluirse en inyecciones, preparados orales
(polvos, gránulos, cápsulas, tabletas, etc.), preparados nasales,
supositorios (e.g. rectales, vaginales) y así sucesivamente. El
medicamento se libera de manera controlada mediante degradación de
la matriz del polímero.
Las micropartículas se administran normalmente
mediante inyección. Se prepara un preparado inyectable de las
micropartículas suspendiendo las micropartículas en un fluido
apropiado. La suspensión de las micropartículas en un fluido
apropiado sin embargo, es problemática, debido a que las
micropartículas con frecuencia tienden a flocular o apiñarse. Por
tanto, la preparación de la suspensión inyectable debe hacerse
apropiada y cuidadosamente y puede constituir un proceso muy
tedioso. Adicionalmente, el material se pierde con frecuencia cuando
la suspensión de las micropartículas se extrae mediante
jeringuilla. Otra de las desventajas de la administración de
micropartículas mediante inyección reside en que la administración
se asocia a una "descarga" o a una liberación inmediata del
medicamento durante un período de tiempo muy breve, seguida de una
liberación más lenta y uniforme. La descarga impide el suministro
de una alta concentración del principio activo dentro de las
partículas, debido a que la descarga aumenta con el suministro de
la concentración. Por tanto para inyectar una cierta cantidad del
medicamento, habría que inyectar una gran cantidad
de material que tuviera un suministro de baja concentración, y por ende un gran volumen de fluido como suspensión.
de material que tuviera un suministro de baja concentración, y por ende un gran volumen de fluido como suspensión.
Los implantes subcutáneos constituyen otro
ejemplo de una formulación de liberación sostenida, en los que el
medicamento se administra de conjunto con un sistema polimérico de
suministro. Los implantes subcutáneos son cuerpos sólidos que
contienen un medicamento físicamente encapsulado en una matriz de
polímero. El cuerpo sólido es mucho mayor que las micropartículas y
se implanta bajo la piel del paciente, ya sea por vía quirúrgica o
mediante inyección sub-dérmica utilizando
dispositivos convencionales de implante. Los implantes pueden tener
una diversidad de configuraciones, incluyendo una película, una
varilla, fibra, cilindro hueco, tubo cerrado y similares.
Los implantes subcutáneos se fabrican formando
primeramente una mezcla del medicamento y de la matriz del polímero
y formando luego el implante de una forma estructural deseada,
mediante el moldeo por inyección, el moldeo por compresión, o
mediante la extrusión de la mezcla resultante para producir un
implante sólido, uniforme, monolítico. La mezcla del medicamento y
de la matriz del polímero se forma mediante la mezcla del
medicamento con el material polimérico seco en forma de polvo o
formando una solución o mezcla pastosa del medicamento y el polímero
y retirando el solvente.
Sin embargo los implantes subcutáneos a menudo
no brindan una liberación continua y uniforme del medicamento y
pueden exhibir una "descarga" o "fase muerta" luego de su
administración. La "fase muerta" es un período en el cual
esencialmente no se libera un agente activo.
Las mini-bombas osmóticas
constituyen otro dispositivo de implante para la liberación continua
de activos. Las mini-bombas osmóticas son sin
embargo, costosas y requieren implantación y retiro por vía
quirúrgica.
La técnica anterior presenta un número de
formulaciones de polímeros/medicamentos de liberación retardada,
incluyendo las siguientes:
La Patente de los EE.UU. No. 3 887 699 otorgada
a Yolles presenta un artículo para la dispensación de medicamentos
preparados mediante la dispersión de un medicamento en un material
polimérico biodegradable que puede moldearse en una forma sólida.
El medicamento se libera cuando éste emigra o exuda desde el
interior de la superficie del artículo polimérico y/o cuando el
polímero se degrada.
La Patente de los EE.UU. No. 4 351 337 otorgada
a Sidman presenta un dispositivo de implante biocompatible,
biodegradable conformado como una estructura en la cual un
medicamento u otra sustancia liberable a ser suministrada, está
físicamente contenida en un
poli(amino-\alpha-ácido).
La Patente de los EE.UU. No. 4 761 289 otorgada
a Shalati et al. describe un método para la preparación de
una píldora de liberación sostenida para su uso como un implante. La
píldora, que contiene un polímero insoluble en agua y un sólido
difusible en agua, se prepara formando una mezcla que comprende la
dispersión de un sólido difusible en agua en una solución de de un
solvente no acuoso y un polímero insoluble en agua, retirando de la
mezcla el solvente no acuoso para secar sustancialmente la misma,
pulverizando la mezcla sustancialmente seca para formar partículas
sustancialmente secas y conformando en píldora una pluralidad de las
partículas sustancialmente secas bajo presión. El proceso brinda un
implante homogéneo. La difusión del solvente difusible se logra a
medida que los fluidos corporales penetran la píldora.
La Patente de los EE.UU. No. 5 023 082 otorgada
a Friedman et al. presenta una composición de liberación
sostenida apropiada para su implantación en la hendidura
periodontal para el tratamiento de enfermedades periodontales.
La Patente de los EE.UU. No. 5 342 622 otorgada
a Williams et al. presenta implantes veterinarios
farmacéuticos de administración subdermal para la liberación
continua de un péptido o una proteína. El implante incluye un
péptido o proteína y un excipiente encerrado dentro de un
recubrimiento polimérico que es permeable, puede henchirse y, a un
pH fisiológico normal, es irrompible, indisoluble y no se degrada
durante la vida útil del implante.
La Patente de los EE.UU. No. 5 470 311 otorgada
a Setterstrom et al. presenta un aparato para dispensar
composiciones medicinales micro encapsuladas. El aparato genera un
chorro de gas nebulizador que rocía o impulsa polvos en forma de
micro esferas, contenidas en una ampolleta, en o dentro de un área a
ser tratada como una corriente.
La Patente de los EE.UU. No. 5 486 362 otorgada
a Kitchell et al. presenta un método para el tratamiento de
la dependencia medicamentosa (drogas) en individuos y un sistema de
suministro útil en el tratamiento de la dependencia medicamentosa
(drogas). El método comprende la administración de un nivel
terapéutico de un sustituto del medicamento (droga) de una manera
controlada y de liberación sostenida durante un período de tiempo de
al menos un día de duración. El sistema de suministro utiliza un
sistema de modulación de restricción física ("SMRF") que
contiene el sustituto del medicamento (droga). La formulación del
polímero biodegradable y el sustituto del medicamento (droga) puede
ser apropiado para inyección subcutánea o intramuscular e incluye
micropartículas, micro cápsulas y trociscos alargados del
polímero/sustituto del medicamento (droga).
Las Patentes de los EE.UU. Nos. 4 652 441; 4 917
893; 5 476 663 y 5 631 021 otorgadas a Okada et al.
describen una micro cápsula de liberación prolongada y un proceso
para la producción de la micro cápsula.
Las Patentes de los EE.UU. Nos. 4 728 721 y 4
849 220 otorgada a Yamamoto et al. describen un polímero
biodegradable de alto peso molecular útil como excipiente en la
producción de preparados farmacéuticos, un método de producción del
polímero y de las micro cápsulas producidas a partir del
polímero.
Las Patentes de los EE.UU. Nos. 4 954 298 y 5
330 767 otorgadas a Yamamoto et al. describen una micro
cápsula de liberación sostenida inyectable que contiene un
medicamento soluble en agua y un método para la producción de las
micro cápsulas.
Las Patentes de los EE.UU. Nos. 5 480 656 y 5
643 607 otorgadas a Okada et al. describen una micro cápsula
diseñada para liberación de orden cero de un péptido
fisiológicamente activo durante un período de al menos dos
meses.
La Patente de los EE.UU. No. 5 744 163 otorgada
a Kim et al. describe una formulación de liberación sostenida
de una hormona de crecimiento animal y un proceso para la
producción de la formulación. El proceso incluye la creación de una
mezcla de la hormona y el excipiente en forma de tableta utilizando
métodos convencionales de producción de tabletas, recubriendo luego
la tableta con una película de polímero.
Las Patentes de los EE.UU. Noss 5 575 987 y 5
716 640 otorgadas a Kamei et al. describen micro cápsulas de
liberación sostenida que contienen una sustancia biológicamente
activa adaptada para liberar la sustancia biológicamente activa a
una velocidad constante durante un período de tiempo prolongado
comenzando inmediatamente después de la administración sin una
descarga inicial y un método de producción de las micro cápsulas de
liberación sostenida.
J.D. Meyer et al. en un artículo titulado
"Preparación y Caracterización In Vitro de Perlitas
(Grageas) Biodegradables Impregnadas en Gentamicina Apropiadas para
el Tratamiento de Osteomielitis" en el Journal of Pharmaceutical
Sciences, vol. 67, no. 9, Septiembre de 1998, describe las perlitas
para su implantación que contienen 6,7% de gentamicina, ensartadas
en una sutura quirúrgica e implantadas en una herida luego de una
cirugía. Las perlitas se conforman al comprimir micropartículas
secas que tienen un diámetro de aproximadamente 1 \mum. Las
micropartículas se forman mediante un proceso que implica
primeramente la "solubilización" de la molécula del
medicamento en un solvente apropiado utilizando un proceso
denominado apareamiento iónico hidrófobo (AIH) para formar después
las micro esferas utilizando una precipitación condicionada con un
antisolvente comprimido (ASC). Las perlitas exhiben una liberación
del medicamento que es consistente con una difusión de matriz
controlada.
A. Kader et al. en un artículo titulado
"Factores de Formulación que Afectan la Liberación de Medicamentos
a Partir de Tabletas en Micro Cápsulas de Acido Poliláctico"
(APL) en Drug Development and Industrial Pharmacy, 25 (2),
141-151, 1999, describe tabletas de micropartículas
compactadas para ingestión oral y administración oral de
medicamentos. La compactación resulta en tabletas que son tabletas
intactas o en tabletas que se desintegran dentro del tracto
gastrointestinal. En la desintegración de las tabletas influye la
presión de compresión y los excipientes añadidos.
Sin embargo, resta una necesidad de implantes
mejorados y métodos mejorados para la administración de medicamentos
y otras sustancias en una forma controlada, continua, durante un
período largo de tiempo. La presente invención brinda tal implante y
métodos.
La presente invención se refiere a un implante
farmacéutico para la liberación controlada de un medicamento en un
sujeto. El implante farmacéutico incluye micropartículas de uno o
más medicamentos dispersas en un polímero biodegradable, en el que
las micropartículas están suficientemente asociadas para mantener
una configuración predeterminada del implante sin fusión completa
del polímero y en el que el implante se desintegra en
micropartículas individuales a lo largo de un período de tiempo
luego de su administración.
La cantidad de medicamento puede estar entre
alrededor de 0,5 a 95% (p/p) de las micropartículas.
Preferiblemente, la cantidad del medicamento está entre 5 a 75%
(p/p) de las micropartículas.
El polímero biodegradable puede ser un polímero
de ácido láctico, ácido glicólico, poli(etilenglicol),
poli(ortoésteres), poli(caprolacatonas) o polímeros de
éstos.
El implante farmacéutico puede incluir además
uno o más aditivos. Los aditivos pueden ser polímeros
biodegradables, manitol, dextrosa, inositol, sorbitol, glucosa,
lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de calcio, aminoácidos,
cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido acético, ácido málico,
ácido fosfórico, ácido glucurónico, ácido glucónico, polisorbato,
acetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio, estearato de
zinc, estearato de aluminio, estearato de magnesio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio,
poli(vinilpirrolidonas), poli(etilenglicoles),
carboxilmetil-celulosas,
metil-celulosas, almidones, o una mezcla de
éstos.
El implante farmacéutico puede tener una forma
cilíndrica con un diámetro entre alrededor de 0,5 a 5 mm, y una
longitud de entre alrededor de 0,5 a 10 cm. Preferiblemente, el
diámetro está entre 1 a 3 mm y una longitud entre 1 a 5 cm.
La invención se refiere también al uso de un
implante farmacéutico que incluye micropartículas de uno o más
medicamentos dispersas en un polímero biodegradable, en el que las
micropartículas están asociadas suficientemente para mantener una
configuración predeterminada del implante sin la fusión completa del
polímero y en el que el implante se desintegra en micropartículas
individuales a lo largo del tiempo luego de su administración, para
la producción de un medicamento para la liberación controlada de un
medicamento en un sujeto. El implante puede ser administrado de
forma intramuscular o subcutánea y puede ser administrado
quirúrgicamente o mediante un dispositivo de implantación. El
dispositivo de implantación puede ser llenado previamente con el
implante.
Aún más, la invención se refiere a métodos de
preparación de un implante farmacéutico para la liberación
controlada de un medicamento en un sujeto. Una realización del
método incluye los pasos de: colocación de las micropartículas de
uno o más medicamentos dispersas en un polímero biodegradable en una
zona de conformado definida por un recipiente que tiene un extremo
superior y un extremo inferior, en el que el extremo superior tiene
una abertura para permitir la introducción de las micropartículas y
de un fluido en la zona de conformado, el extremo inferior está
cubierto con un sello que evita la salida de las micropartículas de
la zona de conformado pero permite que los gases y fluidos salgan
de la zona de conformado; adición de un fluido al extremo superior
de la zona de conformado en una cantidad suficiente para recubrir
de manera uniforme las micropartículas con el objetivo de aumentar
la adhesión de las micropartículas; aplicación de una presión al
extremo superior de la zona de conformado para compactar las
micropartículas y asociar suficientemente las micropartículas, de
manera que éstas mantengan la configuración de la zona de
conformado sin la fusión completa del polímero; remoción de las
micropartículas compactadas de la zona de conformado en la
configuración del implante; y secado de las micropartículas
compactadas para lograr un implante farmacéutico que se desintegre
en micropartículas a lo largo de un período de tiempo luego que el
implante sea administrado a un sujeto.
El método puede incluir también la adaptación
del extremo inferior de la zona de conformado para recibir un vacío
y la aplicación de un vacío al extremo inferior de la zona de
conformado, después que se ha añadido el fluido, para recubrir de
manera uniforme las micropartículas con el fluido. El vacío puede
crear una presión reducida de entre 5,08 y 127 mm de mercurio.
Una segunda realización del método incluye los
pasos de: combinación de las micropartículas de uno o más
medicamentos dispersas en un polímero biodegradable con un fluido
para formar un granulado húmedo; colocación del granulado húmedo en
una zona de conformado definida por un recipiente que tiene un
extremo superior y un extremo inferior y en el que el extremo
superior permite que el granulado húmedo se introduzca dentro de la
zona de conformado y el extremo inferior evite que las
micropartículas salgan de la zona de conformado pero permite que los
gases y fluidos salgan de la zona de conformado; la aplicación de
presión al extremo superior de la zona de conformado para compactar
las micropartículas y asociar suficientemente las micropartículas de
manera que éstas mantengan la configuración de la zona de
conformado sin la fusión completa del polímero; la remoción de las
micropartículas compactadas de la zona de conformado en la
configuración del implante; y el secado de las micropartículas
compactadas para lograr un implante farmacéutico que se desintegre
en micropartículas individuales a lo largo del tiempo luego que el
implante sea administrado a un sujeto.
La presión aplicada es alrededor de 1
kg/cm^{2} y 1000 kg/cm^{2}. La presión se aplica entre 1 segundo
y hasta 10 minutos. El extremo superior de la zona de conformado
puede adaptarse para recibir un émbolo, aplicando la presión
mediante el émbolo.
Las micropartículas pueden combinarse con uno o
más aditivos para formar una mezcla antes de colocar la mezcla en
la zona de conformado. De manera similar el granulado húmedo puede
combinarse con uno o más aditivos antes de colocar el granulado
húmedo en la zona de conformado. Los aditivos pueden ser polímeros
biodegradables, manitol, dextrosa, inositol, sorbitol, glucosa,
lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de calcio, aminoácidos,
cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido acético, ácido málico,
ácido fosfórico, ácido glucurónico, ácido glucónico, polisorbato,
acetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio, estearato de
zinc, estearato de aluminio, estearato de magnesio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio,
poli(vinilpirrolidonas), poli(etilenglicoles),
carboximetil-celulosas,
metil-celulosas, almidones, o una mezcla de éstos.
El aditivo cuando está presente, lo está en una cantidad entre
alrededor de 0,05% (p/p) y 75% (p/p) del implante.
El fluido se añade en una cantidad entre
alrededor del 20% (v/p) y 200% (v/p) del peso de las
micropartículas. El fluido puede ser uno o más de agua, etanol,
metanol o heptano. Puede añadirse un soluto a uno o más de los
fluidos. El soluto puede ser manitol, una sal,
poli(etilenglicol), un ácido, una base o una mezcla de
éstos.
Las micropartículas compactadas pueden secarse a
una temperatura entre 15ºC y hasta 40ºC. Las micropartículas
compactadas pueden secarse bajo presión reducida o en la presencia
de un desecante.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 es una representación esquemática
que describe el comportamiento diferente de un implante monolítico
y de un implante de acuerdo a la presente invención luego de que los
implantes son inyectados bajo la piel;
La Figura 2 es una representación esquemática de
un proceso para la producción de un implante de acuerdo a la
presente invención;
La Figura 3 es una vista lateral expandida de la
zona de conformado utilizada en el proceso de producción de un
implante de acuerdo a la presente invención;
La Figura 4 es una representación esquemática de
un proceso para la producción de un implante de acuerdo a la
presente invención;
La Figura 5 es una representación esquemática de
un proceso para la producción de un implante de acuerdo a la
presente invención;
La Figura 6 es una representación gráfica que
muestra como el tamaño de las micropartículas afecta la velocidad
de desintegración de un implante de la presente invención;
La Figura 7 es una representación gráfica que
muestra cómo la adición del cloruro de sodio a un implante de la
presente invención afecta la desintegración del implante;
La Figura 8 ese una representación gráfica que
muestra cómo la adición de poli(etilenglicol) o estearato de
zinc a un implante de la presente invención afecta la desintegración
de un implante;
La Figura 9 es una representación gráfica que
muestra cómo la adición de cloruro de sodio a un implante hecho
mediante el proceso de la presente invención mostrado en la Figura 5
afecta la desintegración de un implante.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está dirigida a una
formulación inyectable de liberación sostenida en la forma de un
implante. El implante está hecho de micropartículas compactadas que,
luego de su administración a un paciente, liberan continuamente un
medicamento de manera controlada durante un largo período de tiempo.
La invención también está dirigida a un método de administración de
un medicamento a un sujeto durante un período largo de tiempo en
forma de liberación controlada administrando al sujeto un implante
hecho de micropartículas compactadas. La invención también está
dirigida a un proceso para la producción del implante de
micropartículas compactadas.
El implante de la presente invención está hecho
de micropartículas que han sido compactadas unidas bajo presión.
Por tanto, las micropartículas que componen el implante no fluyen
libremente sino que están suficientemente asociadas de manera que
el implante pueda mantener una configuración predeterminada. Las
micropartículas sin embargo se mantienen como partículas
individuales y no se funden. Por tanto, el implante de la invención
difiere de los implantes convencionales conformados a partir del
moldeo por inyección, moldeo por compresión o extrusión que resulta
en el derretido del polímero y la fusión en forma de una estructura
monolítica única.
Por micropartícula se entiende una partícula que
comprende un medicamento encapsulado físicamente en una matriz de
polímero y que tiene un tamaño menor de alrededor de 1000 micrones.
Las micropartículas pueden ser micro esferas, micro cápsulas o
micro gránulos. Por micro esferas se entiende una micropartícula
esférica, en la que el medicamento está disuelto de manera uniforme
o encapsulado en la rejilla de la matriz. Por micro cápsula se
entiende una micropartícula esférica en la que el medicamento está
encapsulado en una membrana del polímero. Por micro gránulo se
entiende una micropartícula de forma irregular, en la que el
ingrediente activo está disuelto uniformemente o encapsulado en la
rejilla de la matriz. El tamaño de las micropartículas es de entre
1 micrón y 1000 micrones, preferiblemente entre alrededor de 10
micrones y 500 micrones y más preferiblemente entre alrededor de 50
micrones y 250 micrones.
El término medicamento se entiende que incluye
todas las sustancias que producen alguna respuesta biológica. El
término medicamento incluye medicamentos útiles a cualquier mamífero
incluyendo pero no limitado a seres humanos, animales domésticos,
animales salvajes y animales criados para carne u otros productos
tales como animales de corral y ganado. El término medicamento
incluye pero no se limita a los siguientes tipos de medicamentos:
medicamentos terapéuticos, medicamentos preventivos y medicamentos
de diagnóstico. Los ejemplos de medicamentos que pueden
incorporarse a la matriz del polímero incluyen pero no están
limitados a: narcóticos contra el dolor; sales de oro;
corticoesteroides; hormonas; antimalaria; derivados indolentes;
medicamentos para el tratamiento de artritis; antibióticos
incluyendo tetraciclinas, penicilina, estreptomicina y aureomicina,
medicamentos administrados a animales domésticos y ganado contra
enfermedades y plagas de los cuales la fenotiacina es un ejemplo;
medicamentos a base de azufre tales como el sulfisoxazol;
medicamentos antitumorales, agentes de control de las adicciones
tales como los agentes de control de la adicción al alcohol y al
tabaco; medicamentos antagonistas a las adiciones tales como la
metadona; medicamentos para el control del peso; medicamentos para
la regulación de la glándula tiroides; analgésicos; medicamentos
reguladores de las hormonas coadyuvantes en procesos de
fertilización o contracepción; anfetaminas; medicamentos
antidepresivos; agentes antiinflamatorios; antitusivos; sedantes;
relajantes musculares; antiepilépticos; antidepresivos; agentes
antiarrítmicos; vasodilatadores; diuréticos antihipertensivos;
agentes antidiabéticos; anticoagulantes; agentes antituberculosos;
agentes para el tratamiento de psicosis; hormonas y péptidos. La
lista anterior no es abarcadora y es meramente representativa de la
amplia variedad de medicamentos que pueden ser incorporados a las
micropartículas. Preferiblemente el medicamento es un péptido.
La cantidad de medicamento disperse en la matriz
polimérica dependerá de una variedad de factores que incluyen por
ejemplo, el medicamento específico, la función a lograr, el plazo de
tiempo deseado de liberación del medicamento, la cantidad del
medicamento a ser administrado y el tamaño del implante. Típicamente
la concentración del medicamento a suministrar, esto es, la
concentración del medicamento en las micropartículas, varía de
alrededor del 0,5 al 95% (p/p: peso/peso), preferiblemente de
alrededor del 5% al 75% (p/p) y más preferiblemente de alrededor
del 10% al 60% (p/p).
La matriz de polímero es un polímero
biodegradable biocompatible. El término biodegradable significa
cualquier material que es degradable in vivo en el que el
material se separa en especies químicas más simples que son
eliminadas o metabolizadas. El término biocompatible significa
cualquier material que no produce una respuesta tóxica, lesiva o
inmunológica en el tejido vivo. Los ejemplos de polímeros
biodegradables incluyen pero no se limitan a, polímeros alifáticos
(por ejemplo, ácido poli(láctico), poli(ácido glicólico),
poli(ácido cítrico) y poli(ácido málico), poli(ésteres de ácido
\alpha-cianoacrílico), poli(ácido
\beta-hidroxibutírico), poli(oxalato de
alquileno) (por ejemplo poli(oxalato de trimetileno) y
poli(oxalato de tetrametileno), poli(orto-ésteres),
poli(orto-carbonatos) y otros
poli(carbonatos) (por ejemplo, poli(carbonato de
etileno) y carbonato de propileno-polietileno),
ácidos poli(aminos), (ejemplo, poli(ácido
L-glutámico-\gamma-bencilo),
poli(L-alanina), poli(ácido
L-glutámico-\gamma-metilo),
poliestireno, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico),
copolímeros de ácido acrílico-ácido metacrílico, poliamidas
(nailon), tereftalato de polietileno (tetrón),
poli(aminoácidos), polímeros de silicona, estearato de
dextrana, etil-celulosa,
acetil-celulosa, nitro-celulosa,
poliuretanos, copolímeros maléicos de base anhidra,
poli(acetato de vinilo), poli(alcohol vinílico) y
poliacrilamida. El copolímero puede ser un
homo-polímero o copolímero de dos o más monómeros,
o una mezcla de polímeros y también puede estar en la forma de sal.
Los polímeros preferidos son polímeros de ácido láctico, ácido
glicólico, poli(etilenglicol), poli(orto-ésteres),
poli(caprolacatonas y copolímeros de éstos.
En adición a las micropartículas compactadas el
implante también puede incluir uno o más aditivos tales como
polímeros biodegradables, manitol, dextrosa, inositol, sorbitol,
glucosa, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de calcio,
aminoácidos, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido acético,
ácido málico, ácido fosfórico, ácido glucurónico, ácido glucónico,
polisorbato, acetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio,
estearato de zinc, estearato de aluminio, estearato de magnesio,
carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio,
polivinilopirrolidonas, poli(etilenglicoles),
carboximetilcelulosas, metilcelulosas, almidones y similares, o
mezclas de éstos. Estos otros materiales aumentan o retardan la
desintegración del implante como resultado de sus propiedades
ácidas o básicas; propiedades hidrófobas, propiedades hidrófilas; y
su capacidad para henchirse, o lubricar.
El implante puede tener cualquier configuración
incluyendo, pero no limitada a una película, una esferas, una
fibra, una píldora o un cilindro. Preferiblemente el implante es un
cilindro. El tamaño del cilindro puede oscilar entre alrededor de
0,5 a 5 mm. en diámetro y de 0,5 a 10 cm. en longitud,
preferiblemente, entre alrededor de 1 a 3 mm. en diámetro y de 1 a
5 cm. en longitud.
La presente invención está además dirigida a un
proceso para la administración de micropartículas a un sujeto. El
método involucra la administración intramuscular o subcutánea de las
micropartículas como un implante hecho de micropartículas
compactadas. El implante de micropartículas compactadas puede ser
administrado mediante cualquier método conocido por parte de los
expertos comunes en la técnica incluyendo la implantación quirúrgica
o el uso de un dispositivo de implantación. Los dispositivos de
implantación son bien conocidos por parte de los expertos comunes
en la técnica y no necesitan discutirse aquí. Preferiblemente, el
implante de micropartículas compactadas se administra utilizando
una jeringuilla con aguja retractable. En una realización de mayor
preferencia la jeringuilla con una aguja retractable se ha llenado
previamente con el implante.
El implante de la invención difiere de un
implante subcutáneo convencional en que un implante subcutáneo
convencional se mantiene como un implante monolítico único luego de
la administración bajo la piel. En contraste, el implante de la
presente invención, al no ser un implante monolítico sino partículas
individuales compactadas, se desintegra en forma de micropartículas
individuales luego de su implantación bajo la piel. La diferencia en
comportamiento después de la inyección entre un implante monolítico
convencional y el implante de la invención se ilustra en la Figura
1. La Figura 1a muestra un implante monolítico convencional antes de
la inyección (1) y después de la inyección (2) bajo la piel (3). La
Figura 1b muestra un implante de acuerdo a la invención antes de la
inyección (4) y después de la inyección (5) bajo la piel (3).
La administración de micropartículas de acuerdo
al método de la presente invención, esto es, como un implante de
micropartículas compactadas, evita las dificultades asociadas a su
administración como una suspensión. El método presente consiste en
una inyección de un solo paso que no requiere un fluido en
suspensión y por lo tanto evita los pasos tediosos necesarios para
preparar la suspensión y evita la pérdida mecánica de las
micropartículas cuando la suspensión se retira hacia dentro de la
jeringuilla. Es más, la administración del medicamento como
micropartículas compactadas, en lugar de cómo una suspensión, brinda
un mejor control de la descarga, debido a que inevitablemente parte
del medicamento se disuelve en el fluido en suspensión.
La presente invención está dirigida también a
los métodos de fabricación del implante de micropartículas
compactadas. Una realización del método se describe
esquemáticamente en la Figura 2. El método incluye el llenado del
extremo superior (7) de una zona de conformado (6) con
micropartículas secas (8). La zona de conformado (6) comprende un
recipiente que tiene un extremo superior (7) y un extremo inferior
(10). En la Figura 3 se ilustra una vista lateral expandida de la
zona de conformado (6). La zona de conformado puede ser un dado
(14), esto es por ejemplo, en forma cilíndrica con un orificio
central que tiene un diámetro igual al del producto terminado. El
dado (14) se mantiene en un portador (15). El extremo superior del
portador (15) está adaptado para recibir una tapa superior (16) El
extremo inferior del portador (15) está adaptado para recibir una
tapa inferior (17). La tapa superior (16) tiene un orificio (18)
que permite la introducción de micropartículas (8) y fluido (9)
dentro del dado. La tapa inferior también tiene un orificio (19) que
está cerrado con un sello (20) que no permite el paso de las
micropartículas pero si permite el paso de los fluidos y gases.
Después que las micropartículas (8) se añaden a la zona de
conformado, se añade a las micropartículas (8) en la zona de
conformado (6), un fluido apropiado (9) tal como agua, con o sin
excipientes. Al fluido se le permite hacer contacto con las
micropartículas durante un tiempo determinado suficiente para
permitir que el fluido cubra de manera uniforme la superficie de
las micropartículas. El fluido cubre la superficie de las
micropartículas como resultado de fuerzas naturales tales como la
gravedad y/o la acción capilar. Después que las micropartículas
están cubiertas de manera uniforme con el fluido, se aplica una
presión (21) al extremo superior (7) de la zona de conformado (6)
para compactar las micropartículas. La tapa inferior (17) del
portador se retira entonces y las micropartículas compactadas son
expulsadas bajo presión (12) y secadas (13).
Al fluido se le permite típicamente contactar
las micropartículas entre 1 segundo y 5 minutos, preferiblemente
entre unos 10 segundos y 1 minuto. El humedecimiento de la
superficie de las micropartículas antes de aplicar la presión
mejora la adhesión de las partículas compactadas. Sin pretender
sujetarse a la teoría, se cree que el fluido humedece la superficie
de las micropartículas e interactúa con las moléculas del
medicamento presentes en la superficie de la micropartícula para
incrementar la adhesión de las micropartículas.
En una segunda realización de la invención
descrita en la Figura 4, la tapa inferior (17) del portador se
cierra con un sello (20) que permite el paso de los fluidos y los
gases pero no permite el paso de las micropartículas. Las
micropartículas (8) y un fluido apropiado (9) se añaden a la zona de
conformado y se aplica un vacío (11) al extremo inferior (10) de la
zona de conformado (6) para crear una presión reducida. La presión
reducida ayuda a dispersar uniformemente el fluido sobre la
superficie de las micropartículas. La presión reducida está
típicamente entre 25,4 y 63,5 mm de mercurio, preferiblemente entre
alrededor de 25,4 y 50,8 mm de mercurio. Después que las
micropartículas se recubren de manera uniforme con el fluido se
retira el vacío y se aplica una presión (21) al extremo superior
(7) de la zona de conformado (6) para compactar las micropartículas.
El vacío contribuye al recubrimiento de la superficie de las
micropartículas con el fluido. Para asegurar que las
micropartículas estén cubiertas con el fluido se retira la presión
reducida antes que todo el fluido se retire de la zona de
conformado (6). La tapa inferior (17) del portador se retira
entonces y las micropartículas compactadas son expulsadas bajo
presión (12) y secadas (13).
En la Figura 5 se describe esquemáticamente una
tercera realización del método. El método incluye el llenado del
extremo superior (7) de una zona de conformado (6) con
micropartículas (8). Las micropartículas (8) sin embargo, se añaden
a la zona de conformado (6) como un granulado húmedo. El granulado
húmedo se forma combinando las micropartículas (8) con un fluido.
El orificio (19) en la tapa inferior (17) se cierra con un sello
(20) que no le permite el paso a las micropartículas pero permite
el paso de los fluidos y los gases. Después que se añade el
granulado húmedo a la zona de conformado se aplica una presión (21)
al extremo superior (7) de la zona de conformado (6) para compactar
las micropartículas. La tapa inferior (17) del portador se retira
entonces y las micropartículas son expulsadas bajo presión (12) y
secadas (13).
El sello evita que las micropartículas salgan de
la zona de conformado especialmente, cuando la presión se aplica al
extremo superior (7) de la zona de conformado (6) para compactar las
micropartículas. El sello puede ser cualquier tipo de medio de
filtración bien conocido para los expertos en la técnica. El sello
consiste típicamente en un filtro de papel. Los otros materiales
para el medio filtrante incluyen pero no se limitan a, acetato de
celulosa y nylon. Típicamente el medio filtrante se apoya en un
tamiz de metal, por ejemplo, para evitar que el medio filtrante se
desbarate cuando se aplique presión al extremo superior (7) de la
zona de conformado (6).
Las micropartículas pueden obtenerse de manera
comercial o pueden prepararse especialmente con el objetivo de
realizar el implante de la presente invención. Las micropartículas
pueden prepararse mediante cualquier método convencional. Estos
métodos son bien conocidos para los expertos en la técnica y no
necesitan discutirse aquí.
Las micropartículas pueden mezclarse además con
aditivos adicionales antes de colocarlas en la zona de formación.
Por ejemplo, las micropartículas pueden mezclarse con polímeros
biodegradables, manitol, dextrosa, inositol, sorbitol, glucosa,
lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de calcio, aminoácidos,
cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido acético, ácido málico,
ácido fosfórico, ácido glucurónico, ácido glucónico, polisorbato,
acetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio, estearato de
zinc, estearato de aluminio, estearato de magnesio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio,
poli(vinilopirrolidonas), poli(etilenglicoles),
carboximetil-celulosas,
metil-celulosas, almidones y similares, o mezclas de
éstos. El(Los) aditivo(s) cuando está(n)
presente(s) lo hace(n) en una cantidad entre 0,05 al
75% (p/p) del implante, preferiblemente de 0,5 a 50% (p/p) del
implante.
El volumen de fluido añadido puede estar entre
alrededor del 20% y el 200% (v/p) de las micropartículas,
preferiblemente entre alrededor del 25% y el 100% (v/w), y de mayor
preferencia entre alrededor del 30% y el 70% (v/p). El volumen del
fluido a añadir a las micropartículas en cualquiera de estas
realizaciones se determina rápidamente añadiendo cantidades cada
vez mayores de fluido a un peso conocido de micropartículas secas
con la mezcla. El fluido se añade de manera continua en incrementos
pequeños hasta que se forma un granulado húmedo o una pasta que no
contenga ningún exceso de líquido de fluido libre. El fluido puede
ser cualquier insolvente del polímero o una mezcla de insolventes
que sea volátil. El fluido puede ser por ejemplo, agua, etanol,
metanol, heptano o una mezcla de éstos. El fluido puede ser también
una solución de uno o más compuestos disueltos en el solvente. Por
ejemplo, la solución puede ser una solución acuosa de manitol, sales
tales como el cloruro de sodio, poli(etilenglicol), ácidos,
bases y similares. El fluido preferido es el agua.
La presión (21) aplicada al extremo superior (7)
de la zona de conformado (6) puede estar entre 1 kg/cm^{2} y
1000 kg/cm^{2}, preferiblemente entre alrededor de 10 kg/cm^{2}
y 500 kg/cm^{2}. La presión (21) se aplica por alrededor de 1
segundo y 10 minutos, preferiblemente entre alrededor de 10 segundos
y 5 minutos. La presión (21) puede aplicarse por medios conocidos a
los expertos en la técnica. En una realización el orificio (18) en
la tapa superior (16) se adapta para recibir un émbolo y las
micropartículas se comprimen utilizando el émbolo.
Después que el compacto de micropartículas se
expulse de la zona de conformado se seca para brindar el implante.
El compacto de micropartículas puede secarse a una temperatura de
alrededor de los 0ºC a 80ºC, preferiblemente de alrededor de 15ºC a
40ºC y de mayor preferencia de alrededor de 20ºC a 30ºC. El compacto
de micropartículas puede secarse a presión atmosférica o bajo
presión reducida. Adicionalmente, el compacto de micropartículas
puede secarse en presencia de un desecante tal como por ejemplo, el
pentóxido de fósforo (P_{2}O_{5}). Los tiempos de secado pueden
variar entre 1 hora y 1 semana.
Al variar los diferentes parámetros en el
proceso de producción, la velocidad de liberación del medicamento
en el tiempo, puede ser controlada luego de la administración. Por
ejemplo, la velocidad de liberación del medicamento puede variarse
al cambiar la concentración, la presión de compactación, el tamaño
de la partícula o al incluir aditivos en el implante. Los aditivos
incluyen, pero no se limitan a, aditivos hidrófobos, hidrófilos, de
hinchamiento y solubilización, tales como los descritos
anteriormente.
Por ejemplo, el proceso de la presente invención
proporciona el control sobre la manera en que las micropartículas
se compactan entre sí. Por tanto, la velocidad a la cual se
desintegra el implante en partículas individuales o micropartículas
bajo la piel puede ser controlada. De manera similar, varios
aditivos pueden influir en la velocidad a la cual se desintegra el
implante. El control de la velocidad a la cual se desintegra el
compacto proporciona un control sobre la liberación del activo
debido a la descarga, Por ejemplo, si se utiliza una presión de
compactación mayor esto produce un implante más compacto, el
implante se desintegrará con mayor lentitud y exhibirá una descarga
menor. La concentración alta de carga se asocia con una descarga
alta, por lo que la disminución de la descarga tiene mayores
ventajas debido a que permite la administración de micropartículas
con una concentración mayor del medicamento. De hecho, la presente
invención permite la administración de micropartículas que tiene
una concentración en exceso del 25% y aún en exceso del 50%. Al
controlar la descarga los implantes de la presente invención
permiten la administración de grandes cantidades de medicamento en
pequeños volúmenes. El proceso de la presente invención proporciona
un método para la fabricación de implantes en el que la velocidad
de liberación del medicamento puede ser controlada con
precisión.
La invención se describe adicionalmente mediante
referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle los
implantes farmacéuticos de la presente invención.
A no ser que se indique lo contrario, los
implantes farmacéuticos se prepararon de acuerdo con el método
descrito esquemáticamente en la Figura 2. Los implantes se hicieron
a partir de micropartículas contentivas del péptido Teverelix. Las
micropartículas se obtuvieron por extrusión seguida de trituración.
Cada micropartícula contenía 25% de Teverelix. Se colocaron 40
miligramos de micropartículas en una zona de conformado tal como se
ilustra en la Figura 3 y se añadieron 20 \muL de agua as la zona
de conformado. Se utilizó una presión reducida de 12,7 mm de
mercurio para recubrir de manera uniforme las micropartículas con
agua. El implante farmacéutico resultante tenía alrededor de 1,2
cm. de longitud y un diámetro de alrededor de 0,2 cm.
Los implantes farmacéuticos se colocaron en agua
o en solución Ringer a 37ºC y la cantidad de Teverelix liberada se
midió por fotometría a 227 nm en función del tiempo. Los tiempos de
desintegración de los implantes se evaluaron comparando la cantidad
de Teverelix liberado a partir del implante a la cantidad de
Teverelix liberado a partir de las micropartículas no comprimidas
(de control). La rápida liberación de Teverelix indica una rápida
desintegración del implante farmacéutico.
La Figura 6 compara la liberación de Teverelix a
partir de micropartículas comprimidas que tienen diferentes tamaños
de partículas. Las velocidades de liberación se determinaron en agua
a 37ºC. La línea A muestra la liberación de Teverelix a partir de
micropartículas comprimidas que tenían un tamaño de entre
150-200 \mum. Las líneas C y D muestran la
liberación de Teverelix a partir de micropartículas de control, esto
es micropartículas no comprimidas, con un tamaño mayor de 250
\mum y un tamaño entre 150-250 \mum
respectivamente.
La Figura 6 muestra que las micropartículas
comprimidas de la presente invención que tienen un tamaño mayor a
los 250 \mum no se desintegran en partículas después de 4,5 horas.
En contraste, un implante farmacéutico que tiene un tamaño de
partícula menor, de alrededor de los 150-250 \mum,
se desintegra con mayor rapidez, esto es, la desintegración se
completa esencialmente después de 4,5 horas. Por tanto, la velocidad
de desintegración del implante farmacéutico de la presente
invención puede variarse al variar el tamaño de las
micropartículas.
La Figura 7 compara la liberación de Teverelix a
partir de micropartículas comprimidas con y sin el aditivo cloruro
de sodio. Las velocidades de liberación se determinaron en solución
Ringer a 37ºC. El cloruro de sodio se añadió a los implantes
farmacéuticos en una cantidad equivalente a 1% del peso. La Figura 7
muestra que la adición de cloruro de sodio acelera la velocidad de
desintegración del implante farmacéutico.
La Figura 8 compara la liberación de Teverelix a
partir de micropartículas comprimidas con o sin los aditivos
poli(etilenglicol) (GPE) y estearato de zinc. El GPE y el
estearato de zinc se añadieron a los implantes farmacéuticos en
cantidades de 1% por peso, respectivamente. La Figura 8 muestra que
la adición del GPE o estearato de zinc inhibe la velocidad de
desintegración del implante farmacéutico. Por tanto, al incorporar
varios aditivos en los implantes farmacéuticos de la presente
invención, la velocidad de desintegración del implante puede
aumentarse o disminuirse.
La Figura 9 también compara la liberación de
Teverelix a partir de micropartículas compactadas con o sin el
aditivo cloruro de sodio. Las velocidades de liberación se
determinaron en solución Ringer a 37ºC. Las micropartículas
utilizadas para generar los datos en la Figura 9, sin embargo, se
conformaron de acuerdo al método descrito esquemáticamente en la
Figura 5.
Para preparar las micropartículas se combinaron
15 mg. de micropartículas conteniendo cada una 25% por peso de
Teverelix con 5 mg. de agua para formar un granulado húmedo. El
granulado húmedo se colocó en una zona de conformado tal como se
ilustra en la Figura 3 y se aplicó una presión de 30 kg/cm^{2}
durante 10 segundos. El implante farmacéutico resultante fue de
alrededor de 0,5 cm. de longitud y tenía un diámetro de alrededor de
0,2 cm. El cloruro de sodio se añadió a los implantes farmacéuticos
en cantidad equivalente al 5%. La Figura 9 muestra de nuevo que la
adición de cloruro de sodio acelera la velocidad de desintegración
del implante farmacéutico.
Claims (40)
-
\global\parskip0.930000\baselineskip
1. Un implante farmacéutico que comprende micropartículas de uno o más medicamentos dispersos en un polímero biodegradable, en el que las micropartículas están suficientemente asociadas como para mantener una configuración predeterminada del implante sin la fusión completa del polímero, para su administración de manera conveniente a un sujeto mediante la liberación controlada de un medicamento y en el que el implante se desintegra en micropartículas individuales después de su administración. - 2. El implante farmacéutico de la reivindicación 1, en el que la cantidad de medicamento está entre el 0,5 y el 95% (p/p) de las micropartículas.
- 3. El implante farmacéutico de la reivindicación 1, en el que la cantidad del medicamento está entre el 5 y el 75% (p/p) de las micropartículas.
- 4. El implante farmacéutico de la reivindicación 1, en el que el polímero biodegradable se selecciona entre el grupo que consiste en polímeros de ácido láctico, ácido glicólico, poli(etileno-glicol), poli(ortoésteres), poli(caprolactonas y copolímeros de éstos.
- 5. El implante farmacéutico de la reivindicación 1, el que comprende además uno o más aditivos.
- 6. El implante farmacéutico de la reivindicación 5 en el que uno o más aditivos se seleccionan entre el grupo de polímeros biodegradables, manitol, dextrosa, inositol, sorbitol, glucosa, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de calcio, aminoácidos, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido fosfórico, ácido glucurónico, ácido glucónico, polisorbato, acetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio, estearato de zinc, estearato de aluminio, estearato de magnesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, polivinilopirrolidonas, poli(etilenglicoles), carboximetilcelulosas, metilcelulosas, almidones y mezclas de éstos
- 7. El implante farmacéutico de la reivindicación 1, en el que el implante tiene una configuración cilíndrica, tiene un diámetro entre alrededor de 0,5 a 5 mm, y una longitud de entre alrededor de 0,5 a 10 cm.
- 8. El implante farmacéutico de la reivindicación 7, en el que el implante tiene un diámetro entre 1 a 3 mm y una longitud de entre alrededor de 1 a 5 cm.
- 9. El uso de un implante farmacéutico que comprende micropartículas de uno o más medicamentos dispersos en un polímero biodegradable, en el que las micropartículas están suficientemente asociadas para mantener una configuración predeterminada del implante sin la fusión completa del polímero, y en el que el implante se desintegra en micropartículas individuales después de su administración, para la producción de un medicamento para la liberación controlada de un medicamento en un sujeto.
- 10. El uso de la reivindicación 9, en el que el implante se administra de manera intramuscular o subcutánea.
- 11. El uso de la reivindicación 1, en el que el implante se administra quirúrgicamente o mediante la utilización de un dispositivo de implantación.
- 12. El uso de la reivindicación 11, en el que el dispositivo de implantación se llena previamente con el implante.
- 13. Un método de preparación de un implante farmacéutico para la liberación controlada de un medicamento en un sujeto que comprende los pasos de:
- colocación de las micropartículas de uno o más medicamentos dispersos en un polímero biodegradable en una zona de conformado definida por un recipiente que tiene un extremo superior y un extremo inferior, en el que el extremo superior tiene una abertura que permite la introducción de las micropartículas y de un fluido dentro de la zona de conformado, cubierto el extremo inferior con un sello que evita que las micropartículas salgan de la zona de conformado pero que permite la salida de gases y fluidos de la zona de conformado;
- adición de un fluido al extremo superior de la zona de conformado en una cantidad suficiente para recubrir de manera uniforme las micropartículas para incrementar la adhesión de las micropartículas;
- aplicación de una presión al extremo superior de la zona de conformado para compactar las micropartículas y asociar suficientemente las micropartículas de manera que éstas mantengan la configuración de la zona de conformado sin la fusión completa del polímero;
- remoción de las micropartículas compactadas de la zona de conformado en la configuración del implante; y
- secado de las micropartículas compactadas para proporcionar un implante farmacéutico que se desintegre en micropartículas individuales después de la administración del implante a un sujeto.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 14. El método de la reivindicación 13, en el que el extremo inferior de la zona de conformado se adapta para recibir un vacío y que además comprende el paso de aplicación de un vacío al extremo inferior de la zona de conformado, después que se ha añadido el fluido, para recubrir de manera uniforme las micropartículas con el fluido.
- 15. El método de la reivindicación 13, en el que el vacío crea una presión reducida de entre 5,08 y 127 mm de mercurio.
- 16. El método de la reivindicación 13, que comprende además la combinación de las micropartículas con uno o más aditivos para conformar una mezcla antes de colocar la mezcla en la zona de conformado.
- 17. El método de la reivindicación 16 en el que los aditivos se seleccionan entre el grupo que consiste en polímeros biodegradables, manitol, dextrosa, inositol, sorbitol, glucosa, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de calcio, aminoácidos, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido fosfórico, ácido glucurónico, ácido glucónico, polisorbato, acetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio, estearato de zinc, estearato de aluminio, estearato de aluminio, estearato de magnesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, poli(vinilpirrolidonas), poli(etilenglicoles), carboximetilcelulosas, metilcelulosas, almidones y mezclas de éstos.
- 18. El método de la reivindicación 16, en el que el aditivo está presente en una cantidad entre alrededor del 0,05% (p/p) y 75% (p/p) del implante.
- 19. El método de la reivindicación 13, en el que el fluido se añade en una cantidad entre alrededor del 20% (v/p) y el 200% (v/p) del peso de las micropartículas.
- 20. El método de la reivindicación 13, en el que el fluido es uno o más fluidos seleccionados entre el grupo que consiste en agua, etanol, metanol y heptano.
- 21. El método de la reivindicación 13 que comprende además la adición de un soluto a uno o más fluidos.
- 22. El método de la reivindicación 21, en el que el soluto se selecciona entre el grupo que consiste en manitol, sales, poli(etilenglicol), ácidos, bases y mezclas de éstos.
- 23. El método de la reivindicación 13, en el que las micropartículas compactadas se secan a una temperatura entre 15ºC y 40ºC.
- 24. El método de la reivindicación 23 que comprende además el secado de las micropartículas compactadas bajo presión reducida.
- 25. El método de la reivindicación 23 que comprende además el secado de las micropartículas en presencia de un desecante.
- 26. El método de la reivindicación 13, en el que la presión está entre 1 kg/cm^{2} y 1000 kg/cm^{2} y se aplica entre alrededor de 1 segundo y 10 minutos.
- 27. El método de la reivindicación 13, en el que el extremo superior de la zona de conformado está adaptado para recibir un émbolo y aplicar presión utilizando el émbolo.
- 28. Un método de preparación de un implante farmacéutico para la liberación controlada de un medicamento en un sujeto que comprende los pasos de:
- \ding{168}
- combinación de las micropartículas de uno o más medicamentos dispersas en un polímero biodegradable con un fluido para formar un granulado húmedo;
- \ding{168}
- colocación del granulado húmedo en una zona de conformado definida por un recipiente que tiene un extremo superior y un extremo inferior, en el que el extremo superior permite que el granulado húmedo se introduzca dentro de la zona de conformado y el extremo inferior evite que las micropartículas salgan de la zona de conformado pero que permite la salida de los gases y fluidos de la zona de conformado;
- \ding{168}
- aplicación de presión al extremo superior de la zona de conformado para compactar las micropartículas y asociar suficientemente las micropartículas de manera que éstas mantengan la configuración de la zona de conformado sin la fusión completa del polímero;
- \ding{168}
- remoción de las micropartículas de la zona de conformado en la configuración del implante; y
- \ding{168}
- secado de las micropartículas compactadas para proporcionar un implante farmacéutico que se desintegre en micropartículas individuales después de la administración del implante a un sujeto.
- 29. El método de la reivindicación 28 que comprende además la combinación del granulado húmedo con uno o más aditivos antes de colocar el granulado húmedo en la zona de conformado.
- 30. El método de la reivindicación 29, en el que los aditivos se seleccionan entre el grupo que consiste en polímeros biodegradables, manitol, dextrosa, inositol, sorbitol, glucosa, lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de calcio, aminoácidos, cloruro de magnesio, ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido fosfórico, ácido glucurónico, ácido glucónico, polisorbato, acetato de sodio, citrato de sodio, fosfato de sodio, estearato de zinc, estearato de aluminio, estearato de aluminio, estearato de magnesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, poli(vinilpirrolidonas), poli(etilenglicoles), carboximetilcelulosas, metilcelulosas, almidones y mezclas de éstos.
- 31. El método de la reivindicación 29, en el que el aditivo está presente en una cantidad entre alrededor del 0,05% (p/p) y el 75% (p/p) del implante.
- 32. El método de la reivindicación 28, en el que el fluido se añade en una cantidad entre alrededor del 20% (v/p) y el 200% (v/p) del peso de las micropartículas.
- 33. El método de la reivindicación 28, en el que el fluido es uno o más fluidos seleccionados entre el grupo que consiste en agua, etanol, metanol y heptano.
- 34. El método de la reivindicación 28 que comprende además la adición de un soluto a uno o más fluidos.
- 35. El método de la reivindicación 34, en el que el soluto se selecciona del grupo que consiste en manitol, sales, poli(etilenglicol), ácidos, bases y mezclas de éstos.
- 36. El método de la reivindicación 28, en el que la presión está entre alrededor de 1 kg/cm^{2} y 1000 kg/cm^{2} y se aplica durante alrededor de 1 segundo a 10 minutos.
- 37. El método de la reivindicación 28 en el que las micropartículas compactadas se secan a una temperatura de alrededor de los 15ºC a 40ºC.
- 38. El método de la reivindicación 37 que comprende además el secado bajo presión reducida de las micropartículas compactadas.
- 39. El método de la reivindicación 37 que comprende además el secado de las micropartículas compactadas en presencia de un desecante.
- 40. El método de la reivindicación 28, en el que el extremo superior de la zona de conformado se adapta para recibir un émbolo y se aplica presión utilizando un émbolo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49197800A | 2000-01-27 | 2000-01-27 | |
| US491978 | 2000-01-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2287103T3 true ES2287103T3 (es) | 2007-12-16 |
Family
ID=23954447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01911519T Expired - Lifetime ES2287103T3 (es) | 2000-01-27 | 2001-01-24 | Microparticulas comprimidas para inyeccion seca. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6627600B2 (es) |
| EP (2) | EP1263416B1 (es) |
| JP (1) | JP2003521491A (es) |
| KR (1) | KR100740187B1 (es) |
| CN (2) | CN101164531A (es) |
| AR (1) | AR027520A1 (es) |
| AT (1) | ATE359063T1 (es) |
| AU (1) | AU779938B2 (es) |
| BR (1) | BR0107874A (es) |
| CA (1) | CA2398533A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20022600A3 (es) |
| DE (1) | DE60127822T2 (es) |
| ES (1) | ES2287103T3 (es) |
| HU (1) | HUP0204251A3 (es) |
| IL (3) | IL150773A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02007284A (es) |
| NO (1) | NO20023399L (es) |
| NZ (1) | NZ520245A (es) |
| PL (1) | PL357720A1 (es) |
| RU (1) | RU2272617C2 (es) |
| TW (2) | TW200800298A (es) |
| WO (1) | WO2001054662A2 (es) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003000156A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
| US7419949B2 (en) * | 2001-07-16 | 2008-09-02 | Novo Noridsk Healthcare A/G | Single-dose administration of factor VIIa |
| MY169670A (en) * | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| US20030233125A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-18 | Alfred E. Mann Institute For Biomedical Engineering At The University Of S. California | Injection devices for unimpeded target location testing |
| US20070265582A1 (en) * | 2002-06-12 | 2007-11-15 | University Of Southern California | Injection Devices for Unimpeded Target Location Testing |
| US20040043067A1 (en) * | 2002-06-19 | 2004-03-04 | Salamone Joseph C. | Fluorosiloxane matrix controlled diffusion drug delivery systems |
| AU2014200476C1 (en) * | 2002-12-20 | 2015-12-03 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Intracutaneous injection |
| EP3597262B1 (en) * | 2002-12-20 | 2023-12-27 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for intracutaneous injection |
| AU2015215889B2 (en) * | 2002-12-20 | 2017-11-02 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Intracutaneous injection |
| EP1781264B1 (en) | 2004-08-04 | 2013-07-24 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| US20070243234A1 (en) * | 2004-10-29 | 2007-10-18 | Peter Gabriele | Microscopic Tagging System for Security Identification |
| US20070009564A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-11 | Mcclain James B | Drug/polymer composite materials and methods of making the same |
| WO2007011707A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
| WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
| ES2540059T3 (es) | 2006-04-26 | 2015-07-08 | Micell Technologies, Inc. | Recubrimientos que contienen múltiples fármacos |
| RU2373957C2 (ru) | 2006-10-13 | 2009-11-27 | Александр Метталинович Тишин | Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики и применение его для создания лекарственных средств и способа регулируемой управляемой доставки лекарственного средства или биологически активного вещества с регулируемой десорбцией его |
| US9539593B2 (en) | 2006-10-23 | 2017-01-10 | Micell Technologies, Inc. | Holder for electrically charging a substrate during coating |
| CA2679712C (en) | 2007-01-08 | 2016-11-15 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
| US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
| DE102007061873B4 (de) | 2007-01-15 | 2025-06-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Kieselsol-Material zur Herstellung von biologisch degradierbaren und/oder resorbierbaren Kieselgel-Materialien, dessen Herstellung und Verwendung |
| TWI494133B (zh) * | 2007-03-14 | 2015-08-01 | Tibotec Pharm Ltd | 重組用粉末 |
| US9433516B2 (en) | 2007-04-17 | 2016-09-06 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
| EP2170418B1 (en) | 2007-05-25 | 2016-03-16 | Micell Technologies, Inc. | Polymer films for medical device coating |
| UA99830C2 (uk) * | 2007-06-06 | 2012-10-10 | Дебио Ресшерчи Фармасютикю С.А. | Фармацевтична композиція з пролонгованим вивільненням, виготовлена з мікрочастинок |
| WO2009047276A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Azurebio S.L.U | Hypodermic needle with water-soluble obstruction for the administration of drugs and vaccines |
| WO2009085952A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| MX2010011485A (es) | 2008-04-17 | 2011-03-01 | Micell Technologies Inc | Stents que contienen capas bioadsorbibles. |
| US10064819B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US9877973B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-01-30 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US9095404B2 (en) | 2008-05-12 | 2015-08-04 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| WO2009140246A2 (en) | 2008-05-12 | 2009-11-19 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US9510856B2 (en) | 2008-07-17 | 2016-12-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2010009335A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US8678008B2 (en) | 2008-07-30 | 2014-03-25 | Ethicon, Inc | Methods and devices for forming an auxiliary airway for treating obstructive sleep apnea |
| US8556797B2 (en) | 2008-07-31 | 2013-10-15 | Ethicon, Inc. | Magnetic implants for treating obstructive sleep apnea and methods therefor |
| US8413661B2 (en) | 2008-08-14 | 2013-04-09 | Ethicon, Inc. | Methods and devices for treatment of obstructive sleep apnea |
| US20100080791A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Rousseau Robert A | Composition and Method For Treating Tissue Defects |
| US8561616B2 (en) | 2008-10-24 | 2013-10-22 | Ethicon, Inc. | Methods and devices for the indirect displacement of the hyoid bone for treating obstructive sleep apnea |
| US8561617B2 (en) | 2008-10-30 | 2013-10-22 | Ethicon, Inc. | Implant systems and methods for treating obstructive sleep apnea |
| US8783258B2 (en) | 2008-12-01 | 2014-07-22 | Ethicon, Inc. | Implant systems and methods for treating obstructive sleep apnea |
| US8800567B2 (en) | 2008-12-01 | 2014-08-12 | Ethicon, Inc. | Implant systems and methods for treating obstructive sleep apnea |
| DE102008044316A1 (de) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Biotronik Vi Patent Ag | Wirkstoffbeschichtetes Medizinprodukt, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendungen |
| US8834913B2 (en) | 2008-12-26 | 2014-09-16 | Battelle Memorial Institute | Medical implants and methods of making medical implants |
| US8371308B2 (en) | 2009-02-17 | 2013-02-12 | Ethicon, Inc. | Magnetic implants and methods for treating an oropharyngeal condition |
| US8307831B2 (en) | 2009-03-16 | 2012-11-13 | Ethicon, Inc. | Implant systems and methods for treating obstructive sleep apnea |
| WO2010120552A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-21 | Micell Technologies, Inc. | Coated stents |
| US9877862B2 (en) | 2009-10-29 | 2018-01-30 | Ethicon, Inc. | Tongue suspension system with hyoid-extender for treating obstructive sleep apnea |
| US9326886B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-05-03 | Ethicon, Inc. | Fluid filled implants for treating obstructive sleep apnea |
| US9974683B2 (en) | 2009-10-30 | 2018-05-22 | Ethicon, Inc. | Flexible implants having internal volume shifting capabilities for treating obstructive sleep apnea |
| US8632488B2 (en) | 2009-12-15 | 2014-01-21 | Ethicon, Inc. | Fluid filled implants for treating medical conditions |
| RU2593790C2 (ru) | 2009-12-21 | 2016-08-10 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Разлагаемый удаляемый имплантат для непрерывного высвобождения активного соединения |
| WO2011097103A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
| US8795762B2 (en) | 2010-03-26 | 2014-08-05 | Battelle Memorial Institute | System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings |
| US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
| EP2593039B1 (en) | 2010-07-16 | 2022-11-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US9636309B2 (en) | 2010-09-09 | 2017-05-02 | Micell Technologies, Inc. | Macrolide dosage forms |
| US10464100B2 (en) | 2011-05-31 | 2019-11-05 | Micell Technologies, Inc. | System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating |
| CA2841360A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US8905033B2 (en) | 2011-09-28 | 2014-12-09 | Ethicon, Inc. | Modular tissue securement systems |
| KR101265783B1 (ko) * | 2011-09-28 | 2013-05-20 | 주식회사 코렌텍 | 생리활성물질의 담지가 가능한 임플란트 및 그 제조방법 |
| US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US9161855B2 (en) | 2011-10-24 | 2015-10-20 | Ethicon, Inc. | Tissue supporting device and method |
| US8973582B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-03-10 | Ethicon, Inc. | Tongue suspension device and method |
| US10470760B2 (en) | 2011-12-08 | 2019-11-12 | Ethicon, Inc. | Modified tissue securement fibers |
| US9173766B2 (en) | 2012-06-01 | 2015-11-03 | Ethicon, Inc. | Systems and methods to treat upper pharyngeal airway of obstructive sleep apnea patients |
| CN105307597A (zh) | 2013-03-12 | 2016-02-03 | 脉胜医疗技术公司 | 可生物吸收的生物医学植入物 |
| US10272606B2 (en) | 2013-05-15 | 2019-04-30 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
| JP6990717B2 (ja) | 2017-01-30 | 2022-02-03 | アンテヴ リミテッド | 少なくとも１種のｇｎｒｈアンタゴニストを含む組成物 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887699A (en) | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US4351337A (en) | 1973-05-17 | 1982-09-28 | Arthur D. Little, Inc. | Biodegradable, implantable drug delivery device, and process for preparing and using the same |
| US4384005A (en) | 1980-09-26 | 1983-05-17 | General Foods Corporation | Non-friable, readily-soluble, compressed tablets and process for preparing same |
| PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| ATE61935T1 (de) | 1985-02-07 | 1991-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
| CA1270765A (en) * | 1985-02-19 | 1990-06-26 | Charles Hsiao | Controlled release potassium chloride |
| JP2551756B2 (ja) | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| IL78826A (en) | 1986-05-19 | 1991-05-12 | Yissum Res Dev Co | Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom |
| US5342622A (en) | 1986-05-16 | 1994-08-30 | The State Of Victoria | Subdermal biocompatible implants |
| US4761289A (en) | 1986-10-10 | 1988-08-02 | International Minerals & Chemical Corp. | Sustained release implant and method for preparing same |
| MY107937A (en) | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
| AU7558991A (en) | 1990-03-15 | 1991-10-10 | United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The | Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix |
| US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| JP3277342B2 (ja) | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
| GB2281861B (en) * | 1993-09-21 | 1997-08-20 | Johnson & Johnson Medical | Bioabsorbable wound implant materials containing microspheres |
| US5574011A (en) * | 1995-04-04 | 1996-11-12 | Tien; Henry C. | Compositions and methods for the treatment of male-pattern baldness |
| FI954565A0 (fi) * | 1995-09-27 | 1995-09-27 | Biocon Oy | Biolgiskt upploeslig av ett polymerbaserat material tillverkad implant och foerfarande foer dess tillverkning |
| KR100210509B1 (ko) | 1996-01-10 | 1999-07-15 | 성재갑 | 지속성 동물 성장 호르몬 제형 및 이의 제조 방법 |
| US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
| DE19701912C1 (de) * | 1997-01-10 | 1998-05-14 | Jenapharm Gmbh | Injizierbares Implantat |
| US6506785B2 (en) * | 1998-05-22 | 2003-01-14 | Pfizer, Inc. | Treating or preventing the early stages of degeneration of articular cartilage or subchondral bone in mammals using carprofen and derivatives |
| AU1556000A (en) | 1999-11-22 | 2001-06-04 | Akzo Nobel N.V. | Composition allowing predefined and controlled release of active ingredient, preparation thereof and use |
-
2001
- 2001-01-18 TW TW096103916A patent/TW200800298A/zh unknown
- 2001-01-18 TW TW090101153A patent/TWI284048B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-19 US US09/764,111 patent/US6627600B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 IL IL15077301A patent/IL150773A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-24 BR BR0107874-7A patent/BR0107874A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 PL PL01357720A patent/PL357720A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-01-24 AU AU40536/01A patent/AU779938B2/en not_active Ceased
- 2001-01-24 ES ES01911519T patent/ES2287103T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 JP JP2001555641A patent/JP2003521491A/ja active Pending
- 2001-01-24 MX MXPA02007284A patent/MXPA02007284A/es active IP Right Grant
- 2001-01-24 WO PCT/EP2001/000733 patent/WO2001054662A2/en not_active Ceased
- 2001-01-24 DE DE60127822T patent/DE60127822T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 EP EP01911519A patent/EP1263416B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 EP EP07004714A patent/EP1797873A3/en not_active Withdrawn
- 2001-01-24 KR KR1020027009712A patent/KR100740187B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 CN CNA2007101483752A patent/CN101164531A/zh active Pending
- 2001-01-24 AT AT01911519T patent/ATE359063T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 CA CA002398533A patent/CA2398533A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-24 HU HU0204251A patent/HUP0204251A3/hu unknown
- 2001-01-24 RU RU2002122987/15A patent/RU2272617C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 CZ CZ20022600A patent/CZ20022600A3/cs unknown
- 2001-01-24 CN CN01806013A patent/CN1411371A/zh active Pending
- 2001-01-24 NZ NZ520245A patent/NZ520245A/en unknown
- 2001-01-25 AR ARP010100323A patent/AR027520A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-15 NO NO20023399A patent/NO20023399L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-16 IL IL150773A patent/IL150773A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-15 IL IL180710A patent/IL180710A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2287103T3 (es) | Microparticulas comprimidas para inyeccion seca. | |
| KR100483447B1 (ko) | 고체 또는 반-고체의 국부 투입 장치와 비경구적 투약을 위한 서방성 제제와 그 제제의 제조 방법 | |
| US7815928B2 (en) | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parenteral administration and preparation process | |
| CA2235919C (en) | Non-polymeric sustained release delivery system | |
| ES2256898T3 (es) | Composicion de gel y procedimientos. | |
| ES2272024T3 (es) | Emulsiones para sistemas de administracion in situ. | |
| JPH10502673A (ja) | 持続性の局所麻酔を施すための製剤および方法 | |
| CA2109698C (en) | Long-term delivery device including hydrophobic loading dose | |
| JP6250005B2 (ja) | 制御放出製剤 | |
| AU779691B2 (en) | Device for local administration of solid and semisolid formulations, delayed-release formulations for parenteral administration and method of preparation | |
| AU2004240186B2 (en) | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for parenteral administration and preparation process |