KR20010098364A - Ｌｈｒｈ 길항물질을 사용하여 밀집한 유방 조직내 병변을검출하는 방법 - Google Patents

Ｌｈｒｈ 길항물질을 사용하여 밀집한 유방 조직내 병변을검출하는 방법 Download PDF

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KR20010098364A
KR20010098364A KR1020007011871A KR20007011871A KR20010098364A KR 20010098364 A KR20010098364 A KR 20010098364A KR 1020007011871 A KR1020007011871 A KR 1020007011871A KR 20007011871 A KR20007011871 A KR 20007011871A KR 20010098364 A KR20010098364 A KR 20010098364A
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마크비 가닉
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죠셒 엠. 림버
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Abstract

본 발명은 밀집한 유방 조직에서 병변을 검출하는 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 유방 조직내 병변을 검출하기 위하여 유방 조직의 영상을 형성하기 전에(예를들어, 유방 조영법에 의해) 유방 조직의 흑화도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 일정량으로 LHRH 길항물질을 피검자에게 투여함을 전반적인 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기 위한 포장된 제제형을 제공하는데, 이러한 포장된 제제형은 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키는 LHRH 길항물질을 사용하기 위한 취급 설명서와 함께 포장된 LHRH 길항물질을 포함한다.

Description

ＬＨＲＨ 길항물질을 사용하여 밀집한 유방 조직내 병변을 검출하는 방법 {METHODS FOR DETECTING LESIONS IN DENSE BREAST TISSUE USING LHRH ANTAGONISTS}
유방암은 여성들에게서 가장 빈번하게 나타나는 암 중 하나이고 여성 암 사망의 주된 원인 중 하나이다. 유방 조직의 유방 조영법(mammography)이나 방사선 촬영 영상(radiographic imaging)은 초기 유방 종양을 검출하고 진단하는 효과적인 방법으로 알려져왔다. 그러나 현재 널리 실행되는 바로는, 유방 조영법이 모든 유방암을 검출해 내지는 못한다. 초기 종양을 검출하는 유방 조영법의 능력은 실험되는 유방 조직의 특징에 따라 여성들 사이에서 가지각색으로 나타난다. 유방 병변의 검출은 방사선학적으로 "밀집한" 유방 조직, 즉, 유방 조영법 상에서 밀집한 실질성(實質性) 패턴을 나타내는 유방 조직을 지니는 여성들에게서 특히 불확실하다. 유방 조직의 방사선 촬영 흑화도는 검출을 더욱 어렵게하고, 병변이 간과될 가능성을 증가시켜 유방 병변의 확인을 모호하게 할 수 있다. 이와같이 부정확한 유방 방사선 사진은 유방암의 진단 및 차후의 치료를 지체하는 결과를 가져온다.
방사선학적으로 밀집한 유방 조직에서의 병변 검출이 불확실하다는 것은 매우 심각한 것이다. 밀집한 유방 조직이 나이에 따라 감소함에도 불구하고(예를들어, Threat,B. 등의 하기 문헌에 보고된 바와 같이, 60 세 이상의 여성에서는 약 6 %), 여성의 약 25 - 50 % 가 유방 조영법 상에서 밀집한 실질성 패턴을 나타낸다고 보고되고 있다[예를들어, Threat,B. 등의 (1980)Cancer 45: 2550 - 2556 ; Jackson,V.P. 등의 (1993)Radiology 188: 297 - 301 : van Gils,C.H. 등의 (1995)Br. J. Radiol. 68: 1133 - 1135 를 참고하라]. 방사선학적 유방 흑화도와 유방암에 걸릴 위험도의 증가간의 관련성은 많은 임상 연구에서 보고되어 왔다[예를들어, Wolfe,J.N. (1976)Cancer 37: 2486 - 2492 ; Krook,P.M. 등의 (1978)Cancer 41: 1093 - 1097 ; Threat,B. 등의 상기문헌 ; Andersson,I. 등의 (1981)Radiology 138: 59 - 62 ; Saftlas,A.F. 및 Szklo,M. (1987)Epidemiol. Rev. 9: 146 - 174 ; Warner,E. 등의 (1992)Cancer Det. Prevent. 16: 67 - 72 ; Ma,L. 등의 (1992)J. Natl. Cancer Inst. 84: 781 - 785 ; Ciatto,S. 및 Zappa,M. (1993)Eur. J. Radiol. 17: 122 - 125 ; Oza,A.M. 및 Boyd,N.F. (1993)Epidemiol. Rev. 15: 196 - 208 ; Jenks,S. (1994)J. Natl. Cancer Inst. 86: 578 - 580 ; Boyd,N.F. 등의 (1995)J. Natl. Cancer Inst. 87: 670 - 675 를 참고하라]. 유방 흑화도와 관련하여 주목되는, 증가된 암 발병 위험도는 다음과 같은 2 가지의 복합적인 것에 기인한다 : (1) 유방 종양의 발달시 실제적인 위험 인자인 유방 실질성 패턴 및 (2) 밀집한 유방 조직내 초기 종양의 "차폐(masking)" [예를들어, Egan,R.I. 및 Mosteller,R.C. (1977)Cancer 40: 2087 - 2090 ; Saftlas,A.F. 및 Szklo,M. 상기문헌 ; Oza,A.M. 및 Boyd,N.F. 상기문헌을 참고하라]. 유방 흑화도와 암 발병률 사이의 연관성이 보고되어 있으므로 밀집된 유방 조직을 지니는 여성들은 더 빈번하게 유방 방사선 사진을 찍도록 권유받는데, 이러한 여성들은 유방 조영법 자체와 관련된 부가적인 위험에 노출된다.
방사선학적으로 밀집한 유방 조직 영상의 불확실성에 대한 해답은 거의 제시되지 못하고 있다. 밀집한 유방 조직에서 유방 병변의 검출을 개선하려는 연구들은 다음과 같은 유방 조영법에 대한 대안적 영상법 개발에 집중되어 왔다 : 초음파검사법, 투시법, 열선조영술, 전산화단층촬영술, 자기공명영상법, 방사핵종영상법 및 디지털 유방 조영법. 이것들로 밀집한 유방 조직내 병변 분석을 더 잘할 수 있다[예를들어, Jackson,V.P. 등의 (1993)Radiology 188: 297 - 301 ; Braeuning,M.P. 등의 (1995)Breast Cancer Res. Treat. 35: 31 - 38 를 참고하라]. 그러나, 이러한 대안적 영상법의 사용은 새로운 장치 및 직원 교육을 위하여 건강 관리 부양자들의 지출 경비를 증가시킬 것이며, 이러한 점들이 대안적 방법의 광범위한 적용을 방해한다. 밀집한 유방 조직내 병변의 검출을 개선하기 위한 부가적인 전략, 특히 전통적인 유방 조영법과함께 사용될 수 있는 전략이 여전히 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 밀집한 유방 조직내 병변을 검출하는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 길항물질을 유방 조직에서 병변을 검출하기 위하여 유방 조영법과 같은 유방 조직 영상법을 실시하기 전에 유방 조직의 흑화도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 일정량으로 피검자에게 투여함을 전반적인 특징으로 한다.
실시형태에 있어서, 본 발명은 피검자에게서 유방 흑화도를 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 유방 조직의 영상법을 실시하기 전에 피검자의 유방 흑화도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 일정량으로 LHRH 길항물질을 피검자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 피검자내 유방 조직에서 병변을 검출하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 다음을 포함한다 :
피검자에게서 유방 조직의 흑화도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 일정량으로 LHRH 길항물질을 피검자에게 투여함 ; 및
유방 조직의 영상을 형성하여 유방 조직내 병변을 검출함.
검출되는 유방 병변은 예를들어, 악성 또는 양성 유방 종양일 수 있다. 유방 조직의 영상은 예를들어, 표준 필름 스크린 유방 조영법 또는 유방 조직을 가시화하기 위한 대안적 방법(초음파검사법, 투시법, 열선조영술, 전산화단층촬영술, 자기공명영상법, 방사핵종영상법, 디지털 유방 조영법과 같은 방법)으로 검출될 수 있다.
또한 본 발명은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기 위한, 포장된 제제형을 제공한다. 이러한 포장된 제제형은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기 위해 LHRH 길항물질을 사용하기 위한 취급 설명서와 함께 포장된 LHRH 길항물질을 포함한다.
본 발명은 밀집한 유방 조직내 병변의 검출을 위한 개선된 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 피검자의 유방 조직의 영상법을 실시하기 전에 피검자의 유방 흑화도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 일정량으로 LHRH 길항물질을 피검자에게 투여함을 전반적인 특징으로 한다. LHRH 는 황체 형성 호르몬(LH)의 생성을 자극하기 위해 뇌하수체내 LHRH 수용체(LHRH-R)와 상호작용하는 시상하부에서 생성되는 천연 호르몬이다. LHRH 길항물질은 LHRH 수용체를 저해하여 LH 의 방출을 저해하는데, 이는 궁극적으로는 성 호르몬(예를들어, 여성은 에스트로겐)의 혈행 수준을 감소시킨다. 본 발명의 실시형태에 있어서, 성 호르몬(예를들어, 여성은 에스트로겐)의 혈행 수준은 일시적으로 거세 상태 수준(castrate state level)(예를들어, 약 20 - 30 pg/㎖ 이하)으로 감소된다. 본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 성 호르몬(예를들어, 여성은 에스트로겐)의 혈행 수준이 일시적으로 거세 상태 수준(예를들어, 약 20 - 30 pg/㎖)으로 감소된 다음, 유방 조직 영상을 형성하기 전에 적당한 수준(예를들어, 약 30 - 50 pg/㎖)으로 증가되도록 한다. 메카니즘으로 한정되는 것은 아니지만, LHRH 길항물질 처리로 인해 야기되는 혈행내 에스트로겐 수준의 감소는 방사선학적 유방 흑화도를 감소시키는 것으로 생각된다. 이러한 메카니즘은 예를들어, 폐경후 여성의 유방 흑화도가 폐경전 여성과 비교하여 현저하게 감소된다는 견해와 일치하는 것이다.
본 발명을 좀 더 쉽게 이해하기 위하여, 본원에서 사용되는 용어를 먼저 정의하였다.
본원에서 사용되는 "LHRH 길항물질" 이란 용어는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 수용체를 저해하여 LH 의 방출을 저해하는 화합물과 관련된 것이다. "LHRH 길항물질" 이란 용어는 LHRH-R 을 저해하여 LH 의 방출을 저해하는 화합물과 관련된 "LHRH-R 길항물질" 이란 용어와 바꿔서 사용될 수 있다. LHRH 길항물질은 본 분야에서 기술되어 있다 : 예를들어, Folkers 등의, 미국 특허 제 5,470,947 호 ; Roeske 등의, 미국 특허 제 5,843,901 호 ; Haviv 의 미국 특허 제 5,413,990 호 ; Haviv 의 미국 특허 제 5,300,492 호 ; Koerber 등의, 미국 특허 제 5,371,070 호 : Hoeger 등의, 미국 특허 제 5,296,468 호 ; Janaky 등의, 미국 특허 제 5,171,835 호 ; Coy 등의, 미국 특허 제 5,003,011 호 ; Coy 의 미국 특허 제 4,431,635 호 ; De 등의, 미국 특허 제 4,992,421 호 ; Roeske 의 미국 특허 제 4,851,385 호 ; Nestor,Jr. 등의, 미국 특허 제 4,801,577 호 ; 및 Roeske 등의, 미국 특허 제 4,689,396 호를 참고하라.
예를들어, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 바람직한 LHRH-R 길항물질은 다음 구조의 펩티드 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다 :
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
여기에서,
A 는 pyro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar 또는 Ac-D-Pal 이고,
B 는 His 또는 4-Cl-D-Phe 이고,
C 는 Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) 또는 D-Trp 이고,
D 는 Ser 이고,
E 는 N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg 또는 Ile 이고 ;
F 는 다음 구조이고 ;
G 는 Leu 또는 Trp 이고 ;
H 는 Lys(iPr), Gln, Met 또는 Arg 이고,
I 는 Pro 이고 ;
J 는 Gly-NH2또는 D-Ala-NH2이다.
바람직한 실시형태에 있어서, Y 는 일리드, 삼차 산화 아민, 산화 니트릴, 피리딘-N-산화물 및 피리디늄 양쪽성 이온 중에서 선택된다. 특히 바람직한 실시형태에 있어서, Y 는 일리드, 피리딘-N-산화물 또는 피리디늄 양쪽성 이온이다. 바람직한 실시형태에 있어서, 펩티드는 다음 구조를 포함한다 :
Ac-D-Nal-4-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Pal(N-O)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2
또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 펩티드는 다음 구조 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다 :
Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Pal(CH2COO-)-Leu-Lys(iPr)-Pro-Ala-NH2;
다른 양상에 있어서, 본 발명의 방법에 사용되는 LHRH-R 길항물질은 다음 구조의 펩티드 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다 :
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
여기에서, F 및 H 중 적어도 하나는 Q 라는 조건하에,
A 는 pyro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar 또는 Ac-D-Pal 이고,
B 는 His 또는 4-Cl-D-Phe 이고,
C 는 Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) 또는 D-Trp 이고,
D 는 Ser 이고,
E 는 N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg 또는 Ile 이고 ;
F 는 D-Arg, D-Lys(iPr), D-Pal(iPr), D-Cit 또는 Q 이고, 여기에서 Q 는 다음 구조를 지닌다 ;
G 는 Lue 또는 Trp 이고 ;
H 는 Lys(iPr), Gln, Met, Arg 또는 Q 이고 ;
I 는 Pro 이고 ;
J 는 Gly-NH2또는 D-Ala-NH2이다.
바람직한 실시형태에 있어서, F 는 Q 이고 Z 는 양이온성 피리디늄 부분이다. 바람직한 실시형태에 있어서, Z 는 N-벤질 피리디늄 부분이다. 다른 바람직한 실시형태에 있어서, F 는 Q 이고 Z 는 술포늄 부분이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, H 는 Q 이고 Z 는 술포늄 부분이다. 특히 바람직한 실시형태에 있어서, 펩티드는 다음 구조 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다 :
Ac-Sar-4-Cl-D-Phe-D-Nal-Ser-Tyr-D-Pal(Bzl)-Leu-Lys(iPr)-Pro-Ala-NH2
특히 바람직한 또 다른 실시형태에 있어서, 펩티드는 다음 구조 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다 :
Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Met(S+Me)-Leu-Arg-Pro-Ala-NH2
특히 바람직한 실시형태에 있어서, 펩티드는 다음 구조 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다 :
Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Arg-Leu-Met(S+Me)-Pro-Ala-NH2
또 다른 양상에 있어서, 본 발명의 방법에 사용되는 LHRH-R 길항물질은 다음 구조의 펩티드 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다 :
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
여기에서,
A 는 p-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar 또는 Ac-D-Pal 이고,
B 는 His 또는 4-Cl-D-Phe 이고,
C 는 Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) 또는 D-Trp 이고,
D 는 Ser 이고,
E 는 N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg 또는 Ile 이고 ;
F 는 다음 구조이고 ;
G 는 Leu 또는 Trp 이고 ;
H 는 Lys(iPr), Gln, Met 또는 Arg 이고,
I 는 Pro 이고 ;
J 는 Gly-NH2또는 D-Ala-NH2이다.
바람직한 실시형태에 있어서, T 는 일리드, 술포늄 부분, α-할로카르보닐, 황산염, 술폰산염, 할로겐화 알킬 및 할로겐화 벤질 중에서 선택된다. 특히 바람직한 실시형태에 있어서, T 는 α-할로카르보닐이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법에 사용되는 LHRH-R 길항물질은 다음 구조의 펩티드 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다 :
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
여기에서,
A 는 pyro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar 또는 Ac-D-Pal 이고,
B 는 His 또는 4-Cl-D-Phe 이고,
C 는 Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) 또는 D-Trp 이고,
D 는 Ser 이고,
E 는 N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg 또는 Ile 이고 ;
F 는 다음 구조이고 ;
G 는 Leu 또는 Trp 이고 ;
H 는 Lys(iPr), Gln, Met 또는 Arg 이고,
I 는 Pro 이고 ;
J 는 Gly-NH2또는 D-Ala-NH2이다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명의 방법에 사용되는 LHRH-R 길항물질은 다음 구조의 펩티드 또는 제약학적으로 용인가능한 그의 염을 포함한다 :
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J
여기에서,
A 는 pyro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar 또는 Ac-D-Pal 이고,
B 는 His 또는 4-Cl-D-Phe 이고,
C 는 Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) 또는 D-Trp 이고,
D 는 Ser 이고,
E 는 N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg 또는 Ile 이고 ;
F 는 다음 구조이고 ;
G 는 Leu 또는 Trp 이고 ;
H 는 Lys(iPr), Gln, Met 또는 Arg 이고,
I 는 Pro 이고 ;
J 는 Gly-NH2또는 D-Ala-NH2이다.
바람직한 실시형태에 있어서, L 은 D-Cit, D-Asn, D-Gln 및 D-Thr 중에서 선택된다.
바람직한 LHRH 길항물질은 낮은 히스타민-방출 활성을 지니고(예를들어, 시험관내 표준 히스타민 방출 분석에서 히스타민 방출에 대한 ED50은 최소한 3 ㎍/㎖, 더 바람직하게는 최소한 5 ㎍/㎖, 및 좀 더 바람직하게는 최소한 10 ㎍/㎖ 이다) 수용성을 나타낸다. 낮은 히스타민-방출 활성과 수용성을 지니는 바람직한 LHRH 길항물질은 특별히 본원에서 참고문헌으로 인용한 미국 특허 출원 번호 제 08/480,494 호 및 그에 대응하는 PCT 출원 제 WO 96/40757 호 둘 다의 모든 내용에 기술된 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 LHRH 길항물질은 다음 구조를 포함한다 : Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH (PPI-149 로 본원에서 사용하고, WO 96/40757 에 자세히 기술되어 있음). LHRH 길항물질의 히스타민-방출 활성은 Roeske 의 미국 특허 제 4,851,385 호에 기술된 방법에 의해 분석될 수 있다. LH 방출을 보이는 유력한 LHRH 길항물질의 효능은 예를들어, Corbin 및 Beattie,Endocrine Res. Commun. 2: 1 (1975) 에 기술된 것과 같은 동물 모델에서 분석될 수 있다. 이 분석에서, 후보 화합물의 LHRH 길항물질 활성은 랫에서 화합물의 배란억제 활성(AOA)을 측정함으로써 분석된다.
"유방 흑화도" 란 용어는 유방 조영법에 의한 유방 실질의 모습과 관계된 것이다. 유방 조직의 방사선 촬영 사진은 유방내의 지방,연결 조직 및 상피 조직의 상대적인 양에 따라 다양하게 나타난다. 방사선학적으로, 지방은 투명하게(즉, 더 어둡게 보임) 보이는 반면에, 연결 조직과 상피 조직은 밀집하게 보인다(즉, 더 밝게 보임). 유방 흑화도를 분류하는 전통적인 시스템은 Wolfe[Cancer(1976)37: 2486 - 2492]가 정의한 4 가지의 유방 실질 패턴을 따른다. Wolfe 에 따라, N1 은 아마도 섬유질의 연결 조직이 약간 있고 눈에 보이는 관이 없는, 대부분 완전히 지방으로 구성되는 본래의 정상 유방을 의미하고 ; P1 은 최소한의 정도로 돌출한 관 패턴을 지니는 유방을 의미하는 것으로, 전형적으로 주로 지방으로 이루어지지만 유륜하 부위(subareolar area)에서 (또는 덜 일반적으로, 액와의 1/4 또는 유방의 다른 부분의 상부에서) 돌출한 관을 나타내는 구슬모양의 선형 패턴을 볼 수 있는데, 일반적이지 않은 경우에서는 이러한 관이 약 1 ㎜ 내지 3 또는 4 ㎜ 까지의 직경으로 다양하게 나타날 것이다 ; P2 는 위중한 정도로(유방 체적의 1/4 이상) 돌출한 관 패턴을 지니는 유방을 의미하는 것으로, 여기에서 관은 유방의 중심 부분에서 삼각형의 배열을 매우 자주 보이고, 포함된 정도는 실질의 부피의 1/2 내지 거의 모두일 것이며, 연결 조직의 이상 증식은 일부 부위에서 관의 병합을 생성하기에 충분하다 ; DY 는 극도로 밀집한 실질을 의미하는 것으로, 일반적으로 연결 조직 이상 증식의 표시이다. Wolfe 의 시스템을 이용하여 P2 또는 DY 의 실질 패턴을 지니는 유방 조직을 전형적으로 "밀집한 유방" 으로 간주한다.
대안적인 분류 시스템 또한 유방 흑화도를 측정하는데 사용될 수 있다. 예를들어, Threat 등 [Cancer(1980)45: 2550 - 2556]은 Wolfe 분류 시스템을 좀 더 상세히 구별하였다. Threat 등은 N1, P1 및 P2 카테고리는 그대로 유지하고, 다음과 같이 부가적으로 세분하여 정의하였다 : DY1 : 유방의 1/2 을 넘지 않게 채워지는 균질한 흑화도 ; DY2 : 유방의 1/2 이상이 채워지는 균질한 흑화도 ; DY : 유방의 밀집 부위내에서 보이는 돌출된 관을 지니는 밀집한 유방과 혼합된 지방으로, 흑화도의 양은 유방 체적의 1/2 이하 내지 1/2 이상까지 다양하지만 돌출된 관은 흑화도 범위내에서 관찰된다 ; QDY : 흑화도와 거의 관련되지 않는 투명한 소용돌이 모양으로 정리되거나(QDY1) 또는 유방의 50 % 이상에서 균질한 흑화도의 소용돌이 모양으로 정리된(QDY2), 매우 규칙적인 소용돌이꼴의 유방 조직의 특별한 패턴. DY1, DY2, DY 또는 QDY2 로 분류되는 유방은 "밀집한 유방" 으로 간주되고, P2 로 분류되는 유방은 "중간적 흑화도" 로 간주되며, N1, P1 또는 QDY1 으로 분류되는 유방은 "투명(lucent)" 한 것으로 간주된다. 또한 유방 흑화도를 평가하고 분류하는데 컴퓨터-보조 측정법도 사용될 수 있다[예를들어, Boyd,N.F. 등의 (1995)J. Natl. Cancer Inst. 87: 670 - 675 에서 기술된 바와 같이].
"유방 흑화도를 감소시키기 위한" 본 발명의 방법 및 조성물은 피검자의 유방 실질 패턴이 본 발명의 방법이나 조성물로 치료하지 않은피검자의 유방 실질 패턴과 비교하여 더 투명한(즉, 덜 밀집한) 모습으로 변화되도록 야기하는 방법 및 조성물에 관한 것으로 여겨진다.
본원에서 사용한, "피검자" 란 용어는 온혈 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람, 가장 바람직하게는 여성을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서는 여성의 유방 조직과 관련하여 본 발명이 기술되지만(가장 바람직한 실시형태이다), 남성의 유방 조직에서의 드문 병변을 검출하는데에도 본 발명의 조성물 및 방법을 사용할 수 있음을 기대할 수도 있다.
"유방 조직의 영상을 형성하는" 이란 용어는 유방 구조를 가시화하기 위해 본 분야에 공지된 다양한 기술 중 하나를 사용하는 것을 의미한다. 이러한 기술들의 예로는 다음을 포함하지만 그것으로 한정되지는 않는다 : 필름 스크린 유방 조영법(즉, 표준 유방 조영법), 초음파검사법, 투시법, 열선조영술, 전산화단층촬영술, 자기공명영상법, 방사핵종영상법 및 디지털 유방 조영법. 표준 필름 스크린 유방 조영법은 본 분야에 공지된 과정으로 행해진다. 유방 조직의 가시화에 적용되는, 상기에 기술된 것 외의 영상 기술들은 Jackson,V.P. 등의 (1993)Radiology 188: 297 - 301 및 Braeuning,M.P. 등의 (1995)Breast Cancer Res. Treat. 35: 31 - 38 에 기술되어 있다.
"유방 병변" 또는 간단히 "병변" 이라고 하는 용어는 유방 조직의 영상을 형성함으로써 검출될 수 있는 유방 조직내 비정상 상태를 의미한다. 이러한 병변의 예는 악성 유방 종양, 양성 유방 종양 및 낭종을 포함하지만 그것으로 한정되지는 않는다.
본 발명의 한 양상은 피실험자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기 위한 방법에 관계된 것이다. 본 방법은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 일정량으로 LHRH 길항물질을 피검자에게 투여함을 포함한다.
각각의 피검자, 치료전 유방 조직의 흑화도, 사용되는 특정 LHRH 길항물질 및 의도하는 결과(예를들어, 원하는 유방 조직의 투명성 정도)와 같은 인자들에 따라 LHRH 길항물질이 투여되는 기간은 다양할 것이다. 그러나, 여러가지 바람직한 실시형태에 있어서, LHRH 길항물질은 유방 조직의 영상을 형성하기 약 1 개월 전, 약 1 주일 전, 약 1 - 3 일 전 또는 약 6 - 24 시간 전에 피검자에게 투여된다.
또한 투여되는 LHRH 길항물질의 양도 각각의 피검자, 치료전 유방 조직의 흑화도, 사용되는 특정 LHRH 길항물질 및 의도하는 결과와 같은인자들에 따라 다양할 것이다. 피검자에게서 유방 흑화도를 감소시키기에 충분한 양의 LHRH 길항물질에 대한 비-제한적 범위는 0.01 ㎍/㎏ - 10 mg/kg 이다. 여러가지 바람직한 실시형태에 있어서, LHRH 길항물질은 1 일 당 약 5 - 1000 ㎍/㎏, 약 10 - 500 ㎍/㎏ 또는 약 10 - 100 ㎍/㎏ 의 투여량 범위로 투여된다. 바람직한 투여량은 1 일 당 30 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏ 및 100 ㎍/㎏ 이다.
또한 치료 계획도 역시 각각의 피검자, 치료전 유방 흑화도, 사용되는 특정 LHRH 길항물질 및 의도하는 결과와 같은 인자들에 따라 다양할 것이다. 예를들어, LHRH 길항물질은 1 회 주사와 같이 1 회 투여량으로 투여될 수 있다(예를들어, 피하내 또는 정맥내 1 회 주사). 대안적으로, LHRH 길항물질은 여러회의 주사와 같이 여러회 투여량으로 일정 기간 동안 투여될 수 있다(예를들어, 피하내 또는 정맥내 여러회 주사). 본원에서 사용된 "여러회 투여량" 및 "여러회 주사" 란 용어는 각각 1 회 투여량 이상 또는 1 회 주사 이상을 의미하는 것이다. 예를들어, LHRH 길항물질은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 24, 36 또는 48 시간 간격을 두고 2 - 10 회 주사를 하는 것과 같이 여러 시간에서 몇 일 간격을 두고 여러차례 주사하여 투여된다.
대안적으로, LHRH 길항물질은 연속적인 주입(예를들어, Alzet 로부터 입수한 상업적으로 이용가능한 피하내 삼투압 펌프를 통하여) 또는 서방성 제제형과 같이 피검자에게 일정 기간 동안 LHRH 길항물질의 연속적인 방출이 가능한 형태로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "서방성 제제형" 이란 일정한 기간 동안, 바람직하게는 수 일에서 1 - 4 주일 내지 1 - 3 개월 동안 피검자에게 LHRH 길항물질의 연속적인 방출이 가능한 제제형을 포함하는 것이다. 이러한 제제형은 전형적으로 피하내 또는 근육내로 투여되고 그 기간 동안 피검자내에서 미리 정해진 양의 약물이 연속적으로 꾸준히 방출된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본원에서 참고문헌으로 인용한 문헌인 미국 특허 출원 번호 제 08/762,747 호 및 그에 대응하는 PCT 출원 번호 제 PCT/US97/22881 호에 기술된 바와 같이 LHRH 길항물질은 서방성 제제형으로 제형화된다. 간단히 말해서, LHRH 길항물질은 복합체의 투여시에 생체내에서 LHRH 길항물질이 서서히 방출되도록 하는 LHRH 길항물질과 담체 고분자의 복합체를 포함하는 제약학적 조성물로 제형화된다. 이 복합체는 일정 조건하에서 LHRH 길항물질과 담체 고분자를 결합함으로써 형성되는 것으로서, 실질적으로는 수용성 복합체가 형성된다. 예를들어, LHRH 길항물질과 담체 고분자의 수용액을 복합체가 침전될 때까지 혼합한다. 복합체는 고형(예를들어, 페이스트, 과립, 분말 또는냉동건조)으로 있을 수 있거나 복합체의 분말화된 형태는 안정한 액상형 현탁액 또는 반고형 분산제를 형성하기 충분하게 미세하게 분쇄될 수 있다. 복합체는 생체내 투여 전에 감마선 조사 또는 전자빔 조사 등에 의해 살균하기에 적합하다. 복합체에 사용하는 바람직한 담체 고분자는 음이온성 폴리알콜 유도체 또는 그것의 단편, 및 그것의 염(예를들어, 나트륨 염)과 같은 음이온성 중합체이다. 폴리알콜을 유도할 수 있는 음이온성 부분은 예를들어, 카르복시산염, 인산염 또는 황산염 그룹을 포함한다. 특히 바람직한 음이온성 중합체는 음이온성 다당류 유도체 또는 그것의 단편, 및 그것의 염(예를들어, 나트륨 염)이다. 담체 고분자는 단일 분자 종류(예를들어, 중합체의 단일 형태) 또는 둘이나 그 이상의 다른 분자 종류(예를들어, 2 가지 형태 중합체의 혼합체)를 포함할 수 있다. 특정한 음이온성 중합체의 예로는 다음을 포함한다 : 음이온성 카라기난 유도체, 음이온성 폴리갈락투론산 유도체, 및 황산화 및 술폰화된 폴리스티렌 유도체 뿐만 아니라, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴, 알긴산염, 음이온성 아세트산염 중합체, 음이온성 아크릴산 중합체, 크산탐 검, 전분 글리콜산 나트륨, 및 그것의 단편, 유도체 및 제약학적으로 용인가능한 염. 바람직한 음이온성 중합체는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 염이다. 특정한 실시형태에 있어서, 담체 고분자, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨과 LHRH 길항물질, 바람직하게는 PPI-149 는 담체 고분자 : 펩티드 화합물 = 0.2 : 1(w/w) 의 비율로 결합된다. 그 외의 다양한 실시형태에 있어서, 펩티드 화합물에 대한 담체 고분자의 비율(w/w)은 예를들어, 0.5 : 1, 0.4 : 1, 0.3 : 1, 0.25 : 1, 0.15 : 1 또는 0.1 : 1 일 수 있다. 그 외의 바람직한 실시형태에 있어서, LHRH 길항물질과 담체 고분자의 고체 이온성 복합체의 펩티드 성분은 중량의 57 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 79 % 또는 그 이상이다. 또 다른 바람직한 실시형태에 있어서, LHRH 길항물질과 담체 고분자의 고체 이온성 복합체의 펩티드 성분은 중량의 57 - 79 % 이다.
대안적으로, LHRH 길항물질의 서방성 제제형은 예를들어, 폴리-락티드 중합체, 폴리-글리콜리드 중합체 및 폴리-락티드/폴리-글리콜리드 공중합체 중에서 선택된 중합체를 포함하는 제제형일 수 있다(예를들어, 약물은 중합체 또는 공중합체를 포함하는 미소캡슐내에 들어있다). 저류 주사(depot injection)에 적합한 서방성 제제형은 류프롤라이드와 같은 LHRH 길항물질의 투여로 본 분야에서 잘 알려져 있다(예를들어, 미국 특허 제 4,677,191 호 및 제 4,728,721 호를 참고하라 ; 또한 적절한 제제형은 하기에 더 기술되어 있다). 서방성 제제형은 미리 결정된 기간 동안 약물을 방출하도록 제형화될 수 있다.
기간을 연장하여 지속적인 치료를 하기 위해서는 서방성 제제형의 재투여를 필요로 할 것이다. 예를들어, 1 개월 동안 LHRH 길항물질을 방출하는 서방성 제제형은 수 개월 동안(예를들어, 6 개월) 지속적인 치료를 받기 위해 1 개월 마다 재투여될 수 있다. 유사하게, 1 주일 동안 LHRH 길항물질을 방출하는 서방성 제제형은 수 주일 동안 지속적인 치료를 받기 위해 1 주일 마다 재투여될 수 있다. 본원에서 제공하는 서방성 제제형은(예를들어, 실시예 2 를 참고하라) 적어도 약 1 개월 동안 LHRH 길항물질을 방출할 수 있으므로 치료를 연장하기 위해 1 개월 마다 재투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 LHRH 길항물질 활성을 지니는 본 분야에 공지된 다양한 화합물들로 사용될 수 있으며, 이것의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다 : Nal-Glu[다음의 구조를 지님 : Ac-D-Nal(2)1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, Arg5, D-Glu6(AA), D-Ala10-LHRH] 및 SB-75 (CetrorelixTM로도 알려짐)[다음의 구조를 지님 : Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, D-Cit6, D-Ala10-LHRH]. LHRH 길항물질은 전형적으로 LHRH 데카펩티드의 유사체이다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 LHRH 길항물질의 또 다른 예는 다음의 구조를 지닌다 : Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Lys(N-엡실론-니코티노일)6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH (유럽 특허 제 EP 400 065 B 호에 더 기술되어 있음).
본 발명의 방법에 사용하는 특히 바람직한 LHRH 길항물질은 다음의 구조를 지닌다 : Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH (본원에서는 PPI-149 로 명명한다).
PPI-149 는 낮은 히스타민 방출 활성과 높은 용해도를 나타낸다. 특히 투여시에는 PPI-149 가 성 호르몬 수준을 거세 수준으로 빠르게 감소시킨다. 예를들어, 300 또는 1000 ㎍/㎏ 의 투여량으로 PPI-149 를 수컷 랫에게 1 회 투여하면, 혈장 테스토스테론 수준이 투여 후 6 시간 까지는 거의 검출되지 않는 수준으로 감소된다. 테스토스테론 수준은 300 ㎍/㎏ 을 투여한 후 24 시간 이내에 정상으로 돌아오지만, 1000 ㎍/㎏ 을 투여한 후에는 72 시간이 지나서야 정상으로 돌아온다. PPI-149 를 1, 10 또는 100 ㎍/㎏ 의 투여량으로 매 3 시간 마다 8 번 정맥내 투여했을 때(각각 1 일 당 8, 80 또는 800 ㎍/㎏ 에 해당하는 양), 매 3 시간 마다 10 ㎍/㎏ 을 투여한 것에서 테스토스테론의 거세 수준을 얻었다. 1 ㎍/㎏ 만큼 낮은 투여량(1 일 당 8 ㎍/㎏ 에 해당하는 양)이 혈장에서의 테스토스테론 수준의 현저한 감소를 유도하였다.PPI-149 를 1 일에 300 또는 1000 ㎍/㎏ 의 투여량("고 투여량")으로 2 주일 동안 삼투압 펌프를 통해 연속적으로 피하내 주입한 다음 1 일에 5, 15 또는 50 ㎍/㎏ 으로("저 투여량") 2 주일 동안 더 투여하여, 고 투여량으로 투여한 초기의 두 경우에서 처음 7 일 이내에(및 추측상 처음 24 시간 동안) 테스토스테론의 거세 수준을 초래하였고, 이런 거세 수준은 뒤이어 저 투여량으로 투여한 세 경우 모두에서 그 후 21 일 동안 유지되었다. 펌프를 제거한 후 2 주일 이내에 테스토스테론 수준이 완전히 회복되었다.
본 발명의 또 다른 양상은 피검자의 유방 조직에서의 병변을 검출하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 다음을 포함한다 :
피검자의 유방 조직의 흑화도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 일정량으로 LHRH 길항물질을 피검자에게 투여함 ; 및
유방 조직의 영상을 형성하여 유방 조직에서의 병변을 검출함.
바람직하게, 본 방법에 의해 검출되는 병변은 악성 또는 양성 종양과 같은 종양이다. 유방 조직의 영상은 다음을 포함하지만 그것으로 한정되지는 않는, 유방 조직의 가시화에 사용되는 본 분야에 공지된 여러 기술 중 하나에 의해 형성된다 : 필름 스크린 유방 조영법(즉, 표준 유방 조영법), 초음파검사법, 투시법, 열선조영술, 전산화단층촬영술,자기공명영상법, 방사핵종영상법 및 디지털 유방 조영법. 바람직한 실시형태에 있어서, 유방 조직의 영상은 표준 필름 스크린 유방 조영법에 의해 형성된다.
유방 흑화도를 감소시키는 방법에 대해 상기에서 기술한 바와 같이, 유방 조직에서 병변을 검출하는 본 발명의 방법에 있어서 LHRH 길항물질을 투여하는 기간은 수많은 다양한 인자들(상기에서 기술됨)에 따라 좌우되지만, 다양한 실시형태에 있어서 LHRH 길항물질은 유방 조직의 영상을 형성하기 약 1 개월 전, 약 1 주일 전, 약 1 - 3 일 전 또는 약 6 - 24 시간 전에 피검자에게 투여된다.
또한 유방 흑화도를 감소시키는 방법에 대해 상기에서 기술한 바와 같이, 유방 조직에서 병변을 검출하는 본 발명의 방법에 있어서 투여되는 LHRH 길항물질의 양은 수많은 다양한 인자들(상기에서 기술됨)에 따라 좌우되지만, 다양한 실시형태에 있어서 LHRH 길항물질은 1 일 당 약 5 - 1000 ㎍/㎏, 약 10 - 500 ㎍/㎏ 또는 약 10 - 100 ㎍/㎏ 의 투여량 범위로 투여된다. 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기에 충분한 LHRH 길항물질의 양에 대한 비-제한적 범위는 0.01 ㎍/㎏ - 10 ㎎/㎏ 이다. 바람직한 투여량은 1 일 당 30 ㎍/㎏, 50 ㎍/㎏ 및 100 ㎍/㎏ 임을 포함한다.
또한 유방 흑화도를 감소시키는 방법에 대해 상기에서 기술한 바와 같이, 유방 조직에서 병변을 검출하는 본 발명의 방법에 있어서 LHRH 길항물질 투여에 대한 치료 처방계획은 수많은 다양한 인자들(상기에서 기술됨)에 따라 좌우되지만, 다양한 실시형태에 있어서 LHRH 길항물질은 1 회 주사, 여러회의 주사, 연속 주입 또는 서방성 제제형으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 양상은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기 위한 포장된 제제형에 관한 것이다. 이런한 포장된 제제형은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기 위해 LHRH 길항물질을 사용하기 위한 취급 설명서와 함께 포장된 LHRH 길항물질을 포함한다. 한 실시형태에 있어서, 포장된 제제형내의 LHRH 길항물질은 피하내 또는 정맥내 주사에 적합한 형태이다. 다른 실시형태에 있어서, 포장된 제제형내의 LHRH 길항물질은 연속 주입에 적합한 형태이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 포장된 제제형내의 LHRH 길항물질은 서방성 제제형이다.
본 발명의 방법 및 포장된 제제형에 사용되는 적절한 LHRH 길항물질은 피검자에게 투여하기에 적절한 제약학적 조성물로 혼합하여 만들 수 있다. 바람직하게, 제약학적 조성물은 LHRH 길항물질과 제약학적으로 용인가능한 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 "제약학적으로 용인가능한 담체" 는 생리학적으로 융화성인 용매, 분산 매개물, 코팅제, 항균제, 항진균제, 등장제, 흡수 지연제 및 그와 유사한 것들 모두를 포함한다. 바람직하게, 담체는 정맥내, 근육내, 피하내 또는 비경구적 투여(예를들어, 주사에 의한)에 적합하다. 투여경로에 따라, 산성 조건, 및 화합물을 비활성으로 만들 수 있는 그 외의 자연적 조건으로부터 화합물을 보호하기 위한 물질로 활성 화합물을 코팅할 수 있다.
LHRH 길항물질은 본 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 한 실시형태에 있어서, LHRH 길항물질은 예를들어, 서서히 방출되는 중합체를 포함하는 조성물과 같은 시간 지연 제제형(서방성 제제형으로도 명명됨), 또는 저류 주사에 적합한 조성물로 투여된다. 활성 화합물들은 임플란트, 경피적 패치 및 미소캡슐화된 방출 시스템을 포함하는 조절된 방출 제제형과 같이, 화합물이 빠르게 방출되지 않도록 하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 특히 바람직한 서방성 제제형은 상기에서 자세히 기술된 음이온성 중합체, 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로스와 함께 복합된 LHRH 길항물질, 바람직하게는 PPI-149 를 포함한다. 생물분해성이고 생물학적으로 적합성인 중합체로는 다음과 같은 것들이 사용될 수 있다 : 비닐 아세트산 에틸렌, 다중무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산, 폴리글리콜릭 공중합체(PLG).이러한 제제형을 제조하는 여러가지 방법들은 특허출원 되었거나 본 분야의 숙련자들에게 일반적으로 공지되어 있다. 예를들어,Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 을 참조하라. 제제형은 류프롤리드(상표명 : LupronR)의 투여에 대해 본 분야에 공지된 바와 같이 조절-방출 조성물을 포함한다. 예를들어, 미소캡슐(미국 특허 제 4,652,441 호 및 제 4,917,893 호), 주사가능한 제제형(미국 특허 제 4,849,228 호), 미소캡슐이나 주사가능한 제제형을 만드는데 유용한 락트산-글리콜산 공중합체(미국 특허 제 4,677,191 호 및 제 4,728,721 호), 및 수용성 폴리펩티드용 서방성 조성물(미국 특허 제 4,675,189 호).
적절히 제형화하여, LHRH 길항물질은 예를들어, 불활성 희석제 또는 동화될 수 있는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여될 수도 있다. LHRH 길항물질과 그 외의 성분들은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 압축된 정제 형태로 함께 봉입되거나, 또는 피검자의 식이에 직접적으로 혼합될 수도 있다. 경구적 치료 투여에 있어서, LHRH 길항물질은 부형제와 혼합될 수 있고, 섭취가능한 정제, 구강정(buccal tablets), 구내정(troches), 캡슐, 일릭서, 현탁액, 시럽, 카세제(wafers) 등의 형태로 사용될 수 있다. 물론, 조성물 및 제제내 LHRH 길항물질의비율은 다양하다.
LHRH 길항물질을 비경구적 투여가 아닌 방법으로 투여하려면, 그것의 불활성을 억제하는 물질로 화합물을 코팅하거나, 그러한 물질과 화합물을 공동-투여하는 것이 필요할 것이다. 예를들어, LHRH 길항물질은 리포솜 또는 희석제와 같은 적절한 담체와 함께 피검자에게 투여될 수 있다. 제약학적으로 용인가능한 희석제는 식염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포솜은 통상적인 리포솜 뿐만 아니라 수중유중수적형(water-in-oil-in-water) CGF 유탁액도 포함한다 [Strejan 등의 (1984)J. Neuroimmunol. 7: 27]. 제약학적으로 용인가능한 담체는 살균된 수성 용액이나 분산제 및 살균된 주사 용액이나 분산제를 즉석 조제하기 위한 살균된 분말을 포함한다. 제약학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매개물 및 제제의 용도는 본 분야에 잘 알려져 있다. 활성 화합물과 배합 금기인 일부 통상적인 매개물 또는 제제를 제외하고는, 본 발명의 제약학적 조성물과 사용된다. 추가되는 활성 화합물도 조성물과 혼합될 수 있다.
LHRH 길항물질 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건하에서 살균 및 안정해야 한다. 조성물은 용액, 미소유탁액, 리포솜 또는 높은 약물 농도에 적절한 그 외의 정돈된 구조로 제형화될 수 있다.담체는 예를들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 그것의 적절한 혼합물들을 포함하는 용매이거나 분산 매개물일 수 있다. 또한 예를들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용하고, 분산제의 경우에는 요구되는 분자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 여러가지 경우에 있어서, 조성물내에 예를들어, 당, 만니톨과 같은 폴리알콜, 소르비톨 또는 염화 나트륨과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 장기적인 흡수는 예를들어, 모노스테아르산염 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 조성물내에 포함함으로써 야기할 수 있다.
살균된 주사가능한 용액은 필요한 양으로 적절한 용매에서 활성 화합물(예를들어, LHRH 길항물질)과 상기에서 열거된 성분들 중 하나 또는 그의 조합물을 혼합한 다음, 여과 살균법을 실시하여 제조될 수 있다. 일반적으로 분산제는 기초적인 분산 매개물 및 상기에서 열거된 것들 중 필요한 성분들을 포함하는 살균된 부형제내로 활성 화합물을 연합함으로써 제조된다. 살균된 주사가능한 용액 제조용 살균된 분말의 경우에 있어서, 진공 건조 및 활성 성분의 분말 이외에 앞서서 살균-여과된 용액에서 원하는 성분을 부가적으로 수득하는 냉동-건조가 바람직한 제조방법이다. 또한 LHRH 길항물질과 담체 고분자의 복합체(상기에서 기술된 PPI-149/카르복시메틸셀룰로스 복합체와 같은 것)를 포함하는 서방성 제제형도 생체내 투여 전에 예를들어, 감마선 조사 또는 전자빔 조사에 의해 살균될 수 있다.
본 발명은 한정하려는 의도가 아닌, 하기 실시예들에 의해 좀 더 설명된다. 본 출원의 전반에 걸쳐 인용된 참고문헌, 특허 및 공개된 특허 출원의 모든 내용은 본원에서 참고적으로 사용된다.
실시예 1 :
유방 조직의 흑화도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 특정 경로를 통해 약 5 - 1000 ㎍/㎏, 더 바람직하게 약 10 - 100 ㎍/㎏ 의 투여량으로 여성 피검자에게 Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH(PPI-149) 와 같은 LHRH 길항물질을 투여한다. 뒤이어 계속해서 표준 필름 스크린 유방 조영법에 의해 유방 조직의 영상을 얻는다.
실시예 2 :
서방성 LHRH 길항물질 제제형을 제조하기 위하여, 물에 6.25 ㎎/㎖ 의 PPI-149 를 용해시켜 LHRH 길항물질 PPI-149 의 용액을 100 ㎖ 제조하였다. USP 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(CMC)(낮은 점성 등급, 헤르쿨레스 케미칼 컴파니에서 입수)의 동일한 시료(최소한 100 ㎖)를 0.125 % w/v 에서 용해될 때까지 혼합하여 제조하였다. PPI-149 와 CMC 용액을 동등한 양으로 혼합하여 [CMC : 펩티드 = 0.2 : 1 (w/w)] 고형 물질을 수득하였다. 고형 물질을 밤새 교반한 다음, 0.45 미크론의 나일론 여과기로 여과하여 고형 물질을 수집하였다. 적어도 95 % 의 PPI-149 화합물을 나타내는 여과 용액을 HPLC 평가하여 고형 복합체로 전환하였고 용액으로부터 제거하였다. 원상태로 복구된 흰색 페이스트를 물로 두 차례 씻어낸 다음 유리병에 넣어 진공에서 건조시켰다. 72 시간 동안 건조시켜 633 mg 의 흰색 분말을 수득하였다. 그런 다음 고형 물질을 절구와 막자로 분말화 하였다. 복합체내에 57 % 의 펩티드를 나타내는 것으로 성분 분석되었다.
등가물
본 분야의 숙련자들은 본원에 기술된 발명의 특정 실시형태와 대등한 여러가지를 일상적인 실험을 사용하여 인지하고 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 하기 청구범위에 의해 본 발명에 포함된다.

Claims (33)

  1. 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자의 유방 흑화도를 감소시키기에 충분한 기간 동안 일정량으로 LHRH 길항물질을 피검자에게 투여함을 포함하는, 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 약 1 개월 전에 피검자에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 약 1 주일 전에 피검자에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 약 1 - 3 일 전에 피검자에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 피검자의 유방조직의 영상을 형성하기 약 6 - 24 시간 전에 피검자에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 1 일 당 약 5 - 1000 ㎍/㎏ 의 투여량 범위로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 1 일 당 약 10 - 500 ㎍/㎏ 의 투여량 범위로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 1 일 당 약 10 - 100 ㎍/㎏ 의 투여량 범위로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 1 회 주사로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 여러회의 주사로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 서방성 제제형으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, LHRH 길항물질은 다음의 구조를 가짐을 특징으로하는 방법 : Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH.
  13. 제 1 항에 있어서, 유방 조직의 영상을 형성함을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 유방 조직의 영상은 필름 스크린 유방 조영법에 의해 형성됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 유방 조직의 영상은 초음파검사법, 투시법, 열선조영술, 전산화단층촬영술, 자기공명영상법, 방사핵종영상법 및 디지털 유방 조영법 중에서 선택된 과정에 의해 형성됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 약 1 개월 전에 피검자에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 약 1 주일 전에 피검자에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 약 1 - 3 일 전에 피검자에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 약 6 - 24 시간 전에 피검자에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 1 일 당 약 5 - 1000 ㎍/㎏ 의 투여량 범위로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 1 일 당 약 10 - 500 ㎍/㎏ 의 투여량 범위로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 1 일 당 약 10 - 100 ㎍/㎏ 의 투여량 범위로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 1 회 주사로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 여러회의 주사로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 서방성 제제형으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 다음의 구조를 가짐을 특징으로 하는 방법 : Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH.
  27. 제 13 항에 있어서, LHRH 길항물질은 다음의 구조를 가짐을 특징으로 하는 방법 : Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH.
  28. 피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기 위한 다음을 포함하는 포장된 제제형 :
    피검자의 유방 조직의 영상을 형성하기 전에 피검자내 유방 흑화도를 감소시키기 위해 LHRH 길항물질을 사용하기 위한 취급 설명서와 함께 포장된 LHRH 길항물질.
  29. 제 28 항에 있어서, LHRH 길항물질은 피하내 또는 정맥내 주사에 적합한 형태임을 특징으로 하는 포장된 제제형.
  30. 제 28 항에 있어서, LHRH 길항물질은 연속적인 주입에 적합한 형태임을 특징으로 하는 포장된 제제형.
  31. 제 28 항에 있어서, LHRH 길항물질은 서방성 제제형임을 특징으로 하는 포장된 제제형.
  32. 제 28 항에 있어서, LHRH 길항물질은 다음의 구조를 가짐을 특징으로 하는 포장된 제제형 : Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH.
  33. 제 28 항에 있어서, LHRH 길항물질은 다음의 구조를 가짐을 특징으로 하는 포장된 제제형 : Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH.
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