CN110248679A - 包含至少一种GnRH拮抗剂的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含至少一种GnRH拮抗剂的组合物，并且其中所述组合物被配置成以两种不同的给药途径给药，从而提供提高的生物利用度。所述组合物可用于治疗或预防与促性腺激素的释放相关的疾病或病症。

Description

包含至少一种GnRH拮抗剂的组合物

本发明涉及包含至少一种GnRH拮抗剂的组合物以及这些组合物用于治疗与促性腺激素的释放相关的病症或疾病的用途。

促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)是在垂体前叶中与内源神经激素GnRH(也被称为促黄体激素释放激素，LHRH)竞争与其受体的结合的合成的肽。通过降低或阻断GnRH的作用，GnRH拮抗剂抑制了促性腺激素例如卵泡刺激素(FSH)和促黄体激素(LH)从垂体前叶的释放。

FSH和LH两者都参与正常的生殖功能。在女性中，FSH刺激不成熟的格拉夫卵胞生长至成熟，而LH水平的变化控制排卵。另一方面，在男性中，FSH在精子发生中发挥重要作用，而LH刺激睾丸中睾酮的产生。

FSH和LH释放的抑制可用于治疗由所述促性腺激素的下游作用所介导的病症或疾病例如前列腺癌。这可以包括手术干预例如手术去势，其是不可逆和侵入性的。抑制也可以通过被设计用于降低GnRH的作用并因此抑制下游激素分泌的治疗剂的给药来介导。

一个可能的治疗剂家族是GnRH激动剂例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林和组氨瑞林。已显示GnRH激动剂在晚期前列腺癌的治疗中是手术去势的高度有效且安全的替选方案。GnRH激动剂通过过度刺激GnRH受体，由此产生促性腺激素的初始爆发来起作用。这种过度刺激产生负反馈回路，其下调GnRH受体的产生并因此至少部分改善所述病症。

然而，GnRH激动剂在它们的使用中可能具有固有的缺点。例如，GnRH激动剂的给药可以产生促性腺激素生产的初始爆发，由此可能进一步恶化所述病症。此外，促性腺激素抑制的时间尺度可能在数天的量级上，并且对所述激动剂的响应通常不是剂量依赖性的。GnRH激动剂的给药也可能提高心血管疾病的风险，从而抵消由决定不使用手术而产生的安全性的任何增加。

GnRH拮抗剂是GnRH激动剂的可替选的治疗剂家族，其可以引起相关激素的快速且可逆的抑制，而没有GnRH激动剂特征性的初始刺激(促性腺激素和性甾类的分泌增加)。

GnRH拮抗剂可以与天然促性腺激素释放激素竞争与垂体受体的结合，这可以抑制促性腺激素。这种抑制在男性中可以降低男性中的激素例如睾酮和二氢睾酮。在某些情况下，使用GnRH拮抗剂获得的这种抑制可能是即时的。在示例性短期研究中，GnRH拮抗剂似乎以比FSH大得多的程度抑制LH。然而，示例性的长期研究指示了LH和FSH两者的抑制。在某些情况下，与使用GnRH激动剂相反，在GnRH拮抗剂给药后激素抑制的持续时间可以是剂量依赖性的。此外，与GnRH激动剂相比GnRH拮抗剂的使用可以在停用后产生更快的恢复，并且带来比GnRH激动剂更低的心血管疾病总风险。

为了有效地降低促性腺激素水平，优选地保持对象血浆中GnRH拮抗剂的浓度基本上恒定并高于阈值水平。就此而言，持续释放组合物是有益的，因为可以确保更均匀且足够的血浆药物特性和给药间隔时间内更平滑的治疗响应(倘若药物效应的时间过程反映出血浆浓度-时间曲线的话)。

在临床上，这提供了优化药物疗法和减少与浓度相关的副作用的发生，降低向药物的暴露和降低药物疗法的成本的可能性。此外，持续释放制剂可能提高患者对疗法的的接受性和依从性。在给药间隔时间结束时提供“残留的”治疗响应的较短效药物的持续释放制剂，与常规(立即释放)制剂相比可以提供额外的“覆盖”。

在本领域中已知大量的GnRH拮抗剂，然而，与这些已知GnRH拮抗剂相伴的问题在于它们不易溶于水或其他溶剂中，并且它们即使在低浓度下也具有形成凝胶的倾向性(参考：J.Med.Chem.,2001,44,453-467)。这是由于GnRH拮抗剂是疏水性肽并因此在平衡离子存在下具有形成凝胶的趋势这一事实。

持续释放制剂通常需要非常大量的GnRH拮抗剂溶解在小体积水或某些其他适合溶剂中，并且GnRH拮抗剂在水性或其他溶剂中相对低的溶解性和它们的形成凝胶的浓度依赖性倾向性，极大限制了它们在持续释放制剂中的使用。

WO 2003/022243公开了GnRH拮抗剂替维瑞克[Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂]在水中的微晶体悬液，所述悬液提供了替维瑞克在长时间段内的释放。然而，所述悬液的单次注射不提供GnRH拮抗剂的充足的即时释放，而为了获得促性腺激素的快速降低，例如如果所述对象需要药物去势，就需要这种充足的即时释放。

因此，对于降低药物释放速率随时间的可变性并增加起效持续时间，并且在由促性腺激素的下游作用所介导的病症或疾病的治疗中有效的组合物和所述组合物的给药方法，存在着需求。

因此，本发明的第一方面提供了含有至少一种GnRH拮抗剂的组合物，其被配置用于延长所述GnRH拮抗剂的循环半衰期，从而延长所述GnRH拮抗剂在体内的治疗效果的持续时间。

本发明的第二方面提供了一种具有改进的药代动力学的组合物。

本发明的第三方面提供了一种适合于在至少约28天的时间段内建立GnRH拮抗剂的治疗有效的血浆水平的组合物。

本发明的第四方面提供了一种具有更长久的释放速率并同时起效迅速的组合物。

本发明的第五方面提供了一种制造起来更廉价并且给药相对简单且可靠的组合物。

根据本发明，这些和其他方面通过提供下述组合物来实现，所述组合物包含至少一种GnRH拮抗剂或其盐，用于治疗与促性腺激素的释放相关的病症或疾病，其中所述组合物的给药包括独立地通过第一给药途径给药治疗有效量的第一GnRH拮抗剂或其盐，并通过第二给药途径给药治疗有效量的第二GnRH拮抗剂或其盐，并且其中所述第一给药途径和第二给药途径是不同的，并且其中将所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐基本上同时地或在不超过24小时的时间段内给药。

所述第一给药途径优选为皮下给药，所述第二给药途径优选为肌肉内给药，然而在本发明的范围内也设想了其他适合的给药途径。

所述双重给药，即治疗有效量的所述GnRH拮抗剂或其盐通过两种不同给药途径例如肌肉内和皮下的给药，已被证明改进了相应的GnRH拮抗剂的PK/PD特性。可以提到的实例是所述双重给药相对于单独的各个注射将产生所述相应GnRH拮抗剂的循环半衰期的令人吃惊且出人意料的延长，从而延长了所述GnRH拮抗剂在体内的治疗效应的持续时间。

发明人进一步显示，所述双重给药防止了“死”相的形成，在所述“死”相中释放不足的GnRH拮抗剂。因此，所述组合物与目前已知的组合物相比提供了所述GnRH拮抗剂的连续、更均匀且适合的释放。

所述不同的给药途径可以以任何适合的顺序进行。例如，所述肌肉内给药在所述皮下给药之前进行，或者所述给药顺序可以颠倒，即所述GnRH拮抗剂在肌肉内给药之前皮下给药。然而优选地，所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂基本上同时地、即对于执行所述给药的人来说在实践上尽可能同时地通过所述第一给药途径和第二给药途径给药。然而，为了获得相应GnRH拮抗剂的延长的循环半衰期，优选所述两种给药之间的分隔时间段少于24小时。

在一个实施方式中，所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐在不超过6小时的时间段内、优选地在不超过1小时的时间段内、甚至更优选地在不超过1至5分钟的时间段内给药。

在优选实施方式中，所述肌肉内和皮下给药可以通过注射来实施，因为这确保了简单有效的给药途径。

此外，符合本发明的组合物不仅能够提供所述拮抗剂随时间的持续和受控释放，而且所述两种不同给药途径的组合令人吃惊地确保，为了确保所述对象血浆中促性腺激素的浓度维持在治疗水平/浓度下，需要的总GnRH拮抗剂的浓度甚至更低。

在简单实施方式中，所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐可以相同，然而所述相应的GnRH拮抗剂或其盐同样也可以不同。GnRH拮抗剂的选择可以例如取决于待治疗的病症或疾病以及所述GnRH拮抗剂的所需释放特性。然而，不论使用的GnRH拮抗剂如何，符合本发明的组合物已被证明以更适合的释放特性提供了所述拮抗剂的更可靠的持续递送。

本发明的发明人已发现，所述治疗有效量的第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂独立地包含约30mg至约240mg范围内剂量的所述GnRH拮抗剂或其盐。

如果所述第一给药是肌肉内并且所述第二给药是皮下(或正好相反)，则所述两次给药可以各自独立地包含约90mg剂量的相应GnRH拮抗剂或其盐，即所述GnRH拮抗剂可以以约180mg的总剂量给药。

本发明的发明人已发现，通过基本上同时地进行治疗有效量的相应GnRH拮抗剂或其盐的肌肉内和皮下双重给药，当以约60mg至约480mg的总剂量给药时，所述给药可以产生至少约10ng/mL的最大血浆浓度(Cmax)和约100ng*h/mL至约8,000ng*h/mL的0时至t时血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_(0-t))，并且其中t可以为至少约28天。

在另一个优选实施方式中，当以约120mg至约240mg的总剂量给药时，所述相应GnRH拮抗剂或其盐的双重给药可以产生至少约15ng/mL的Cmax和约1,000ng*h/mL至约3,000ng*h/mL的AUC_(0-t)，并且其中t可以为至少约28天，并且在甚至更优选的实施方式中，当以约240mg的总剂量和约28天的给药间隔给药时，所述相应GnRH拮抗剂或其盐的双重给药可以产生至少约19ng/mL的Cmax和约1,000ng*h/mL至约3,000ng*h/mL的AUC(0-t)。

因此，所述双重给药提供了所述GnRH拮抗剂的快速释放，确保了垂体腺中的促性腺激素释放激素(GnRH)受体被阻断，使得所述激素的快速和持续抑制得以实现。

所述双重给药还确保了在所述给药后约6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96、102、108、114或120小时的时间段，相应GnRH拮抗剂或其盐的血浆浓度不降低到低于约0.5ng/mL，优选地不低于约5ng/mL。优选地，所述相应GnRH拮抗剂或其盐的血浆浓度位于约0.5ng/mL至约10ng/mL之间的区域内，优选为至少约5ng/mL，以便确保所述GnRH拮抗剂的治疗有效浓度，以在治疗期间维持有效的治疗。

在优选实施方式中，在所述双重给药后给药另外一剂治疗有效量的GnRH拮抗剂或其盐，例如作为包含确定给药频率或给药间隔的疗程的一部分。

因此，在某些情况下，所述另外一剂GnRH拮抗剂可以以规则的时间间隔给药不确定量的时间用于治疗慢性病症或疾病，或者所述另外一剂GnRH拮抗剂可以根据需要间歇地给药。

然而，在优选实施方式中，给药所述另外一剂的给药间隔可以是所述优选同时的双重给药即肌肉内和皮下给药后至少约28天(4周)。或者，可以每6周(42天)或每8周(56天)给药所述另外一剂。

所述另外一剂可以包含与所述第一和/或第二GnRH拮抗剂或其盐相同的GnRH拮抗剂，但所述另外一剂也可以包含不同于所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂的GnRH拮抗剂。

所述另外一剂优选地包含约90mg所述GnRH拮抗剂或其盐，因为已证明所述剂量在将所述GnRH拮抗剂的血浆浓度维持在所需(例如高于5ng/mL)和治疗浓度下至少28天的时间段上是有效的。

在有利的实施方式中，所述GnRH拮抗剂或其盐是肽，并且可以例如采取溶液、乳液、凝胶或悬液的形式。在某些示例性实施方式中，GnRH拮抗剂可以包含结晶悬液，优选为微晶体肽悬液。WO 2003/022243公开了GnRH拮抗剂替维瑞克[Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂]在水中的微晶体悬液，所述悬液提供了替维瑞克的长期释放。

如果所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐不同，则所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐可以独立地采取结晶形式，其中所述结晶形式可以在悬液中或溶液中。在某些情况下，所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐独立地包含悬液形式的微晶体肽。

在某些情况下，所述GnRH拮抗剂的盐可以包含平衡离子，其中所述平衡离子可以是酸的共轭碱。优选地，所述酸具有低于约2的pKa值，然而在保护范围内也设想了其他适合的pKa值。因此，所述酸可以具有1.0至7.0之间的pKa。在优选实施方式中，所述平衡离子是硫酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或苯磺酸的共轭碱。

所述相应的GnRH拮抗剂或其盐可以单独地是阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥扎瑞克(ozarelix)、安替肽、替维瑞克或任何这些物质的盐。然而优选地，所述GnRH拮抗剂是替维瑞克[Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂]或其盐。替维瑞克是水溶性约为10mg/mL的合成的十肽。

包含许多平衡离子的替维瑞克制剂可以形成凝胶。然而，配制并给药替维瑞克的溶液或微晶体悬液是有利的，因为这些制剂可以依赖于具体制剂而提供立即和延长释放两者。WO 2003/022243公开了替维瑞克的强酸盐例如三氟乙酸和硫酸盐的生产。这些盐可以在延长的时间段内提供替维瑞克的释放。可替选地，替维瑞克的乙酸盐的给药在皮下给药时可以提供立即释放。在某些示例性实施方式中，给药的GnRH盐是替维瑞克三氟甲磺酸盐、替维瑞克三氟乙酸盐、替维瑞克苯磺酸盐、替维瑞克乙酸盐或其组合。

在优选实施方式中，所述GnHR拮抗剂是替维瑞克三氟乙酸盐(TFA)，因为替维瑞克TFA与其他GnRH拮抗剂相比具有固有的优势，包括较低的局部刺激或过敏反应的风险。例如，已显示替维瑞克TFA与地加瑞克相比在给药位点处产生更少的局部刺激，并且对给药表现出更加剂量依赖性的响应。

在优选实施方式中，所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐可以独立地包含悬浮在溶液中的GnRH拮抗剂晶体。在某些情况下，所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐可以独立地包含含有替维瑞克三氟乙酸盐的微晶体水性悬液。在某些情况下，所述含有替维瑞克三氟乙酸盐的微晶体水性悬液在经冷冻干燥后，当在密封容器中、在约2℃至约8℃和50％相对湿度下储存时可以稳定至少1年，正如由储存后替维瑞克的量与储存之前的量相比所度量的，其中所述替维瑞克的量可以例如通过HPLC并使用例如UV检测器来确定。

本文中描述的相应GnRH拮抗剂也可以并入到微粒中，如在WO2001/54662中所公开的。例如，所述微粒可以是微球例如中空微球，用作所述GnRH拮抗剂或其盐的载体。所述GnRH拮抗剂可以可替选地或附加性地被配制在纳米粒子中。所述微粒或纳米粒子可以由塑料、金属或聚合物制成。

正如较早时讨论的，所述双重给药相对于单独的个体给药产生相应GnRH拮抗剂的循环半衰期的令人吃惊且出人意料的延长，从而延长所述GnRH拮抗剂在体内的治疗效应的持续时间。就此而言，本发明的发明人显示，如果所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂是替维瑞克三氟乙酸盐，则符合本发明的双重给药将在所述对象中提供至少约9ng/mL的替维瑞克血浆浓度，和/或在所述对象中提供至少约19ng/mL的替维瑞克血浆Cmax，和/或在所述对象中提供至少约1,000ng*h/mL的替维瑞克AUC_(0-t)，其中t可以是所述双重给药即所述第一给药和第二给药后至少约28天。

所述双重给药还确保了从所述双重给药后约24、48或72小时直至给药随后的另外一剂治疗有效量的GnRH拮抗剂、优选为替维瑞克三氟乙酸盐之前，所述对象中的替维瑞克血浆浓度保持高于至少约5ng/mL。

因此，符合本发明的组合物既具有立即起效以引起促性腺激素的快速抑制，也具有拮抗剂的持续释放，从而确保所述对象维持血浆中的治疗有效浓度。这不仅提供了用于治疗促性腺激素相关疾病和病症的更可靠的组合物，而且由于需要较少的给药例如注射而提高了患者的依从性。

包含替维瑞克TFA作为所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂的符合本发明的组合物，特别适合于通过抑制促性腺激素例如睾酮和二氢睾酮(DHT)来治疗诸如前列腺癌的病症。由于这种组合物既具有立即起效以引起睾酮的深度抑制，也具有拮抗剂的持续释放从而确保所述对象维持化学去势，因此所述组合物在需要疾病的快速控制的患有前列腺癌的患者和只涉及持续释放的患者两者的治疗中都是有价值的。

然而，符合本发明的组合物可以同样好地用于至少部分改善与促性腺激素的释放相关的其他疾病或病症。所述疾病或病症可以是良性前列腺增生；急性尿潴留；子宫内膜异位；癌症例如前列腺癌、乳腺癌或宫颈癌；激素失调；雄激素敏感性病症；雌激素敏感性病症；或其组合。

如果所述疾病或病症是雄激素敏感性病症，则所述疾病或病症可以是良性前列腺增生、急性尿潴留、癌症或其任何组合。在某些情况下，所述疾病或病症可能不是良性前列腺增生、急性尿潴留、癌症例如前列腺癌或其任何组合。在某些情况下，所述双重给药可以引起化学去势。

作为符合本发明的组合物的双重给药的益处的实例，在所述双重给药后所述对象中的前列腺尺寸可以减小。同样地，在所述双重给药例如肌肉内和皮下给药后，所述对象中的尿液流动可以提高。

尽管所述对象可以是任何种类的灵长动物，但优选地所述对象是人类。

当所述疾病或病症是雄激素敏感性病症时，符合本发明的组合物的双重给药可以有效地降低对象中的睾酮血浆水平，其中所述睾酮血浆水平相对于所述双重给药之前的睾酮血浆水平可以被降低。在某些情况下，作为甲状腺机能亢进、格雷夫病、性早熟或癌症的结果，睾酮可能升高。同样地，所述组合物可用作控制生育的手段。

就此而言，发明人显示，所述双重给药例如所述肌肉内给药和皮下给药，可以提供低于约3ng/mL、2.5ng/mL、2ng/mL、1.5ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL的睾酮血浆浓度，正如通过质谱术所测量的。在某些情况下，所述双重给药例如肌肉内和皮下给药提供低于约0.5ng/mL的睾酮血浆浓度。在某些情况下，从所述双重给药后约24、48或72小时，可以实现并维持低于约0.5ng/mL的睾酮血浆浓度。

然而，优选地，在至少约28天、甚至更优选地至少42天、甚至更优选地至少56天的整个给药间隔期间，即在直至另外一剂GnRH拮抗剂被优选地皮下给药之前，所述低的睾酮血浆浓度被维持在低于约0.5ng/mL。

除了降低睾酮血浆浓度之外，所述双重给药优选地也将所述对象的前列腺特异性抗原(PSA)血浆浓度降低到低于约4ng/mL。PSA是由前列腺中的细胞(正常细胞和癌细胞两者)制造的物质。PSA大部分存在于精液中，但是少量也存在于血液中。例如通过病症如BPH或前列腺癌造成的前列腺增大的发生，可以增加对象中PSA的量。因此，PSA水平可用作引起PSA水平提高的病症的治疗的度量标准。

因此，符合本发明的组合物可用于化学去势，并且其中所述组合物的双重给药包括：

(a)向对象肌肉内给药替维瑞克三氟乙酸盐；和

(b)向所述对象皮下给药替维瑞克三氟乙酸盐，

其中所述肌肉内给药和皮下给药可以基本上同时地或至少在约24小时内进行，并且其中到所述肌肉内给药和皮下给药后约48小时为止，可以在所述对象中实现低于约0.5ng/mL的睾酮血浆浓度。

如果所述肌肉内和皮下给药各自独立地包含90mg替维瑞克TFA的剂量，则在至少约72小时的时间段内获得至少9ng/mL的替维瑞克血浆浓度，由此提供所述对象的快速药物去势。随后，所述组合物将具有替维瑞克TFA的持续释放，维持替维瑞克血浆浓度高于约5ng/mL，确保所述对象将保持去势直至替维瑞克TFA的下一次给药，例如28天后。

如果疾病或病症是雌激素敏感性病症，则所述组合物优选被用于治疗乳腺癌和用于减轻与子宫内膜异位相关的疼痛。就此而言，所述双重给药优选地降低对象中的雌激素血浆水平，其中所述雌激素血浆水平相对于所述组合物给药之前的雌激素血浆水平可以被降低。优选地，相应的雌激素是雌二醇。

本发明还涉及其中给药另外的药物物质的实施方式。所述另外的药物物质可以例如与所述相应GnRH拮抗剂的双重给药、与随后的GnRH拮抗剂的另外给药共同给药，或者独立于所述GnRH拮抗剂的给药，例如在所述双重给药之前或之后。

所述另外的药物物质可以是能够对要通过符合本发明的组合物治疗的病症或疾病提供有益效应的任何物质。作为可以提到的实例，所述另外的药物物质可以是抗肿瘤药、肾上腺素能受体拮抗剂例如α-阻断剂或β-阻断剂和/或5α-还原酶抑制剂。

本发明还涉及包含符合本发明的组合物的药物组合物，并且其中所述药物组合物还包含可药用赋形剂、稀释剂或载体。例如，所述第一GnRH拮抗剂或其盐或第二GnRH拮抗剂或其盐中的至少一者可以存在于制剂中，所述制剂还包含可药用赋形剂、稀释剂或载体。

在简单的实施方式中，所述稀释剂可以是水，但是也可以是水性缓冲剂例如盐水、柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甘氨酸、三羟甲基氨基甲烷(tris)、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)和/或哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)。

在某些实施方式中，所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐可以存在于制剂中，所述制剂还包含等渗剂例如多元醇、糖醇和/或甘露糖醇。

本发明还涉及包含至少一种GnRH拮抗剂的药剂盒。所述药剂盒还可以包含执行本文中所描述的双重注射的装置以及执行所述双重注射的说明书。

在某些情况下，可以将所述GnRH拮抗剂或其盐包装在容器中，并且所述药剂盒还可以包含至少一个注射器和针头，用于GnRH拮抗剂的给药。在某些示例性实施方式中，可以提供适合长度的一对针头，用于通过肌肉内和皮下注射进行注射。在某些情况下，可以使用单个针头皮下和肌肉内给药GnRH拮抗剂。用于这种给药的说明书可以被包装在所述药剂盒中。

在某些情况下，GnRH拮抗剂可以作为容纳在小瓶中的冻干样品提供。药剂盒可以包含用于所述冻干GnRH拮抗剂的重构/重悬浮的无菌水的小瓶，以及用于制备的说明书。在其他情况下，可以提供包含集成的水室的注射器，以在给药之前将所述冻干GnRH拮抗剂重悬浮在所述注射器内。

制造所述药剂盒的方法可以包括将本文中描述的至少一种GnRH拮抗剂或其盐放置在用于包装的容器中。制造所述药剂盒的方法还可以包括纳入使用说明书。在某些情况下，所述使用说明书可以提供治疗疾病或病症或其症状的指导。

定义：

本文中使用的术语仅仅是出于描述特定情况的目的而不打算是限制性的。

当在本文中使用时，没有具体数目的指称旨在也包括复数指称物，除非上下文明确指示不是如此。此外，就在详细描述和/或权利要求书中使用的术语“包括”、“具有”或其变化形式而言，以与术语“包含”相似的方式这些术语旨在是包含性的。

术语“约”或“大约”可以意味着在特定值的可接受的误差范围之内，所述范围由本领域普通技术人员确定，并且部分依赖于所述值的测量或测定方式，即测量系统的限制。例如，根据本领域中的实践，“约”可以意味着大约加或减10％。或者，“约”可以意味着给定值的高达20％、高达10％、高达5％或高达1％的范围。或者，特别是对于生物系统或过程来说，所述术语可以意味着在值的数量级内、5倍之内或2倍之内。当在申请和权利要求书中描述特定值的情况下，除非另有陈述，否则应该假设术语“约”意味着在所述特定值的可接受的误差范围之内。此外，在提供值的范围和/或子范围的情况下，所述范围和/或子范围可以包括所述范围和/或子范围的端点。

在本发明的上下文中，术语/短语“GnRH拮抗剂”的叙述应该被解释为包括其盐，即使没有明确叙述。

当在本文中用于指称个体时，术语“对象”、“患者”或“个体”，可以涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物可以是哺乳纲的任何成员，包括但不限于人类，非人类灵长动物例如黑猩猩、猿或其他猴类物种，家畜例如牛、马、绵羊、山羊、猪，驯养动物例如兔、狗(或犬科动物)和猫(或猫科动物)，或实验室动物包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物可以包括鸟、鱼等。在某些实施方式中，对象可以是哺乳动物。在某些实施方式中，对象可以是人类。在某些情况下，所述人类可以是成年人。在某些情况下，所述人类可以是儿童。在某些情况下，所述人类的年龄可以为0-17岁。在某些情况下，所述人类的年龄可以为18-130岁。在某些情况下，所述对象可以是男性。在某些情况下，男性可以包括生来具有至少一部分前列腺的对象。在某些情况下，男性可以包括生来具有Y染色体的对象。在某些情况下，男性可以包括生来具有雄性生殖腺的对象。在某些情况下，所述对象可以是女性。在某些情况下，女性可以包括生来不具有至少一部分前列腺的对象。在某些情况下，女性可以包括生来不具有Y染色体的对象。在某些情况下，女性可以包括生来具有雌性生殖腺的对象。在某些情况下，女性可以包括生来具有卵巢的对象。在某些情况下，所述对象被诊断患有或怀疑患有病症或疾病例如癌症。在某些情况下，所述对象可以是性罪犯。在某些情况下，所述对象可以是恋童癖者。在某些情况下，所述对象可以具有至少一部分前列腺。在某些情况下，所述对象可以具有至少一部分子宫内膜。

术语“治疗”、“改善”和其他语法等同语当在本文中使用时，可以包括缓解、减轻或改善疾病或病症的症状，防止另外的症状，改善或阻止症状的潜在代谢病因，抑制所述疾病或病症例如停止所述疾病或病症的发展，减轻所述疾病或病症，引起所述疾病或病症消退，缓解由所述疾病或病症引起的状况，或终止所述疾病或病症的症状，并且旨在包括预防。所述术语还可以包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处可以意味着正被治疗的潜在疾病的根除或改善。此外，治疗益处可以伴随着与所述潜在疾病相关的一种或多种生理症状的根除或改善而实现，使得在所述患者中可以观察到改善，尽管在某些实施方式中，所述患者可能仍受到所述潜在疾病的困扰。

当在本文中使用时，术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”可以是指待给药的化合物的足以至少部分改善待治疗疾病或病症的症状的量。

当在本文中使用时，术语“共同给药”、“相组合给药”和它们的语法等同语等，可以涵盖向单一对象给药所选的治疗剂，并且可以包括其中所述药剂通过相同或不同的给药途径或在相同或不同时间给药的治疗方案。在某些实施方式中，本文中公开的化合物可以与其他药剂共同给药。这些术语可以涵盖向对象给药两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于所述对象中。它们可以包括同时给药、在不同时间给药和/或在存在有两种药剂的组合物中给药。因此，在某些实施方式中，化合物和另一种药剂可以在单一组合物中给药。在某些实施方式中，可以将化合物和另一种药剂混合在所述组合物中。在某些实施方式中，可以通过不同给药途径的组合来给药同一种化合物。

当在本文中使用时，术语“生物利用度”可以表示药物或其他物质在给药后变得可以被靶组织利用的程度。

在药代动力学(PK)研究中常用的参数可以包括Tmax、Cmax、AUC(0-∞)、AUC(0-t)、T_1/2和CL/F。“Tmax”可以是指在治疗剂给药后达到最大血浆浓度(“Cmax”)的时间；“AUC(0-∞)”可以是指从0时到无穷时血浆浓度-时间曲线下面积；“AUC(0-t)”可以是指从0时至t时血浆浓度-时间曲线下面积；“T_1/2”可以是指治疗剂在血浆中的半衰期；“T_1/2,elim”可以是指治疗剂从循环消除的半衰期；并且“CL/F”可以是指治疗剂的表观清除率。

促性腺激素释放激素拮抗剂制剂

在某些情况下，所述GnRH拮抗剂或其盐可以是阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥扎瑞克、安替肽、替维瑞克或任何这些物质的盐。GnRH拮抗剂可以是其盐。在某些情况下，短语“GnRH拮抗剂”的叙述应该被解释为包括其盐，即使没有明确叙述。

在某些情况下，盐可以包括羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、双羟萘酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化物盐(例如氯化物、溴化物或碘化物盐)、磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基、溴代或氯代苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-或2-萘磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐)、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐等。

在某些情况下，盐可以是可药用盐。在某些情况下，所述可药用盐可以是在Berge等，J.Pharm.Sci,1977中描述的盐。在某些情况下，可药用盐可以包括那些通过GnRH拮抗剂与无机、有机酸或无机碱的反应制备的盐，这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和二甲苯磺酸盐。

在某些实施方式中，所述GnRH拮抗剂可以包含平衡离子，其是酸的共轭碱。在某些情况下，所述酸可以具有约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7 3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0的pKa。在某些情况下，所述酸可以具有低于约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7 3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0的pKa。在某些情况下，所述酸可以具有约1.0至约7.0、约1.5至约7.0、约2.0至约7.0、约2.5至约7.0、约3.0至约7.0、约3.5至约7.0、约4.0至约7.0、约4.5至约7.0、约5.0至约7.0、约5.5至约6.0或约6.5至约7.0的pKa。

在某些情况下，所述GnRH拮抗剂可以是替维瑞克(Ac-D-NaID-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH₂)。替维瑞克是一种合成的十肽，其具有大约10mg/mL的水溶解性。

包含的许多平衡离子的替维瑞克制剂可以形成凝胶。然而，配制并给药替维瑞克的溶液或微晶体悬液是有利的，因为这些制剂可以依赖于具体制剂提供立即和延长释放两者。WO 2003/022243公开了替维瑞克的强酸盐例如三氟乙酸和硫酸盐的生产。这些盐可以在长时间内提供替维瑞克的释放。可替选地，替维瑞克的乙酸盐的给药在皮下给药时可以提供立即释放。在某些示例性实施方式中，给药的GnRH盐是替维瑞克三氟甲磺酸盐、替维瑞克三氟乙酸盐、替维瑞克苯磺酸盐、替维瑞克乙酸盐或其组合。

替维瑞克TFA与其他GnRH拮抗剂相比具有固有的优势，包括较低的局部刺激或过敏反应的风险。例如，已显示替维瑞克与地加瑞克相比在给药位点处产生更少的局部刺激，并且对给药表现出更加剂量依赖性的响应。

在某些情况下，GnRH拮抗剂可以是肽。在某些情况下，GnRH拮抗剂可以采取结晶形式。在某些情况下，GnRH拮抗剂可以采取微晶体形式。在某些情况下，GnRH拮抗剂可以采取溶液、乳液、凝胶或悬液形式。在某些示例性实施方式中，GnRH拮抗剂可以包含结晶悬液。在某些示例性实施方式中，GnRH拮抗剂可以包含微晶体肽悬液。

本文还公开了将GnRH拮抗剂或其盐制备成微晶体水性悬液的方法，所述方法包括将所述GnRH拮抗剂的微晶体形式与水性溶液或稀释剂相接触。

在某些情况下，所述GnRH拮抗剂可以被配制成包含赋形剂、稀释剂或载体的组合物。在某些情况下，所述组合物可以是包含可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。

在某些实施方式中，所述稀释剂可以是水或水性缓冲剂。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是盐水。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是柠檬酸盐。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是磷酸盐。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是乙酸盐。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是甘氨酸。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是三羟甲基氨基甲烷(tris)。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)。在某些实施方式中，所述缓冲剂可以是哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸)(PIPES)。

在某些情况下，所述组合物可以包含等渗剂。在某些实施方式中，所述等渗剂可以是多羟基醇或多元醇。在某些实施方式中，所述多元醇不包含乙二醇。在某些实施方式中，所述多元醇可以是丙二醇。在某些实施方式中，所述多元醇可以是糖。在某些实施方式中，所述糖可以是蔗糖。在某些实施方式中，所述糖可以是葡萄糖。在某些实施方式中，所述糖可以是果糖。在某些实施方式中，所述糖可以是麦芽糖。在某些实施方式中，所述多元醇可以是糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是甘油。在某些实施方式中，所述糖醇可以是赤藓糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是苏糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是阿拉伯糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是木糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是核糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是山梨糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是半乳糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是岩藻糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是艾杜糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是肌醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是倭勒米糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是异麦芽酮糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是麦芽糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是乳糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是麦芽三糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是甘露糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是麦芽四糖醇。在某些实施方式中，所述糖醇可以是聚糖醇。

在某些示例性实施方式中，包含GnRH拮抗剂的水性悬液可以被冷冻干燥。在某些情况下，所述冷冻干燥的制剂当在10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的相对湿度和约2℃至约30℃、约2℃至约29℃、约2℃至约28℃、约2℃至约27℃、约2℃至约26℃、约2℃至约25℃、约2℃至约24℃、约2℃至约23℃、约2℃至约22℃、约2℃至约21℃、约2℃至约20℃、约2℃至约19℃、约2℃至约18℃、约2℃至约17℃、约2℃至约16℃、约2℃至约15℃、约2℃至约14℃、约2℃至约13℃、约2℃至约12℃、约2℃至约11℃、约2℃至约10℃、约2℃至约9℃、约2℃至约8℃、约2℃至约7℃、约2℃至约6℃、约2℃至约5℃、约2℃至约4℃或约2℃至约3℃的温度下在密闭容器中储存时，稳定至少约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年或5年。

本文描述的GnRH也可以用微粒配制。在某些情况下，所述微粒可以是微球例如中空微球，其用作治疗剂的载体。在某些情况下，GnRH拮抗剂可以用纳米粒子配制。在某些情况下，所述微粒或纳米粒子可以是塑料、金属或聚合物。

用药/给药

本文公开了被安排用于改进被给药的GnRH拮抗剂的PK/PD特性的组合物。在某些情况下，第一GnRH拮抗剂可以通过第一给药途径给药到对象。在某些情况下，第二GnRH拮抗剂可以通过第二给药途径给药到对象。在实施方式中，所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂分别通过所述第一给药途径和第二给药途径的给药可用于改进所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂的PK/PD特性。

在某些情况下，所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂可以是相同的。在某些情况下，所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂可以是不同的。

在某些情况下，所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂的给药同时进行。在某些情况下，所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂的给药可以分隔一段时间。

在某些情况下，所述分隔时间段可以为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60秒。在某些情况下，所述分隔时间段可以为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分钟。在某些情况下，所述分隔时间段可以为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239或240小时。在某些情况下，所述分隔时间段可以为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。

在某些情况下，所述分隔时间段可以不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60秒。在某些情况下，所述分隔时间段可以不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分钟。在某些情况下，所述分隔时间段可以不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239或240小时。在某些情况下，所述分隔时间段可以不超过约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天。

在某些情况下，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以作为包含确定的给药频率或给药间隔的疗程给药。在某些情况下，所述给药可以采用每月至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61或62次的给药频率。在某些情况下，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以以相隔约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61或62天的给药间隔给药。

在某些情况下，所述第一GnRH拮抗剂可以在所述第二GnRH拮抗剂之前给药。在某些情况下，所述第二GnRH拮抗剂可以在所述第一GnRH拮抗剂之前给药。

本文描述的GnRH拮抗剂的给药可以通过本领域中已知的任何类型的给药途径进行。实例可以包括注射或输注(包括动脉内、心脏内、脑室内、真皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内(i.m.)、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下(s.c.))、吸入、透皮、透粘膜、舌下、颊和局部(包括表皮、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内和阴道)给药。在某些示例性实施方式中，给药途径可以通过注射例如肌肉内、静脉内、皮下或腹膜内注射。

在某些示例性实施方式中，GnRH拮抗剂或其盐可以通过肌肉内给药来给药。在某些示例性实施方式中，GnRH拮抗剂可以通过皮下给药来给药。

在某些示例性实施方式中，第一GnRH拮抗剂可以通过肌肉内给药来给药，并且第二GnRH拮抗剂可以通过皮下给药来给药。这种给药可以产生有用的PK参数例如所述GnRH在循环中的T_1/2的令人吃惊且出人意料的提高，这可以产生生理结果例如通过所述GnRH拮抗剂的给药产生的化学去势的持续时间的增加。

在某些情况下，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以以约1mg至约480mg、约5mg至约480mg、约10mg至约480mg、约15mg至约480mg、约20mg至约480mg、约25mg至约480mg、约30mg至约480mg、约35mg至约480mg、约40mg至约480mg、约45mg至约480mg、约50mg至约480mg、约55mg至约480mg、约60mg至约480mg、约65mg至约480mg、约70mg至约480mg、约75mg至约480mg、约80mg至约480mg、约85mg至约480mg、约90mg至约480mg、约95mg至约480mg、约100mg至约480mg、约105mg至约480mg、约110mg至约480mg、约115mg至约480mg、约120mg至约480mg、约125mg至约480mg、约130mg至约480mg、约135mg至约480mg、约140mg至约480mg、约145mg至约480mg、约150mg至约480mg、约155mg至约480mg、约160mg至约480mg、约165mg至约480mg、约170mg至约480mg、约175mg至约480mg、约180mg至约480mg、约185mg至约480mg、约190mg至约480mg、约195mg至约480mg、约200mg至约480mg、约205mg至约480mg、约210mg至约480mg、约215mg至约480mg、约220mg至约480mg、约225mg至约480mg、约230mg至约480mg、约235mg至约480mg、约240mg至约480mg、约245mg至约480mg、约250mg至约480mg、约255mg至约480mg、约260mg至约480mg、约265mg至约480mg、约270mg至约480mg、约275mg至约480mg、约280mg至约480mg、约285mg至约480mg、约290mg至约480mg、约295mg至约480mg或约300mg至约480mg的剂量给药。在某些情况下，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479或480mg的剂量给药。

在某些情况下，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以被给药，以提供约0.5ng/mL至约10ng/mL、约1ng/mL至约10ng/mL、约1.5ng/mL至约10ng/mL、约2ng/mL至约10ng/mL、约2.5ng/mL至约10ng/mL、约3ng/mL至约10ng/mL、约3.5ng/mL至约10ng/mL、约4ng/mL至约10ng/mL、约4.5ng/mL至约10ng/mL、约5ng/mL至约10ng/mL、约5.5ng/mL至约10ng/mL、约6ng/mL至约10ng/mL、约6.5ng/mL至约10ng/mL、约7ng/mL至约10ng/mL、约7.5ng/mL至约10ng/mL、约8ng/mL至约10ng/mL、约8.5ng/mL至约10ng/mL、约9ng/mL至约10ng/mL或约9.5ng/mL至约10ng/mL的所述GnRH拮抗剂、其代谢物或盐的血浆浓度。

在某些情况下，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以被给药，以在向对象给药后提供至少约20ng/mL、19.5ng/mL、19ng/mL、18.5ng/mL、18ng/mL、17.5ng/mL、17ng/mL、16.5ng/mL、16ng/mL、15.5ng/mL、15ng/mL、14.5ng/mL、14ng/mL、13.5ng/mL、13ng/mL、12.5ng/mL、12ng/mL、11.5ng/mL、11ng/mL、10.5ng/mL、10ng/mL、9.5ng/mL、9ng/mL、8.5ng/mL、8ng/mL、7.5ng/mL、7ng/mL、6.5ng/mL、6ng/mL、5.5ng/mL、5ng/mL、4.5ng/mL、4ng/mL、3.5ng/mL、3ng/mL、2.5ng/mL、2ng/mL、1.5ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL的所述GnRH拮抗剂、其代谢物或盐的血浆浓度。

在某些情况下，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以被给药，以在向对象给药后提供至少约100ng/mL、95ng/mL、90ng/mL、85ng/mL、80ng/mL、75ng/mL、70ng/mL、65ng/mL、60ng/mL、55ng/mL、50ng/mL、45ng/mL、40ng/mL、35ng/mL、30ng/mL、25ng/mL、20ng/mL、15ng/mL、10ng/mL或5ng/mL的所述GnRH拮抗剂、其代谢物或盐的Cmax。在某些情况下，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以被给药，以提供至少约50ng/mL、49ng/mL、48ng/mL、47ng/mL、46ng/mL、45ng/mL、44ng/mL、43ng/mL、42ng/mL、41ng/mL、40ng/mL、39ng/mL、38ng/mL、37ng/mL、36ng/mL、35ng/mL、34ng/mL、33ng/mL、32ng/mL、31ng/mL、30ng/mL、29ng/mL、28ng/mL、27ng/mL、26ng/mL、25ng/mL、24ng/mL、23ng/mL、22ng/mL、21ng/mL、20ng/mL、19ng/mL、18ng/mL、17ng/mL、16ng/mL、15ng/mL、14ng/mL、13ng/mL、12ng/mL、11ng/mL、10ng/mL、9ng/mL、8ng/mL、7ng/mL、6ng/mL、5ng/mL、4ng/mL、3ng/mL、2ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL的所述GnRH拮抗剂、其代谢物或盐的Cmax。

在某些情况下，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以被给药，以在向对象给药后提供至少约10,000ng*h/mL、9,900ng*h/mL、9,800ng*h/mL、9,700ng*h/mL、9,600ng*h/mL、9,500ng*h/mL、9,400ng*h/mL、9,300ng*h/mL、9,200ng*h/mL、9,100ng*h/mL、9,000ng*h/mL、8,900ng*h/mL、8,800ng*h/mL、8,700ng*h/mL、8,600ng*h/mL、8,500ng*h/mL、8,400ng*h/mL、8,300ng*h/mL、8,200ng*h/mL、8,100ng*h/mL、8,000ng*h/mL、7,900ng*h/mL、7,800ng*h/mL、7,700ng*h/mL、7,600ng*h/mL、7,500ng*h/mL、7,400ng*h/mL、7,300ng*h/mL、7,200ng*h/mL、7,100ng*h/mL、7,000ng*h/mL、6,900ng*h/mL、6,800ng*h/mL、6,700ng*h/mL、6,600ng*h/mL、6,500ng*h/mL、6,400ng*h/mL、6,300ng*h/mL、6,200ng*h/mL、6,100ng*h/mL、6,000ng*h/mL、5,900ng*h/mL、5,800ng*h/mL、5,700ng*h/mL、5,600ng*h/mL、5,500ng*h/mL、5,400ng*h/mL、5,300ng*h/mL、5,200ng*h/mL、5,100ng*h/mL、5,000ng*h/mL、4,900ng*h/mL、4,800ng*h/mL、4,700ng*h/mL、4,600ng*h/mL、4,500ng*h/mL、4,400ng*h/mL、4,300ng*h/mL、4,200ng*h/mL、4,100ng*h/mL、4,000ng*h/mL、3,900ng*h/mL、3,800ng*h/mL、3,700ng*h/mL、3,600ng*h/mL、3,500ng*h/mL、3,400ng*h/mL、3,300ng*h/mL、3,200ng*h/mL、3,100ng*h/mL、3,000ng*h/mL、2,900ng*h/mL、2,800ng*h/mL、2,700ng*h/mL、2,600ng*h/mL、2,500ng*h/mL、2,400ng*h/mL、2,300ng*h/mL、2,200ng*h/mL、2,100ng*h/mL、2,000ng*h/mL、1,900ng*h/mL、1,800ng*h/mL、1,700ng*h/mL、1,600ng*h/mL、1,500ng*h/mL、1,400ng*h/mL、1,300ng*h/mL、1,200ng*h/mL、1,100ng*h/mL、1,000ng*h/mL、900ng*h/mL、800ng*h/mL、700ng*h/mL、600ng*h/mL、500ng*h/mL、400ng*h/mL、300ng*h/mL、200ng*h/mL或100ng*h/mL的所述GnRH拮抗剂、其代谢物或盐的AUC(0-t)，其中t可以是所述GnRH拮抗剂给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90天。

在某些示例性实施方式中，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以被给药，以在向对象给药后提供约100ng*h/mL至约10,000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约9,000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约8,000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约7,000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约6,000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约5,000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约4,000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约3,000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约2,000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约1000ng*h/mL、约100ng*h/mL至约900ng*h/mL、约100ng*h/mL至约800ng*h/mL、约100ng*h/mL至约700ng*h/mL、约100ng*h/mL至约600ng*h/mL、约100ng*h/mL至约500ng*h/mL、约100ng*h/mL至约400ng*h/mL、约100ng*h/mL至约300ng*h/mL或约100ng*h/mL至约200ng*h/mL的所述GnRH拮抗剂、其代谢物或盐的AUC(0-t)，其中t可以是所述GnRH拮抗剂给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90天。

在某些示例性实施方式中，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以被给药，以在向对象给药后提供约1,000ng*h/mL至约10,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约9,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约8,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约7,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约6,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约5,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约4,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约3,000ng*h/mL或约1,000ng*h/mL至约2,000ng*h/mL的所述GnRH拮抗剂、其代谢物或盐的AUC(0-t)，其中t可以是所述GnRH拮抗剂给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90天。

在某些示例性实施方式中，本文描述的GnRH拮抗剂或其盐可以被给药到对象，以在自所述给药后约6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、96、102、108、114或120小时的时间段内在所述对象中提供至少约5ng/mL的血浆浓度。

在某些情况下，可以给药另外的药物物质。在某些情况下，所述另外的药物物质可以与所述GnRH拮抗剂共同给药。在某些情况下，所述另外的药物物质可以间隔至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60秒给药。在某些情况下，所述另外的药物物质可以间隔至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分钟给药。在某些情况下，所述另外的药物物质可以间隔至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239或240小时给药。在某些情况下，所述另外的药物物质可以间隔至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天给药。

在某些情况下，所述另外的药物物质可以是抗肿瘤药。抗肿瘤药的实例可以包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪、顺铂、表柔比星、任何这些物质的盐及其任何组合。

在某些情况下，所述另外的药物物质可以是肾上腺素能受体拮抗剂例如α-阻断剂或β-阻断剂。α-阻断剂的实例可以包括苯氧苄胺、酚妥拉明、妥拉唑林、曲唑酮、阿呋唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、坦索罗辛、特拉唑嗪、西洛多辛、卡维地洛和拉贝洛尔。β-阻断剂的实例可以包括普萘洛尔、布新洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、奈必洛尔和布它扎明(butazamine)。

在某些情况下，所述另外的药物物质可以是5α-还原酶抑制剂。5α-还原酶抑制剂的实例可以包括度他雄胺、坦索罗辛、非那雄胺、依立雄胺和alfatradiol。其他实例可以包括基于草药和矿物质的抑制剂例如锌，核黄素(维生素B2)，壬二酸，β-谷甾醇，多酚，茜素，姜黄素，绿茶儿茶素例如(-)-表儿茶素-3-没食子酸酯和(-)-表没食子酸-儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)，从Shorea laeviforia的心材分离的valoneic acid双内酯和gallagyldilactone，朝鲜当归(Angelica koreana)，凤仙花(Impatiens balsamina)，芜菁甘蓝、球茎甘蓝、速生植物、荠菜或芥菜的花粉，菟丝子(Cuscuta reflexa)，大狼毒(Euphorbia jolkinii)，灵芝(Ganoderma lucidum)，灵芝酸，何首乌(Polygonummultiflorum)，黑胡椒叶提取物(Piper nigrum)，非洲刺李(Pygeum africanum)，锯棕榈(Serenoa repens)，松(松属物种树脂，活性物质松香酸)，苦参(Sophora flavescens)，日本窃衣(Torilis japonica)，东方侧柏或北美香柏(Thuja occidentalis)，以及海金沙(Lygodium japonicum)的孢子。

在某些情况下，可以在所述GnRH拮抗剂给药之前向所述对象给药所述另外的药物物质。在某些情况下，可以在所述GnRH拮抗剂给药之后向所述对象给药所述另外的药物物质。

在某些示例性实施方式中，可以在所述GnRH拮抗剂给药之前向所述对象给药睾酮。在某些示例性实施方式中，在所述GnRH拮抗剂给药之前尚未向所述对象给药睾酮。

在某些情况下，所述GnRH拮抗剂可以以规则的时间间隔给药无限量的时间，用于治疗慢性病症或疾病。在某些情况下，所述GnRH拮抗剂可以根据需要间歇给药。

适应症

本文公开了被安排用于向对象给药GnRH拮抗剂或其盐的组合物。在某些情况下，所述组合物被用于治疗、预防或至少部分改善疾病或病症或其至少一种症状。在某些情况下，所述疾病或病症可以是良性前列腺增生；急性尿潴留；子宫内膜异位；癌症例如前列腺癌、乳腺癌或宫颈癌；激素失调；雄激素敏感性病症；雌激素敏感性病症；或其组合。在某些情况下，所述疾病或病症可能不是良性前列腺增生；急性尿潴留；子宫内膜异位；癌症例如前列腺癌、乳腺癌或宫颈癌；激素失调；雄激素敏感性病症；雌激素敏感性病症；或其组合。

第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂分别通过第一和第二进入途径的给药，可用于实现体内生物学效应。在某些情况下，所述效应可以是激素的抑制。在某些情况下，激素可以是睾酮或二氢睾酮(DHT)。在某些情况下，激素可以是雌激素、雌二醇或孕酮。

在某些情况下，所述组合物可用于将睾酮或DHT的浓度降低到低于所述给药之前的浓度的浓度。这种组合物可用于至少部分改善可以由高水平的睾酮或DHT引起的疾病或病症。在某些情况下，所述疾病或病症可以是甲状腺机能亢进、格雷夫病、性早熟或癌症例如前列腺癌。在某些情况下，所述被安排用于降低睾酮或DHT浓度的组合物可用于化学去势。在某些情况下，所述被安排用于降低睾酮或DHT浓度的组合物可用作控制生育的手段。

在实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以产生和/或维持低于约10ng/mL、9.5ng/mL、9ng/mL、8.5ng/mL、8ng/mL、7.5ng/mL、7ng/mL、6.5ng/mL、6ng/mL、5.5ng/mL、5ng/mL、4.5ng/mL、4ng/mL、3.5ng/mL、3ng/mL、2.5ng/mL、2ng/mL、1.5ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL的睾酮或DHT血浆浓度。在实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以产生或维持约10ng/mL、9.5ng/mL、9ng/mL、8.5ng/mL、8ng/mL、7.5ng/mL、7ng/mL、6.5ng/mL、6ng/mL、5.5ng/mL、5ng/mL、4.5ng/mL、4ng/mL、3.5ng/mL、3ng/mL、2.5ng/mL、2ng/mL、1.5ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL的睾酮或DHT血浆浓度。在实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以产生或维持约0.5ng/mL至约10ng/mL、约1ng/mL至约10ng/mL、约1.5ng/mL至约10ng/mL、约2ng/mL至约10ng/mL、约2.5ng/mL至约10ng/mL、约3ng/mL至约10ng/mL、约3.5ng/mL至约10ng/mL、约4ng/mL至约10ng/mL、约4.5ng/mL至约10ng/mL、约5ng/mL至约10ng/mL、约5.5ng/mL至约10ng/mL、约6ng/mL至约10ng/mL、约6.5ng/mL至约10ng/mL、约7ng/mL至约10ng/mL、约7.5ng/mL至约10ng/mL、约8ng/mL至约10ng/mL、约8.5ng/mL至约10ng/mL、约9ng/mL至约10ng/mL或约9.5ng/mL至约10ng/mL的睾酮或DHT血浆浓度。

在某些示例性实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以在给药后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119或120小时维持低于0.5ng/mL的睾酮或DHT血浆浓度。

在某些特定实施方式中，所述组合物可用于至少部分改善前列腺癌。在某些情况下，符合本发明的组合物作为雄激素剥夺疗法的一部分给药。所述GnRH拮抗剂的给药可以降低雄激素例如如上所述的睾酮和DHT的水平。由于雄激素可以刺激前列腺癌细胞生长，因此雄激素的抑制可以通过至少部分减缓前列腺癌细胞的生长速率或产生前列腺尺寸的减小而引起前列腺癌的改善。在某些情况下，所述尺寸的减小可以是至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。在某些情况下，所述尺寸的减小可以是约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。在某些情况下，所述尺寸的减小可以在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之后发生。在某些情况下，所述尺寸的减小可以在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周之后发生。

在某些情况下，前列腺的尺寸可以使用超声成像来测量。在某些情况下，前列腺尺寸可以使用磁共振成像(MRI)来测量。在某些情况下，前列腺尺寸可以利用直肠检查手动确定。在某些情况下，前列腺尺寸可以利用直肠检查数字化确定。在某些情况下，前列腺尺寸可以手术确定。

在某些情况下，GnRH拮抗剂的给药可以在给药到对象后减小前列腺的尺寸。在某些情况下，所述GnRH拮抗剂可以与新辅助药剂例如蒽环类药物、紫杉烷、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、卡铂或其组合一起给药。在某些情况下，所述GnRH可以是所述新辅助药剂。

在某些情况下，GnRH拮抗剂的给药可用于治疗癌症之外的由前列腺增大引起的疾病或病症。在某些情况下，所述疾病或病症可以是良性前列腺增生、急性尿潴留或其组合。

良性前列腺增生(BPH，也被称为前列腺增大)可能发生在老年男性中。BPH的症状可以包括泌尿系统虚弱或缓慢、膀胱排空不完全的感觉、排尿困难、尿频和/或尿滴沥。GnRH拮抗剂可用于至少部分减缓前列腺的生长速率，从而改善BPH的症状。在某些情况下，所述尺寸的减小可以是质量的减小。在某些情况下，所述尺寸的减小可以是体积的减小。在某些情况下，所述尺寸的减小可以是至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。在某些情况下，所述尺寸的减小可以是约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。在某些情况下，所述尺寸的减小可以在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之后发生。在某些情况下，所述尺寸的减小可以在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周之后发生。

急性尿潴留(AUR)是一种以不能自主排尿为特征的病症。与BPH相似，AUR可以是前列腺尺寸增加的结果。在某些情况下，AUR可以与BPH或前列腺癌同时发生。GnRH拮抗剂可用于至少部分减缓前列腺的生长速率，从而改善AUR的症状并增加尿液流动速率。在某些情况下，尿液流动的增加可以为至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。在某些情况下，尿液流动的增加可以为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。在某些情况下，尿液流动的增加可以在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之后发生。在某些情况下，尿液流动的增加可以在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51或52周之后发生。

在某些情况下，尿液流动的速率或量可以使用尿流试验或测定法来确定。在某些情况下，所述尿流试验可以使用电子尿流计。在某些情况下，所述尿流试验是尿流动力学试验。在某些情况下，所述尿流动力学试验可以包括尿液流动速率和/或尿液体积的测量。

在某些情况下，通过本文中描述的GnRH拮抗剂的给药的治疗可以减少对象中前列腺特异性抗原(PSA)的量。PSA是由前列腺中的细胞(正常细胞和癌细胞两者)制造的一种物质。PSA大部分存在于精液中，但是少量也存在于血液中。例如通过病症如BPH或前列腺癌造成的前列腺增大的发生，可以增加对象中PSA的量。因此，PSA水平可用作引起PSA水平升高的病症的治疗的度量标准。

在实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以将PSA的浓度降低到低于约10ng/mL、9.5ng/mL、9ng/mL、8.5ng/mL、8ng/mL、7.5ng/mL、7ng/mL、6.5ng/mL、6ng/mL、5.5ng/mL、5ng/mL、4.5ng/mL、4ng/mL、3.5ng/mL、3ng/mL、2.5ng/mL、2ng/mL、1.5ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL。在实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以将PSA的浓度降低到约10ng/mL、9.5ng/mL、9ng/mL、8.5ng/mL、8ng/mL、7.5ng/mL、7ng/mL、6.5ng/mL、6ng/mL、5.5ng/mL、5ng/mL、4.5ng/mL、4ng/mL、3.5ng/mL、3ng/mL、2.5ng/mL、2ng/mL、1.5ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL。在实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以将PSA的浓度降低到约0.5ng/mL至约10ng/mL、约1ng/mL至约10ng/mL、约1.5ng/mL至约10ng/mL、约2ng/mL至约10ng/mL、约2.5ng/mL至约10ng/mL、约3ng/mL至约10ng/mL、约3.5ng/mL至约10ng/mL、约4ng/mL至约10ng/mL、约4.5ng/mL至约10ng/mL、约5ng/mL至约10ng/mL、约5.5ng/mL至约10ng/mL、约6ng/mL至约10ng/mL、约6.5ng/mL至约10ng/mL、约7ng/mL至约10ng/mL、约7.5ng/mL至约10ng/mL、约8ng/mL至约10ng/mL、约8.5ng/mL至约10ng/mL、约9ng/mL至约10ng/mL或约9.5ng/mL至约10ng/mL的量。

在某些特定实施方式中，作为所述第一和/或第二GnRH拮抗剂的替维瑞克TFA可以提供治疗益处，以实现睾酮的长期抑制。这种组合物可用作雄激素剥夺疗法的一部分，所述疗法是患有激素敏感性前列腺癌的患者的通常接受的治疗。在PK数据和使用这种给药方案的I期研究中收集的数据的初步分析的基础上，预期在该研究中使用的替维瑞克LA的增加的载入剂量(间隔24h的3次90mg的注射)将提高并延长初始峰，并因此增加被去势对象的数目并增加去势期的持续时间。

尽管三次90mg s.c.注射确实增加了被去势对象的数目，但数据表明在替维瑞克TFA给药后的早期阶段提高释放速率(载入剂量)将是理想的，以便去势几乎立即、特别是在48至72小时内发生而没有使用GnRH激动剂时观察到的缺点，并且在整个给药间隔中得以维持，对于第一给药间隔来说尤为如此。尽管所述三份连续的90mg剂量可能足以应对治疗要求，但它在临床背景中可能过于繁琐。然而，替维瑞克通过肌肉内和皮下注射的组合的双重给药可以具有令人吃惊且出人意料的结果，在初始的双重给药后提供长期的化学去势。

在某些情况下，所述化学去势的持续时间可以是至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在某些情况下，所述化学去势的持续时间可以是至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。

在某些示例性实施方式中，所述组合物被用于化学去势，其中所述给药包括：

a)向对象肌肉内给药替维瑞克三氟乙酸盐；并且

b)向所述对象皮下给药替维瑞克三氟乙酸盐，

其中所述第一给药和第二给药在同一天进行，并且其中到所述肌肉内给药和皮下给药后约48小时为止在所述对象中实现低于约0.5ng/mL的睾酮血浆浓度。

在某些示例性实施方式中，所述组合物被用于治疗良性前列腺增生，其中所述给药包括：

a)向对象肌肉内给药替维瑞克三氟乙酸盐；并且

b)向所述对象皮下给药替维瑞克三氟乙酸盐，

其中所述第一给药和第二给药在同一天进行，并且其中到所述肌肉内给药和皮下给药后约2周为止在所述对象中实现至少约10％的尿流增加。

在某些情况下，所述组合物被用于在女性对象中治疗与雌激素的血浆水平升高相关的疾病或病症。在某些情况下，GnRH拮抗剂的给药可以降低所述对象中的雌激素水平，从而至少部分改善所述疾病或病症或其症状。在某些情况下，所述疾病或病症是癌症例如乳腺癌。在某些情况下，所述组合物可用于减轻对象中由诸如子宫内膜异位的病症造成的疼痛。在某些情况下，所述雌激素可以是雌二醇例如17α-雌二醇、17β-雌二醇或乙炔基雌二醇。

在实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以产生和/或维持低于约10ng/mL、9.5ng/mL、9ng/mL、8.5ng/mL、8ng/mL、7.5ng/mL、7ng/mL、6.5ng/mL、6ng/mL、5.5ng/mL、5ng/mL、4.5ng/mL、4ng/mL、3.5ng/mL、3ng/mL、2.5ng/mL、2ng/mL、1.5ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL的雌激素血浆浓度。在实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以产生和/或维持约10ng/mL、9.5ng/mL、9ng/mL、8.5ng/mL、8ng/mL、7.5ng/mL、7ng/mL、6.5ng/mL、6ng/mL、5.5ng/mL、5ng/mL、4.5ng/mL、4ng/mL、3.5ng/mL、3ng/mL、2.5ng/mL、2ng/mL、1.5ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL的雌激素血浆浓度。在实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以产生和/或维持约0.5ng/mL至约10ng/mL、约1ng/mL至约10ng/mL、约1.5ng/mL至约10ng/mL、约2ng/mL至约10ng/mL、约2.5ng/mL至约10ng/mL、约3ng/mL至约10ng/mL、约3.5ng/mL至约10ng/mL、约4ng/mL至约10ng/mL、约4.5ng/mL至约10ng/mL、约5ng/mL至约10ng/mL、约5.5ng/mL至约10ng/mL、约6ng/mL至约10ng/mL、约6.5ng/mL至约10ng/mL、约7ng/mL至约10ng/mL、约7.5ng/mL至约10ng/mL、约8ng/mL至约10ng/mL、约8.5ng/mL至约10ng/mL、约9ng/mL至约10ng/mL或约9.5ng/mL至约10ng/mL的雌激素血浆浓度。

在某些示例性实施方式中，所述GnRH拮抗剂的给药可以在给药之后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119或120小时维持低于0.5ng/mL的雌激素血浆浓度。

实施方式的新颖特点特别阐述在随附的权利要求书中。对所述实施方式的特点和优点的更好的理解，将通过参考下面的详细描述和附图来获得，所述详细描述阐述了利用所述实施方式的原理的说明性实施方式，在所述附图中：

图1描绘了在i.m.给药之后睾酮和替维瑞克的时间过程。

图2A描绘了在替维瑞克的三次s.c.90mg给药后替维瑞克的平均浓度随时间的变化。

图2B描绘了在替维瑞克的两次i.m.90mg给药后替维瑞克的平均浓度随时间的变化。

图3A描绘了在替维瑞克的三次s.c.90mg给药后PSA的平均浓度随时间的变化。

图3B描绘了在替维瑞克的两次i.m.90mg给药后PSA的平均浓度随时间的变化。

图4描绘了在替维瑞克的单次i.m.90mg给药后替维瑞克的外推平均浓度随时间的变化。

图5描绘了在替维瑞克的单次s.c.90mg给药后替维瑞克的外推平均浓度随时间的变化。

图6描绘了在90mg i.m.+90mg s.c.给药，随后每56天进行90mg s.c.给药后GnRH拮抗剂的模拟PK曲线。

图7描绘了在90mg i.m.+90mg s.c.给药，随后每42天进行90mg s.c.给药后GnRH拮抗剂的模拟PK曲线。

图8描绘了在90mg i.m.+90mg s.c.给药，随后每28天进行90mg s.c.给药后GnRH拮抗剂的模拟PK曲线。

图9描绘了在90mg i.m.+90mg s.c.给药，随后每56天进行90mg s.c.给药后替维瑞克TFA的PK曲线。

图10描绘了在90mg i.m.+90mg s.c.给药，随后每42天进行90mg s.c.给药后替维瑞克TFA的PK曲线。

图11描绘了在90mg i.m.+90mg s.c.给药，随后每28天进行90mg s.c.给药后替维瑞克TFA的PK曲线。

实施例

实施例1-替维瑞克s.c.注射

在I期研究(D-84812-Z012)中，作为单次s.c.注射向32位健康男性志愿者给药的高达90mg剂量的替维瑞克TFA(三氟乙酸盐)被良好地耐受，没有关于实验室和临床安全性的重要发现。替维瑞克的药效动力学显示出LH、睾酮以及在较小程度上FSH的快速显著抑制。至少半最大睾酮抑制的持续时间随着剂量而增加。替维瑞克的药代动力学显示出最初增加和随后缓慢且受控的药物释放。半衰期在252h至331h之间的范围内。在s.c.注射后1.75h至3h观察到最大血浆浓度。在60mg至90mg之间的替维瑞克TFA剂量下证实了剂量反应比例性。只有10mg和30mg替维瑞克LA的低剂量显得不足以在长时间内获得激素抑制。

在第二项I期研究(EP-24332T-A004)中，在第一次注射后24h或48h给药第二次注射，以便提高并延长初始峰，以及提高替维瑞克水平并因此增加去势的对象的数目。由于以前的I期研究已显示10mg和30mg不足以提供长期抑制，因此将2剂60mg或90mg(每组6位对象)或安慰剂(4位对象)以24h的间隔给药，并将2剂90mg以48h的间隔给药。替维瑞克耐受良好，并且在注射位点处仅仅观察到轻度局部硬结。没有报告重要的安全性发现。替维瑞克的药效动力学显示在60mg/60mg和90mg/90mg组中，睾酮的平均水平分别被维持在基线值的40％和60％处超过4周。研究方案包括6位对象，它们在D1、D2和D3接受90mg替维瑞克TFA。在该组中，在6位对象中的5位中，实现了将睾酮抑制到低于去势水平(<0.5ng/mL)。然而，由于1位对象中的药效动力学响应不同于其余5位对象中的药效动力学响应，因此平均睾酮水平高于去势水平。

实施例2–替维瑞克i.m.注射(2x 90mg，第1和8天)

为了试验GnRH拮抗剂的i.m.注射可能可用作前列腺癌治疗方案的一部分这一假设，进行了探究替维瑞克90mg TFA制剂的药代动力学、药效动力学、效能和安全性的II期多中心非盲研究。

主要目的是根据将睾酮抑制到低于去势水平(0.5ng/mL[2nmol/L])来评估i.m.递送的替维瑞克TFA的初始“载入”剂量方案的作用持续时间。次要目的是根据将睾酮血浆水平抑制并维持在低于去势水平(<0.5ng/mL[2nmol/L])3周的能力来评估替维瑞克的药效动力学；评估对促黄体激素(LH)和前列腺特异性抗原(PSA)的影响；并根据局部和系统耐受性(不利事件[AE]和实验室参数的变化)的发生率来评估替维瑞克的安全性。

这是在14位被诊断患有晚期前列腺癌的患者中进行的一项多中心、非盲、无对照研究。在第一次给药之前1至7天之间筛选包含在所述研究中的患者。每位患者在相隔7天的研究第1和第8天接受2次90mg替维瑞克TFA的肌肉内(i.m.)注射。患者在研究的第1、2、3、5、8、9、10、12和14天以及随后每周到医院专科病房，直至在第3周后，记录到两次连续的逐渐增加的高于去势水平的睾酮浓度测定值，其中睾酮的第二次测定值高于2ng/mL。获取血液样品用于评估血浆中的替维瑞克、睾酮和LH以及PSA水平。通过监测局部和系统耐受性(AE、临床实验室化验、生命体征和心电图[ECG])在整个研究期间评估安全性和耐受性。

替维瑞克的药代动力学

对于每种剂量的替维瑞克i.m.，Cmax(obs)、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的几何平均值(以及括号中呈现的相应的变异系数)、Tmax中值(以及括号中呈现的Tmax值的范围)和T_1/2,elim的算术平均值(以及括号中呈现的标准偏差)呈现在表1中。

表1：第1天和第8天的替维瑞克TFA的血浆PK参数估算值

注：*指示n＝8。

对于两次替维瑞克i.m.给药来说，AUC和AUC(∞)的合并几何平均值(以及括号中呈现的相应的变差系数)和表观清除率(CL/F)的算术平均值(以及括号中呈现的标准偏差)呈现在表2中。

表2：替维瑞克的血浆PK参数估算值

药代动力学结论

在浓度随时间变化的曲线中，第二个替维瑞克浓度最大值出现在最后一剂给药后超过24h，表明了药物从长效替维瑞克制剂的持续释放。

对于所述第二剂来说，作为来自于所述第二剂的可计量的替维瑞克在先前的浓度-时间曲线上叠加的结果，最高浓度大于在所述第一剂后的相应浓度(Cmax(obs))。这与在所述第二剂给药之前观察到的可计量的初始剂量替维瑞克样品相一致。

与第一剂相比，第二剂的替维瑞克的T_1/2,elim估算值更长。在所述第二剂后血液采样的时间段长于第一剂后的时间段，这是因为样品一直获取到PD参数Tesc的确定的标准判据得以实现为止。因此，对所述第二剂观察到的较长的T_1/2,elim估算值可能反映出用于确定血浆曲线的λ-z斜率的较晚的时间范围。

睾酮水平的确定

在替维瑞克给药后睾酮浓度的平均值快速下降(第2天与基线相比的变化平均值[SD]为-2.906[0.545]ng/mL，从基线降低大约83％)。睾酮血清浓度的抑制持续到至少第5周结束(参见图1)，并且除了患者01之外的所有患者的个体血清浓度都保持低于2ng/mL。患者01在第3、4和5周结束时分别具有0.27、1.25和4.97ng/mL的睾酮血清浓度。

在线性标度上确定替维瑞克(ng/mL)和睾酮(ng/mL)的平均值

到第9天(即第二剂给药后2天)，所有患者的睾酮浓度已降低到低于被认为是生物化学去势的阈值(<0.5ng/mL)；参见图1。

开始去势的时间(Tcast)、脱离去势的时间(Tesc)和去势的持续时间(DC)概述在表3中。

表3：药效动力学参数Tcast、Tesc和DC：ITT和PP数据集

实现去势所花费的时间(Tcast)的平均值(SD)为2.40(2.52)天。Tcast的范围为0.9至8天，并且对于11/14的患者来说在第一剂替维瑞克给药的2天之内。对于3位患者来说Tcast长于2天。患者03、06和09的Tcast据估算分别为8.0、6.0和6.9天。

去势的持续时间的平均值(SD)为34.77(9.28)天。DC范围为20.8至57.7天，并且对于11/14的患者来说长于4周。对于3位患者来说DC据估算小于4周：对于患者01、03和08来说DC分别为21.3、20.8和26.0天。脱离去势的时间(Tesc)的平均值(SD)为46.17(10.88)天，并且范围为替维瑞克第一次给药后29.4至75.2天。替维瑞克血浆浓度稳定地降低后脱离去势。

14位患者中的8位(57.1％)在去势期间经历短暂的突破性发作，其中睾酮浓度提高到高于0.5ng/mL(患者02、03、05、06、07、12、13和14)。在所有情况下，睾酮浓度保持低于2ng/mL并且不发展到满足脱离去势的标准判据。对于6/8的患者来说，突破性发作发生在第二剂替维瑞克LA给药之前，并且所有的发作都发生在第2周结束之前。突破性发作的持续时间在2.3至5.4天之间不等(持续时间的平均值[SD]＝3.60[1.28]天)。

第1、2和3天s.c.注射90mg与第1和8天i.m.注射的比较。

表4：临床研究的概述

概述

从上述概述明显看出，3x 90mg s.c.给药方案和2x 90mg i.m.给药方案两者都将满足在48至72小时内将前列腺癌患者去势并在整个4周给药间隔中维持去势的主要目的。然而，它不满足能够使用每4周一次的单次就诊治疗所述患者的实用标准。

实施例3–GnRH i.m./s.c.组合(2x 90mg，第1天)

将来自于所述i.m.和s.c.注射研究的平均值数据用于预测GnRH拮抗剂给药的i.m.和s.c.组合给药方案的PK曲线。建立了三种可能的给药方案的PK曲线：场景A(90mgi.m.+90mg s.c.，然后每56天90mg s.c.；图6)；场景B(90mg i.m.+90mg s.c.，然后每42天90mg s.c.；图7)；和场景C(90mg i.m.+90mg s.c.，然后每28天90mg s.c.；图8)。稳态Cmax、Cmin、AUC和Cavg概述如下：

表5：s.c.和i.m.双重注射的模拟PK/PD参数

所述i.m.和s.c.注射的组合给药足以在第一给药间隔期间提供有效的血清浓度。正如预期的，稳态给药间隔的缩短可以线性地提高平均血清浓度。

在优选实施方式中，所述组合物的双重给药在包含GnRH拮抗剂或其盐向对象的肌肉内给药和皮下给药的第一次给药以及随后包含所述GnRH拮抗剂或其盐向所述对象的皮下给药的第二次给药后，产生基本上如图8中所描绘的PK曲线，其中所述第二次给药可以在所述第一次给药之后约28天进行。

实施例4–替维瑞克i.m./s.c.组合(2x 90mg，第1天)

将来自于i.m.和s.c.注射研究的平均值数据用于预测i.m.和s.c.组合给药方案的PK曲线。图4和5分别描绘了在单次i.m.和s.c.注射后替维瑞克的血清浓度平均值(ng/mL)。使用该数据为三种可能的给药方案建立PK曲线：场景A(90mg i.m.+90mg s.c.，然后每56天90mg s.c.；图9)；场景B(90mg i.m.+90mg s.c.，然后每42天90mg s.c.；图10)；和场景C(90mg i.m.+90mg s.c.，然后每28天90mg s.c.；图11)。稳态Cmax、Cmin、AUC和Cavg概述如下：

表5：替维瑞克TFA的s.c.和i.m.双重注射的模拟PK/PD参数

所述替维瑞克TFA的i.m.和s.c.注射的组合给药足以在第一给药间隔期间提供有效的血清浓度。正如预期的，稳态给药间隔的缩短可以线性地提高平均血清浓度。

尽管在本文中已示出并描述了示例性实施方式，但对于本领域技术人员来说，显然这些实施方式仅仅作为实例被提供。对于本领域技术人员来说，将想到大量变动、改变和替换。应该理解，可以使用本文描述的实施方式的各种不同的替代方案。权利要求书旨在定义本公开的范围，并且由此旨在涵盖在这些权利要求项的范围之内的组合物及其等价物。

Claims (30)

1.一种组合物，其包含至少一种GnRH拮抗剂或其盐，用于治疗与促性腺激素的释放相关的病症或疾病，其中所述组合物的给药包括独立地通过第一给药途径给药治疗有效量的第一GnRH拮抗剂或其盐以及通过第二给药途径给药治疗有效量的第二GnRH拮抗剂或其盐，并且其中第一给药途径和第二给药途径不同，并且其中将第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐基本上同时地或在不超过24小时的时间段内给药。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一给药途径是皮下，以及所述第二给药途径是肌肉内。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述治疗有效量的第一GnRH拮抗剂或其盐和所述治疗有效量的第二GnRH拮抗剂或其盐各自独立地包含约30mg至约240mg剂量的相应GnRH拮抗剂或其盐，优选约90mg剂量的相应GnRH拮抗剂或其盐。

4.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述第一GnRH拮抗剂或其盐和所述第二GnRH拮抗剂或其盐相同。

5.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述第一GnRH拮抗剂和所述第二GnRH拮抗剂不同。

6.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐的给药，当以约60mg至约480mg的总剂量给药时，产生至少约10ng/mL的最大血浆浓度(Cmax)和约100ng*h/mL至约8,000ng*h/mL的0时至t时血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_(0-t))，并且其中t为至少约28天。

7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐的给药，当以约120mg至约240mg的总剂量给药时，产生至少约15ng/mL的Cmax和约1,000ng*h/mL至约3,000ng*h/mL的AUC_(0-t)，并且其中t为至少约28天。

8.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐的给药，当以约240mg的总剂量和约28天的给药间隔给药时，产生至少约19ng/mL的Cmax和约1,000ng*h/mL至约3,000ng*h/mL的AUC_(0-t)。

9.根据前述权利要求任一项所述组合物，其中所述给药包括以至少约28天的给药间隔给药另外一剂治疗有效量的GnRH拮抗剂或其盐。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述另外一剂GnRH拮抗剂或其盐的治疗有效量是约90mg的所述GnRH拮抗剂或其盐。

11.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述GnRH拮抗剂或其盐是肽或其盐，并优选包含结晶形式，其中所述结晶形式悬浮于液体中，优选在液体中的微晶体悬液。

12.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物包含GnRH拮抗剂的包含平衡离子的盐，其中所述平衡离子是具有低于约2的pKa的酸的共轭碱。

13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述平衡离子是硫酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或苯磺酸的共轭碱。

14.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述GnRH拮抗剂或其盐选自：阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、奥扎瑞克、安替肽、替维瑞克或上述任何物质的盐。

15.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述GnRH拮抗剂或其盐是替维瑞克盐，优选替维瑞克三氟乙酸盐。

16.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中在给药治疗有效量的所述组合物后，在所述对象中提供至少约9ng/mL的替维瑞克血浆浓度。

17.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中在给药治疗有效量的所述组合物后，在所述对象中获得至少约19ng/mL的替维瑞克最大血浆浓度(Cmax)。

18.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中在所述第一次给药和第二次给药后，所述对象中替维瑞克的0时至t时血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_(0-t))为至少约1,000ng*h/mL，其中t为至少约28天。

19.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物被配置为：自肌肉内给药和皮下给药后约24、48或72小时直至另外给药GnRH拮抗剂或其盐之前，维持所述对象中替维瑞克血浆浓度高于至少约5ng/mL。

20.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述病症或疾病选自：良性前列腺增生；急性尿潴留；子宫内膜异位；癌症如前列腺癌、乳腺癌或宫颈癌；激素失调；雄激素敏感性病症；雌激素敏感性病症；或其组合。

21.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物的给药在男性对象中提供了通过液相色谱/质谱术(LC-MS)测定法测量的低于约：3ng/mL、2.5ng/mL、2ng/mL、1.5ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL的睾酮血浆浓度。

22.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中到所述组合物给药后约24、48或72小时为止，在男性对象中获得低于约0.5ng/mL的睾酮血浆浓度。

23.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中自所述组合物给药后约24、48或72小时直至另外给药GnRH拮抗剂或其盐之前，所述对象中的睾酮血浆浓度基本上被维持低于至少约2ng/mL，优选至少约0.5ng/mL。

24.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中在给药所述组合物之后，女性对象中的雌激素血浆水平相对于给药之前的雌激素血浆水平降低。

25.一种药物制剂，其包含权利要求1-24任一项所述的组合物。

26.根据权利要求25所述的药物制剂，其中所述制剂还包含至少一种另外的药物物质，所述药物物质优选地选自：抗肿瘤药、肾上腺素能受体拮抗剂和5α-还原酶抑制剂。

27.根据权利要求25或26所述的药物制剂，其中所述制剂还包含等渗剂，所述等渗剂优选地选自甘露糖醇或多元醇例如糖醇。

28.根据权利要求25-27任一项所述的药物制剂，其中所述制剂还包含可药用赋形剂。

29.一种药剂盒，其包含权利要求1-24任一项所述的组合物或权利要求25-28任一项所述的药物制剂，其中所述药剂盒还包含待执行第一给药途径和第二给药途径的装置以及用于执行所述给药的说明书。

30.根据权利要求30所述的药剂盒，其中用于执行第一给药途径和第二给药途径的装置包括用于给药第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂的至少一个注射器和针头。