JP2002512988A - Ｌｈｒｈアンタゴニストを使用して密度の高い乳房組織中の病変を検出するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 乳房組織の中の病変を検出するための改良された方法が、開示される。本発明の方法は、一般的には、乳房組織中の病変を検出するための、乳房組織の画像を（例えば、乳房撮影法によって）作成する前の乳房組織の密度を低下させるために十分な量および時間でのＬＨＲＨアンタゴニストの被験体への投与を特徴とする。乳房組織の画像化の間に被験体の乳房の密度を低下させるためにＬＨＲＨアンタゴニストを使用する方法に従ってパッケージされたＬＨＲＨアンタゴニストを含有する、被験体の乳房組織の画像を作成する前に被験体の乳房の密度を低下させるためのパッケージされた処方物もまた、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 乳ガンは、女性におけるガンの最も一般的な形態の１つであり、そして女性に
おけるガンによる主要な死亡原因の１つである。乳房撮影法または乳房組織のレ
ントゲン写真撮影は、初期段階の乳房の腫瘍を検出および診断するための有効な
手順であることが証明されている。しかし、現在行われているような、乳房撮影
法は、全ての乳ガンを検出することはできない。乳房撮影法の初期段階の腫瘍を
検出する能力は、女性によって、試験される乳房組織の特徴に依存して変化する
。乳房の病変の検出は、放射線医学的に「密度の高い」乳房（すなわち、乳房撮
影法の際に密度の高い実質パターンを示す乳房組織）においては特に不確実であ
る。乳房組織のレントゲン撮影による密度は、乳房の病変を薄暗くし得、それに
よって、その検出をより困難にし、そして病変が見逃される可能性を大きくする
。このような偽陰性の乳房撮影法は、乳ガンの診断の遅れ、およびそれに続く処
置の遅れを生じる。

【０００２】 放射線医学的に密度の高い乳房における病変の検出の問題点は、軽視すること
はできないものである。およそ２５−５０％の女性が、乳房撮影法の際に密度の
高い実質パターンを有することが、報告されている（例えば、Ｔｈｒｅａｔ，Ｂ
．ら、（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ ４５：２５５０−２５５６；Ｊａｃｋｓｏｎ
，Ｖ．Ｐ．ら、（１９９３）、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８８：２９７−３０１；
ｖａｎ Ｇｉｌｓ，Ｃ．Ｈ．ら（１９９５）Ｂｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．６８：１
１３３−１１３５を参照のこと）が、密度の高い乳房の罹患率は、年齢に伴って
減少する（例えば、Ｔｈｒｅａｔ，Ｂ．ら（前出）に報告されるように、６０歳
以上の女性においてはおよそ６％）。放射線医学的な乳房の密度と、乳ガンの増
大した危険性との間の関係が、多数の臨床研究において報告されている（例えば
、Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｎ．（１９７６）Ｃａｎｃｅｒ ３７：２４８６−２４９２
；Ｋｒｏｏｋ，Ｐ．Ｍ．ら（１９７８）Ｃａｎｃｅｒ ４１：１０９３−１０９
７；Ｔｈｒｅａｔ，Ｂ．ら、前出；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｉ．ら（１９８１）Ｒ
ａｄｉｏｌｏｇｙ １３８：５９−６２；Ｓａｆｔｌａｓ，Ａ．Ｆ．およびＳｚ
ｋｌｏ，Ｍ．（１９８７）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｒｅｖ．９：１４６−１７４；
Ｗａｒｎｅｒ，Ｅ．ら（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔ．Ｐｒｅｖｅｎｔ．１
６：６７−７２；Ｍａ，Ｌ．ら（１９９２）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎ
ｓｔ．８４：７８１−７８５；Ｃｉａｔｔｏ，Ｓ．およびＺａｐｐａ，Ｍ．（１
９９３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．１７：１２２−１２５；Ｏｚａ，Ａ．Ｍ．
およびＢｏｙｄ，Ｎ．Ｆ．（１９９３）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｒｅｖ．１５：１
９６−２０８；Ｊｅｎｋｓ，Ｓ．（１９９４）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉ
ｎｓｔ．８６：５７８−５８０；Ｂｏｙｄ，Ｎ．Ｆ．ら（１９９５）Ｊ．Ｎａｔ
ｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８７：６７０−６７５を参照のこと）。乳房の密
度に関連して観察される増大したガンの危険性は、１）乳房の実質パターンが乳
房の腫瘍の発達における実際の危険因子であること、および２）密度の高い乳房
の初期段階の腫瘍の「マスキング」の組み合わせに原因があると考える（例えば
、Ｅｇａｎ，Ｒ．Ｊ．およびＭｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｒ．Ｃ．（１９７７）Ｃａｎ
ｃｅｒ ４０：２０８７−２０９０；Ｓａｆｔｌａｓ，Ａ．Ｆ．およびＳｚｋｌ
ｏ，Ｍ．（前出）；Ｏｚａ，Ａ．Ｍ．およびＢｏｙｄ，Ｎ．Ｆ．、前出を参照の
こと）。乳房の密度とガンの発病率との間の関係が報告されているので、密度の
高い乳房をもつ女性には、より頻繁な乳房撮影法を行うことが推奨され、これは
、このような女性を乳房撮影法自体に関連するさらなる危険性に曝すこととなる
。

【０００３】 放射線医学的に密度の高い乳房を画像化する問題のいくつかの解決方法が、報
告されている。密度の高い乳房の病変の検出を改良するためのアプローチは、乳
房撮影法についての別の画像化の様式の開発（例えば、超音波検査法、徹照診断
法、サーモグラフィ、コンピュータトモグラフィ、磁気共鳴画像化法、放射線核
種画像化法、およびデジタル乳房撮影法（これらは、密度の高い乳房中の病変の
より良好な解像を提供し得る））に集中している（例えば、Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｖ
．Ｐ．ら（１９９３）Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８８：２９７−３０１；Ｂｒａｅ
ｕｎｉｎｇ，Ｍ．Ｐ．ら（１９９５）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔ
ｒｅａｔ．３５：３１−３８を参照のこと）。しかし、別の画像化手順の使用は
、おそらく、新しい設備および人の訓練のための保健医療の提供者による多くの
経費を必要とし、これは、このアプローチの広範な適用を妨げ得る。密度の高い
乳房組織における病変の検出を改良するためのさらなるストラテジーが、なお必
要とされており、特に、伝統的な乳房撮影法とともに使用され得るストラテジー
が、必要とされている。

【０００４】 発明の要旨 本発明は、密度の高い乳房組織における病変を検出するための改良された方法
を提供する。本発明の方法は、一般的には、黄体形成ホルモン放出ホルモン（Ｌ
ＨＲＨ）アンタゴニストの、乳房組織中の病変を検出するための、（例えば、乳
房撮影法による）乳房組織を画像化する前に乳房組織の密度を低下させるに十分
な量および時間の被験体への投与を特徴とする。

【０００５】 １つの実施態様においては、本発明は、被験体における乳房の密度を減少させ
るための方法を提供する。この方法は、乳房組織の画像を作成する前に、被験体
中の乳房の密度を低下させるために十分な量および時間、ＬＨＲＨアンタゴニス
トを被験体に投与する工程を包含する。

【０００６】 別の実施態様においては、本発明は、被験体中の乳房組織中の病変を検出する
ための方法を提供する。この方法は、以下の工程を包含する： 被験体中の乳房組織の密度を低下させるために十分な量および時間、ＬＨＲＨ
アンタゴニストを被験体に投与する工程；ならびに 乳房組織中の病変が検出されるように、乳房組織の画像を作成する工程。

【０００７】 検出される乳房の病変は、例えば、悪性または良性の乳房腫瘍であり得る。乳
房組織の画像は、例えば、標準的なフィルムスクリーン乳房撮影法によって、ま
たは乳房組織を可視化するための別の手順（例えば、超音波検査法、徹照診断法
、サーモグラフィ、コンピュータトモグラフィ、磁気共鳴画像化法、放射線核種
画像化法、およびデジタル乳房撮影法）によって、検出され得る。

【０００８】 本発明はさらに、被験体の乳房組織の画像を作成する前に、被験体の乳房の密
度を低下させるための、パッケージされた処方物を提供する。このパッケージさ
れた処方物は、被験体の乳房組織の画像を作成する前に被験体中の乳房の密度を
低下させるためのＬＨＲＨアンタゴニストを使用するための説明書とともにパッ
ケージされたＬＨＲＨアンタゴニストを含む。

【０００９】 発明の詳細な説明 本発明は、密度の高い乳房組織中の病変の改良された検出のための、方法およ
び組成物を提供する。本発明の方法は、一般的には、被験体の乳房組織の画像を
作成する前の、被験体中の乳房の密度を低下させるために十分な量および時間で
の、ＬＨＲＨアンタゴニストの被験体への投与を特徴とする。ＬＨＲＨは、黄体
形成ホルモン（ＬＨ）の産生を刺激するために脳下垂体中でＬＨＲＨレセプター
（ＬＨＲＨ−Ｒ）と相互作用する、視床下部によって産生される天然のホルモン
である。ＬＨＲＨアンタゴニストは、ＬＨＲＨレセプターを阻害し、その結果、
ＬＨの放出が阻害される。これは、最終的には、性ホルモン（例えば、女性のエ
ストロゲン）の循環レベルの低下を導く。本発明の１つの実施態様においては、
循環している性ホルモン（例えば、女性のエストロゲン）のレベルは、一時的に
去勢された状態のレベルまで低下する（例えば、約２０−３０ｐｇ／ｍｌ未満）
。本発明の別の実施態様においては、循環している性ホルモン（例えば、女性の
エストロゲン）のレベルは、一時的に去勢された状態のレベルまで低下し（例え
ば、約２０−３０ｐｇ／ｍｌ未満）、次いで、乳房組織の画像化の前の中程度の
レベル（例えば、約３０−５０ｐｇ／ｍｌ）にまで増大させる。機構によって制
限されることは意図しないが，ＬＨＲＨアンタゴニスト処置によって生じるこれ
らの循環しているエストロゲンの低下したレベルは、放射線医学的な乳房の密度
の低下を導くか、または少なくともそれに貢献すると考えられる。この機構は、
例えば、閉経後の女性の乳房の密度が、閉経前の女性と比較して有意に低下して
いるという観察と、一致する。

【００１０】 本発明の理解をより容易にするために、本明細書中で使用される特定の用語が
、最初に定義される。

【００１１】 用語「ＬＨＲＨアンタゴニスト」は、本明細書中で使用される場合は、ＬＨの
放出が阻害されるような、黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターを阻害する
化合物をいう。用語「ＬＨＲＨアンタゴニスト」は、ＬＨの放出が阻害されるよ
うに、ＬＨＲＨ−Ｒを阻害する化合物をいうために、用語「ＬＨＲＨ−Ｒ」アン
タゴニストと互換的に使用され得る。ＬＨＲＨアンタゴニストは、当該分野で記
載されている。例えば、米国特許第５，４７０，９４７号、Ｆｏｌｋｅｒｓら；
Ｆｏｌｋｅｒｓら、米国特許第５，８４３，９０１号、Ｒｏｅｓｋｅら；米国特
許第５，４１３，９９０号、Ｈａｖｉｖ；米国特許第５，３００，４９２号、Ｈ
ａｖｉｖ；米国特許第５，３７１，０７０号、Ｋｏｅｒｂｅｒら；米国特許５，
２９６，４６８号、Ｈｏｅｇｅｒら；米国特許第５，１７１，８３５号、Ｊａｎ
ａｋｙら；米国特許第５，００３，０１１号、Ｃｏｙら；米国特許第４，４３１
，６３５号、Ｃｏｙ；米国特許４，９９２，４２１号、Ｄｅら；米国特許第４，
８５１，３８５号、Ｒｏｅｓｋｅ；米国特許第４，８０１，５７７号、Ｎｅｓｔ
ｏｒ，Ｊｒ．ら；および米国特許４，６８９，３９６号、Ｒｏｅｓｋｅらを参照
のこと。

【００１２】 例えば、本発明の方法において使用され得る好ましいＬＨＲＨ−Ｒアンタゴニ
ストとして、以下の構造を含むペプチドが挙げられる： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ ここで、 Ａは、ピロ−Ｇｌｕ、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ、Ａｃ−Ｄ−Ｑａｌ、Ａｃ−Ｓａｒ、
またはＡｃ−Ｄ−Ｐａｌであり Ｂは、Ｈｉｓまたは４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅであり、 Ｃは、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｌ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐａｌ（Ｎ−Ｏ）
、またはＤ−Ｔｒｐであり、 Ｄは、Ｓｅｒであり、 Ｅは、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（ｉＰ
ｒ）、４−Ｃｌ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＩ
ｌｅであり； Ｆは、以下の化学式またはその薬学的に受容可能な塩であり、

【００１３】

【化１】

【００１４】 ここで、 ＲおよびＸは、独立してＨまたはアルキルであり；そして Ｙは、ニ極性部分を含む； Ｇは、ＬｅｕまたはＴｒｐであり； Ｈは、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ、またはＡｒｇであり、 Ｉは、Ｐｒｏであり；そして Ｊは、Ｇｌｙ−ＮＨ₂またはＤ−Ａｌａ−ＮＨ₂である。 好ましい実施態様においては、Ｙは、イリド（ｙｌｉｄｓ）、第三級アミンオキ
サイド、ニトリルオキサイド、ピリジン−Ｎ−オキサイド、およびピリジニウム
双性イオンからなる群より選択される。特に好ましい実施態様においては、Ｙは
、イリド（ｙｌｉｄ）、ピリジン−Ｎ−オキサイド、またはピリジニウム双性イ
オンである。好ましい実施態様においては、ペプチドは、以下の構造を含む： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−４−Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐ
ａｌ（Ｎ−Ｏ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ₂。 別の好ましい実施態様においては、ペプチドは以下の構造またはその薬学的に受
容可能な塩を含む： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｐａｌ（ＣＨ₂ＣＯＯ^-）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ ₂ 。

【００１５】 別の局面においては、本発明の方法において使用されるＬＨＲＨ−Ｒアンタゴ
ニストは、以下の構造を含むペプチドまたはその薬学的に受容可能な塩を含む： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ ここで、 Ａは、ピロ−Ｇｌｕ、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ、Ａｃ−Ｄ−Ｑａｌ、Ａｃ−Ｓａｒ、
またはＡｃ−Ｄ−Ｐａｌであり Ｂは、Ｈｉｓまたは４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅであり、 Ｃは、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｌ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐａｌ（Ｎ−Ｏ）
、またはＤ−Ｔｒｐであり、 Ｄは、Ｓｅｒであり、 Ｅは、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（ｉＰ
ｒ）、４−Ｃｌ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＩ
ｌｅであり； Ｆは、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｄ−Ｐａｌ（ｉＰｒ）、Ｄ−Ｃｉ
ｔ、またはＱであり、Ｑは、以下の構造を有し：

【００１６】

【化２】

【００１７】 ここで、 ＲおよびＸは、独立してＨまたはアルキルであり；そして Ｚは、カチオン性のピリジニウム部分およびスルホニウム部分からなる群よ
り選択されるカチオン性部分を含み、但し、カチオン性部分はＮ−メチルピリジ
ニウムではない； Ｇは、ＬｅｕまたはＴｒｐであり； Ｈは、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、またはＱであり、 Ｉは、Ｐｒｏであり；そして Ｊは、Ｇｌｙ−ＮＨ₂またはＤ−Ａｌａ−ＮＨ₂であり； 但し、ＦおよびＨの少なくとも１つがＱである。

【００１８】 好ましい実施態様においては、ＦはＱであり、そしてＺは、カチオン性のピリ
ジニウム部分である。好ましい実施態様においては、Ｚは、Ｎ−ベンジルピリジ
ニウム部分である。別の好ましい実施態様においては、ＦはＱであり、そしてＺ
は、スルホニウム部分である。なお別の好ましい実施態様において、ＨはＱであ
り、そしてＺはスルホニウム部分である。特に好ましい実施態様においては、ペ
プチドは以下の構造またはその薬学的に受容可能な塩を含む： Ａｃ−Ｓａｒ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｎａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐ
ａｌ（Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ₂。 別の特に好ましい実施態様においては、ペプチドは、以下の構造またはその薬学
的に受容可能な塩を含む： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ｍｅｔ（Ｓ⁺Ｍｅ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ₂。 特に好ましい実施態様においては、ペプチドは以下の構造またはその薬学的に受
容可能な塩を含む： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ−４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（Ｓ⁺Ｍｅ）−Ｐｒｏ−Ａｌａ−ＮＨ₂。

【００１９】 別の局面においては、本発明の方法において使用されるＬＨＲＨ−Ｒアンタゴ
ニストは、以下の構造を含むペプチドまたはその薬学的に受容可能な塩を含む： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ ここで、 Ａは、ｐ−Ｇｌｕ、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ、Ａｃ−Ｄ−Ｑａｌ、Ａｃ−Ｓａｒ、ま
たはＡｃ−Ｄ−Ｐａｌであり Ｂは、Ｈｉｓまたは４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅであり、 Ｃは、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｌ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐａｌ（Ｎ−Ｏ）
、またはＤ−Ｔｒｐであり、 Ｄは、Ｓｅｒであり、 Ｅは、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（ｉＰ
ｒ）、４−Ｃｌ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＩ
ｌｅであり； Ｆは、以下の化学式であり：

【００２０】

【化３】

【００２１】 ここで、 ＲおよびＸは、独立してＨまたはアルキルであり；そして Ｔは、レセプター修飾部分を含む； Ｇは、ＬｅｕまたはＴｒｐであり； Ｈは、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ、またはＡｒｇであり； Ｉは、Ｐｒｏであり；そして Ｊは、Ｇｌｙ−ＮＨ₂またはＤ−Ａｌａ−ＮＨ₂である。

【００２２】 好ましい実施態様においては、Ｔは、イリド（ｙｌｉｄｓ）、スルホニウム部
分、α−ハロカルボニル、スルフェート、スルホネート、ハロゲン化アルキル、
およびハロゲン化ベンジルからなる群より選択される。特に好ましい実施態様に
おいては、Ｔは、α−ハロカルボニルである。

【００２３】 別の実施態様においては、本発明の方法において使用されるＬＨＲＨ−Ｒアン
タゴニストは、以下の構造を含むペプチドまたはその薬学的に受容可能な塩を含
む： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ ここで、 Ａは、ピロ−Ｇｌｕ、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ、Ａｃ−Ｄ−Ｑａｌ、Ａｃ−Ｓａｒ、
またはＡｃ−Ｄ−Ｐａｌであり Ｂは、Ｈｉｓまたは４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅであり、 Ｃは、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｌ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐａｌ（Ｎ−Ｏ）
、またはＤ−Ｔｒｐであり、 Ｄは、Ｓｅｒであり、 Ｅは、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（ｉＰ
ｒ）、４−Ｃｌ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＩ
ｌｅであり； Ｆは、以下の化学式であり：

【００２４】

【化４】

【００２５】 ここで、 ＲおよびＸは、独立してＨまたはアルキルであり；そして Ｍは、Ｎ−アシル親水性部分を含む； Ｇは、ＬｅｕまたはＴｒｐであり； Ｈは、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ、またはＡｒｇであり； Ｉは、Ｐｒｏであり；そして Ｊは、Ｇｌｙ−ＮＨ₂またはＤ−Ａｌａ−ＮＨ₂である。

【００２６】 別の局面においては、本発明の方法において使用されるＬＨＲＨ−Ｒアンタゴ
ニストは、以下の構造を含むペプチドまたはその薬学的に受容可能な塩を含む： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｉ−Ｊ ここで、 Ａは、ピロ−Ｇｌｕ、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ、Ａｃ−Ｄ−Ｑａｌ、Ａｃ−Ｓａｒ、
またはＡｃ−Ｄ−Ｐａｌであり、 Ｂは、Ｈｉｓまたは４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅであり、 Ｃは、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｌ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐａｌ（Ｎ−Ｏ）
、またはＤ−Ｔｒｐであり、 Ｄは、Ｓｅｒであり、 Ｅは、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｔｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ（ｉＰ
ｒ）、４−Ｃｌ−Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ａｓｎ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＩ
ｌｅであり； Ｆは、以下の化学式であり：

【００２７】

【化５】

【００２８】 ここで、 ＲおよびＸは、独立してＨまたはアルキルであり；そして Ｌは、小さい極性部分を含む； Ｇは、ＬｅｕまたはＴｒｐであり； Ｈは、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）、Ｇｌｎ、Ｍｅｔ、またはＡｒｇであり； Ｉは、Ｐｒｏであり；そして Ｊは、Ｇｌｙ−ＮＨ₂またはＤ−Ａｌａ−ＮＨ₂である。

【００２９】 好ましい実施態様においては、Ｌは、Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、
およびＤ−Ｔｈｒからなる群より選択される。

【００３０】 好ましいＬＨＲＨアンタゴニストは、低いヒスタミン放出活性を有し（例えば
、少なくとも３μｇ／ｍｌ、より好ましくは、少なくとも５μｇ／ｍｌ、そして
なおより好ましくは、少なくとも１０μｇ／ｍｌのインビトロでの標準的なヒス
タミン放出アッセイにおけるヒスタミンの放出についてのＥＤ₅₀）、そして水可
溶性を示すものである。低いヒスタミン放出活性および水可溶性を有する、好ま
しいＬＨＲＨアンタゴニストとして、米国特許出願番号第０８／４８０，４９４
号、および対応するＰＣＴ出願第ＷＯ９６／４０７５７号（これらの両方の全て
の内容が、本明細書中で参考として特別に援用される）に開示される化合物が挙
げられる。特に好ましいＬＨＲＨアンタゴニストは、以下の構造を含む：Ａｃ−
Ｄ−Ｎａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ⁵、Ｄ−
Ａｓｎ⁶、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）⁸、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨ（本明細書中でＰＰＩ−
１４９と呼ばれ、そしてＷＯ９６／４０７５７にさらに開示されている）。ＬＨ
ＲＨアンタゴニストのヒスタミン放出活性は、Ｒｏｅｓｋｅの米国特許第４，８
５１，３８５号に記載されている方法によってアッセイされ得る。ＬＨ放出を阻
害することにおける候補のＬＨＲＨアンタゴニストの効率は、例えば、Ｃｏｒｂ
ｉｎおよびＢｅａｔｔｉｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２：１
（１９７５）に記載されているような、動物モデルにおいてアッセイされ得る。
このアッセイにおいては、候補の化合物のＬＨＲＨアンタゴニスト活性は、ラッ
ト中の化合物の抗排卵活性（ＡＯＡ）を測定することによってアッセイされる。

【００３１】 用語「乳房の密度」は、乳房撮影法による乳房の実質の外観をいう。乳房組織
の放射線画像による外観は、乳房中の、脂肪、結合組織、および上皮組織の相対
的な量の依存して変化する。放射線医学的には、脂肪は、透明に見え（すなわち
、より暗い外観）、一方、結合組織および表皮組織は、密度が高く現れる（すな
わち、より明るい外観）。乳房の密度を分類するための伝統的なシステムは、Ｗ
ｏｌｆｅ（Ｃａｎｃｅｒ（１９７６）３７：２４８６−２４９２）のシステムで
ある。彼らは、４つの乳房の実質パターンを定義した。Ｗｏｌｆｅに従うと、Ｎ
１は、本質的に正常な乳房を表し、これは、ほぼ完全に脂肪からなり、おそらく
わずかなの繊維状の結合組織を有し、そして目に見える管を有さない；Ｐ１は、
最少の程度に顕著な管のパターンを含む乳房を示し、代表的には、主に脂肪から
構成されるが、乳輪下の領域（またはより少なく一般的には、上部の腋窩の四分
円または乳房の他の部分）においては、顕著な管を示す数珠繋ぎに成った直線状
のパターンを見ることができる（乳房の容量の４分の１まで）。これらの管は、
約１ｍｍから、珍しい場合には３または４ｍｍまでの直径で様々であり得る；Ｐ
２は、中程度から重篤な程度（乳房の容量の４分の１より多い）の顕著な管のパ
ターンを有する乳房を表す。ここで、管は、非常に頻繁に乳房の中心部位に三角
形の配置を有し、そして波及の程度は、実質の容量の２分の１からそのほぼ全体
であり得、そして結合組織の過形成は、いくつかの領域で管の融合を生じるに十
分である；そして、ＤＹは、極端に密度の高い実質を表し、これは通常、結合組
織過形成を示す。Ｗｏｌｆｅのシステムを使用してＰ２またはＤＹの実質パター
ンを有する乳房組織が、代表的には、「密度の高い乳房」であると考えられる。

【００３２】 別の分類システムがまた、乳房の密度を評価するためにも使用され得る。例え
ば、Ｔｈｒｅａｔら（Ｃａｎｃｅｒ（１９８０）４５：２５５０−２５５６）は
、Ｗｏｌｆｅの分類システムをさらに洗練した。Ｎ１、Ｐ１、およびＰ２のカテ
ゴリーを維持することに加えて、Ｔｈｒｅａｔらは、以下のようなさらなる細分
を定義した：ＤＹ１：乳房の２分の１を超えない部分を満たす均質な密度；ＤＹ
２：乳房の２分の１を超える部分を満たす均質な密度；ＤＹ：乳房の密度の高い
領域内で可視である顕著な管を有する、混合した脂肪および密度の高い乳房、密
度の大きさは、乳房の内容物の２分の１以下から２分の１を超えるまでで変化す
るが、顕著な管は、この密度内で可視である；およびＱＤＹ：ごくわずかな連結
された密度（ＱＤＹ１）を有する透明の組織化された渦を有するか、または乳房
の５０％より多くが均質な密度（ＱＤＹ２）の組織化された渦を有するかのいず
れかの、非常に組織化された渦巻いた乳房組織の特異的なパターン。ＤＹ１、Ｄ
Ｙ２，ＤＹ，またはＱＤＹ２のいずれかとして分類される乳房は、「密度が高い
乳房」であると考えられ、Ｐ２として分類される乳房は、「中程度の密度」であ
ると考えられ、そしてＮ１、Ｐ１、またはＱＤＹ１として分類される乳房は、「
透明」であると考えられる。コンピューターによって補助される測定は、乳房の
密度を評価し、そして分類するためにもまた使用され得る（例えば、Ｂｏｙｄ，
Ｎ．Ｆ．ら（１９９５）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８７：６７０
−６７５に記載される）。

【００３３】 「乳房の密度を低下させるため」または「乳房の密度の低下のため」の本発明
の方法および組成物は、本発明の方法または組成物での処置を行わない被験体の
乳房の実質パターンと比較して、より透明な（すなわち、密度の低い）外観への
被験体の乳房の実質パターンの変更を生じる、方法および組成物をいうように意
図される。

【００３４】 本明細書中で使用される場合は、用語「被験体」は、温血動物（好ましくは、
哺乳動物、より好ましくは、ヒト、そして最も好ましくは雌性のヒト）を含むよ
うに意図される。本発明は、雌性の乳房組織の状況において記載されるが、最も
好ましい実施態様においては、雄性の乳房組織中の希少な病変の検出における本
発明の組成物および方法の使用もまた、意図される。

【００３５】 用語「乳房組織の画像を作成する」は、乳房の構造を可視化するために、当該
分野で公知の種々の技術の１つの使用をいうように意図される。このような技術
の例として、フィルムスクリーン乳房撮影法（すなわち、標準的な乳房撮影法）
、超音波検査法、徹照診断法、サーモグラフィ、コンピュータトモグラフィ、磁
気共鳴画像化法、放射線核種画像化法、およびデジタル乳房撮影法が挙げられる
が、これらに限定されない。標準的なフィルムスクリーン乳房撮影法は、当該分
野で周知の手順によって行われる。乳房の構造を可視化するために適用されるよ
うな、上記に言及される他の画像化技術が、Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｖ．Ｐ．ら（１９
９３）Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １８８：２９７−３０１、およびＢｒａｅｕｎｉｎ
ｇ，Ｍ．Ｐ．ら（１９９５）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ
．３５：３１−３８に記載されている。

【００３６】 用語「乳房の病変」または単純に「病変」は、乳房組織の画像を作成すること
によって検出され得る、乳房組織中のあらゆる異常をいうように意図される。こ
のような病変の例として、悪性の乳房の腫瘍、乳房の良性の腫瘍、および嚢胞が
挙げられるが、これらに限定されない。

【００３７】 本発明の１つの局面は、被験体の乳房組織の画像を生成する前に、被験体の乳
房密度を低下させるための方法に関する。この方法は、被験体の乳房組織の画像
を作成する前に、被験体中の乳房の密度を低下させるために十分な量および時間
、ＬＨＲＨアンタゴニストを被験体に投与する工程を包含する。

【００３８】 ＬＨＲＨアンタゴニストが投与される時間は、関与する特定の被験体、処置さ
れる前の乳房組織の密度、使用される特定のＬＨＲＨアンタゴニスト、および意
図される結果（例えば、所望される乳房組織の透明の程度）のような因子に依存
して変化し得る。しかし、種々の好ましい実施態様においては、ＬＨＲＨアンタ
ゴニストは、乳房組織の画像を作成する約１ヶ月前に、乳房組織の画像を作成す
る約１週間前に、乳房組織の画像を作成する約１から３日前に、または乳房組織
の画像を作成する約６時間から２４時間前に、被験体に投与される。

【００３９】 投与されるＬＨＲＨアンタゴニストの量は、関与する特定の被験体、処置の前
の乳房組織の密度、使用される特定のＬＨＲＨアンタゴニスト、および意図され
る結果のような因子に依存して変化し得る。被験体の乳房の密度を低下させるた
めに十分なＬＨＲＨアンタゴニストの量についての限定的ではない範囲は、０．
０１μｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇである。種々の好ましい実施態様においては
、ＬＨＲＨアンタゴニストは、約５−１０００μｇ／ｋｇ／日、約１０−５００
μｇ／ｋｇ／日、または約１０−１００μｇ／ｋｇ／日の容量範囲で投与される
。好ましい投与量は、３０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／日、および１００
μｇ／ｋｇ／日を含む。

【００４０】 処置レジメはまた、関与する特定の被験体、処置の前の乳房組織の密度、使用
される特定のＬＨＲＨアンタゴニスト、および意図される結果のような因子に依
存して変化し得る。例えば、ＬＨＲＨアンタゴニストは、単回の用量（例えば、
単回の注射（例えば、単回の皮下または静脈内注射））で投与され得る。あるい
は、ＬＨＲＨアンタゴニストは、長時間にわたって複数回の用量（例えば、複数
回の注射（例えば、複数回の皮下または静脈内注射））で投与され得る。本明細
書中で使用される場合は、用語「複数回の用量」および「複数回の注射」は、１
回より多い用量または注射を意味するように、それぞれ意図される。例えば、Ｌ
ＨＲＨアンタゴニストは、数時間から数日間までの間を空けた、複数回の注射（
例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、２４、３６、または４８時
間空けた、２から１０回の注射）によって投与され得る。

【００４１】 あるいは、ＬＨＲＨアンタゴニストは、長時間にわたる被験体中にＬＨＲＨア
ンタゴニストの持続的な放出を可能にする形態（例えば、持続的な注入（例えば
、Ａｌｚｅｔから商業的に入手可能な皮下の浸透圧ポンプ）を介して）で、また
は徐放処方物で投与され得る。本明細書中で使用される場合は、用語「徐放処方
物」は、長時間にわたる（好ましくは、数日間から１−４週間から１−３ヶ月間
まで）被験体へのＬＨＲＨアンタゴニストの持続的な送達を可能にする処方物を
含むように、意図される。このような処方物は、代表的には、皮下または筋肉内
投与され、そして長時間にわたる被験体中での予め決定された薬物の量の持続的
な一定の放出を可能にする。

【００４２】 好ましい実施態様においては、ＬＨＲＨアンタゴニストは、米国特許出願番号
第０８／７６２，７４７号および対応するＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／２２
８８１号（これらの両方の内容が、本明細書中で参考として広範に援用されてい
る）に記載されているような、徐放処方物として、処方される。簡潔には、ＬＨ
ＲＨアンタゴニストは、ＬＨＲＨアンタゴニストおよび複合体の投与の際にイン
ビボでＬＨＲＨアンタゴニストの維持された送達を可能にするキャリア高分子複
合体を含有する薬学的組成物中に処方される。この複合体は、ＬＨＲＨアンタゴ
ニストおよびキャリア高分子を、実質的に水に不溶である複合体が形成されるよ
うな条件下で、混合することによって形成される。例えば、ＬＨＲＨアンタゴニ
ストおよびキャリア高分子の水溶液が、複合体が沈殿するまで混合される。複合
体は、固体の形態（例えば、ペースト、顆粒、粉末、または凍結乾燥したもの）
であり得るか、または複合体の粉末状にされた形態が、安定な液体の懸濁物また
は半固体の分散物を形成するに十分に細かい微粉状にされ得る。複合体は、イン
ビボでの投与の前の滅菌（例えば、γ線照射、または電子線照射）に適している
。複合体中での使用のための好ましいキャリア高分子は、陰イオン性ポリマー（
例えば、陰イオン性ポリアルコール誘導体）またはそのフラグメント、およびそ
の塩（例えば、ナトリウム塩）である。ポリアルコールが誘導され得る陰イオン
性部分として、例えば、炭水化物基、ホスフェート基、またはスルフェート基が
挙げられる。特に好ましい陰イオン性ポリマーは、陰イオン性ポリサッカライド
誘導体、またはそのフラグメント、およびその塩（例えば、ナトリウム塩）であ
る。キャリア高分子は、単一の分子種（例えば、単一のタイプのポリマー）また
は２つ以上の異なる分子種（例えば、２つのタイプのポリマーの混合物）を含み
得る。特異的な陰イオン性ポリマーの例として、カルボキシメチルセルロース、
アルギン、アルギン酸塩、陰イオン性酢酸ポリマー、陰イオン性アクリルポリマ
ー、キサンタン（ｘａｎｔｈａｍ）ガム、ナトリウムデンプングリコレート、な
らびにそれらのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩、ならびに
陰イオン性カラジーナン誘導体、陰イオン性ポリガラクツロン酸誘導体、ならび
に硫酸化およびスルホン酸化ポリスチレン誘導体が挙げられる。好ましい陰イオ
ン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩である。特定の実施
態様においては、キャリア高分子は、好ましくは、カルボキシメチルセルロース
ナトリウムであり、そしてＬＨＲＨアンタゴニスト（好ましくは、ＰＰＩ−１４
９）は、０．２：１のキャリア高分子：ペプチド化合物の比（ｗ／ｗ）で混合さ
れる。種々の他の実施態様においては、ペプチド化合物に対するキャリア高分子
の比（ｗ／ｗ）は、例えば、０．５：１、０．４：１、０．３：１、０．２５：
１、０．１５：１、または０．１：１であり得る。他の好ましい実施態様におい
ては、ＬＨＲＨアンタゴニストとキャリア高分子の固体のイオン性複合体のペプ
チド含量は、重量で５７％、６０％、６５％、７０％、７５％、７９％、または
それ以上である。なお他の好ましい実施態様においては、ＬＨＲＨアンタゴニス
トとキャリア高分子との固体のイオン性複合体のペプチド含量は、５７重量％か
ら７９重量％である。

【００４３】 あるいは、ＬＨＲＨアンタゴニストの徐放処方物は、例えば、ポリ−ラクチド
ポリマー、ポリ−グリコリドポリマー、およびポリラクチド／ポリグリコリドコ
ポリマーからなる群より選択されるポリマーを含有する処方物であり得る（例え
ば、薬物が、ポリマーまたはコポリマーを含有するマイクロカプセル中にカプセ
ル化される）。デポー注射に適切なこのような徐放処方物は、ＬＨＲＨアゴニス
ト（例えば、ロイプロリド（例えば、米国特許第４，６７７，１９１号および同
第４，７２８，７２１号を参照のこと；適切な処方物もまた以下にさらに記載さ
れている））の投与について当該分野で公知である。徐放処方物は、予め決めら
れた期間にわたる薬物の送達を可能にするように処方され得る。

【００４４】 長期の期間の持続的な処置を達成するためには、徐放処方物を再度投与するこ
とが必要とされ得る。例えば、１ヶ月の期間にわたってＬＨＲＨアンタゴニスト
を送達する徐放処方物が、数ヶ月にわたる（例えば、６ヶ月）持続的な処置を達
成するために、１ヶ月ごとに再度投与され得る。同様に、１週間の期間にわたっ
てＬＨＲＨアンタゴニストを送達する徐放処方物が、数週間の持続的な処置を達
成するために１週間ごとに再投与され得る。本明細書中で提供される（例えば、
実施例２を参照のこと）徐放処方物は、少なくとも１ヶ月の期間にわたってＬＨ
ＲＨアンタゴニストを送達し得、従って、長期の処置を達成するために１ヶ月ご
とに再投与され得る。

【００４５】 本発明の方法は、ＬＨＲＨアンタゴニスト活性を有することが当該分野で公知
である任意の種々の化合物を使用し得る。その限定的ではない例として、Ｎａｌ
−Ｇｌｕ（以下の構造を有する：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ａｒｇ⁵、Ｄ−Ｇｌｕ⁶（ＡＡ）、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨ
）およびＳＢ−７５（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ（登録商標）としても知られる）（
以下の構造を有する：Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ ³ 、Ｄ−Ｃｉｔ⁶、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨ）が挙げられる。ＬＨＲＨアンタゴニ
ストは、代表的には、ＬＨＲＨデカペプチドのアナログである。本発明の方法に
おいて使用され得るＬＨＲＨアンタゴニストの別の例は、以下の構造を有する：
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ⁵ 、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−ε−ニコチノイル）⁶、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）⁸、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−
ＬＨＲＨ（欧州特許第４００，０６５Ｂ号にさらに記載されている）。

【００４６】 本発明の方法における使用に特に好ましいＬＨＲＨアンタゴニストは、以下の
構造を有する： Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ⁵ 、Ｄ−Ａｓｎ⁶、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）⁸、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨ（ＰＰＩ−１４９
と本明細書中で呼ばれる）。

【００４７】 ＰＰＩ−１４９は、低いヒスタミン放出活性を示し、そして高い可溶性を示す
。さらに、投与の際には、ＰＰＩ−１４９は、性ホルモンのレベルを去勢された
状態のレベルにまで迅速に低下させる。例えば、ＰＰＩ−１４９の単回の用量が
３００または１０００μｇ／ｋｇの投与量で雄性のラットに投与された場合には
、血漿のテストステロンレベルは、投与の６時間後にはほぼ検出できないレベル
にまで低下した。テストステロンレベルは、３００μｇ／ｋｇの用量の２４時間
後には正常に戻るが、１０００μｇ／ｋｇの用量の７２時間後にはそうではない
。ＰＰＩ−１４９が１、１０、または１００μｇ／ｋｇの、それぞれ３時間ごと
（それぞれ、８、８０、または８００μｇ／ｋｇ／日に対応）の８回の静脈内用
量で投与される場合は、テストステロンの去勢されたレベルが、３時間ごとの１
０μｇ／ｋｇの用量で達成された。１μｇ／ｋｇ（８μｇ／ｋｇ／日に等しい）
程度に低い用量は、血漿のテストステロンレベル中での有意な低下を誘導した。
投与量３００または１０００μｇ／ｋｇ／日（「高用量」）の２週間にわたる、
それに続くさらに２週間の５、１５、または５０μｇ／ｋｇ／日（「低用量」）
にわたる、ＰＰＩ−１４９の浸透圧ポンプを介する持続的な皮下の注入は、２回
の最初の高用量のいずれかで最初の７日以内（そしておそらく、最初の２４時間
以内）にテストステロンの去勢されたレベルを生じ、そしてこの去勢されたレベ
ルは、さらに２１日間にわたる全部で３回の続く低用量によって維持された。ポ
ンプ除去後のテストステロンレベルの回復は、２週間以内に完了した。

【００４８】 本発明の別の局面は、被験体の乳房組織中の病変を検出するための方法に関す
る。この方法は、以下の工程を包含する： 被験体の乳房組織の密度を低下させるために十分な量および時間、ＬＨＲＨア
ンタゴニストを被験体に投与する工程；ならびに 乳房組織中の病変が検出されるように、乳房組織の画像を作成する工程。

【００４９】 好ましくは、この方法によって検出される病変は腫瘍（例えば、悪性腫瘍また
は良性腫瘍）である。乳房組織の画像は、乳房の構造を画像化するための当該分
野で公知の種々の技術の任意の１つのよって生成され得る。これらの例として、
フィルムスクリーン乳房撮影法（すなわち、標準的な乳房撮影法）、超音波検査
法、徹照診断法、サーモグラフィ、コンピュータトモグラフィ、磁気共鳴画像化
法、放射線核種画像化法、およびデジタル乳房撮影法が挙げられるが、これらに
限定することを意図しない。好ましい実施態様においては、乳房組織の画像は、
標準的なフィルムスクリーン乳房撮影法によって作成される。

【００５０】 乳房の密度を低下させる方法について上記のように、乳房組織中の病変を検出
するための本発明の方法においては、ＬＨＲＨアンタゴニストを投与する期間は
、多数の種々の因子（上記に議論した）に依存し得るが、種々の実施態様におい
ては、ＬＨＲＨアンタゴニストは、乳房組織の画像を作成する前の約１ヶ月間、
乳房組織の画像を作成する前の約１週間、乳房組織の画像を作成する前の約１か
ら３日間、または乳房組織の画像を作成する前の約６から２４時間の間、被験体
に投与される。

【００５１】 また、乳房の密度を低下させる方法についての上記のように、乳房組織の病変
を検出するための本発明の方法においては、投与されるＬＨＲＨアンタゴニスト
の量は、多数の種々の因子（上記に議論した）に依存し得るが、種々の実施態様
においては、ＬＨＲＨアンタゴニストは、約５−１０００μｇ／ｋｇ／日、約１
０−５００μｇ／ｋｇ／日、または約１０−１００μｇ／ｋｇ／日の用量範囲で
投与される。被験体中の乳房の密度を低下させるために十分なＬＨＲＨアンタゴ
ニストの量についての限定的ではない範囲は、０．０１μｇ／ｋｇから１０ｍｇ
／ｋｇまでである。好ましい投与量は、３０μｇ／ｋｇ／日、５０μｇ／ｋｇ／
日、および１００μｇ／ｋｇ／日を含む。

【００５２】 また、乳房の密度を低下させる方法についての上記のように、乳房組織の病変
を検出するための本発明の方法においては、ＬＨＲＨアンタゴニストの投与の処
置レジメは、多数の種々の因子（上記に議論した）に依存し得るが、種々の実施
態様においては、ＬＨＲＨアンタゴニストは、単回の注射で、複数回の注射によ
って、持続的な注入によって、または徐放処方物中で投与される。

【００５３】 本発明の別の局面は、被験体の乳房組織の画像を作成する前の、被験体の乳房
の密度を低下させるためのパッケージされた処方物に関する。このパッケージさ
れた処方物は、被験体の乳房組織の画像を作成する前の、被験体の乳房の密度を
低下させるためのＬＨＲＨアンタゴニストを使用する方法に従ってパッケージさ
れたＬＨＲＨアンタゴニストを含む。１つの実施態様においては、パッケージさ
れた処方物中のＬＨＲＨアンタゴニストは、皮下または静脈内注射に適切な形態
である。別の実施態様においては、パッケージされた処方物中のＬＨＲＨアンタ
ゴニストは、持続的な注入に適切な形態である。なお別の実施態様においては、
パッケージされた処方物中のＬＨＲＨアンタゴニストは、徐放処方物中にある。

【００５４】 本発明の方法およびパッケージされた処方物中での使用に適切なＬＨＲＨアン
タゴニストは、被験体への投与のために適切な薬学的組成物中に取り込まれ得る
。好ましくは、薬学的な組成物は、ＬＨＲＨアンタゴニストおよび薬学的に受容
可能なキャリアを含む。本明細書中で使用される場合は、「薬学的に受容可能な
キャリア」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、お
よび抗真菌性薬剤、等張化剤、および吸収遅延剤などを含み、これらは生理学的
に適合性である。好ましくは、キャリアは、静脈内、筋肉内、皮下、または非経
口的な投与（例えば、注射による）に適切である。投与の経路に依存して、活性
な化合物が、酸の作用および化合物を不活化し得る他の天然の条件から化合物を
保護するために、材料中にコーティングされ得る。

【００５５】 ＬＨＲＨアンタゴニストは、当該分野で公知の種々の方法によって投与され得
る。１つの実施態様においては、ＬＨＲＨアンタゴニストは、時間放出処方物（
徐放処方物とも呼ばれる）中で（例えば、徐放ポリマーを含む組成物中で、また
はデポー注射に適切な組成物中で）投与される。活性な化合物が、迅速な放出（
例えば、制御放出処方物（移植片、経皮パッチ、および微小カプセル化送達シス
テムを含む））に対して化合物を保護するキャリアとともに調製され得る。特に
好ましい徐放処方物は、陰イオン性ポリマー（好ましくは、上記にさらに記載し
たようなカルボキシメチルセルロース）と複合体化させられたＬＨＲＨアンタゴ
ニスト（好ましくは、ＰＰＩ−１４９）を含む。生分解性、生体適合性のポリマ
ー（例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラ
ーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コ
ポリマー（ＰＬＧ））が、使用され得る。このような処方物の調製のための多く
の方法が、特許権を与えられているか、または一般に当業者に公知である。例え
ば、Ｓｕｓｔａｉｎｔｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、
Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７８を参照の
こと。処方物は、ロイプロリド（登録商標：Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））の投与
について当該分野で公知のような、制御放出組成物（例えば、マイクロカプセル
（米国特許第４，６５２，４４１号、および同第４，９１７，８９３号）、注射
可能な処方物（米国特許第４，８４９，２２８号）、マイクロカプセルまたは注
射可能な処方物の作成に有用な乳酸−グリコール酸コポリマー（米国特許第４，
６７７，１９１号および同第４，７２８，７２１号）、および水可溶性ポリペプ
チドについての徐放組成物（米国特許第４，６７５，１８９号））を含む。

【００５６】 適切に処方される場合は、ＬＨＲＨアンタゴニストは、例えば、不活性な希釈
剤または適応可能な食用のキャリアとともに、経口的に投与され得る。ＬＨＲＨ
アンタゴニスト（および他の成分もまた、固いまたは柔らかい殻のゼラチンカプ
セル中に封入され得る）は錠剤に圧縮されるか、あるいは被験体の食餌に直接取
り込まれる。経口の治療的投与については、ＬＨＲＨアンタゴニストは、賦形剤
とともに取り込まれ得、そして摂取錠剤、舌下用錠剤、トローチ剤、カプセル剤
、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用され得る。組
成物および調製物中のＬＨＲＨアンタゴニストの割合は、もちろん変化し得る。

【００５７】 全身的な投与以外によるＬＨＲＨアンタゴニストの投与のためには、化合物を
、その不活化を防ぐ物質を用いてコーティングするか、またはそのような物質と
ともに同時投与することが必要とされ得る。例えば、ＬＨＲＨアンタゴニストは
、適切なキャリア（例えば、リポソーム、または希釈剤）中で被験体に投与され
得る。薬学的に受容可能な希釈剤として、生理食塩水および水性の緩衝溶液が挙
げられる。リポソームとして、水中油中水ＣＧＦエマルジョン、ならびに従来の
リポソームが挙げられる（Ｓｔｒｅｊａｎら（１９８４）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍ
ｕｎｏｌ．７：２７）。薬学的に受容可能なキャリアとして、滅菌の水溶液また
は分散剤、および滅菌の注射可能な溶液もしくは分散剤の即座の調製のための滅
菌の粉末が挙げられる。薬学的に活性な物質についてのこのような媒体および薬
剤の使用は、当該分野で周知である。任意の従来の医薬品または薬剤は活性な化
合物と適合性ではない場合を除いて、本発明の薬学的組成物中でのその使用が意
図される。補助活性化合物もまた、組成物中に取り込まれ得る。

【００５８】 ＬＨＲＨアンタゴニスト組成物は、代表的には滅菌であり、そして製造および
保存条件下で安定である。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム
、または高い薬物濃度に適切な他の整然とした構造として、処方され得る。キャ
リアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピ
レングリコール、および液体のポリエチレングリコールなど）、およびそれらの
適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例
えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合においては必要
とされる粒子の大きさの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持さ
れ得る。多くの場合においては、等張性の薬剤（例えば、糖、ポリアルコール（
例えば、組成物中のマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウム）を含
むことが、好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる
薬剤（例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチン）を組成物中に含むことによ
ってもたらされ得る。

【００５９】 滅菌の注射可能な溶液は、上記に列挙された成分の１つまたはそれらの組み合
わせとともに、適切な溶媒中に必要とされる量で活性な化合物（例えば、ＬＨＲ
Ｈアンタゴニスト）を取り込み、必要とされる場合には続いて濾過滅菌されて、
調製され得る。一般的には、分散剤は、基本的な分散媒体を含む滅菌のビヒクル
中に活性な化合物と、上記に列挙された他の必要とされる成分とを取り込むこと
によって、調製される。滅菌の注射可能な溶液の調製のための滅菌の散剤の場合
においては、好ましい調製の方法は、減圧乾燥および凍結乾燥であり、これによ
って、その以前に滅菌濾過された溶液に由来する有効な成分および任意のさらな
る所望された成分の粉末を生じる。ＬＨＲＨアンタゴニストおよびキャリア高分
子の複合体（例えば、上記に記載したＰＰＩ−１４９／カルボキシメチルセルロ
ース複合体）を含有する徐放処方物もまた、インビボでの投与の前の、例えば、
γ線照射、電子線照射によって滅菌され得る。

【００６０】 本発明は、限定として意図されるべきではなく、以下の実施例によってさらに
説明される。本出願を通じて引用された、全ての参考文献、特許、および公開さ
れた特許出願の内容が、本明細書中で参考として援用される。

【００６１】 実施例１： ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ⁵、Ｄ−Ａｓｎ⁶、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）⁸、Ｄ
−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨ（ＰＰＩ−１４９））を、乳房組織の密度を低下させるた
めに十分な経路によって、そしてそのような時間にわたって、約５−１０００μ
ｇ／ｋｇ、より好ましくは約１０−１００μｇ／ｋｇの投与量で、雌生の被験体
に投与する。続いて、乳房組織の画像を、例えば、標準的なフィルムスクリーン
乳房撮影法によって得ることができる。

【００６２】 実施例２： 徐放ＬＨＲＨアンタゴニスト処方物を調製するために、１００ｍｌのＬＨＲＨ
アンタゴニストＰＰＩ−１４９の溶液を、水中に６．２５ｍｇ／ｍｌのＰＰＩ−
１４９を溶解させることによって調製した。ＵＳＰカルボキシメチルセルロース
ナトリウム（ＣＭＣ）（低粘度、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．
）の等量のサンプル（最少１００ｍｌ）を、０．１２５％（ｗ／ｖ）で調製し、
そして溶解するまで混合した。ＰＰＩ−１４９およびＣＭＣ溶液の等しい部分を
混合し（これによって、０．２：１（ｗ／ｗ）のＣＭＣ：ペプチド比を得た）、
そして固体の物質を得た。固体の物質を一晩攪拌し、次いで、０．４５マイクロ
ンのナイロンフィルターを通す濾過によって回収した。溶液濾過物のＨＰＬＣ評
価によって、ＰＰＩ−１４９化合物の少なくとも９５％が固形の混合物中に転換
されたことを示した。これを、溶液から取り出した。回収した白色のペーストを
水で２回リンスし、次いでバイアルに移し、そして減圧下で乾燥させた。７２時
間の乾燥の際に、６３３ｍｇの白色の粉末が得られた。次いで、固体の物質を乳
鉢の中で粉末状にし、そしてペーストにした。元素分析によって、複合体中に５
７％のペプチドがあることを示した。

【００６３】 等価物 当業者は、さらなる日常的な実験を使用することなく、多くが、本明細書中に
記載されている本発明の特定の実施態様と等価であることを認識するか、または
それを確認する。このような等価物は、以下の請求の範囲に含まれることが、意
図される。

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 被験体の乳房組織の画像を作成する前に、該被験体の乳房の
   密度を低下させるための方法であって、該被験体の乳房組織の画像を作成する前
   に、該被験体中の乳房の密度を低下させるために十分な量および時間、ＬＨＲＨ
   アンタゴニストを被験体に投与する工程を包含する、方法。
2. 【請求項２】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、前記被験体の乳房組織の画
   像を作成する約１ヶ月前に該被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、前記被験体の乳房組織の画
   像を作成する約１週間前に該被験体に投与される、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、前記被験体の乳房組織の画
   像を作成する約１日から３日前に該被験体に投与される、請求項１に記載の方法
   。
5. 【請求項５】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、前記被験体の乳房組織の画
   像を作成する約６時間から２４時間前に該被験体に投与される、請求項１に記載
   の方法。
6. 【請求項６】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、約５−１０００μｇ／ｋｇ
   ／日の投与量範囲で投与される、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、約１０−５００μｇ／ｋｇ
   ／日の投与量範囲で投与される、請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、約１０−１００μｇ／ｋｇ
   ／日の投与量範囲で投与される、請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、単回の注射で投与される、
   請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、複数回の注射で投与され
    る、請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、徐放処方物中で投与され
    る、請求項１に記載の方法。
12. 【請求項１２】前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、以下の構造：Ａｃ−Ｄ−Ｎ
    ａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ⁵、Ｄ−Ａｓｎ ⁶ 、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）⁸、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨを有する、請求項１に記載の方
    法。
13. 【請求項１３】 前記乳房組織の画像を作成する工程をさらに包含する、請
    求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記乳房組織の画像が、フィルムスクリーン乳房撮影法に
    よって作成される、請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記乳房組織の画像が、超音波検査法、徹照診断法、サー
    モグラフィ、コンピュータトモグラフィ、磁気共鳴画像化法、放射線核種画像化
    法、およびデジタル乳房撮影法からなる群より選択される手順によって作成され
    る、請求項１３に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、前記被験体の乳房組織の
    画像を作成する約１ヶ月前に該被験体に投与される、請求項１３に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、前記被験体の乳房組織の
    画像を作成する約１週間前に該被験体に投与される、請求項１３に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、前記被験体の乳房組織の
    画像を作成する約１日から３日前に該被験体に投与される、請求項１３に記載の
    方法。
19. 【請求項１９】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、前記被験体の乳房組織の
    画像を作成する約６時間から２４時間前に該被験体に投与される、請求項１３に
    記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、約５−１０００μｇ／ｋ
    ｇ／日の投与量範囲で投与される、請求項１３に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、約１０−５００μｇ／ｋ
    ｇ／日の投与量範囲で投与される、請求項１３に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、約１０−１００μｇ／ｋ
    ｇ／日の投与量範囲で投与される、請求項１３に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、単回の注射で投与される
    、請求項１３に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、複数回の注射で投与され
    る、請求項１３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、徐放処方物中で投与され
    る、請求項１３に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、以下の構造：Ａｃ−Ｄ−
    Ｎａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ⁵、Ｄ−Ａｓ
    ｎ⁶、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）⁸、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨを有する、請求項１３に記載
    の方法。
27. 【請求項２７】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、以下の構造：Ａｃ−Ｄ−
    Ｎａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ｔｙｒ⁵、Ｄ−Ａｓｎ⁶、Ｌｙ
    ｓ（ｉＰｒ）⁸、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨを有する、請求項１３に記載の方法。
28. 【請求項２８】 被験体の乳房組織の画像を作成する前の、該被験体の乳房
    の密度を低下させるためのパッケージされた処方物であって、以下： 該被験体の乳房組織の画像を作成する前に該被験体の乳房の密度を低下させる
    ためにＬＨＲＨアンタゴニストを使用するための説明書とともにパッケージされ
    た、ＬＨＲＨアンタゴニスト を含有する、パッケージされた処方物。
29. 【請求項２９】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、皮下または静脈内注射に
    適切な形態である、請求項２８に記載のパッケージされた処方物。
30. 【請求項３０】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、持続的な注入に適切な形
    態である、請求項２８に記載のパッケージされた処方物。
31. 【請求項３１】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、徐放処方物である、請求
    項２８に記載のパッケージされた処方物。
32. 【請求項３２】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、以下の構造：Ａｃ−Ｄ−
    Ｎａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ⁵、Ｄ−Ａｓ
    ｎ⁶、Ｌｙｓ（ｉＰｒ）⁸、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨを有する、請求項２８に記載
    のパッケージされた処方物。
33. 【請求項３３】 前記ＬＨＲＨアンタゴニストが、以下の構造：Ａｃ−Ｄ−
    Ｎａｌ¹、４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ²、Ｄ−Ｐａｌ³、Ｔｙｒ⁵、Ｄ−Ａｓｎ⁶、Ｌｙ
    ｓ（ｉＰｒ）⁸、Ｄ−Ａｌａ¹⁰−ＬＨＲＨを有する、請求項２８に記載のパッケ
    ージされた処方物。