TW200800298A - Compressed microparticles for dry injection - Google Patents

Description

200800298 * '⑴ 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種壓縮微粒製的植入物及壓縮微粒之 製法。本發明亦係關於將這樣的壓縮微粒施用於個體上的 方法。 【先前技術】 • 施藥和診斷疾病中，即使非必要，也希望能夠長時間 控制地將一或多種物質釋至存活的有機體（特別是哺乳動 物）上。 但是，傳統施藥法（如：口服施藥或藥物直接注射） 無法長時間控制地釋出。除了長時間控制藥品濃度以外， 這些施用法使得藥物長時間地在血液中的藥物濃度降低 時，立即釋放至人體。長時間地在血液中的藥物濃度降低 時，藥物立即釋放至人體通常不是最希望的施用方式。血 ® 液中的藥物量能夠長時間維持所欲穩定量時，疾病或症狀 治療通常更爲有效。此外，藥物立即進入身體會使得藥物 濃度超過活性中心接受藥物的能力，也會超過活體代謝和 排泄機構的能力。藥物量提高時，可能會損及組織和/或 器官。 藥物長時間連續釋出也有顯著的臨床優點。例如，必 須長時間藥物治療時，口服施用或直接注射必須不方便地 重複施用。此外’須重複施用治療時’患者可能會忘記或 故意地不施用藥物。藥物可以長時間連續、經控制地釋出 -4 - 200800298 , (2) 時，就不須重複施用。 要長時間達到所欲血液藥濃度，發展出多種植入物， 施用於患者時，提供連續控制釋出長時間輸藥。這些調合 物包括用於，如，攝取、注射、陰道和子宮植入、經皮施 用和皮下植入。 含有活性物質或藥的植入物與控制藥物釋出的聚合型 輸送系統倂用。此藥物以物理方式含於聚合物基質中並藉 Φ 擴散通過聚合物或瓦解聚合物基質的方式自基質釋出。基 本上，此聚合型輸送系統是生物相容、生物可分解的聚合 物基質。但此聚合物基質並非都是生物可分解的。使用非 生物可分解的植入物時，在藥物釋出之後，必須以手術方 式移除植入物。 曾發展用於控制藥物釋出的多種基質材料，包括， 如：由水凝膠、明膠、纖維素、有機聚矽氧烷橡膠、聚胺 基甲酸乙酯、蠟、聚乙烯醇、聚甘醇酸和聚乳酸製成的聚 • 合物基質材料。近來，聚合物基質是乳酸和甘醇酸之共聚 物（“PLGA” ’聚乳酸甘醇酸）。藥物藉由基質的水解瓦 解而自PLG A基質釋出。聚合物基質瓦解時，藥物釋放至 環繞的體液中。 藥物輸送速率受到多個因素之影響，包括，如：選用 的聚合物基質、藥物於基質中之濃度、植入物的尺寸和形 狀、植入物的製法、植入物的表面積和孔隙尺寸。 微粒是持續釋出的調合物例，其中，藥物以聚合物輸 送系統施用。微粒是以物理方式含於聚合物基質中之藥物 -5- 200800298 * x⑶ 微粒。微粒可藉多種方法（如：歐洲專利案第52,510號 所述的相分離法或Okada等人的美國專利案第4,65 2，44 1 號中所述的油於水中之乳劑法）製造。基本上，顆粒尺寸 範圍是0.5至400微米。此微粒可含括於注射劑、口服製 劑（粉末、顆粒、膠囊、錠……等）、鼻用製劑、栓劑 (如：直腸、陰道）……等之中。藥物藉由聚合物基質分 解而以經控制的方式釋出。 ® 微粒最常藉注射施用。微粒的可注射製劑係藉由使微 粒懸浮於適當流體中而製得。但是，使微粒懸浮於流體中 的問題在於，微粒常會凝聚或結塊。因此，必須適當及小 心地製備可注射懸浮液，此可能是非常冗長的程序。此 外，微粒的懸浮液被引至針筒中時，常會損失材料。藉注 射施用微粒的另一缺點在於施用與”破裂（briist) “或藥物 立即於短時間內釋出，之後才會緩慢且更均勻地釋出。因 爲隨著核載量的提高而造成破裂情況，所以，此破裂導致 ^ 將微粒的高核載量（微粒中之活性要素濃度）情況排除。 因此，要注入某些量的藥物，必須注入大量核載量低的材 料，因此，懸浮液的體積大。 皮下植入物是另一種持續釋出的調合物例，其中，藥 物與聚合物輸送系統一倂施用。皮下植入物是藥物以物理 分式含於聚合物基質中的密實物體。此密實物體比微粒大 得多，其以手術或使用傳統植入裝置的真皮下注射植於患 者皮膚下方。此植入物可爲多種形狀，包括膜、棒、纖 維、中空圓柱體、密封管之類。 -6 - 200800298 (4) 皮下植入物係藉由先形成藥物和聚合物基質之混合 物，之後藉由注射模製、壓模或壓出所得混合物，形成所 欲結構形狀的植入物，而製得密實的均勻整體植入物。藥 物和聚合物基質之混合物係藉由使藥物與粉末形式的無水 聚合材料混合或藉由形成藥物和聚合物之溶劑或糊狀物並 移除溶劑而製得。 但皮下植入物通常無法使得藥物連續、均勻釋出且會 在施用之後會有”破裂階段“或”無效階段（”dead phase") “。此”無效階段“是基本上無活性成份釋出的時期。 另一用以連續釋出活性物的植入裝置是滲透型小幫 浦。但滲透型小幫浦昂貴且須以手術植入和移除。 以前的技術提出多種延緩釋出聚合物/藥物調合物， 包括下列者：

Yolles的美國專利案第3,887,699號提出一種用以分 散藥物的物件，其藉由將藥物分散於生物可分解之可製成 密實形狀的聚合材料中而製得。藥物移動或自內部壓出到 達聚合物件表面上時和/或聚合物分解時，藥物釋出。

Sidman的美國專利案第4,351，337號提出一種生物可 相容、生物可分解的植入裝置，其構造中，輸送之藥物或 其他可釋出的物質以物理方式含於聚- α -胺基酸中。

Shalati等人的美國專利案第4,761，289號描述一種作 爲植入物之持續釋出粒之製法。此九粒含有非水溶性聚合 物和水可擴散的固體，藉由形成包含水和可擴散固體於非 水性溶劑中之溶液和非水溶性聚合物之混合物，移除混合 200800298 .^ (5) 物中的非水溶性溶劑至使混合物實質上無水，粉碎此實質 上無水的混合物以形成實質上無水顆粒，及於壓力下將多 種實質上無水顆粒製成九粒。此方法提供均勻植入物。隨 著體液逐漸穿透九粒，可擴散的溶劑擴散。

Friedman等人的美國專利案第5,023,082號提出一種 持續釋出組成物，其適合植於牙周縫係以治療牙周病。

Williams等人的美國專利案第5,342,622號提出皮下 # 施用的動物用植入藥，其持續釋出胜肽或蛋白質。包括胜 肽或蛋白質和賦形劑的植入物包封於可穿透、可溶脹且於 -一般生理p Η不會破裂、不會溶解且在植入物的使用壽命 內不會分解的聚合塗層中。

Setterstrom等人的美國專利案第5,470,3 1 1號提出一 種用以分散微包封藥用組成物的設備。此設備產生噴霧氣 流或小瓶中所含的推動粉狀微粒以流體形式進入或附於欲 治療區域。 ® Kitchell等人的美國專利案第5,486,362號提出一種 用以治療個體之藥癮的方法及可用以治療藥癮狀況的藥物 輸送系統。此方法包含以經控制、持續釋出方式爲期至少 一天地施用療效量的藥物替代物。此藥物輸送系統使用物 理限制調節系統（“PCMS”）以含有藥物替代物。可分解 的聚合物和藥物替代物之調合物適用於皮下或肌肉內注射 並包括微粒、微膠囊和聚合物/藥物替代品的長條物。

Okada等人的美國專利案第4,652,411、4,917,893、 5,47 6,663和5,63 1，〇21號描述一種延長釋出的微膠囊及此 -8- 200800298 微膠囊之製法。

Yamamoto 等人的美國專利案第 4,728,721 和 4,849,228號描述一種生物可分解的高分子量聚合物（其 於藥用製劑中作爲賦形劑），和此聚合物之製法，及由此 聚合物製得的微膠囊。

Yamamoto 等人的美國專利案第 4,954,298 和 5,330,767號描述一種用以注射含水溶性藥物之持續釋出 # 的微膠囊及此微膠囊之製法。

Okada等人的美國專利案第5,480,656和5,64 3,6 07號 猶述一種以爲期至少2個月時間以零級（zero order )釋 出生理上活性胜肽的微膠囊。

Kim等人的美國專利案第5,744,163號描述一種動物 生長激素的持續釋出調合物及此調合物之製法。此方法包 含使用傳統製錠法將激素和賦形劑之混合物製成錠，之後 以聚合物膜塗覆此錠。 ® Kamei等人的美國專利案第5,575,987和5,716,6 40號 描述含有生物活性物質之持續釋出的微膠囊，其於施用之 後，立即長時間地釋出生物活性物質且無初時的破裂階 段，及製造此持續釋出之微膠囊的方法。 J.D.Mayer 等人於標題爲”Preparation and In Vivo Characterization of Gentamycin-Impregnated Biodegradable Beads Suitable for Treatment of Osteomyelitis (適用以治療骨髓炎之摻有艮他黴素的生物 可分解珠粒之製備及於活體中之特性）“，Journal of -9 _ 200800298

Pharmaceutical Sciences, νο1·67，ηο .9.1998 年 9 月，的一 文中描述含6.7%艮他黴素的可植入珠粒，其用於傷口縫 合並於手術之後植入。此珠粒係藉由壓縮直徑約1微米的 微粒而形成。使用所謂的疏水離子配對法（HIP )，此微 粒先使藥物分子溶解於適當溶劑中，之後使用所謂的沉澱 法，與壓縮的抗溶劑（PC A )形成微球粒，藉此製得此微 粒。此珠粒的藥物釋出與基質控制的擴散情況一致。 A.Kader 等人於標題爲” For mu 1 at ion Factors Affecting Drug Release from Poly(Lactic) Acid (PLA) Microcapsule Tablets (影響藥物自聚乳酸（PLA )微膠囊錠釋出的調合 物因素）‘‘，Drug Development and Industrial Pharmacy， 25(2)，141-151，1999的一文中描述用於攝取或口服施藥之 壓縮的微粒錠。壓縮使得錠爲完整的錠或者錠於腸道中崩 解。錠的崩解受到壓縮壓力和添加的賦形劑之影響。 但對於改善的植入物和以連續、經控制方式長時間施 ® 用藥和其他物質的改善法仍有需求存在。本發明提出這樣 的植入物和方法。 【發明內容】 本發明係關於一種藥用植入物’其用以控制在個體中 之釋藥情況。此藥用植入物包括分散於生物可分解聚合物 中的一或多種藥物微粒，其中’微粒結合至足以維持植入 物的預定形狀，聚合物不會完全熔合，且其中，施用之 後，植入物長時間地崩解成個別微粒。 -10- 200800298 t ⑻ 藥量介於微粒的約〇·5至95% (重量/重量）之間° 藥量以介於微粒的約5至7 5 % (重量/重量）之間爲佳。 生物可分解的聚合物可以另包括一或多種添加物。此 添加物可以是生物可分解的聚合物、山梨糖醇、右旋糖、 肌醇、山梨糖醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化 鈣、胺基酸、氯化鎂、檸檬酸、醋酸、蘋果酸、磷酸、醛 糖酸、葡糖酸、聚山梨糖醇酯、醋酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸 # 鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、氫氧化鈉、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、羧甲基纖 纖素、甲基纖維素、澱粉或它們的混合物。 此藥用植入物可爲直徑介於約〇.5至5毫米之間、長 度介於約〇. 5至1 0公分之間的圓柱形。較佳情況中’直 徑介於約1至3毫米之間，長度介於約1至5公分之間。 本發明亦係關於一種用以控制在個體中之釋藥情況的 方法，其藉由在個體中施以藥用植入物而達成，其中的藥 ® 用植入物包括分散於生物可分解聚合物中的一或多種藥物 微粒，其中，微粒結合至足以維持植入物的預定形狀，聚 合物不會完全熔合，且其中，施用之後，植入物長時間地 崩解成個別微粒。此植入物可以肌內或皮下施用且可以手 術或使用植入裝置施用。此植入裝置可以事先充塡植入 物。 本發明另係關於用以控制在個體中之釋藥情況之藥用 植入物之製法。此方法的一個實施例包含下列步驟··將分 散於生物可分解聚合物中的一或多種藥物微粒置於由具高 -11 - 200800298 Λ , ⑼ 和底端之容器定義出的形成區中，其中，頂端有一個開口 讓微粒和流體進入形成區，較底端以密封覆蓋，防止微粒 和流體離開形成區，但讓氣體和流體離開形成區；流體以 足以均勻塗覆微粒以提高微粒之黏著性的量添加至形成區 的頂端；對形成區的頂端施壓，以壓縮微粒及使微粒結合 至足夠程度，使得它們維持形成區的形狀且不會使聚合物 完全熔合；自形成區移出植入物形狀的壓縮微粒；及，乾 Φ 燥此壓縮微粒以提供藥用植入物，此藥用植入物在植入物 施用於個體之後長時間地崩解成個別微粒。 此方法亦包括以形成區的底端連接真空，並在添加流 體之後，於形成區的底端施以真空，以使微粒均勻地覆以 流體。真空壓力可爲介於約2和50英吋汞柱之間的低 壓。 此方法的第二個實施例之步驟包括：分散於生物可分 解聚合物中的一或多種藥之微粒與流體倂成濕顆粒；將濕 ^ 顆粒置於以具頂端和底端之容器定義的形成區中，其中， 頂端使得顆粒能夠引至形成區中，底端防止微粒離開形成 區，但讓氣體和流體離開形成區；對於形成區的頂端施壓 以壓縮微粒及使微粒結合至足夠程度，使得它們維持形成 區的形狀且不會使聚合物完全熔合；自形成區移出植入物 形狀的壓縮微粒；及，乾燥此壓縮微粒以提供藥用植入 物，此藥用植入物在植入物施用於個體之後長時間地崩解 成個別微粒。 施用的壓力由約1公斤/平方公分至1000公斤/平 -12- 200800298 .Λ (10) 方公分。施壓約1秒鐘至1 ο分鐘。形成區頂端可以與活 塞連接，並以活塞施壓。 微粒可以與一或多種添加合倂，形成混合物，之後才 將混合物置於形成區中。類似地，濕顆粒可以與一或多種 添加物合倂之後才將濕顆粒置於形成區中。添加物可以是 生物可分解的聚合物、山梨糖醇、右旋糖、肌醇、山梨糖 醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、胺基酸、氯 # 化鎂、檸檬酸、醋酸、蘋果酸、磷酸、醛糖酸、葡糖酸、 聚山梨糖醇酯、醋酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸鈉、硬脂酸鋅、 硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、聚 乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素、甲基纖維 素、澱粉或它們的混合物。有此添加物存在時，其量介於 以植入物計之約0.05% (重量/重量）和75% (重量/ 重量）之間。 流體的添加量介於約20% (體積/重量）和200% ® (體積/重量）之間。此流體可以是水、乙醇、甲醇或庚 烷中的一或多者。亦可在此一或多種流體中添加溶質。此 溶質可以是山梨糖醇、鹽、聚乙二醇、酸、鹼或它們的混 合物。 壓縮微粒可於約15 °C至40°C的溫度範圍內乾燥。壓 縮細粒可於低壓或有乾燥劑存在時乾燥。 【實施方式】 本發明針對植入物形式之可注射的持續釋出調合物。 -13- 200800298 (11) 此植入物製自壓縮微粒，其施用於患者之後，以經控制的 方式長時間連續釋出藥物。本發明亦針對藉由將製自壓縮 微細粒的植入物施用於個體上，而以經控制的方式長時間 對個體連續釋出藥物之方法。本發明亦針對壓縮微粒之植 入物之製法。 本發明之植入物由在壓力下壓縮在一起的微粒製得。 因此，構成此植入物的微粒並非自由流動而是結合至足夠 # 程度，使得植入物具有預定形狀。但此壓縮微粒維持個別 顆粒形式且未熔合在一起。因此，本發明之植入物與傳統 藉注模法、壓模法或壓出法製得者不同，後者的聚合物熔 解並熔合成單一整體結構。 所謂的微粒是指有藥以物理方式含於聚合物基質中且 顆粒尺寸低於約1000微米的顆粒。此微粒可以是微球 粒、微膠囊或微顆粒。所謂的微球粒是指藥均勻溶解或含 於基質晶格中者。所謂的微膠囊是指藥以聚合物膜包封的 ® 球形微顆粒。所謂的微顆粒是指活性成份均勻溶解或含於 基質晶格中的不規則形狀微顆粒。微粒尺寸介於約1微米 和1000微米之間，以介於約10微米和500微米之間爲 佳，介於約50微米和250微米之間更佳。 所謂的藥包括會導致一些生理反應的所有物質。所謂 的藥含括可用於任何哺乳動物（但不限於人類、家畜、野 生動物和因其肉而飼養的動物，如：農業動物和牲口）的 藥。此藥包括，但不限定於下列類型的藥：治療用藥、預 防用藥和診斷用藥。可摻入聚合物基質中的藥的例子包 14- 200800298 (12) 括，但不限定於，麻醉止痛舒緩劑；金鹽；皮質 激素；防瘧疾藥；吲哚衍生物；用以治療關節炎 抗生素，包括四環黴素、盤尼烯林、鏈黴素和金 蟲和犬溫熱藥，如：用於家庭寵物和家牛的吩 藥，如：sulfisoxazole ;抗腫瘤藥，成癮防治藥 癮防治劑和煙癮防治劑；成癮藥擷抗劑，如 (methadone );重量控制劑；甲狀腺控制藥； φ 有助於受孕或避孕的激素調整藥；安非他命； 藥；抗炎劑；止咳劑；鎭靜劑；肌肉鬆驰劑；抗 抗憂鬱劑；抗風濕劑；血管擴張劑；抗高血壓利 糖尿病劑；抗凝血劑；抗結核劑；用以治療精 劑；激素和胜肽。前述者僅爲可摻入微粒中的 例。較佳的藥是胜肽。 分散於聚合型基質中的藥量視多個因素而定 定藥、欲達到的功用，希望施藥的時間長度、施 • 入劑尺寸。基本上，藥的核載量（即，微粒中的 是0·5至95% (重量/重量），以約5%至75% 重量）爲佳，約10%至60% (重量/重量）更佳 聚合物基質是生物可分解、生物可相容的聚 謂的生物可分解是指可於活體中分解的任何材料 材料分解成可被消除或代謝掉之較簡單的化學物 的生物可相容是指不會在存活組織中製造毒性、 疫效應的任何物質。生物可分解的聚合物例包括 定於，脂族聚合物（如：聚乳酸、聚甘醇酸、聚 類固醇； 的藥物； 黴素；驅 噻嗪；硫 ，如：酒 :美沙酮 止痛劑； 抗局血壓 癲癇劑； 尿劑；抗 神病的藥 多種藥品 ’如：特 藥量和植 藥濃度） (重量/ r 〇 合物。所 ，其中， 種。所謂 有害或免 ，但不限 檸檬酸和 -15- 200800298 .(13) 聚蘋果酸）、聚一 α -氰基丙烯酸酯、聚/5 -羥基丁酸、 聚伸烷基草酸酯（如：聚草酸丙二酯和聚草酸丁二酯）、 聚正酯、聚正碳酸酯和其他聚碳酸酯（如：聚碳酸乙二酯 和聚伸乙基一伸丙基碳酸酯）、聚胺基酸（如：聚一 r -苯甲基—L 一谷胺酸、聚一 L 一丙胺酸、聚一 r 一甲基—L -谷胺酸）、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚異丁烯酸、丙烯酸 一異丁烯酸共聚物、聚醯胺（尼龍）、聚對苯二甲酸乙二 • 酯、聚胺基酸、矽聚合物、糊精硬脂酸酯、乙基纖維素、 乙醯基纖維素、硝基纖維素、聚胺基甲酸乙酯、以順〜丁 烯二酸酐爲基礎的共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚 丙烯醯胺。聚合物可以是均聚物或二或多種單體之共聚 物，或聚合物之混合物，且亦可爲鹽形式。較佳聚合物是 乳酸1、甘醇酸、聚乙二醇、聚（正酯）、聚己內酯及它們 的混合物。 除了壓縮微粒以外，此植入物亦可含括一或多種添加 ® 物，如：生物可分解的聚合物、山梨糖醇、右旋糖、肌 醇、山梨糖醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鈣、 胺基酸、氯化鎂、檸檬酸、醋酸、蘋果酸、磷酸、醛糖 酸、葡糖酸、聚山梨糖醇酯、醋酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸 鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、氫氧化鈉、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、羧甲基纖 維素、甲基纖維素、澱粉之類或它們的混合物。這些其他 物質藉其酸或鹼性、疏水性、親水性和溶脹力或潤滑性地 促進或抑制植入物之崩解。 -16- 200800298 、 ⑽ 此植入物可爲任何形狀，包括，但不限定於，膜、 球、纖維、粒或圓柱形，植入物以圓柱形爲佳。圚柱形直 徑可介於約0.5和5毫米之間，長爲0.5至10公分，以直 徑介於約1和3毫米，長爲1至5公分爲佳。 本發明另針對微粒施用於個體的方法。此方法包含微 粒以壓縮微粒製得的植入物形式藉肌內或皮下施用。壓縮 微粒的植入物可藉嫻於此技術者已知的任何方法（包括手 • 術植入或使用植入裝置）施用。植入裝置是嫻於此技術者 習知者，不須於此處討論。此壓縮微粒之植入物以使用具 河縮回針頭的針筒施用爲佳。更佳實施例中，具可縮回針 頭的針筒事先充塡植入物。 本發明之植入物與傳統皮下植入物的不同點在於：傳 統皮下植入物施用於皮下之後維持單一整體植入物形式。 相反地，本發明之植入物非整體植入物而是個體顆粒壓在 一起者，其在植入皮下之後，崩解成各微粒。附圖1所示 ® 者爲傳統整體植入物與本發明之植入物在注射之後的行爲 差異。附圖1 a所示者是傳統整體植入物注射之前（1 )和 注射於皮下（3)之後（2)。附圖lb所示者是本案整體 植入物注射之前（4 )和注射於皮下（3 )之後（5 )。 施用根據本發明之方法的微粒（即，壓縮微粒之植入 物形式）避免與施用其懸浮液形式有關的問題。此方法是 單一步驟注射，其不須懸浮流體並因此避免製備懸浮液之 繁瑣的步驟及避免懸浮液引至針筒中所造成之微粒的機械 損耗。此外，因爲一些藥無可避免地溶解於懸浮流體中， -17- 200800298 (15)

I 所以，施用壓縮微粒形式的藥，而非施用懸浮液，更能控 制破裂情況。 本發明亦針對製造壓縮微粒之植入物的方法。此方法 的一個實施例示於附圖2。此方法包含以乾微粒（8 )塡充 形成區（6 )頂端（7 )。形成區（6 )包含具頂端（7 )和 底端（1 〇 )的容器。形成區（6 )的放大側視圖示於附圖 3。形成區可以是鑄模（14 )，其爲，如：中央孔直徑與 # 總終產物相同的圓柱體形狀。鑄模（14 )維持於托架 (15)中。托架（15)頂端有頂蓋（16)。托架（15)底 端有底蓋（I7)。頂蓋（16)有孔以將微粒（8)和流體 (9 )引至鑄模中。底蓋也有以密封物（20 )密封的孔 (19)，使得微粒無法通過，但流體和氣體可通過。微粒 (8 )加至形成區之後，適當流體（9 )，如：水，有或無 賦形劑地加至形成區（6 )中的微粒（8 )中。流體與微粒 接觸達足以使得流體均勻地塗覆微粒表面的時間。此流體 ® 藉自然力（如：重力和/或毛細作用）塗覆微粒表面。微 粒經流體均勻塗覆之後，壓力（2 1 )施用於形成區（6 ) 頂端（7 )以壓縮此微粒。之後，移除托架底蓋（17 )， 壓縮的微粒於壓力（12)下射出並乾燥（13)。 基本上使此流體與微粒接觸約1秒鐘至5分鐘，以約 1 〇秒鐘至1分鐘爲佳。於施壓之前，潤濕微粒表面，能夠 改善壓縮細粒之黏著性。不希望爲理論所限，咸信流體潤 濕微粒表面並與存在於微粒表面上的藥分子作用以提高微 粒的黏合性。 -18- 200800298 .^ (16) 附圖4中所示之本發明的第二個實施例中，托架的底 蓋（17 )以流體和氣體（非微粒）得以通過的密封物 (20 )密封。在形成區（6 )添加微粒（8 )和適當流體 (9 )，於形成區（6 )底端（1〇 )施以真空，以製造低 壓。此低壓有助於使流體均勻分散於微粒表面上。此低壓 基本上介於約2和5 0英吋汞柱之間，以介於約1 〇和2 5 英吋汞柱之間爲佳。微粒均勻地覆以流體之後，排除真 ® 空’於形成區（6)頂端（7)施壓（21)以壓縮此微粒。 真空有助於以流體塗覆微粒表面。欲確保微粒經流體塗 覆，在所有的流體引至形成區（6 )以外之後，移除低 壓。之後移除托架底蓋（17 )，於壓力（12)下射出經壓 縮的微粒並乾燥（1 3 )。 此方法的第三個實例示於附圖5。此方法包含以微粒 (8 )充塡形成區（6 )的頂蓋（7 )。但微粒（8 )以濕顆 粒形式加至形成區（6 )。此濕顆粒藉由使微粒（8 )與流 ® 體合倂而得。底蓋（17 )中的孔（19 )以微粒無法通過但 流體和氣體可通過的密封物（20 )密封。濕顆粒添加至形 成區中之後，對形成區（6)頂蓋（7)施壓以壓縮此微 粒。之後移除托架的底蓋（17)，於壓力（12)下噴出壓 縮微粒並乾燥（1 3 )。 此密封物防止微粒離開形成區，特別是壓力施用於形 成區（6 )頂端（7 )時，以壓縮此微粒。此密封物可爲嫻 於此技術者已知之任何類型的過濾介質。基本上，此密封 物是濾紙，包括，但不限定於，纖維素醋酸酯和尼龍。基 19 - 200800298 , (17) 本上，此過濾、介質載於，如，金屬陶器原料或網上，以防 止過濾介質於對形成區（6)頂端施壓時破裂。 此微粒可以是購自市面上的微粒或者特別可以是爲製 造本發明之植入物而製造者。此微粒可製自任何傳統方 法。這些方法爲嫻於此技術者所習知，此處無庸贅述。 此微粒置於形成區之前，可另與其他添加物混合。例 如，微粒可以與生物可分解的聚合物、山梨糖醇、右旋 • 糖、肌醇、山梨糖醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、氯化鈉、氯 化鈣、胺基酸、氯化鎂、檸檬酸、醋酸、蘋果酸、磷酸、 醛糖酸、葡糖酸、聚山梨糖醇酯、醋酸鈉、檸檬酸鈉、磷 酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、碳酸鈉、碳酸氫 鈉、氫氧化鈉、聚乙烯基吡咯啉酮、聚乙二醇、羧甲基纖 維素、甲基纖維素、澱粉或它們的混合物混合。有此添加 物存在時，其量介於以植入物計之約0.05% (重量/重 量）和75% (重量/重量）之間，以植入物計之〇·5至 ® 50% (重量/重量）爲佳。 添加的流體體積可介於以微粒計之約20 %和200 % (體積/重量）之間，以介於約25%和100% (體積/重 量）之間爲佳，介於約30%和約70% (體積/重量）之 間更佳。這些實施例的任何者中，加至微粒中的流體體積 可無困難地由在混合時，逐次添加至已知重量乾微粒中的 量決定。流體持續少量添加，直到形成潤濕的顆粒或糊狀 物且不含任何過量的自由流動液體爲止。此流體可以是聚 . 合物的任何非溶液或非溶劑之混合物，其具揮發性。此流 -20· 200800298 .^ (18) 體可以是，如，水、乙醇、甲醇、庚烷或它們的混合物。 此流體也可以是溶解於溶劑中之一或多種化合物之溶液。 例如，溶液可以是山梨糖醇、鹽（如：氯化鈉）、聚乙二 醇、酸、鹼之類之水溶液。較佳流體是水。 施用於形成區（6)頂端（7)的壓力（21)可介於約 1公斤/平方公分和1000公斤/平方公分之間，以介於約 1〇公斤/平方公分和500公斤/平方公分之間爲佳。壓力 ® ( 21 )施用時間介於約1秒鐘和10分鐘之間，以介於約 1 〇秒鐘和5分鐘之間爲佳。可藉嫻於此技術者已知的任何 裝置施壓（21 )。一個實施例中，頂蓋（16 )中的孔 (1 8 )與活塞連接，微粒以活塞施壓。 微粒於壓縮之後自形成區噴出，經乾燥以提供植入 物。壓縮微粒之乾燥溫度由約0 °C至約8 0 °C，以約1 5 °C至 40 °C爲佳，約20 °C至30 °C最佳。壓縮微粒可於大氣壓或 低氣壓乾燥。此外，壓縮微粒可於有乾燥劑（如：五氧化 ® 磷（P205 ))存在時乾燥。乾燥時間可由約1小時至約1 週。 藉由改變製程中的不同參數，可以控制藥物於施用之 後的長時間釋出速率。例如，可藉由改變核載量、壓縮壓 力、顆粒尺寸或藉由使植入物含括添加物地改變藥物釋出 速率。添加物包括，但不限定於，前述疏水性、親水性、 溶脹和助溶添加物。 例如，本發明之方法提供如何使微粒壓縮在一起的控 4 制。因此，得以控制植入物於皮下崩解成個別微粒的速 -21 - (19) 200800298 务 率。控制壓縮物崩解的速率得以控制因破裂而長時間活性 物釋出的情況。例如，所用壓縮壓力較高時，會得到更緊 密的植入物，此植入物的崩解較緩且破裂情況較低。核載 量高與高度破裂有關，因此，降低破裂度有利於使得藥核 載量較高的微粒施用。事實上，本發明得以施用核載量超 過25%，甚至高過50%的微粒。藉由控制本發明之植入 物的破裂情況，使得大量藥以小體積施用。本發明之方法 # 提供用以製造植入物的方法，其中，能夠精確控制藥的釋 出速率。 實例 另參考下列詳細描述本發明之藥用植入物的實例地進 一步定義本發明。此實例爲說明例，不欲對本發明之範圍 造成任何限制。 除非特別聲明，否則根據附圖2所示的方法製備藥用 植入物。此植入物以含胜肽的微粒Teverelix (替維瑞 克）製得。此微粒係藉由壓出之後硏磨而得。各微粒含25 % Teverelix。40毫克微粒置於附圖3所示的形成區中， 20微升水加至此形成區。於5英吋汞柱低壓以水均勻地塗 覆此微粒。所得藥用植入物長約1.2公分，直徑約0.2公 分。 此藥用植入物置於37t的水或Ringer溶液中，以於 227奈米之光譜測定Teverelix釋出量與時間之間的關 係。藉由與未經壓縮微粒（對照組）釋出的Teverelix量 -22- 200800298 (20) ·. 作比較，評估植入物的崩解時間。Trverelix迅速釋出表示 藥用植入物迅速崩解。 顆粒尺寸對於在活體中釋出Teverelix之影響 附圖6比較自具不同顆粒尺寸的壓縮微粒中釋出 Teverelix的情況。測定於37°C水中之釋出率。圖線A爲 自尺寸超過250微米的壓縮微粒釋出Teverelix°圖線B φ 爲自尺寸介於1 50 - 250微米的壓縮微粒釋出Teverelix ° 圖線C和D爲自對照組微粒（其爲非壓縮粒’尺寸分別是 .超過250米和介於150— 250微米之間）釋出Teverelix。 附圖6顯示本發明之顆粒尺寸超過250微米的壓縮微 粒於4.5小時之後未破裂成顆粒。反之，顆粒尺寸介於 1 50 — 250微米的藥用植入物迅速崩解，即，基本上於4.5 小時時已完全崩解。因此，可以藉由改變微粒尺寸地改變 本發明之藥用植入物的崩解速率。 添加物對於Teverelix於活體中釋出之影響 附圖7比較有或無氯化鈉添加物的壓縮微粒釋出 T e v e r e 1 i X的情況。於3 7 °C的R i n g e r溶液中測定釋出率。 氯化鈉加至藥用植入物中的量是1重量％。附圖7顯示·· 添加氯化鈉提高了藥用植入物的崩解速率。 附圖8比較有或無添加物聚乙二醇（PEG )和硬脂酸 鋅的壓縮微粒釋出TeVerelix的情況。PEG和硬脂酸鋅加 至藥用植入物中的量分別是1重量％。附圖8顯示：添加 -23- 200800298 • ' (21) PEG或硬脂酸鋅抑制藥用植入物的崩解速率。因此 在本發明之藥用植入物中摻雜不同添加物，可提高 植入物的崩解速率。 附圖9亦比較有或無氯化鈉添加物的壓縮微 Teverelix的情況。於37°C的Ringer溶液中測定釋 但附圖9中所用微粒係根據附圖5所述方法製得。 欲製備微粒，15毫克各含25重量％ Teverelix • 與5毫克水合倂形成濕顆粒。此濕顆粒置於附圖3 形成區中，施以30公斤/平方公分壓力10秒鐘。 .用植入物長約0 · 5公分，直徑約0.2公分。氯化鈉 植入物中的量是0.5重量％。附圖9顯示：添加氯 高了藥用植入物的崩解速率。 因爲此處所提出的特定實施例僅用以說明本發 個特點，所以，所述本發明和所提出的申請專利範 限於實施例。任何對等實施例皆屬本發明範圍內 ® 上’除了此處所示和所述者以外，嫻於此技術者由 述知道本發明的許多修飾。這樣的修飾亦所附申請 圍之範圍內。 【圖式簡單說明】 附圖1所示者是整體植入物與本發明之植入物 之後之行爲差別； 附圖2所示者是根據本發明之植入物之製法； 附圖3所示者是根據本發明之植入物之製法中 ，藉由 或降低 粒釋出 出率。 的微粒 所示的 所得藥 至藥用 化鈉提 明的數 圍不受 。事實 前述描 專利範 在注射 所用的 -24 - 200800298 (22) 嚤 形成區測面放大圖； 附圖4所示者是根據本發明之植入物之製法； 附圖5所示者是根據本發明之植入物之製法； 附圖6所示者是微粒尺寸對於根據本發明之植入物之 崩解速率之影響； 附圖7所示者是在根據本發明之植入物中添加氯化鈉 對於植入物崩解之影響； # 附圖8所示者是在根據本發明之植入物中添加聚乙二 醇或硬脂酸鋅對於植入物崩解之影響； 附圖9所示者是在藉附圖5所示之本發明方法製得的 植入物中添加氯化鈉對於植入物崩解之影響。 【主要元件符號說明】 1 :注射前 2 :注射後 _ 3 :皮下 4 :注射前 5 :注射後 6 :形成區 7 :頂端 8 :乾微粒 9 :流體 10 :底端 1 1 :真空 -25- 200800298 .(23) :壓力 :乾燥 =鑄模 :托架 :頂蓋 :底蓋 :孔 :孔 :密封物 :壓力

Claims (1)

1. 200800298 .^ (1) 十、申請專利範園 1· 一種微粒（microparticle)，包括生物可分解的聚 合物以及0.5至95重量％的替維瑞克（Teverelix)。 2 ·如申請專利範圍第1項之微粒，包括5至7 5重量 %的替維瑞克（Teverelix)。 3 ·如申請專利範圍第2項之微粒，包括1 〇至6 0重量 %的替維瑞克（Teverelix)。 ® . 4 ·如申請專利範圍第3項之微粒，包括2 5重量％的 替維瑞克（Teverelix)。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之微粒，其中 微粒是微球粒、微膠囊或微顆粒。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之微粒，其中 微粒尺寸介於1微米和1000微米之間。 7. 如申請專利範圍第6項之微粒，其中微粒尺寸介於 10微米和500微米之間。 ® 8 .如申請專利範圍第7項之微粒，其中微粒尺寸介於 50微米和250微米之間。 9.如申請專利範圍第1至4項中任一項之微粒，其中 生物可分解的聚合物係^自脂族聚合物、聚--氨基丙 烯酸酯、聚/5 -羥基丁酸、聚伸烷基草酸酯、聚正酯、聚 正碳酸酯、聚伸焼基碳酸酯、聚伸乙基一伸丙基碳酸酯、 聚胺基酸、聚苯乙烯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚醯 胺、聚對苯二甲酸乙二酯 '砂聚合物、糊精硬脂酸酯、乙 基纖維素、乙醯基纖維素…硝基纖維素、聚胺基甲酸乙 -27- 200800298 （2) 酯、以順一 丁烯二酸酐爲基礎的共聚物、聚乙酸乙烯酿、 聚乙烯醇和聚丙烯醯胺。 10·如申請專利範圍第1至4項中任一項之微粒，其 中生物可分解的聚合物是均聚物或二或多種單體之共聚 物，聚合物之混合物。 1 1.如申請專利範圍第1至4項中任一項之微粒，| 中生物可分解的聚合物爲鹽形式。 ® 12.如申請專利範圍第1至4項中任—項之微粒，其 中生物可分解的聚合物係選自乳酸、甘醇酸、聚乙二醇、 聚（正酯）、聚己內酯的聚合物及其共聚物。 13·—種製造如申請專利範圍第1至4項中任一項之 微粒的方法，係藉由壓出之後硏磨而得。 1 4 · 一種控制地釋放之可注射植入物，包括如申請專 利範圍第 1至4項中任一項之微粒，其中微粒結合 (associated )至足以維持植入物的預定形狀而不會完全 ® 熔合聚合物，以便於注入個體，且其中植入物在注入後隨 時間而崩解成個別微粒。 -28-