DE69011857T2

DE69011857T2 - Verwendung von GnRH-analog zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Motilitätsstörungen.

Info

Publication number: DE69011857T2
Application number: DE69011857T
Authority: DE
Inventors: John R Mathias
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-05-09
Filing date: 1990-05-03
Publication date: 1995-03-23
Anticipated expiration: 2010-05-04
Also published as: CA2053880A1; EP0471761B1; AU639403B2; NZ248242A; KR920700676A; ES2057565T3; EP0471761A4; JPH04505016A; AU628763B2; AU1620392A; DE69011857D1; CA2053880C; DK0471761T3; IL94330A; AU5559590A; WO1990013308A1; IL94330A0; US5068221A; ATE110277T1; EP0471761A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf funktionelle Motilitätsstörungen einschließlich Erkrankungen des autonomen Nervensystems idiopathischer oder bekannter Ursachen.
Motilitätsstörungen umfassen diejenigen Erkrankungen, die durch eine Abnormität des autonomen Nervensystems charakterisiert sind. Diese umfassen Erkrankungen idiopathischer oder bekannter Ursachen wie funktionelle Darmerkrankungen und autonome Neuropathien der Diabetes, Sklerodermie und Parkinsonschen Krankheit.
Die Behandlung der Erkrankungen des autonomen Nervensystems ist auf einige Medikamente beschränkt worden, die von der "Federal Drug Administration" zugelassen sind. Die häufigste Medikamententherapie ist mit Metoclopramid, einem Dopamin- Antagonisten, oder mit Acetylcholin-Agonisten wie Bethanechol durchgefuhrt worden. Solche Therapie hatte begrenzten Erfolg bei Patienten mit leichten oder mäßigen Krankheitssymptomen. Neue experimentelle Medikamente, die für die Behandlung von Patienten mit einer Erkrankung des autonomen Nervensystems getestet wurden, umfassen die Medikamente Domperidon (Dopamin- Antagonist, der die Blut-Hirnschranke nicht durchquert) und Cisaprid, das die Freisetzung von Acetylcholin steigert. Während diese experimentellen Medikamente begrenzte Erleichterung von leichten bis mäßigen Symptomen schaffen, sind sie nicht für Patienten mit schweren Symptomen wirksam geworden.
Chronischer, unerklärter Abdominalschmerz, Übelkeit, Erbrechen und veränderte Darmgewohnheiten sind häufige Symptome der schwer behandelbaren Darmstörungen, gegenwärtig "Funktionelle Darmerkrankung" oder "Reiz"darmsyndrom genannt. Die Ursache und Pathophysiologie beleiben unbekannt, aber ein Ergebnis weist darauf hin, daß sich die Erkrankung auf Abnormitäten der intestinalen glatten Muskulatur oder des Darmnervensystems oder auf beide bezieht, und ein systemisches Problem ist (Mathias und Finelli, Contemporary Issues in Gastroenterology, S. Cohen und R. D. Soloway (Hrsg.) Bd. 639-59, 1987).
Ein kürzlicher Bericht von Mitchell und Drossman (Gastroenterology 92:1283-1284, 1987) fand heraus, daß 47% der von Gastroenterologen gesehenen Patienten funktionelle Beschwerden hatten; d.h. gastrointestinale Symptome in Abwesenheit objektiver Befunde. Ein ähnlicher Bericht geprüfter Spezialisten in innerer Medizin zeigte, daß 13 % ihrer Patienten chronische Schmerzen ohne objektive Befunde hatten (Margolis et al., Pain 20:151-156, 1984).
In diesen funktionellen Erkrankungen sind Frauen häufiger betroffen als Männer, im Verhältnis von etwa 20:1 (Frauen :-Männern) (Mathias und Finelli, 1987). Oft werden diese Patienten als psychoneurotisch bezeichnet (Woodhouse und Bocker, Br. J. Surgery 66:348-349, 1979); Drossman Am. J. Psychiatry 139: 1549-1557, 1982), und ihnen wird gesagt, sie müßten mit ihren Problemen leben. Psychotherapie hat im allgemeinen nicht viel dazu beigetragen, den allgemeinen Zustand derer mit einer mäßig bis schweren funktionellen Erkrankung zu bessern.
Erkannte Syndrome der funktionellen Darmerkrankung umfassen gastroduodenale motorische Dysfunktion, intestinale Pseudo-Obstruktion sowohl idiopathischer als auch bekannter Ursache, idiopathische intestinale Hohleingeweide-Myopathie/Neuropathie, schwere intestinale Konstipation und Post- Vagotomie-Syndrome wie das Roux-en-Y-Syndrom. Früher wurden diese Erkrankungen für Störungen ohne organische Basis gehalten, jedoch weist jetzt ein kürzliches Ergebnis darauf hin, daß diese Erkrankungen Veränderungen sowohl von der Muskulatur der intestinalen Wand als auch von den Nerven des Plexus myentericus einbeziehen (Mathias und Finelli, Contemporary Issues in Gastroenterology, Band 6, Cohen und Soloway, Hrsg., New York, Churchill Livingstone, 1987, Seiten 39-58). Ein kürzliches Ergebnis zeigte ebenso eine abnorme gastrointestinale Motilität bei vielen Patienten (You et al., Annals Internal Medicine 95:449-4. 51, 1981; Rees et al., Gastroenterology 78:360-365, 1980; und Mathias und Finelli, 1987). Die Behandlung solcher Patienten erfolgte durch Arzneiverordnungen wie Opiaten, um die gastrointestinale motorische Aktivität oder die antiemetische Wirkung zu steigern (McCallum, American Journal Gastroenterology 88:1008-1016, 1085). Wegen ihrer Wirkungen auf den oberen GI-Trakt, sind Dopamin- Antagonisten wie Metoclopramid und Domperidon auf therapeutische Wirksamkeiten getestet worden. Die Ergebnisse solcher Therapie schwankten abhängig von dem Antaganisten, der Dosierung, der Diätbehandlung, der Patientenpopulation, aber im allgemeinen scheint solche Therapie die Symptome der Erkrankung zu verringern.
Es würde von großem Nutzen sein, eine neuartige Behandlung der funktionellen Darmerkrankung oder Motilitätsstörungen zu liefern, die die schwächenden Symptome, welche die Erkrankung charakterisieren, lindert.
Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung eines Analogons eines Gonadotropin freisetzenden Hormons (GnRH) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Motilitätsstörungen hinsichtlich des Darm-Nervensystems, bezogen auf eine funktionelle Darmerkrankung, ein Reizdarmsyndrom oder autonome Neuropathien, verbunden mit Diabetes, Sklerodermie oder Parkinsonscher Krankheit. GnRH-Analoga sind Peptide, die GnRH-ähnliche Aktivitäten in Standard-Bioassays zeigen (z.B. Modulation der Gonadotropin-Freisetzung in hypophysären Zellkulturen) und Agonisten oder Antagonisten von GnRH sein können. Das bevorzugte Analogon von GnRH ist ein der nativen Verbindung ähnliches Zehnerpeptid, das durch eine oder mehrere D-Aminosäuren substituiert ist, um den Peptidabbau in vivo zu verhindern. Am meisten bevorzugt ist ein Analogon von GnRH der Formel: pGlu - His - Trp - Ser - Tyr - X - Leu - Arg - Pro - NHC&sub2;H&sub5;, worin X eine Aminosäure in der D-Konfiguration darstellt. Ein besonders bevorzugtes Analogon ist Lupron, worin X ein D-Leu ist (TAP Pharmazeutika, Abbott Labs, North Chicago, I11.)
Motilitätsstörungen sind als solche Erkrankungen charakterisiert, die eine Dysfunktion des autonomen Nervensystems, sowohl idiopathischer als auch bekannter Ursache, haben. Diese umfassen funktionelle Darmerkrankungen und autonome Neuropathien des Diabetes mellitus, Sklerodermie und Parkinsonsche Krankheit. Die Verwendung eines Analogons von GnRH gemäß dieser Erfindung ist besonders wirksam bei der Behandlung von Patienten, die an funktionellen Darmerkrankungen leiden, einschließlich gastroduodenaler motorischer Dysfunktion, intestinaler Pseudo-Obstruktion, idiopathischer intestinaler Hohleingeweide- Myopathie/Neuropathie, schwerer intestinaler Konstipation und Post-Vagotomie-Syndromen, wie dem Roux-en-Y-Syndrom.
Die Ursache und Pathophysiologie der Motilitätsstörungen, einschließlich der funktionellen Darmerkrankung, bleiben unbekannt. Jedoch weist eine Ergebnis daraufhin, daß diese Erkrankungen von Abnormitäten des autonomen Nervensystems, insbesondere des Darm-Nervensystems, stammen.
Die funktionelle Darmerkrankung wird häufiger bei Frauen als bei Männern gefunden in einem Verhältnis von etwa 20:1, und die Symptome von Abdominalschmerz, Übelkeit, intermittierendem Erbrechen und Veränderungen der Stuhlgewohnheiten können sich während der postovulatorischen Phase des Menstruationszykluses verschlimmern. Während dieser Phase des Menstruatioszykluses werden das luteinisierende Hormon (LH), Progesteron und Relaxine ausgeschieden. Progesteron ist dafür bekannt, die Funktion des Gastrointestinaltraktes bei Frauen während des Menstruationszykluses zu verändern (Wald et al., Gastroenterology 8: 1497-1500, 1981). Relaxine sind dafür bekannt, die kontraktile Aktivität der glatten Muskulatur des Uterus zu vermindern und ein Weichmachen der Symphysis pubica zu verursachen (Weiss, Annual Review of Physiology 46: 43-52, 1984). Die Wirkungen von LH und die direkten Wirkungen von GnRH auf die glatte Muskulatur oder Nerven sind unbekannt.
Einer oder mehrere der obigen Faktoren, allein oder in Kombination, können als ein Reizmittel für die Veränderung der gastrointestinalen Funktion durch Erregung der Muskulatur, Nerven oder beidem dienen. Die Verabreichung eines Analogons von GnRH wie dem Agonisten/Antagonisten Leuprolidacetat kann die Produktion dieser reproduktiven Hormone hemmen und so für eine wirksame therapeutische Erleichterung des idiopathischen Abdominalschmerzes, der Übelkeit und des intermittierenden Erbrechens bei Patienten sorgen, die durch funktionelle Darmerkrankungen geschwächt sind. Außerdem können GnRH-Anologa ebenso direkte Wirkungen auf das autonome Nervensystem ausüben, um therapeutische Erleichterung dieser Systeme zu schaffen.
Natürlich vorkommendes GnRH hat die folgende Aminosäuresequenz: pE - H - W - S - Y - G - L - R - P - G - NH&sub2; und wird durch Peptide abgebaut, die das Molekül bei der Gly&sup6;-Leu&sup7;-Bindung und in Position 9 spalten. Zahlreiche hochaktive agonistische Analoga von GnRH sind mit einer D-Aminosäuresubstitution in Position 6 und oft mit einer Ethylamin-Gruppe anstelle des C- terminalen Glycinamidrestes synthetisiert worden. Die erhöhte biologische Aktivität solcher Peptide ist auf ihre reduzierte Anfälligkeit für enzymatischen Abbau und ihre hohe Bindungsaffinität zu GnRH-Rezeptoren zurückgeführt worden.
Sowohl GnRH als auch seine Agonisten besitzen das Potential zur Hemmung der hypophysären-gonadalen Achse. Normale GnRH-Freisetzung vom Hypothalamus erfolgt pulsierend. Wenn das pulsierende Muster der Stimulation durch kontinuierliche Verabreichung von GnRH oder seiner Analoga ersetzt wird, wird der Gonadotropin-freisetzende Mechanismus gehemmt.
Viele Analoga von GnRH sind synthetisiert worden, und ihre Verwendungen in der Behandlung reproduktiver Störungen sind beschrieben worden. Bekannte Analoga von GnRH sind in Tabelle 1 aufgeführt. TABELLE 1 BEKANNTE GnRH-ANALOGA (X ist eine D-Aminosäurekonfiguration) (R1 ist Y oder F; R2 ist eine D-Aminosäure oder synthetische Aminosäure; R3 ist L, I oder nL; R4 ist H oder C&sub1;&submin;&sub3;alkyl) (R1 ist H, G, D C oder eine D-Aminosäure; R2 ist D-A) (X ist G, eine D-Aminosäure oder synthetische Aminosäure) (X ist eine D-Aminosäure; AzG ist eine, in der die OH-Gruppe von G durch Stickstoff ersetzt worden ist)
Unter den bekannten Analoga von GnRH sind die bevorzugten Verbindungen zur Verwendung in dieser Erfindung Peptide mit einer Aminosäure der D-Konfiguration in der 6-Position und Formeln von Leuprolidacetat: D-Leu&sup6;, Desgly-NH&sub2;¹&sup0;, Prothylamid&sup9; und D-Trp&sup6;, Desgly-NH&sub2;¹&sup0;, Prothylamid&sup9;; Buserelinacetat: D-Ser (But)&sup6;, Desgly-NH&sub2;¹&sup0;, Prothylamid&sup9;; Nafarelinacetat: 3-(2- Naphthyl)D-Ala&sup6;; Goserelinacetat: D-Ser(But)&sup6;, AzGly-NH&sub2;¹&sup0;; und Decapeptyl: D-Trp&sup6;.
Zusätzliche Analoga von GnRH sind als nützlich in Übereinstimmung mit dieser Erfindung erachtet worden. Diese umfassen Analoga von substituierten natürlichen und synthetischen Aminosäuren, jede in der D- oder L-Konfiguration; Peptide mit mehr oder weniger als 10 Aminosäuren, Peptide mit verschiedenen Zuckerbindungen und zusätzlichen Modifikationen, die die agonistischen oder antagonistischen Eigenschaften des GnRH-Analogons nicht zerstören, wie durch ein Bioassay gemessen wurde.
GnRH und seine Analoga werden routinemäßig in der Behandlung von Störungen des reproduktiven Systems verwendet. Über die Behandlung zur Stimulation hypophysärer Hormonfreisetzung bei Patienten mit Anorexia nervosa, Hypogonadotropin-Anovulation, verzögerter Pubertät, Kryptorchismus, Hypogonadismus und Leiomyomatosis uteri unter Verwendung von GnRH-Analoga ist berichtet worden. Über die Behandlung zur Hemmung hypophysärer Hormonfreisetzung bei Patienten mit frühzeitiger Pubertät, Endometriose, hormonabhängigen Tumoren einschließlich prostatischen (und) Mammakarzinomen, polyzystischer Ovarialerkrankung und die Behandlung für kontrazeptive Zwecke ist ebenso berichtet worden. Bis heute sind bekannte therapeutische Verwendungen von GnRH-Analoga zur Behandlung festgesetzt worden, um reproduktive Störungen zu korrigieren, wie bei den in Tabelle 2 aufgeführten Patienten gezeigt wird. TABELLE 2 Patentnr. Erfinder Störung behandelt durch GnRH-Analoga 3,853,837 Fujino et al. Ovulationsinduktion 3,880,825 Sakakibara et al. Kontrollierte LH-Freisetzung 3,914,412 Gendrich et al. Ovulationsinduktion 3,917,825 Matsuzawa et al. Hormonabhängige Tumore 4,002,738 Johnson et al. Hormonabhängige Tumore 4,005,063 Gendrich et al. Ovulationsinduktion 4,005,194 Johnson Reduzieren der prostatischen Hyperplasie 4,008,209 Fujino et al. Ovulationsinduktion 4,010,261 Johnson et al. Weibliche Kontrazeption 4,018,914 Johnson Geburtseinleitung 4,072,668 Amoss et al. Hypophysäre Freisetzung von LH, FSH 4,229,438 Fujino et al. Immunregulation 4,472,382 Labrie et al. Prostatakarzinom 4,690,916 Nestor et al. Endometriose
Die vorliegende Erfindung verwendet GnRH-Analoga zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer nichtreproduktiven Systemstörung, namlich für die Behandlung von Motilitätsstörungen, wie an den funktionellen Darmerkrankungen und autonomen Neuropathien veranschaulicht wird, die mit solchen Krankheiten wie Sklerodermie, Diabetes mellitus und Parkinsonscher Krankheit verbunden sind.
Ohne durch die Theorie begrenzt zu sein, wird daran gedacht, den therapeutischen Effekt der GnRH-Analoga in der Behandlung von Motilitätsstörungen in die Hemmung der hypophysären-gonadalen Achse einzubeziehen. Die Hemmung der Freisetzung des hypophysären Gonadotropins follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) wird für wenigstens teilweise veranwortlich für das Aufhören der schwächenden Symptome der Motilitätsstörungen gehalten. Außerdem kann die Hemmung von Ovarialsekretionen einschließlich Steroiden und Peptiden wie Progesteron, Relaxinen und Inhibinen eine bedeutsame Rolle spielen.
GnRH-Analoga werden im allgemeinen durch Injektion verabreicht, die intravenös, subkutan, intramuskulär und ähnlich erfolgen kann. Die Verabreichung kann ebenso durch Medikamentenimplantate erfolgen mit zeitlich geregelter Freisetzung, durch Nasenspray, Injektion einer langanhaltenden Depotform oder Verwendung anderer moderner Verbesserungen in Medikamentenabgabesystemen. Es wird erwogen, daß eine orale Medikamentenabgabe möglich sein kann, aber das Analogon muß eines sein, das fähig ist, die Unversehrtheit des Peptids durch das Verdauungssystem beizubehalten. Der bevorzugte Weg der Medikamentenabgabe ist die subkutane Injektion. Die bevorzugte Dosierung würde variieren mit der spezifischen Aktivität des zu verwendenden Medikamentes, mit dem Schweregrad der Symptome des spezifischen Patienten, aber würde ausreichen, die Symptome der Erkrankung zu lindern.
Eine zusätzliche Variable würde die Gegenwart/Abwesenheit von funktionellen reproduktiven Organen, z.B. Ovarien sein. Man erwartet, daß die wirksame subkutane Dosis im Bereich von 0,1 bis 5 mg täglich, mit einem bevorzugten Bereich von 0,5 bis 1 mg täglich, liegen würde. Es wird ebenso erwogen, daß zusätzliche Verabreichungsweisen des Medikamentes verwendet werden können und daß dann niedrigere oder höhere Dosen eingesetzt werden können oder daß die Behandlung von der dargestellten täglichen Verabreichung abweichen kann. Zum Beispiel kann eine niedrigere Dosis durch eine Pumpe mit kontinuierlichem Durchfluß verabreicht oder eine höhere Dosis in einer Depotform ungefähr einmal pro Monat gegeben werden. Die erforderliche Dosis ist eine, die die besonderen Symptome jedes individuellen Patienten verringert.

Beispiele

Beispiel 1

Behandlung von fünf Patienten mit Leuprolidacetat

Patienten:Vier der fünf getesteten Patienten waren Frauen mit einer funktionellen Darmerkrankung: zwei mit gastrointestinaler motorischer Dysfunktion (GMD) und zwei mit idiopathischer intestinaler Hohleingeweide-Myopathie/Neuropathie (IIHVN). Der fünfte Patient hatte das Roux-en-Y-Syndrom. Alle Patienten hatten schwere, arbeitsunfähig machende Symptome mit Abdominalschmerz, Übelkeit und intermittierendem Erbrechen. Alle hatten häufig Notfallräume aufgesucht, viele Ärzte gesehen und sich vielfachen Tests und operativen Eingriffen unterzogen und waren nicht in der Lage, ihre Arbeitsstellen oder Lebensqualität zu behalten. Sie waren mit vielen verschiedenen Medikamenten, einschließlich experimentellen Medikamenten durch Protokoll, behandelt worden. Sie hatten die Schwierigkeit, ihr Körpergewicht zu halten, da sich ihre Symptome durch Essen verschlechterten.
Die Symptome der zwei Patienten mit GDM waren Abdominalschmerz, die in dem rechten oberen Quadranten und Epigastrium lokalisiert waren, tägliche Übelkeit und intermittierendes Erbrechen, was durch Essen und durch die Lutealphase des Menstruationszykluses verschlimmert wurde. Die zwei Patienten mit IIHVN litten unter Abdominalschmerz, Übelkeit und intermittierendem Erbrechen und ebenso unter der Beteiligung der Harnwege, die aus Schmerzen und einer Abnahme der Harnausscheidung bestand. Der fünfte Patient hatte das Roux-en-Y- Syndrom (definiert als Schmerz im epigastrischen bis in den rechten oberen Quadranten, Übelkeit und durch Essen verstärktes Erbrechen) nach dem operativen Einsatz einer gastro-jejunalen Roux-en-Y-Anastomose. Die durchschnittliche Dauer dieser Symptome betrug acht Jahre (Tabelle 1). Alle Untersuchungspersonen hatten sich einer umfassenden Blutuntersuchung, mehreren oberen gastrointestinalen Röntgenaufnahmeserien, Bariumeinläufen, einer Esophagogastroduodenoskopie, endoskopischen retrograden Cholangiopankreatographie, gastrischen Entleerungstesten mit radiomarkierter Mahlzeit, Ultraschall des Abdomens, axialen Computertomographie des Abdomens und vielen anderen Testen unterzogen. Die Ergebnisse aller Teste waren normal, außer dem verlängerten gastrischen Entleeren bei dem Patienten mit dem Roux-en-Y-Syndrom. Wegen ihres schwer behandelbaren klinischen Problems wurden diese Patienten in die Testprotokolle mit Leuprolidacetat einbezogen.
Protokoll: Die Symptome jedes Patienten wurden zuerst beurteilt und ihre Teste ausgewertet. Jeder Patient führte täglich ein Symptom-Tagebuch. Leuprolidacetat wurde durch eine Vorschrift als Lupron erhalten (TAP Pharmazeutika, Abbott Labs, North Chicago, IL). Ein mehrfach verwendbares Fläschchen von Lupron umfaßte 140 mg/2,8 ml Leuprolidacetat. Eine Tagesdosis von 0,5 mg (100ul) wurde selbst verabreicht durch subkutane Injektion über einen Zeitraum von drei Monaten. Jeder Patient wurde nach 0, 1 und 3 Monaten Behandlung untersucht. Nach dem dritten Monat wurde die Leuprolidgabe wie vorher fortgesetzt, und Östrogen (0,625 mg oral) und Calcium (1000 mg oral) wurden ebenfalls verabreicht. Am Ende des sechsten Monats folgte ein zweiwöchiger Absetzungszeitraum von Leuprolidacetat. Während dieses Zeitraumes wurde eine orale 10 mg-Dosis von Progesteron an Patienten in der Pre-Menopause gegeben, um eine Wiederkehr der Symptome zu beurteilen und die Mensis zu induzieren. Frauen in der Post-Menopause wurden nicht mit Progesteron während des zweiwöchigen Absetzungszeitraumes behandelt. Dieses Verfahren wurde dann für zusätzliche sechs Monate fortgesetzt, mit Absetzung des Medikamentes und Progesteron, das alle drei Monate gegeben wurde, um einen Menstruationszyklus zu induzieren. Serum-Östradiol, Progesteron FSH und LH wurden durch Radioimmunoassay vor dem Beginn der Leuprolidbehandlung und drei Monate nach dem Behandlungsbeginn quantifiziert.
Ergebnisse: Tabelle 3 zeigt die klinischen Daten über die fünf untersuchten Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 33,0 +/- 2,43 Jahre, das von 28 bis 41 Jahre reichte. Die durchschnittliche Dauer der Symptome betrug 8.0 +/- 2,02 Jahre vor dem Beginn der Leuprolidtherapie. Tabelle 3 Klinische Information Patient Nummer Alter (Jahre) Symptom-Dauer (Jahre) Vor Diagnose Operation Vor Therapie Roux-en-Y Keine Tuben-Ligation TAHBS/0º 95% Cholestomie Laproskopie Vagotomie Roux-en-Y Ephedrin Lidamidin Domperidon Tylox Percodan Demerol º TAHBS/0: Totale abdominale Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie * Pre-Menopause
Die Ergebnisse der Leuprolidtherapie an den Patientensymptomen werden in Tabelle 4 gezeigt. Die Ergebnisse des Hormonassays vor und nach der Behandlung mit Leuprolid für drei Monate werden in Tabelle 5 gezeigt. Wenn die Leuprolidbehandlung gestoppt und eine Progesteron-Probe gegeben wurde, um die Menstruation zu induzieren, erfuhren alle Untersuchungspersonen wiederkehrende Symptome innerhalb von drei bis fünf Tagen. Jede Untersuchungsperson hatte schwere Symptome, einige erforderten die Einweisung in ein Krankenhaus. Tabelle 4 Symptome vor und nach Leuprolidacetat Patient Vorher Nachher Schmerzen. RUQ*, Epigastrium, BLQº Übelkeit, täglich Intermittierendes Erbrechen verschlechtert durch Ovulation Konstipation Epigastrische bis RUQ-Schmerzen Konstipation, intermittierend Schmerzen im bilateralen unteren Quadranten Obstipation Schmerzen bei der Harnausscheidung Tiefe bohrende Schmerzen im unteren Abdomen und Rektum Konstipation und Harnprobleme nach Ovulation verschlechtert durch Essen Diarrhoe Aufgehoben Beträchtlich vermindert Täglich geformte Stühle Täglich geformte Stühle, normale Harnausscheidung (4-6x/Tag) * RUQ: rechter oberer Quadrant º BLQ: bilateraler unterer Quadrant Tabelle 5 Gonadotropin-Level vor Leuprolidtherapie und nach drei Monaten Patient Nr. Gonadotropin Basislinie Nach drei Monaten Östradiol Progesteron LH FSH
* P < 0,006
º p < 0,0004 (alle Werte ausgedrückt als der Mittelwert + SEM von allen vier Untersuchungspersonen), verglichen mit der Basislinie.
** Totale abdominale Hysterektomie und bilaterale Salpingo-Oophorektomie
Patienten mit GMD wurden symptomfrei nach der Behandlung mit Leuprolid. Patient 3 (mit IIHVN) reagierte dramatisch, obwohl er eine totale abdominale Hysterektomie und bilaterale Salpingo-Oophorektomie hatte. Nach der Leuprolid-Therapie, klang die Übelkeit und das Erbrechen ab, und sie entwickelte normale Darm- und Blasenfunktion. Sie erlebte weiterhin leichten und intermittierenden Abdominalschmerz; jedoch wurde ihre Lebensqualität wiederhergestellt, und sie kehrte zur Arbeit zurück. Patient Nummer 4 mit IIHVN ist nun symptomfrei. Patient Nummer 5 mit Roux-en-Y reagierte ebenso dramatisch auf die Leuprolid-Therapie, ist symptomfrei und nahm 35 Pfund zu, von 96 bis 131 Pfund.
Die Behandlung mit Leuprolid hatte eine bedeutende Abnahme der Level von Serum-Progesteron und LH zur Folge. Östradiol und FSH-Level nahmen ebenso ab. Knochendensitometrie-Befunde waren bei allen Frauen am Ende der sechs Monate Behandlung normal.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Behandlung mit Leuprolidacetat, einem potenten GnRH-Analogon, die schwächenden Symptome der Patienten mit Motilitätsstörungen erfolgreich reduziert oder aufhebt.

Beispiel 2.

Behandlung von zusätzlichen Patienten mit funktionellen Darmstörungen

Dem Verfahren von Beispiel 1 folgten zusätzliche Patienten. Diese Patienten zeigten eine Reihe von funktionellen Darmstörungen, wie in Tabelle 6 dargestellt. Die Mehrzahl der Patienten zeigte völlige Erholung von den Symptomen ihrer Erkrankung als Reaktion auf die Leuprolid-Behandlung (reagierten). Vier der bis heute behandelten sechsundzwanzig Patienten reagierten nicht auf die Behandlung (Mißerfolg). Einer dieser, die nicht reagierten, schied aus der Behandlung wegen der Nebenwirkungen von Knochenschmerzen aus (Nebenwirkungen), und einer verstarb infolge einer bakteriellen Endokarditis (Mißerfolg - verstarb). Ein als Mißerfolg aufgeführter Patient schied nach vier Wochen Behandlung aus dem Programm aus. Ein Patient verstarb nach Erholung von den Symptomen ihrer autonomen Neuropathie an einem massiven Myokardinfarkt (reagierte - verstorben). Tabelle 6 Diagnose Patient Nr. Reaktion Idiopathische intestinale Hohleingeweide-Myopathie/Neuropathie Gastrointestinale motorische Dysfunktion Beckenboden-Dysfunktion Chronische intestinale Pseudo-Obstruktion Roux-en-Y-Syndrom reagierte gerade begonnene Behandlung Mißerfolg Mißerfolg - Nebenwirkungen Mißerfolg - ausgeschieden Mißerfolg - verstorben * Pre-Menopause
Die Symptome der idiopathischen intestinalen Hohleingeweide-Myopathie/Neuropathie umfassen wiederkehrende postprandiale (verschlechtert durch Essen) Abdominalschmerz, Aufblähung des Magens und Dünndarms und intermittierendes Erbrechen. Diese Erkrankung befällt ebenso andere Hohleingeweide, wie den Verdauungstrakt, die Harnleiter, die Blase und die Harnröhre. Die Fibrose der Augenlinsen und die Anwesenheit einer hepatischen portalen Fibrose können ebenso damit verbunden sein.
Häufig sind Schmerzen im unteren Quadranten damit verbunden und können eine Eileiter-Dysfunktion einschließen.
Die Symptome der gastroduodenalen motorischen Dysfunktion sind unerklärte chronische Übelkeit, Abdominalschmerz (gewöhnlich rechter oberer Quadrant oder epigastrisch und verschlechtert durch Essen, Stress und Post-Ovulation) und intermittierendes, episodisches Erbrechen.
Patienten mit chronischer intestinaler Pseudo-Obstruktion klagen über häufige und intermittierende Episoden abdominaler Aufblahung, Übelkeit und können episodisches Erbrechen haben. Röntgenaufnahmen des Abdomens können Luft/Flüssigkeitslevel aufdecken, die eine mechanische Obstruktion nahelegen. Die chronische intestinale Pseudo-Obstruktion kann eine Erweiterung des Dünndarms, eine Erweiterung des Dickdarms und ebenso eine schwere gastrische Atonie umfassen. Normale neurale Reaktionen auf Schlucken und die intestinale Aufblähung können verschlechtert werden.
Die Symptome der Patienten mit Beckenboden-Dysfunktion umfassen tiefe, bohrende Schmerzen im Rektum und unteren Abdomen mit veränderten Darm- und Harngewohnheiten. Diese Störung ist durch die Dysfunktion der Muskulatur des Diaphragma pelvis charakterisiert. Die Symptome der Patienten mit dem Post- Vagotomie-Roux-en-Y-Syndrom ( wie bei Mathias, Gastroenterology 88:101-107, 1985 definiert) umfassen chronische Übelkeit, Erbrechen und postprandialen Abdominalschmerz.
Diese Patienten wurden mit Leuprolidacetat nach dem Protokoll behandelt, das in Beispiel 1 dargestellt ist.
Patient Nummer 13 ist eine 36 Jahre alte weiße Frau, die erstmals 1976 wegen wiederholtem Abdominalschmerz gesehen wurde. Zwischen 1976 und 1978 unterzog sie sich einer untersuchenden Laparotomie, Cholezystektomie (keine Steine) und dem Einsatz einer Sphinkterplastik des Sphincter Oddi; jedoch verschlechterten sich ihre Symptome. 1981 unterzog sie sich mehreren MMC-Aufzeichnungen ihres Dünndarms, die eine besondere motorische Störung übereinstimmend mit einer chronischen intestinalen Pseudo-Obstruktion zeigten. Sie war Teilnehmer in mehreren experimentellen Protokollen mit minimalem Erfolg. Ihre Symptome Schritten fort und umfaßten die Schwierigkeit bei der Harnausscheidung. Eine Leuprolidacetat-Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im Mai 1988 begonnen. Ihre Symptome verbesserten sich dramatisch, sie benötigte nicht länger parenterale Ernährung zur Gewichtskontrolle, und die Harnausscheidung verbesserte sich.
Patient Nummer 18 ist eine 40 Jahre alte weiße Frau, die langandauernde Probleme mit Übelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation und seltener Harnausscheidung hatte. Als sie zur Untersuchung überwiesen wurde, war ihre Erkrankung schwächend, und sie war unfähig zu arbeiten. Eine Leuprolidacetat-Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im November 1988 begonnen. Zur Zeit haben sich all ihre Symptome verbessert bis auf ihre Obstipation.
Patient Nummer 17 ist eine 38 Jahre alte weiße Frau, die zur Untersuchung von Übelkeit und chronischem Abdominalschmerz überwiesen worden war. Sie litt ebenso unter einer langandauernden chronischen obstruktiven Lungenerkrankung, die vielfältige Therapien für ihre Atmung erforderten. Eine obere gastrointestinale Röntgenaufnahmeserie, obere Endoskopie und Ultraschall des Abdomens waren normal. Eine Leuprolidacetat- Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im Juli 1988 begonnen. Ihre Symptome von Übelkeit und chronischem Abdominalschmerz ließen nach. Außerdem wird nun eine kleinere Dosis Theophyllin für ihre Lungenerkrankung erforderlich, mit einer dramatischen Verbesserung in den gesehenen Lungenfunktionstests.
Patient Nummer 19 ist eine 43 Jahre alte weiße Frau, die wegen Übelkeit und Schmerzen im rechten oberen Quadranten überwiesen worden war. Eine obere gastrointestinale Endoskopie, obere gastrointestinale Röntgenaufnahmeserien und eine axiale Computertomographie des Abdomens zeigten alle normale Ergebnisse. Endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie offenbarten einen möglichen Defekt des Ductus cysticus der Gallenblase. Eine Cholezystektomie wurde durchgeführt; jedoch war das Gallenblasenbett normal, und es wurden keine Steine gefunden. Postoperativ bestanden die Symptome des Patienten fort. Eine Leuprolidacetat-Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im August 1988 begonnen. Nach 6 Wochen Leuprolidacetat-Therapie verschwanden alle Symptome. Nach sechs Monaten Behandlung war der Patient symptomfrei. Das Medikament wurde im März 1989 eingestellt ohne eine wiederkehrende Erkrankung.
Patient Nummer 20 ist eine 65 Jahre alte weiße Frau, die wegen Übelkeit, Abdominalschmerz und Konstipation von mehrjähriger Dauer überwiesen wurde. Nach einer umfassenden Untersuchung durch viele frühere Ärzte wurde diesem Patienten erzählt, ihr Problem wäre "in ihrem Kopf und sie müßte eben damit leben". Eine Leuprolidacetat-Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im Oktober 1988 begonnen. Der Patient ist nun symptomfrei.
Patient Nummer 22 ist eine 23 Jahre alte weiße Frau, die wegen einer 5-monatigen Entwicklung von Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz und der Unfähigkeit, sogar ihren eigenen Speichel hinunterzuschlucken, überwiesen wurde. Sie war umfassend untersucht worden; jedoch wurde keine Diagnose gefunden. Im November 1988 zeigten Untersuchungen einen positiven Ebstein Barr-Titer von 1:1280, der auf eine fortschreitende chronische Mononukleose und begleitende gastroduodenale motorische Dysfunktion hinwies. Eine Leuprolidacetat-Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im Dezember 1988 begonnen. Eine dramatische Reaktion wurde nach drei Monaten Therapie gesehen. Dieser Patient ist nun fähig zu schlucken und zu essen.
Patient Nummer 7 ist eine 67 Jahre alte weiße Frau, die im April 1988 angesehen wurde, als sie über schwere, tiefe, bohrende rektale Schmerzen klagte. Sie war vorher von vielen Ärzten untersucht worden und wurde mit Antidepressiva ohne Erleichterung behandelt. Konventionelle Untersuchungen, die obere gastrointestinale Röntgenaufnahmeserien, Bariumeinlauf, Kolonoskopie und axiale Computertomographie des Abdomens umfassen, ergaben alle normale Ergebnisse. Eine Leuprolidacetat-Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im Juni 1988 begonnen. Innerhalb von 8 Wochen der Therapie war dieser Patient symptomfrei.
Patient Nummer 8 ist eine 36 Jahre alte weiße Frau, die zum ersten Mal 1977 im VA-Krankenhaus in Gainesville, Florida angesehen wurde. Sie war in der Armee, und ihr wurde eine medizinische Befreiung wegen ihres chronischen Abdominalschmerzes gegeben. Eine umfassende Untersuchung einschließlich Laparotomie und Cholezystektomie zeigte keine Ursache der Erkrankung. 1981 offenbarte eine MMC-Aufzeichnung ihres Magens und Dünndarms eine schwere motorische Erkrankung, übereinstimmend mit intestinaler Pseudo-Obstruktion. Seitdem hat sie an mehreren experimentellen Protokollen ohne Erleichterung teilgenommen. Seit 1985 wurde dieser Patient mindestens eine Woche pro Monat in das Krankenhaus zum naso-gastrischen Absaugen, zur Hydratisierung, dekompressiven Kolonoskopie und medizinischen Therapie eingeliefert. Eine Behandlung mit Leuprolidacetat gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im September 1988 begonnen. Seit dem Beginn der Leuprolidacetat- Behandlung erlebte dieser Patient chronisch keine schweren Symptome mehr und erfuhr keine Krankenhauseinlieferungen, seitdem diese Medikamenten-Therapie begonnen wurde.
Patient Nummer 15 ist eine 38 Jahre alte weiße Frau, die eine abdominale Aufblähung, Fieber erlebte und unfähig war, eine orale Aufnahme bei sich zu behalten. Sie wurde umfassend bei mehreren Institutionen untersucht, ohne daß eine Diagnose erreicht wurde. Als sie 1988 untersucht wurde, benötigte sie parentale Hyperalimentation zur Gewichtskontrolle. Sie wurde einer untersuchenden Laparotomie unterzogen, die nur eine akute/chronische Entzündung zeigte. Eine Leuprolidacetat- Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im März 1988 begonnen. Ihre Symptome verbesserten sich stetig, und sie benötigt nun keine parentale Ergänzung. Sie kehrte zur Arbeit zurück.
Patient Nummer 16 ist eine 60 Jahre alte Frau mit langandauernder Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerz, nach einer Roux-en-Y Anastomose der Gastro-Jejunostomie wegen einer alkalischen Rückflußgastritis, sekundär zu einer trunkulären Vagotomie und Billroth II für die schwer behandelbare idiopathische peptische Ulcus-Erkrankung. Ihr Gewicht betrug 96 Pfund. Eine Leuprolidacetat-Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im August 1988 begonnen. Ihre Symptome sind erleichtert worden, und sie ist nun fähig, zu essen und ihr Idealgewicht von 115-118 Pfund zu halten.
Patient Nummer 23 ist eine 39 alte weiße Frau, die 1984 wegen chronischer Übelkeit, Erbrechen und Abdominalschmerz untersucht wurde, nach einer Roux-en-Y Anastomose der Gastro- Jejunostomie wegen einer alkalischen Rückflußgastritis, sekundär zu einer trunkulären Vagotomie und Billroth II für die schwer behandelbare idiopathische peptische Ulcus-Erkrankung. Die Verwendung von Opiaten, um ihre Schmerzen zu kontrollieren, bewirkte den Verlust ihrer Arbeit als registrierte Krankenschwester. Eine Leuprolidacetat-Therapie gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 wurde im November 1988 begonnen. Sie ist nun symptomfrei und benötigt keine Opiate gegen die Schmerzen.

Beispiel 3

Behandlung von Patienten mit vorangegangener Ovarektomie

Zwei der in Beispiel 1 diskutierten Patienten waren Frauen, die einer Operation zur Entfernung ihrer Ovarien unterzogen wurden. Der erste Patient, Nummer 3, hatte sich dieser Operation etwa zwei Jahre vor dem Beginn der Leuprolidacetat-Behandlung unterzogen. Der zweite Patient, Nummer 4, unterzog sich der Ovarektomie 18 Monate nach dem Beginn der Behandlung mit Leuprolidacetat.
In beiden Fällen war die wirksame Dosis von Leuprolidacetat höher als die wirksame Dosis, die für Patienten erforderlich war, denen die Ovarien nicht entfernt worden waren.
Dem Patient Nummer 3 wurde anfänglich eine Tagesdosis von Leuprolidacetat von 0,5 mg gegeben. Diese wurde erhöht auf 1,0 mg, um ihre Symptome zu überwinden.
Patient Nummer 4 war symptomfrei mit der Tagesdosis von 0,5 mg Leuprolidacetat vor der Entfernung ihrer Ovarien. Nach der Ovarektomie jedoch war diese Dosis nicht ausreichend. Eine wirksame Tagesdosis von 1,0 mg wurde herausgefunden, um ihre Symptome zu erleichtern.

Beispiel 4

Leuprolidacetat-Effekte auf die Migrierenden Motorischen Komplexe bei Ratten

Elf weiblichen Wistar-Ratten, die zwischen 175 und 250 g wogen, wurden je vier bipolare Ag/AgCl-Elektroden implantiert (dessen Herstellung beschrieben ist bei: Mathias, Am. J. Physiology, 249:G416-G421, 1981). Die Elektroden wurden 5 cm vom Ligament von Trietz und 5 cm abseits auf das Jejunal serosa angenäht. Die Anzahl der migrierenden myoelektrischen Komplexe wurden unter Verwendung eines R-612 Dynographes (Sensor-Medics, Anaheim, CA) aufgezeichnet. Die Ratten hungerten 36 Stunden lang vor dem Aufzeichnen und Füttern (keine Nahrung, freies Wasser) und wurden in speziellen Käfigen gehalten, um den Kot zu entfernen. Nach 36 Stunden des Hungerns wurden die Migrierenden Motorischen Komplexe (MMC) bei einer Empfindlichkeit von 0,2 mV/cm, 2,5 mm/sec Papiergeschwindigkeit und einer Zeitkonstanten von 1 für eine Dauer von 2 bis 4 Stunden aufgezeichnet. Sofort nach der aufzeichnenden Sitzung des Hungerns, wurden die Ratten mit 2 Bisquits aus Purina-Rattenfutter gefüttert, indem während des Fütterns gleichzeitig aufgezeichnet und für 4 Stunden fortgefahren wurde.
Diesem Verfahren folgten 2 bis 4 aufzeichnende Sitzungen vor der Behandlung mit Leuprolidacetat (Kontrollen).
Leuprolidacetat wurde dann täglich am Morgen subkutan in die hinteren Extremitäten in einer Dosis zwischen 2 bis 40ug/100 g Körpergewicht verabreicht. Nach einer Periode von mindestens 24 Stunden nach Behandlung mit Leuprolid, wurden die aufzeichnenden Sitzungen des Hungerns/Fütterns begonnen, wie für die Kontrollen beschrieben, um Aufzeichnungen über 2 bis 4 Sitzungen zu erhalten. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8 Migrierende Motorische Komplexe (MMC/Stunde) KONTROLLEN BEHANDLUNG Dosis gehungert gefüttert L-gehungert L-gefüttert * Stellt Hemmung des gefütterten Zustandes dar; alle Werte ausgedrückt als Mittelwert ± SEM t P < 0,001, gefüttert gegen Lupron-gefüttert f P < 0.0001, gefüttert gegen Lupron-gefüttert q < 0,017, gefüttert gegen Lupron-gefüttert L-gehungert und L-gefüttert bedeuten Lupron-behandelte Tiere
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Abnahme in den MMC/Stunde bei weiblichen Ratten im gefütterten Zustand bei Ratten, die täglich mit so wenig wie 2 ug/100 g Körpergewicht Leuprolidacetat behandelt wurden, eliminiert wird.

Beispiel 5

Leuprolidacetat bei ovarektomisierten weiblichen Ratten

Weibliche Wistar-Ratten wurden ovarektomisiert und konnten sich zehn Tage erholen. Bipolare Ag/AgCl-Elektroden wurden dann implantiert, wie für Beispiel 4 bschrieben. Kontroll-MMC- Anzeigen in den gehungerten und gefütterten Zuständen wurden vor der Behandlung mit Leuprolidacetat (Kontrollen) aufgezeichnet, wie in Beispiel 4 beschrieben.
Eine Behandlung mit Leuprolidacetat folgte unter Verwendung von Dosen im Bereich von 2 bis 250 ug/100 g Körpergewicht. Aufzeichnungen des Hungerns und Fütterns wurden, wie für Beispiel 4 beschrieben, erhalten. Die Ergebnisse dieser Studien werden in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9 Migrierende Motorische Komplexe bei ovarektomisierten Ratten (MMC/Stunde) OVX-KONTROLLEN OVX-BEHANDLUNG Dosis gehungert gefüttert L-gehungert L-gefüttert Alle Werte ausgedrückt als der Mittelwert ± SEM; * bedeutet Hemmung des gefütterten Zustandes; t P < 0,0001 gefüttert gegen L-gefüttert; f P < 0,0001 gefüttert gegen L-gefüttert; L-gehungert und L-gefüttert bedeutet Lupron-behandelte Tiere.
Diese Ergebnisse zeigen, daß höhere Dosen von Leuprolidacetat (100 ug/100 g Körpergewicht) erforderlich sind, um die Abnahme von MMC/Stunde bei gefütterten weiblichen Ratten zu überwinden.

Beispiel 6

Behandlung des Endstadiums der Sklerodermie

Sklerodermie ist als eine chronische Erkrankung unbekannter Ursache definiert, die durch diffuse Fibrose, degenerative Veränderungen und vaskulare Abnormitäten in der Haut, Gelenkstrukturen und inneren Organen, insbesondere dem Esophagus, Intestinaltrakt, der Schilddrüse, Lunge, dem Herzen und der Niere charakterisiert ist.
Der Patient Nummer 6 war im Endstadium der Sklerodermie. Sie war bettlägerig für etwa acht Monate, unfähig Nahrung nach dem Essen bei sich zu behalten und wurde unter totaler parentaler Hyperalimentation (TPN) gehalten, um Körpergewicht und - flüssigkeit und Elektrolytgleichgewicht für fünf Monate aufrechtzuhalten.
Dieser Patient wurde täglich mit 0,5 mg Leuprolidacetat durch subkutane Injektion gemäß dem Protokoll von Beispiel 1 behandelt. Nach fünf Wochen Therapie war sie fähig, sich aktiv umherzubewegen und benötigte keine TPN-Zufuhr. Sie wurde aus dem Krankenhaus entlassen, aß ohne Schwierigkeit und hatte an Gewicht zugenommen.
Nach vier Monaten Therapie und Erholung von den gastrointestinalen Problemen, die mit ihrer Erkrankung verbunden waren, erlitt dieser Patient einen schweren myokardialen Infarkt und verstarb. Ihr Tod wurde der Dauer und den Komplikationen, die mit ihrer Erkrankung verbunden waren, zugeschrieben und implizierten nicht die Verwendung der gegebenen Medikamente.

Claims

1. Die Verwendung eines Analogons eines Gonadotropin freisetzenden Hormons zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Motilitätsstörungen hinsichtlich des Darm- Nervensystems, bezogen auf eine funktionelle Darmerkrankung, ein Reizdarmsyndrom oder autonome Neuropathien der Diabetes, Sklerodermie oder Parkinsonsche Krankheit.

2. Die Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung einer funktionellen Darmerkrankung des Typs gastroduodenaler motorischer Dysfunktion, intestinaler Pseudo-Obstruktion, idiopathischer intestinaler Hohleingeweide-Myopathie/Neuropathie, schwerer intestinaler Konstipation oder der Post- Vagotomie-Syndrome.

3. Die Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das besagte Analogon eine Verbindung der Formel: pGlu - His - Trp - Ser - Tyr-X - Leu - Arg - Pro - NHC&sub2;H&sub5; ist, worin X eine Aminosäure der D-Konfiguration darstellt.

4. Die Verwendung nach Anspruch 3, worin das besagte Analogon eine Verbindung der Formel: pGlu - His - Trp - Ser - Tyr - D-Leu - Leu - Arg - Pro - NHC&sub2;H&sub5; ist.

5. Die Verwendung nach Anspruch 1, worin das besagte Analogon ein Peptid mit einer Aminosäure der D-Konfiguration in der 6- Position ist.