DE60132072T2 - Verwendungen zur behandlung von fsh-verbundenen zuständen mit gnrh antagonisten - Google Patents

Verwendungen zur behandlung von fsh-verbundenen zuständen mit gnrh antagonisten Download PDF

Info

Publication number
DE60132072T2
DE60132072T2 DE60132072T DE60132072T DE60132072T2 DE 60132072 T2 DE60132072 T2 DE 60132072T2 DE 60132072 T DE60132072 T DE 60132072T DE 60132072 T DE60132072 T DE 60132072T DE 60132072 T2 DE60132072 T2 DE 60132072T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
analog
fsh
gnrh
gnrh antagonist
ala
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60132072T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60132072D1 (de
Inventor
Marc B. Brookline GARNICK
M. Paul Topsfield MARTHA
Christopher J. Hillsborough MOLINEAUX
Alex Santa Barbara DE PAOLI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SPECIALITY EUROP PHARMA Ltd
SPECIALITY EUROPEAN PHARMA Ltd
Original Assignee
SPECIALITY EUROP PHARMA Ltd
SPECIALITY EUROPEAN PHARMA Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SPECIALITY EUROP PHARMA Ltd, SPECIALITY EUROPEAN PHARMA Ltd filed Critical SPECIALITY EUROP PHARMA Ltd
Publication of DE60132072D1 publication Critical patent/DE60132072D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60132072T2 publication Critical patent/DE60132072T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts

Description

  • Verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der U.S. Provisional Application Nr. 60/185.573, hinterlegt am 28. Februar 2000, der U.S. Provisional Application Nr. 60/185.574, hinterlegt am 28. Februar 2000, der U.S. Provisional Application Nr. 60/238.337, hinterlegt am 5. Oktober 2002 und der U.S. Provisional Application Nr. 60/238.338, hinterlegt am 5. Oktober 2000, die hierin jeweils in ihrer Gesamtheit durch Verweis aufgenommen sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) sind Hormone, die von der Hypophyse freigesetzt werden. Diese Hormone regulieren die Funktionsweise der Gonaden und die Produktion und Reifung von Gameten. LH und FSH werden im Allgemeinen von der Hypophyse vor Freisetzung eines auslösenden Hormons aus dem Hypothalamus freigesetzt. Luteinisierendes Hormon-Releasing Hormon (LHRH, auch als Gonadotropin-Releasing Hormon oder GnRH bekannt) ist eines der Haupt-Hypothalamushormone, das die Freisetzung von LH und FSH auslöst. Daher stellt die Freisetzung von GnRH einen Kontrollpunkt in der physiologischen Regulierung der Gonadenfunktion dar.
  • LH- und FSH-Freisetzung sind für die Ovulation bei Frauen und zur Reifung von Spermien bei Männern notwendig. Dementsprechend sind Verbindungen, welche die LH- und/oder FSH-Freisetzung durch Blockade der Wirkung von GnRH hemmen, wie z. B. GnRH-Superagonisten und -Antagonisten, in der Behandlung von sexualhormonassoziierten Erkrankungen nützlich.
  • Zur Verringerung der LH-Produktion sind Superagonisten des Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptors (GnRH-R), wie z. B. Leuprolid und Goserelin, verwendet worden. Allerdings wirken solche GnRH-Superagonisten anfänglich durch Simulierung der LH-Freisetzung (und häufig durch Produktion von Testosteron oder Östrogen) und wirken nur nach anhaltender Behandlung durch Desensibilisierung von GnRH-R, sodass kein LG mehr produziert wird. Bei Prostatakrebspatienten führt beispielsweise die anfängliche Stimulierung der LH-Produktion durch den Superagonisten zu einem anfänglichen Anstieg der Produktion von männlichen Hormonen, sodass die anfängliche Reaktion auf Superagonistentherapie eine Verschlimmerung anstelle einer Linderung des Leidens des Patienten ist (z. B. nimmt Tumorwachstum zu). Dieses Phänomen, auch als "Flare-Reaktion" bekannt, kann zwei bis vier Wochen andauern. Zusätzlich kann jede nachfolgende Verabreichung des Superagonisten einen kleinen LH-Anstieg verursachen (als "Acute-on-chronic"-Phänomen bekannt), das dieses Leiden erneut verschlimmern kann.
  • Antagonisten der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptoren (GnRH-R) sind entwickelt worden, um die mit GnRH-Agonisten assoziierte Flare-Reaktion zu überwinden. Ein typisches Problem, das häufig bei GnRH-Antagonisten-Peptiden auftritt, ist jedoch das Auftreten von histaminfreisetzender Aktivität. Diese histaminfreisetzende Aktivität stellt ein ernsthaftes Hindernis für die klinische Verwendung solcher Antagonisten dar, da Histaminfreisetzung zu negativen Nebenwirkungen wie Ödemen und Juckreiz führt. Viele GnRH-Antagonisten-Peptide leiden auch unter geringer Wasserlöslichkeit, was die Formulierung des Antagonisten zur In-vivo-Verabreichung verkompliziert. Aufgrund dieser Eigenschaften ist nur ein Teil der GnRH-Antagonisten für eine In-vivo-Verwendung geeignet.
  • Sogar von GnRH-Antagonisten, die in vivo verwendet wurden, wie z. B. Cetrorelix und Nal-Glu, ist berichtet worden, dass obwohl diese Antagonisten LH-Spiegel reduzierten, sie FSH-Spiegel nicht signifikant beeinflussten, wenn der Antagonist dem Individuum in einer einzigen Bolus-Injektion verabreicht wurde (T. Reissmann et al., Human Reproduction 10(8), 1974–81 (1995), und K. Diedrich et al., Human Reproduction 9(5), 788–91 (1994)).
  • Dementsprechend sind GnRH-Antagonisten, die zur Verwendung in vivo geeignet sind (die beispielsweise höhere Wasserlöslichkeit und geringere histaminfreisetzende Aktivität aufweisen) und die in der Lage sind, LH und/oder FSH-Produktion in einem Individuum zu hemmen, zur Verwendung für mit FSH assoziierte Leiden ge eignet, obwohl frühere Versuche, FSH-Spiegel mit nRH-Antagonisten zu verringern, ungeeignet waren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt GnRH-Antagonisten und Formulierungen davon, die zur Verwendung in vivo geeignet sind und die in der Lage sind, sowohl LH- als auch FSH-Produktion zu hemmen, sowie deren Verwendung bei der Behandlung von FSH-assoziierten Leiden bereit. Die vorliegende Erfindung basiert zumindest teilweise auf der Entdeckung, dass eine Behandlung von Individuen mit GnRH-Antagonisten, z. B. Abarelix, unter Verwendung von Retardformulierungen wie den hierin beschriebenen die langfristige Unterdrückung von FSH-Spiegeln im Individuum ermöglicht (im Vergleich zu beispielsweise FSH-Spiegeln, die nach Behandlung mit einem GnRH-Agonisten erreicht werden). Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines GnRH-Antagonisten, der für In-vivo-Verabreichung geeignet ist, um sowohl Plasma-FSH- als auch LH-Spiegel in einem Individuum zu verringern, bei der Herstellung einer Retardformulierung zur Behandlung von hormonrefraktärem Prostatakrebs in einem Individuum, worin der GnRH-Antagonist eine Peptidverbindung, die folgende Struktur umfasst: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, worin
    • A
    pyro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar oder Ac-D-PA oder ein Analog davon ist;
    B
    His oder 4-Cl-D-Phe oder ein Analog davon ist;
    C
    Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) oder D-Trp oder ein Analog davon ist;
    D
    Ser oder ein Analog davon ist;
    E
    N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist;
    F
    D-Asn oder D-Gln ist;
    G
    Leu oder Trp oder ein Analog davon ist;
    H
    Lys(iPr), Gln, Met oder Arg oder ein Analog davon ist;
    I
    Pro oder ein Analog davon ist; und
    J
    Gly-NH2 oder D-Ala-NH2 oder ein Analog davon ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, worin der GnRH-Antagonist gegebenenfalls eine Peptidverbindung, die folgende Struktur umfasst:
    Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder
    Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ist,
    worin die Retardformulierung des GnRH-Antagonisten eine feste ionische Komponente eines GnRH-Antagonisten und ein Trägermakromolekül umfasst, worin der Träger und der GnRH-Antagonist, die verwendet werden, um den Komplex zu bilden, in einem Gewichtsverhältnis Träger:Antagonist von 0,5:1 bis 0,1:1 kombiniert sind und worin die Dosierung des GnRH-Antagonisten 100–200 mg/Monat beträgt. Ein GnRH-Antagonist, der in der Lage ist, sowohl Plasma-FSH- als auch -LH-Spiegel in einem Individuum zu verringern, kann in einer Menge oder einer Formulierung an ein Individuum verabreicht werden, die Plasma-FSH-Spiegel im Individuum wirksam auf einen symptomlindernden Wert reduziert, wodurch ein FSH-assoziiertes Leiden im Individuum behandelt wird. In einer Ausführungsform beträgt der symptomlindernde Spiegel von FSH 4 ng/dl oder weniger, 3 ng/dl oder weniger, 2 ng/dl oder weniger oder etwa 1 ng/dl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der symptomlindernde Spiegel 5 mIU/ml oder weniger, 4 mIU/Ml oder weniger, 3 mIU/ml oder weniger, 2 mIU/ml oder weniger oder 1 mIU/ml oder weniger. Bereiche zwischen den oben angeführten Werten, z. B. 1–4 mIU/ml, 1–3 mIU/ml oder 2–4 mIU/ml, sollen auch Teil dieser Erfindung sein. Beispielsweise sollen Bereiche, die eine Kombination eines beliebigen der oben angeführten Werte als Ober- und/oder Untergrenze verwenden, auch umfasst sein.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist der GnRH-Antagonist eine Peptidverbindung, die folgende Struktur umfasst: Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 oder Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist der GnRH-Antagonist eine ED50 der Histaminfreisetzung bei einem Standard-In-vitro-Histaminfreisetzungstest von zumindest 3 μg/ml, 5 μg/ml oder 10 μg/ml auf.
  • In einer anderen Ausführungsform wird der GnRH-Antagonist an das Individuum unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die einen festen ionischen Komplex aus einem GnRH-Antagonisten und einem Trägermakromolekül umfasst, worin der Gehalt an GnRH-Antagonist im Komplex zumindest 40 Gew.-%, vorzugsweise zumindest 45, 50, 55, 57, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 oder 95 Gew.-%, beträgt. Bereiche zwischen den oben angeführten Werten, z. B. zumindest etwa 50 bis etwa 80 Gew.-%, zumindest etwa 60 bis etwa 90 Gew.-% oder zumindest etwa 57 bis etwa 80 Gew.-%, sollen ebenfalls Teil dieser Erfindung sein. Beispielsweise sollen Bereiche von Werten, die eine Kombination eines beliebigen der oben angeführten Werte als Ober- und/oder Untergrenzen verwenden, auch umfasst sein.
  • Dementsprechend beträgt die Dosierung des GnRH-Antagonisten in einer anderen Ausführungsform etwa 5–500 μg/kg/Tag, etwa 10–400 μg/kg/Tag oder etwa 20–200 μg/kg/Tag. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Dosierung des GnRH-Antagonisten etwa 100 μg/kg/Tag.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Verringerung von FSH-Spiegeln in einem Individuum bereit. Das Verfahren umfasst die Verabreichung eines GnRH-Antagonisten, der für In-vivo-Verabreichung geeignet ist und in der Lage ist, sowohl Plasma-FSH- als auch -LH-Spiegel in einem Individuum zu verringern, in einer Menge oder in einer Formulierung, die Plasma-FSH-Spiegel im Individuum wirksam verringert, wodurch FSH-Spiegel im Individuum verringert werden.
  • Andere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden detaillierten Beschreibung und den Ansprüchen.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine graphische Darstellung von Plasma-LH-Spiegeln in Individuen, die an der in Beispiel 1 beschriebenen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen.
  • 2 ist eine graphische Darstellung von Plasma-FSH-Spiegeln in Individuen, die an der in Beispiel 1 beschriebenen klinischen Phase-II-Studie teilnahmen.
  • 3 ist eine graphische Darstellung des in Beispiel 1 beschriebenen Behandlungsschemas für die Studien A und B. In Studie A wurde Leuprolid (Lupron Depot®) als Monotherapie verabreicht, in Studie B wurde es in Kombination mit täglichem Bicalutamid (Casodex®) verabreicht.
  • 4A ist eine graphische Darstellung, die Plasma-FSH- und LH-Spiegel bei Individuen zeigt, die an der in Beispiel 2 beschriebenen klinischen Studie A der Phase III teilnahmen.
  • 4B ist eine graphische Darstellung, die Plasma-FSH- und LH-Spiegel in Individuen zeigt, die an der in Beispiel 2 beschriebenen klinischen Studie B der Phase III teilnahmen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt GnRH-Antagonisten und Formulierungen davon bereit, die zur In-vivo-Verwendung geeignet sind und sowohl LH- als auch FSH-Produktion hemmen, sowie deren Verwendung zur Behandlung von FSH-assoziierten Leiden. Die vorliegende Erfindung basiert zumindest zum Teil auf der Entdeckung, dass die Behandlung von Individuen mit GnRH-Antagonisten, z. B. Abarelix, unter Verwendung der hierin beschriebenen Retardformulierungen die langfristige Unterdrückung von FSH-Spiegeln im Individuum ermöglicht (beispielsweise im Vergleich zu FSH-Spiegeln, die durch Behandlung mit einem GnRH-Agonisten erreicht wurden).
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines GnRH-Antagonisten, der für In-vivo-Verabreichung zur Reduzierung sowohl des FSH- als auch des LH-Plasmaspiegels in einem Individuum geeignet ist, zur Herstellung einer Retardformulierung zur Behandlung von hormonrefraktärem Prostatakrebs eines Individuums bereit, worin der GnRH-Antagonist eine Peptidverbindung ist, welche die folgende Struktur umfasst: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, worin
    • A
    pyro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar oder Ac-D-PA oder ein Analog davon ist;
    B
    His oder 4-Cl-D-Phe oder ein Analog davon ist;
    C
    Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) oder D-Trp oder ein Analog davon ist;
    D
    Ser oder ein Analog davon ist;
    E
    N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist;
    F
    D-Asn oder D-Gln ist;
    G
    Leu oder Trp oder ein Analog davon ist;
    H
    Lys(iPr), Gln, Met oder Arg oder ein Analog davon ist;
    I
    Pro oder ein Analog davon ist; und
    J
    Gly-NH2 oder D-Ala-NH2 oder ein Analog davon ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, worin der GnRH-Antagonist gegebenenfalls eine Peptidverbindung, die folgende Struktur umfasst:
    Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; oder
    Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; ist,
    worin die Retardformulierung des GnRH-Antagonisten eine feste ionische Komponente eines GnRH-Antagonisten und ein Trägermakromolekül umfasst, worin der Träger und der GnRH-Antagonist, die verwendet werden, um den Komplex zu bilden, in einem Gewichtsverhältnis Träger:Antagonist von 0,5:1 bis 0,1:1 kombiniert sind und worin die Dosierung des GnRH-Antagonisten 100–200 mg/Monat beträgt.
  • Wie hierin verwendet soll der Begriff "hormonrefraktärer Prostatakrebs" Krebsformen eines Typs einschließen, deren Wachstum typischerweise durch Sexualhormone beschleunigt wird, aber deren Wachstumsfähigkeit unabhängig von Sexualhormonen geworden ist.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Begriff "Individuum" warmblütige Tiere, vorzugsweise Säugetiere, einschließlich Menschen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Individuum ein Primat. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform ist der Primat ein Mensch.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Begriff "GnRH-Antagonist" eine Verbindung, die den Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptor hemmt, sodass die Freisetzung von Gonadotropinen gehemmt wird. Der Begriff "GnRH-Antagonist" kann austauschbar mit dem Begriff "GnRH-R-Antagonist" verwendet werden, so dass Verbindungen inkludiert sind, die GnRH-R hemmen, sodass die Freisetzung von sowohl LH als auch FSH gehemmt wird. GnRH-Antagonisten der vorliegenden Erfindung sind zur In-vivo-Verabreichung geeignet und weisen beispielsweise gute Wasserlöslichkeit und/oder geringe Histaminfreisetzungsaktivität auf. Bevorzugtere GnRH-Antagonisten sind jene mit geringer Histaminfreisetzungsaktivität (z. B. eine ED50 der Histaminfreisetzung in einem Standard-In-vitro-Histaminfreisetzungstest von zumindest 3 μg/ml, noch bevorzugter zumindest 5 μg/ml und noch bevorzugter zumindest 10 μg/ml) und mit Wasserlöslichkeit. Histaminfreisetzungsaktivität kann beispielsweise durch das im US-Patent 4.851.385 an Roeske beschriebene Verfahren getestet werden. Bevorzugte GnRH-Antagonisten mit geringer Histaminfreisetzungsaktivität und mit Wasserlöslichkeit umfassen die in US-Patent 5.843.901 , veröffentlicht am 1. Dezember 1998, offenbarten Verbindungen, wobei dessen gesamter Inhalt hierin ausdrücklich durch Verweis aufgenommen ist. Ein besonders bevorzugter GnRH-Antagonist umfasst die Struktur: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-GnRH (hierin Abarelix genannt). Die Wirksamkeit der Kandidaten-GnRH-Antagonisten bei der Hemmung der LH-Freisetzung kann beispielsweise in einem Tiermodell getestet werden, wie etwa in dem von Corbin und Beattie, Endocrine Res. Com mun. 2, 1 (1975), beschriebenen. In diesem Test wird die GnRH-Antagonistenaktivität einer Kandidatenverbindung durch Messung der antiovulatorischen Aktivität (AOA) der Verbindung bei Ratten getestet. Die Wirksamkeit von Kandidaten-GnRH-Antagonisten bei der Hemmung der FSH-Freisetzung kann beispielsweise unter Verwendung eines von Rose et al., Endocrine Reviews 21(1), 5–22, beschriebenen Tests getestet werden, wobei dessen Inhalt hierin durch Verweis aufgenommen ist.
  • Für Berichte über GnRH-Antagonisten siehe auch B. H. Vickery et al. (Hrsg.), "GnRH and its Analogs: Contraceptive and Therapeutic Applications", MTP Press Limited, Lancaster, PA; und G. Schaison, J. Steroid Biochem. 33(4B), 795 (1989). Exemplarische GnRh-Antagonisten, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Nona- und Dekapeptide, sowie Peptidomimetika, welche die Struktur von natürlichen GnRH nachahmen. GnRH-Antagonisten werden nachstehend detaillierter beschrieben.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Begriff "Verabreichung" an ein Individuum die Abgabe, Verabreichung oder Anwendung eines GnRH-Antagonisten, z. B. eines GnRH-Antagonisten, in einer pharmazeutischen Formulierung an ein Individuum auf beliebige Weise der Verabreichung der Zusammensetzung an der gewünschten Stelle in einem Individuum, einschließlich der Verabreichung entweder über den parenteralen oder den oralen Weg, intramuskuläre Injektion, subkutane/intradermale Injektion, intravenöse Injektion, bukkale Verabreichung, transdermale Verabreichung, Verabreichung über Rektum, Kolon oder Vagina, intranasal oder über die Atemwege.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Begriff "wirksame Menge" eine Menge, die in den Dosierungen und Zeiträumen, die notwendig sind, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen, wirksam ist, z. B. die ausreicht, um ein FSH-assoziiertes Leiden in einem Individuum zu behandeln. Eine wirksame Menge eines GnRH-Antagonisten, wie hierin definiert, kann je nach Faktoren wie Krankheitszustand, Alter und Gewicht des Individuums und der Fähigkeit des GnRH-Antagonisten, eine erwünschte Reaktion im Individuum auszulösen, variieren. Dosierungspläne können angepasst werden, um für die optimale therapeutische Reaktion zu sorgen. Eine wirksame Menge ist eine, in der die therapeutisch positiven Wirkungen des GnRH-Antagonisten gegenüber jeglichen toxischen oder schädlichen Wirkungen (z. B. Nebenwirkungen) überwiegen.
  • Wie hierin verwendet steht der Begriff "symptomlindernder Spiegel" für einen FSH-Plasmaspiegel in einem Individuum, der ausreicht, um zumindest ein Symptom zu lindern, das mit einem FSH-assoziierten Leiden im Individuum in Zusammenhang steht. Beispielsweise kann ein symptomlindernder FSH-Spiegel in einem Individuum weniger als etwa 5 ng/dl, vorzugsweise weniger als etwa 4 ng/dl und noch bevorzugter weniger als etwa 3 mg/dl betragen. Ein symptomlindernder FSH-Spiegel in einem Individuum kann zwischen etwa 5 ng/dl und 0 ng/dl betragen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind der systemlindernde Spiegel etwa 5 mIU/ml oder weniger, etwa 4 mIU/ml oder weniger, etwa 3 mIU/ml oder weniger, etwa 2 mIU/ml oder weniger oder etwa 1 mIU/ml oder weniger. Bereiche zwischen den oben angeführten Werten z. B. etwa 1–4 mIU/ml, etwa 1–3 mIU/ml oder etwa 2–4 mIU/ml, sollen ebenfalls Teil dieser Erfindung sein. Beispielsweise sollen auch Bereiche, die eine Kombination eines beliebigen der oben angeführten Werte als Ober- und/oder Untergrenze verwenden, eingeschlossen sein.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Begriff "FSH-Tiefpunkt" den Punkt, an dem FSH-Spiegel, z. B. FSH-Plasmaspiegel, in einem Individuum nach weiterer Behandlung mit einem GnRH-R-Antagonisten nicht weiter sinken. Beispielsweise ist ein FSH-Tiefpunkt in einem Individuum erreicht, wenn die FSH-Plasmaspiegel im Individuum unter 5 ng/dl, vorzugsweise unter 4 ng/dl, noch bevorzugter unter 3 ng/dl oder unter 2 ng/dl und noch bevorzugter unter 1 ng/dl liegen. Vorzugsweise ist ein FSH-Tiefpunkt in einem Individuum erreicht, wenn die FSH-Plasmaspiegel im Individuum unter 5 mIU/ml, vorzugsweise unter 4 mIU/ml, noch bevorzugter unter 3 mIU/ml oder unter 2 mIU/ml und noch bevorzugter unter 1 mIU/ml liegen.
  • Wie hierin verwendet umfasst der Begriff "gutartige Prostatahypertrophie" die nichtbösartige Hypertrophie oder Vergrößerung der Prostatadrüse. Gutartige Prostatahypertrophie wird beispielsweise von S. A. Goonewardena, Ceylon Med J. 43(4), 177–81 (1998), und von W. K. Mebust, JAMA 268 (10), 1269 (1992), beschrieben, wobei deren Inhalt hierin durch Verweise aufgenommen ist.
  • Es versteht sich, dass ein GnRH-Antagonist, der zur In-vivo-Verabreichung geeignet ist und in der Lage ist, sowohl Plasma-FSH- als auch -LH-Spiegel im Individuum zu verringern, dem Individuum in einer Menge oder Formulierung verabreicht werden kann, welche die Plasma-FSH-Spiegel im Individuum wirksam verringern, wodurch FSH-Spiegel im Individuum gesenkt werden.
  • Verschiedene Aspekte der Erfindung werden in den folgenden Unterabschnitten näher beschrieben.
  • GnRH-Antagonisten
  • GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung bevorzugt werden, umfassen jene, die in US-Patent 5.843.901 beschrieben werden. Beispielsweise umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide die folgende Struktur umfassen: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, worin A D-Glu, L-Glu oder ein Analog davon ist; B D-His, L-His oder ein Analog davon ist; C D-Trp, L-Trp oder ein Analog davon ist; D D-Ser, L-Ser oder ein Analog davon ist; E D-Tyr, L-Tyr oder ein Analog davon ist; F D-Asparagin, L-Asparagin, D-Glutamin oder L-Glutamin ist; G D-Leu L-Leu oder ein Analog davon ist; H D-Arg, L-Arg oder ein Analog davon ist; I D-Pro, L-Pro oder ein Analog davon ist; und J D-Gly, L-Gly oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen: A-B-C-D-E-F-G-H-I, worin A D-Glu, L-Glu oder ein Analog davon ist; B D-His, L-His oder ein Analog davon ist; C D-Trp, L-Trp oder ein Analog davon ist; D D-Ser, L-Ser oder ein Analog davon ist; E D-Tyr, L-Tyr oder ein Analog davon ist; F D-Asparagin, L-Asparagin, D-Glutamin oder L-Glutamin ist; G D-Leu, L-Leu oder ein Analog davon ist; H D-Arg, L-Arg oder ein Analog davon ist; und I D-Pro, L-Pro oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer anderen Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen; A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, worin A pyro-Glu, Ac-Nal, Ac-Qal, Ac-Sar oder Ac-Pal oder ein Analog davon ist; B His oder 4-Cl-Phe oder ein Analog davon ist; C Trp, Pal, Nal, Nal-Pal(N-O) oder Trp oder ein Analog davon ist; D Ser oder ein Analog davon ist; E N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist; I Pro oder ein Analog davon ist; und J Gly-NH2 oder AlaNH2 oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, worin A pyro-Glu, Ac-Nal, Ac-Qal, Ac-Sar oder Ac-Pal oder ein Analog davon ist; B His oder 4-Cl-Phe oder ein Analog davon ist; C Trp, Pal, Nal, L-Nal-Pal(N-O) oder Trp oder ein Analog davon ist; D Ser oder ein Analog davon ist; E N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist; F Asn ist; G Leu oder Trp oder ein Analog davon ist; H Lys(iPr), Gln, Met oder Arg oder ein Analog davon ist; I Pro oder ein Analog davon ist; und J Gly-NH2 oder Ala-NH2 oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen: A-B-C-D-E-F-G-H-I, worin A pyro-Glu, Ac-Nal, Ac-Qal, Ac-Sar oder Ac-Pal oder ein Analog davon ist; B His oder 4-Cl-Phe oder ein Analog davon ist; C Trp, Pal, Nal, Nal-Pal(N-O) oder Trp oder ein Analog davon ist; D Ser oder ein Analog davon ist; E N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist; F Asn oder Gln ist; G Leu oder Trp oder ein Analog davon ist; H Lys(iPr), Gln, Met oder Arg oder ein Analog davon ist; und I Pro oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen: A-B-C-D-E-F-G-H-I, worin A pyro-Glu, Ac-Nal, Ac-Qal, Ac-Sar oder Ac-Pal oder ein Analog davon ist; B His oder 4-Cl-Phe oder ein Analog davon ist; C Trp, Pal, Nal, L-Nal-Pal(N-O) oder Trp oder ein Analog davon ist; D Ser oder ein Analog davon ist; E N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist; F Asn ist; G Leu oder Trp oder ein Analog davon ist; H Lys(iPr), Gln, Met oder Arg oder ein Analog davon ist; und I Pro oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, worin A pyro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar oder Ac-D-Pal oder ein Analog davon ist; B His oder 4-Cl-D-Phe oder ein Analog davon ist; C Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) oder D-Trp oder ein Analog davon ist; D Ser oder ein Analog davon ist; E N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist; F D-Asn oder D-Gln ist; G Leu oder Trp oder ein Analog davon ist; H Lys(iPr), Gln, Met oder Arg oder ein Analog davon ist; I Pro oder ein Analog davon ist; und J Gly-NH2 oder D-Ala-NH2 oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J, worin A pyro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar oder Ac-D-Pal oder ein Analog davon ist; B His oder 4-Cl-Phe oder ein Analog davon ist; C Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) oder D-Trp oder ein Analog davon ist; D Ser oder ein Analog davon ist; E N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist; F D-Asn ist; G Leu oder Trp oder ein Analog davon ist; H Lys(iPr), Gln, Met oder Arg oder ein Analog davon ist; I Pro oder ein Analog davon ist; und J Gly-NH2 oder D-Ala-NH2 oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer anderen Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen: A-B-C-D-E-F-G-H-I, worin A pyro-Glu, Ac-D-NaI, Ac-D-Qal, Ac-Sar oder Ac-D-Pal oder ein Analog davon ist; B His oder 4-Cl-D-Phe oder ein Analog davon ist; C Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) oder D-Trp oder ein Analog davon ist; D Ser oder ein Analog davon ist; E N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist; F D-Asn oder D-Gln ist; G Leu oder Trp oder ein Analog davon ist; H Lys(iPr), Gln, Met oder Arg oder ein Analog davon ist; und I Pro oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen: A-B-C-D-E-F-G-H-I, worin A pyro-Glu, Ac-D-Nal, Ac-Qal, Ac-Sar, oder Ac-D-Pal oder ein Analog davon ist; B His oder 4-Cl-D-Phe oder ein Analog davon ist; C Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) oder D-Trp oder ein Analog davon ist; D Ser oder ein Analog davon ist; E N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile oder ein Analog davon ist; F D-Asn ist; G Leu oder Trp oder ein Analog davon ist; H Lys(iPr), Gln, Met oder Arg oder ein Analog davon ist; und I Pro oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  • In einer anderen Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die folgende Struktur umfassen: B-C-D-E-F-G-H-I-J, worin B D-His, L-His oder ein Analog davon ist; C D-Trp, L-Trp oder ein Analog davon ist; D D-Ser, L-Ser oder ein Analog davon ist; E D-Tyr, L-Tyr oder ein Analog davon ist; F D-Asparagin, L-Asparagin, D-Glutamin oder L-Glutamin ist; G D-Leu, L-Leu oder ein Analog davon ist; H D-Arg, L-Arg oder ein Analog davon ist; I D-Pro, L-Pro oder ein Analog davon ist; und J D-Gly, L-Gly oder ein Analog davon ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, Peptide, die eine Struktur umfassen, in der die Aminosäure an Position 6 von natürlich vorkommendem GnRH D-Asparagin oder D-Glutamin ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfassen GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, GnRH-Antagonisten, die eine geringe Histaminfreisetzungsaktivität aufweisen. Der Begriff "Histaminfreisetzungsaktivität" wie hierin verwendet bezieht sich auf die Neigung einer Verbindung, Histamin freizusetzen, wenn sie einem Individuum verabreicht wird. Die Histaminfreisetzungsaktivität einer Verbindung kann mittels eines In-vitro-Tests gemessen werden (der nachstehend detailliert beschrieben wird). Bevorzugte GnRH-Antagonisten-Peptide haben eine ED50 im Histaminfreisetzungstest von zumindest 3 μg/ml, noch bevorzugter zumindest 5 μg/ml und noch bevorzugter zumindest 10 μg/ml.
  • Die GnRH-Antagonistenpeptide der vorliegenden Erfindung umfassen auch Peptidanaloga. Der Begriff "Peptidanalog" wie hierin verwendet soll Moleküle umfassen, welche die chemische Struktur eines Peptids nachahmen und die funktionellen Eigenschaften des Peptids beibehalten. Ein "Rest" umfasst eine Aminosäure oder ein Aminosäureanalog, das in die Peptidverbindung über eine Amidbindung oder ein Amidbindungsmimetikum eingebaut wird. Der Begriff "Aminosäureanalog" umfasst Moleküle, welche die chemische Struktur der natürlich vorkommenden Aminosäuren nachahmen, die funktionellen Eigenschaften der natürlich vorkommenden Aminosäuren beibehalten und eine Gruppierung umfassen, die keine natürlich vorkommende Aminosäure ist und konformationell und funktionell als Ersatz für eine spezielle Aminosäure in einer Peptidverbindung dient, ohne in signifikantem Ausmaß in die Funktion des Peptids (z. B. Wechselwirkung des Peptids mit einem GnRH-Rezeptor) einzugreifen. Unter manchen Umständen kann das Ersetzen durch ein Aminosäureanalog tatsächlich Eigenschaften des Peptids verstärken (z. B. Wechselwirkung des Peptids mit einem GnRH-Rezeptor). Beispiele für Aminosäureanaloga umfassen D-Aminosäuren. GnRH-Antagonisten-Peptide, in denen eine oder mehrere D-Aminosäuren substituiert wurden, können unter Einsatz bekannter Peptidsyntheseverfahren hergestellt werden.
  • Ansätze zum Entwurf von Peptidanaloga sind fachbekannt. Siehe beispielsweise P. S. Farmer, "Drug Design", E. J. Ariens (Hrsg.), Academic Press, New York, 1980, Bd. 10, 119–143, J. B. Ball und P. F. Alewood, J. Mol. Recognition 3, 55 (1990), B. A. Morgan und J. A. Gainor, Ann. Rep. Med. Chem. 24, 243 (1989), und R. M. Freidinger, Trends Pharmacol. Sci. 10, 270 (1989).
  • Bevorzugte GnRH-Antagonisten-Peptide, die zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, reichen in der Länge von etwa 6 bis etwa 15 Resten, vorzugsweise von 8 bis etwa 12 Resten, noch bevorzugter von 9 bis 11 Resten, und am bevorzugtesten sind sie 10 Reste lang.
  • Die GnRH-Antagonisten der vorliegenden Erfindung können durch ein geeignetes Verfahren der Peptidsynthese hergestellt werden, einschließlich chemischer Lösungsphasen- und Festphasensynthese. Vorzugsweise werden die Peptide auf einem festen Träger synthetisiert. Verfahren zur chemischen Synthese von Peptiden sind fachbekannt (siehe z. B. M. Bodansky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag, Berlin (1993), und G. A. Grant (Hrsg.), "Synthetic Peptides: A User's Guide", W. H. Freeman and Company, New York (1992). Automatisierte Peptidsynthesizer, die geeignet sind, Peptide dieser Erfindung herzustellen, sind im Handel erhältlich.
  • Die Verwendung von Kombinationsbibliotheken zur Identifikation von Liganden ist nun gut etabliert (siehe z. B. M. A. Gallop et al., J. Med. Chem. 37, 1233 (1994), und E. M. Gordon et al., J. Med. Chem. 37, 1386 (1994), und die darin angeführten Verweise). Deshalb können weitere GnRH-Antagonisten-Peptide durch chemische (z. B. Lösungs- oder Festphasen-)Synthese von Kombinationsbiliotheken (z. B. Peptiden) und Screening der resultierenden Bibliotheken nach bekannten Verfahren identifiziert werden. Daher können viele potenzielle Liganden in einem kurzen Zeitraum synthetisiert und gescreent werden und die aktivsten Liganden für weitere Tests oder Verwendung ausgewählt werden. Unter Anwendung der zuvor genannten Verfahren können GnRH-Antagonisten, die zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung geeignet sind, identifiziert werden.
  • Wie hierin verwendet umfasst ein GnRH-Antagonist weiters GnRH-Antagonisten, die im Fachgebiet beschrieben wurden, wie z. B. Cetrorelix und Nal-Glu, einschließlich Antagonisten, die z. B. in US-Patent 5.470.947 an Folkers et al., Folkers et al., PCT-Veröffentlichung Nr. WO 89/01944 , US-Patent 5.413.990 an Haviv, US-Patent Nr. 5.300.492 an Haviv, US-Patent 5.371.070 an Koerber et al., US-Patent Nr. 5.296.468 an Hoeger et al., US-Patent Nr. 5.171.835 an Janaky et al., US-Patent Nr. 5.003.011 an Coy et al., US-Patent Nr. 4.431.635 an Coy, US-Patent Nr. 4.992.421 an De et al., US-Patent Nr. 4.851.385 an Roeske, US-Patent Nr. 4.801.577 an Nestor, Jr. et al., und US-Patent Nr. 4.689.396 an Roeske et al., beschrieben wurden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • GnRH-Antagonisten, die für die Verwendung in den Verfahren der Erfindung geeignet sind, können in pharmazeutische Zusammensetzungen miteinbezogen werden, die für die Verabreichung an ein Individuum geeignet sind, wie z. B. die in US-Patent 5.968.895 beschriebenen, die eine anhaltende Freisetzung der Antagonisten über einen Zeitraum von zumindest mehreren Wochen bis zu einem Monat oder länger ermöglichen. Vorzugsweise ist ein GnRH-Antagonist der einzige Wirkbestandteil, der in die pharmazeutische Zusammensetzung formuliert wird, obwohl in bestimmten Ausführungsformen der GnRH-Antagonist mit einem oder mehreren Wirkbestandteilen, wie z. B. GnRH-Antagonisten, Antiandrogenen und/oder Inhibitoren der Sexualsteroidbiosynthese, kombiniert werden kann. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung einen GnRH-Antagonisten und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Vorzugsweise wird der GnRH-Antagonist an das Individuum als Retardformulierung unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die einen festen ionischen Komplex aus einem GnRH-Antagonisten und einem Träger-Makromolekül umfasst, worin der Träger und der GnRH-Antagonist, die verwendet werden, um den Komplex zu bilden, in einem Gewichtsverhältnis Träger:GnRH-Antagonist von z. B. 0,5:1 bis 0,1:1 kombiniert werden. In anderen Ausführungsformen werden der Träger und der GnRH-Antagonist, die verwendet werden, um den Komplex zu bilden, in einem Gewichtsverhältnis Träger:GnRH-Antagonist von 0,8:1, 0,7:1, 0,6:1, 0,5:1, 0,4:1 0,3:1, 0,25:1, 0,2:1, 0,15:1 oder 0,1:1 kombiniert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Komplex keine Mikrokapsel. Bereiche zwischen den oben angeführten Werten, z. B. 0,8:1 bis 0,4:1, 0,6:1 bis 0,2:1 oder 0,5:1 bis 0,1:1, sollen ebenfalls Teil dieser Erfindung sein. Beispielsweise sollen auch Bereiche von Werten, die eine Kombination eines der oben angeführten Werte als Ober- und/oder Untergrenze verwenden, umfasst sein.
  • In einer anderen Ausführungsform wird der GnRH-Antagonist unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen festen ionischen Komplex aus einem GnRH-Antagonisten und einem Trägermakromolekül umfasst, an das Individuum verabreicht, worin der Gehalt an GnRH-Antagonist im Komplex zumindest 40 Gew.-%, vorzugsweise zumindest 45, 50, 55, 57, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, oder 95 Gew.-%, umfasst. Bereiche zwischen den oben angeführten Werten, z. B. zumindest etwa 50 bis etwa 80, zumindest etwa 60 bis etwa 90 oder zumindest etwa 57 bis etwa 80 Gew.-%, sollen ebenfalls Teil dieser Erfindung sein. Beispielsweise sollen auch Bereiche von Werten, die eine Kombination eines beliebigen der oben angeführten Werte als Ober- und/oder Untergrenze verwenden, umfasst sein.
  • Wie hierin verwendet soll der Begriff "Trägermakromolekül" sich auf ein Makromolekül beziehen, das mit einem Peptid einen Komplex bilden kann, um einen wasserunlöslichen Komplex zu bilden. Vorzugsweise hat das Makromolekül ein Gewicht von zumindest 5 kDA, noch bevorzugter zumindest 10 kDA. Der Begriff "anionisches Trägermakromolekül" soll hochmolekulare, negativ geladene Moleküle, wie z. B. anionische Polymere, umfassen. Der Begriff "kationisches Trägermakromolekül" soll hochmolekulare, positiv geladene Moleküle, wie z. B. kationsiche Polymere, umfassen.
  • Wie hierin verwendet soll der Begriff "wasserunlöslicher Komplex" sich auf einen physikalisch und chemisch stabilen Komplex beziehen, der sich nach geeigneter Kombination eines GnRH-Antagonisten mit einem Träger-Makromolekül nach dem hierin beschriebenen Verfahren bildet. Dieser Komplex liegt typischerweise in Form eines Niederschlags vor, der bei Kombination wässriger Präparate des GnRH-Antagonisten und des Träger-Makromoleküls gebildet wird. Ohne sich auf einen Mechanismus beschränken zu wollen, wird davon ausgegangen, dass in Fällen, wo der GnRH-Antagonist kationisch ist und das Trägermolekül anionisch ist oder umgekehrt, die Bildung bevorzugter wasserunlöslicher Komplexe, die in den Verfahren der Erfindung verwendet werden, ionische Wechselwirkungen umfasst (z. B. zumindest teilweise dadurch vermittelt wird). Zusätzlich oder alternativ dazu kann die Bildung eines wasserunlöslichen Komplexes der Erfindung hydrophobe Wechselwirkungen umfassen (z. B. zumindest teilweise dadurch vermittelt werden). Weiters kann die Bildung eines wasserunlöslichen Komplexes der Erfindung kovalente Wechselwirkungen umfassen (z. B. zumindest teilweise dadurch vermittelt werden). Die Beschreibung des Komplexes als "wasserunlöslich" soll anzeigen, dass sich der Komplex nicht nennenswert oder nicht leicht in Wasser löst, was auch seine Fällung aus wässriger Lösung anzeigt. Allerdings versteht sich, dass ein "wasserunlöslicher" Komplex der Erfindung entweder in vitro oder in der wässrigen physiologischen Umgebung in vivo eingeschränkte Löslichkeit in Wasser zeigen kann.
  • Wie hierin verwendet soll der Ausdruck "verzögerte (oder anhaltende oder Retard-) Zufuhr oder Freisetzung" sich auf kontinuierliche Zufuhr eines GnRH-Antagonisten in vivo über einen Zeitraum nach der Verabreichung beziehen, vorzugsweise über zu mindest mehrere Tage, eine Woche oder mehrere Wochen, bis zu einem Monat oder mehr. In einer bevorzugteren Ausführungsform erzielt eine Formulierung der Erfindung eine anhaltende Zufuhr über zumindest etwa 28 Tage, an welchem Punkt die Retard-Freisetzungsformulierung erneut verabreicht werden kann, um eine anhaltende Freisetzung für einen Zeitraum von weiteren 28 Tagen zu erreichen (wobei die erneute Verabreichung alle 28 Tage wiederholt werden kann, um anhaltende Zufuhr für weitere Monate oder Jahre zu erzielen). Anhaltende Freisetzung des GnRH-Antagonisten kann z. B. durch die kontinuierliche therapeutische Wirkung des GnRH-Antagonisten über einen gewissen Zeitraum angezeigt werden (z. B. durch kontinuierliche Unterdrückung der FSH- und LH-Produktion über einen gewissen Zeitraum). Alternativ dazu kann die anhaltende Freisetzung des GnRH-Antagonisten durch Nachweis der Gegenwart des GnRH-Antagonisten in vivo über einen gewissen Zeitraum gezeigt werden.
  • Der in den Verfahren der Erfindung verwendete Komplex wird durch Kombination des GnRH-Antagonisten und des Trägermakromoleküls unter solchen Bedingungen erreicht, dass ein wasserunlöslicher Komplex aus dem GnRH-Antagonisten und dem Trägermakromolekül gebildet wird.
  • Beispielsweise werden eine Lösung des GnRH-Antagonisten und eine Lösung des Trägermakromoleküls kombiniert, bis ein wasserunlöslicher Komplex aus dem GnRH-Antagonisten und dem Trägermakromolekül aus der Lösung ausfällt. In bestimmten Ausführungsformen sind die Lösungen des GnRH-Antagonisten und des Trägermakromoleküls wässrige Lösungen. Alternativ dazu, wenn der GnRH-Antagonist oder das Trägermolekül (oder beide) vor Kombination der zwei nicht im Wesentlichen wasserlöslich ist, dann kann der GnRH-Antagonist und/oder das Trägermakromolekül vor Kombination der zwei Komponenten des Komplexes in einem wassermischbaren Lösungsmittel gelöst werden, wie z. B. einem Alkohol (z. B. Ethanol). In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung des wasserunlöslichen Komplexes, werden die Lösung des GnRH-Antagonisten und jene des Trägermakromoleküls kombiniert und erhitzt, bis ein wasserunlöslicher Komplex aus dem GnRH-Antagonisten und dem Trägermakromolekül aus der Lösung ausfällt. Die Mengen an GnRH-Antagonist und Trägermakromolekül, die notwendig sind, um den wasserunlöslichen Komplex zu erhalten, können abhängig vom jeweils verwendeten GnRH-Antagonisten und Trägermakromolekül, vom/von den jeweils verwendeten Lösungsmitteln) und/oder vom Verfahren variieren, das angewandt wird, um den Komplex zu erhalten. Typischerweise liegt der GnRH-Antagonist relativ zum anionischen Molekül in einem molaren Überschuss vor. Oft liegt der GnRH-Antagonist auch auf Gewichtsbasis im Überschuss vor, wie oben angegeben. In bestimmten Ausführungsformen ist das Trägrmakromolekül vorzugsweise Carboxymethylcellulose und der GnRH-Antagonist vorzugsweise Abarelix.
  • Sobald der GnRh-Antagonist/Makromolekül-Komplex aus der Lösung ausfällt, kann der Niederschlag durch fachbekannte Mittel, wie z. B. Filtration (z. B. durch eine 0,45-μm-Nylonmembran), Zentrifugation und dergleichen, aus der Lösung entfernt werden. Die gewonnene Paste kann dann getrocknet werden (z. B. im Vakuum oder einem 70°C-Ofen), und der Feststoff kann auf fachbekannte weise (z. B. durch Hammer- oder "Gore"-Mahlen oder Zerreiben mit Mörser und Stößel) zu einem Pulver zermahlen oder pulverisiert werden. Alternativ dazu kann die Paste gefroren und bis zur Trockene gefriergetrocknet werden. Die Pulverform des Komplexes kann in einer Trägerlösung dispergiert werden, um eine für die Injektion geeignete flüssige Suspension oder halbfeste Dispersion zu bilden. Dementsprechend ist ein pharmazeutisches Präparat der Erfindung ein gefriergetrockneter Feststoff, eine flüssige Suspension oder eine halbfeste Dispersion.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die in den Verfahren der Erfindung verwendete pharmazeutische Formulierung eine sterile Formulierung. Beispielsweise kann nach Bildung des wasserunlöslichen Komplexes der Komplex sterilisiert werden, vorzugsweise durch Gammastrahlungs- oder Elektronenstrahlsterilisation. Alternativ dazu kann der wasserunlösliche Komplex zur Herstellung einer sterilen pharmazeutischen Formulierung unter Anwendung herkömmlicher steriler Techniken isoliert werden (z. B. unter Verwendung steriler Ausgangsmaterialien und aseptischer Durchführung des Herstellungsverfahrens).
  • Die pharmazeutische Formulierung kann an das Individuum über einen beliebigen geeigneten Weg verabreicht werden, um das/die gewünschte/-n therapeutischen Ergebnis/-se zu erzielen, obwohl bevorzugte Verabreichungswege parenterale Wege sind, insbesondere intramuskuläre (i.m.-)Injektion und subkutane/intradermale (s.c./i.d.-)Injektion. Alternativ dazu kann die Formulierung an das Individuum oral verabreicht werden. Andere geeignete parenterale Wege umfassen intravenöse Injektion, bukkale Verabreichung, transdermale Verabreichung und Verabreichung auf rektalem, vaginalem oder intranasalem Weg oder über die Atemwege. Es sollte klar sein, dass, wenn eine Formulierung, die für eine anhaltende Freisetzung für Wochen oder Monate über den i.m.- oder s.c./i.d.-Weg sorgt, über einen alternativen Weg verabreicht wird, aufgrund der Clearance des Mittels durch andere physiologische Mechanismen keine anhaltende Freisetzung des Mittels für einen äquivalenten Zeitraum aufrechterhalten werden kann (d. h. die Dosierungsform kann aus der Zufuhrstelle entfernt werden, sodass keine anhaltenden therapeutischen Wirkungen über gleich lange Zeiträume wie bei i.m.- oder i.d.-Injektion beobachtet werden).
  • Die pharmazeutische Formulierung enthält eine therapeutisch wirksame Menge des GnRH-Antagonisten. Eine "therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet eine in den notwendigen Dosierungen und Zeiträumen wirksame Menge, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Die therapeutisch wirksame Menge eines GnRH-Antagonisten kann in Abhängigkeit von Faktoren wie Krankheitszustand, Alter und Gewicht des Individuums und der Fähigkeit des GnRH-Antagonisten (alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln), eine gewünschte Reaktion im Individuum auszulösen, variieren. Dosispläne können so eingestellt werden, dass die optimale therapeutische Reaktion ausgelöst wird. Eine therapeutisch wirksame Menge ist eine, in der die therapeutisch vorteilhaften Wirkungen des Antagonisten gegenüber jeglichen toxischen oder schädlichen Wirkungen überwiegen.
  • In einer Ausführungsform beträgt die Dosierung des LHRH-Antagonisten etwa 10–500 mg/Monat, etwa 20–300 mg/Monat, oder etwa 30–200 mg/Monat. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Dosierung des LHRH-Antagonisten etwa 30–120 mg/Monat. Bereiche zwischen den oben angeführten Werten, z. B. etwa 10–200 mg/Monat, etwa 30–250 mg/Monat oder etwa 100–200 mg/Monat, sollen ebenfalls Teil dieser Erfindung sein. Beispielsweise sollen auch Bereiche von Werten, die eine Kombination der oben angeführten Werte als Ober- und/oder Untergrenzen verwenden, umfasst sein. Die oben angeführten Dosierungen können auch in mg/kg/Tag berechnet und ausgedrückt werden. Dementsprechend beträgt die Dosierung des LHRH-Antagonisten in einer anderen Ausführungsform etwa 5–500 μg/kg/Tag, etwa 10-400 μg/kg/Tag oder etwa 20–200 μg/kg/Tag. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Dosierung des LHRH-Antagonisten etwa 100 μg/kg/Tag. Es versteht sich, dass Dosierungswerte mit der Schwere des zu lindernden Leidens variieren. Es versteht sich weiters, dass für ein bestimmtes Individuum spezifische Dosierungspläne mit der Zeit je nach den Bedürfnissen des Individuums und dem professionellen Urteil der Person, die die Zusammensetzungen verabreicht oder die Verabreichung der Zusammensetzung überwacht, angepasst werden können und dass Dosierungsbereiche, die hierin festgelegt sind, nur als Beispiel dienen und den Schutzumfang oder die praktische Verwendung der beanspruchten Zusammensetzung nicht einschränken.
  • Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in den Verfahren der Erfindung sind die Depotformulierungen, die in den Beispielen beschrieben sind und wie in US-Patent Nr. 5.968.895 beschrieben hergestellt werden. Diese Depotformulierungen sorgen für eine anhaltende Freisetzung eines GnRH-Antagonisten (Abarelix) über einen Zeitraum von zumindest 4 Wochen.
  • Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht, die nicht als Ainschränkung ausgelegt werden sollen. Der Inhalt aller Verweise, Patente und veröffentlichten Patentanmeldungen, die in dieser Anmeldung zitiert werden, sowie die Zeichnungen sind hierin durch Verweis aufgenommen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Das folgende Beispiel beschreibt die Ergebnisse einer multizentrischen Open-Label-Phase-II-Studie, an der 242 Männer teilnahmen (vorausschauende gleichzeitige Kontrolle, N = 33, Abarelix-Depot, N = 209). Die Gruppen wurden bei Alter, Gewicht, Größe, Rasse, Körper, Masse, Krankheitsstadium und Gleason-Score (Tabelle 4) gut aufeinander abgestimmt. Tabelle 4: Demografische Merkmale der Studienteilnehmer
    Abarelix-Depot (N = 209) gleichzeitige Kontrollen (N = 33)
    Alter (Jahre)
    Mittelwert (± SD) 72 ± 8,6 73 ± 6,2
    Bereich 49–93 59–84
    Gewicht (lbs)
    Mittelwert (± SD) 188 ± 36,2 185 ± 28,0
    Bereich 104–315 135–256
    Anzahl (%) an Nicht-Weißena ECOG-Status (%) 51 (24) 11 (33)
    0 201 (96) 33 (100)
    1 5 (2) 0
    2 3 (1) 0
    Kategorien von Erkrankungen (%) Stadium D1/D2 b 25 (12) 6 (18)
    Steigerung von PSA nach definitiver lokaler Therapie 53 (25) 8 (24)
    Neoadjuvans/Intermittententherapie 131 (63) 19 (58)
    aAfroamerikaner, Lateinamerikaner, Asiaten, andere bD1 = Beweis für Beckenlymphknotenmetastasen; D2 = Weichteil- oder Knochenmetastasen außerhalb des Beckens
  • Die institutionellen Review-Boards aller teilnehmenden Institutionen stimmten dem Studienprotokoll zu, und alle Männer gaben ihr schriftliches Einverständnis, bevor irgendwelche Vorgänge der Studie erfolgten. Abarelix-Depot (100 mg) (wie in US-Patent Nr. 5.968.895 beschrieben) wurde durch intramuskuläre Injektion an den Tagen 1 und 15, je nach Testosteronkonzentration 50 oder 100 mg davon alle 28 Tage für die Dauer der Studie verabreicht. Die LHRH-Superagonisten (z. B. Leuprolid (Lupron Depot®) 7,5 mg) mit oder ohne ein(em) Antiandrogen wurden unter Verwendung verschiedener Depotformulierungen verabreicht. Alle Männer wiesen in den ersten 12 Wochen der Studie identische Grundlinienscreeningtests und Labor- und endokrino-logische Beurteilungen auf. Serumkonzentrationen von FSH und anderen Hormonen wurden beim Grundlinienwert und zu spezifischen Zeitpunkten während der ersten 85 Tage der Studie gemessen. Die mittlere FSH-Konzentration beim Grundlinienwert war in den Studien- und Kontrollgruppen ähnlich (15,0 bzw. 16,8 IU/l).
  • Die mittleren Konzentrationen von FSH sind in 2 dargestellt, und die mittleren Konzentrationen von LH sind in 1 dargestellt. Männer, die mit LHRH-Superagonisten, mit oder ohne Antiandrogene, behandelt wurden, zeigten einen Anstieg der Serumkonzentrationen von FSH auf einen Mittelwert von 38,8 IU/l an Tag 2 der Studie, bevor die Konzentration sank. Die mittlere Konzentration von Serum-FSH erreichte ihren niedrigsten Punkt (4,9 IU/l) an Studientag 21, bevor er auf einen Mittelwert von 11,10 IU/l an Tag 85 anstieg. Hingegen zeigten Männer, die Abarelix-Depot erhielten, einen unmittelbaren und anhaltenden Rückgang der Serumkonzentration von FSH. Die mittlere Konzentration an Tag 2 betrug 10,0 IU/l. Die Serumkonzentration von FSH blieb bei allen Männern dieser Gruppe von Tag 21 bis 85 unter 3,0 IU/l. Die geringsten Konzentrationen (1,8 IU/l) wurden an den Tagen 32, 36 und 43 beobachtet.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass LH-Spiegel bei den Abarelix-Depot- und den mit LHRH-Superagonist behandelten Individuen auf vergleichbare Werte sanken (1). Allerdings stiegen die FSH-Spiegel bei den mit LHRH-Superagonisten behandelten Individuen vom Tiefpunkt in Richtung des Grundlinienwerts an, während bei den mit Abarelix-Depot behandelten Individuen die FSH-Spiegel für einen längeren Zeitraum am Tiefpunkt blieben (2).
  • Beispiel 2
  • Das folgende Beispiel beschreibt die Ergebnisse von Versuchen zur Untersuchung der FSH-Spiegel in Plasma von mit dem GnRH-Antagonisten Abarelix behandelten menschlichen Individuen, die aus einem klinischen Verfahren der Phase III erzielt wurden, das die Verabreichung von Abarelix an Prostatakrebspatienten umfasste.
  • Entwurf und Schema der Studie
  • Die folgenden klinischen Studien A und B der Phase III (unter Verwendung des Abarelix-Depots) waren randomisierte, multizentrische Blind-Versuche der Phase 3 mit Parallelgruppen, die mit erwachsenen männlichen Patienten mit Prostatakrebs durchgeführt wurden, die Kandidaten für anfängliche Hormontherapie waren, einschließlich Patienten mit lokaler oder regionaler Erkrankung, die Kandidaten für Neoadjuvanzien-Hormontherapie waren, Patienten mit metastatischer Erkrankung (Stadium D1 oder D2), Patienten mit steigenden prostataspezifischen Antigen (PSA-) Spiegeln nach radikaler Prostatektomie, Bestrahlungstherapie oder einer anderen lokalen Therapie und Patienten, die für den Beginn einer intermittierenden Therapie vorgesehen waren.
  • Patienten wurden so randomisiert, dass sie entweder Abarelix-Depot 100 mg oder Aktivkontrolimedikation (Leuprolid (Lupron Depot®) 7,5 mg in Studie A, Leuprolid (Lupron Depot®) 7,5 mg plus täglich Bicalutamid (Casodex® in Studie B) erhielten. Wie in Tabelle 1 (nachstehend) und 3 gezeigt, erhielten Patienten Abarelix-Depot oder Leuprolid (Lupron Depot®) durch intramuskuläre Injektion an den Tagen 1, 29, 57, 85, 113 und 141. Patienten in der Abarelix-Depotgruppe erhielten eine zusätzliche Injektion des Studienarzneimittels an Tag 15. Falls dies klinisch indiziert war, konnten Patienten ihre Behandlung mit Studienarzneimittel bis zu 1 Jahr mit Injektio nen an Tag 169 und alle 28 Tage danach (bis zu 7 weitere Injektionen über Tag 141 hinaus) fortsetzen.
  • Abhängig von ihren Testosteronspiegeln an Tag 169 (d. h. falls > 50 ng/dl) erhielten Patienten in der Abarelix-Depotgruppe eine Extrainjektion des Studienarzneimittels an Tag 183 (2 Wochen vor ihrer nächsten regulär angesetzten Injektion). Patienten in den Aktivkontrollgruppen mit Testosteron > 50 ng/dl an Tag 169 erhielten eine Leuprolid- (Lupron Depot®) 7,5-mg-Injektion an Tag 169. Bei diesen Patienten wurde die Aktivkontrollmedikation abgesetzt, und es wurde ihnen Abarelix-Depot, beginnend an Tag 197, 2 Wochen später an Tag 211, 2 Wochen danach an Tag 225 und alle 28 Tage danach, verabreicht. Tabelle 1: Vorgangsschema
    BEURTEILUNGEN STUDIENZEITRAUMS
    Screening/ Behandlung 1.1
    Tag 14 bis Tag 1 1 2 4 8 15 4 bis 5 Wochen nach dem letzten Behandlungsmonat(8–9 Wochen nach der letzten Injektion)
    29 30 32 36 43 71
    57 58 60 64 85
    113 99 169
    141 127
    155
    Einverständniserklärung x
    Spezielle Chemiegruppe1,2 x x x x x x x x x x x
    Abarelix-Depot3 x x x
    Lupron®-Depot 1-Monat3 (Leuprolid) x x
    täglich Casodex® (Studie B)3 x x x x x x x x x
    Bicalutamid
    1. Spezielle Chemiegruppe (einschließllich FSH) 2. Bei Patienten, die über Tag 169 hinaus studiert werden, muss FSH alle 28 Tage verabreicht werden; auch 28 Tage nach der letzten Injektion, um den Behandlungsteil der Studie abzuschließen. 3. Abarelix-Depot-Dosis an den Tagen 1, 15, 29, 57, 85, 113 und 141: 100 mg I. M. Leuprolid (Lupron® Depot) 1-Monatsdosis an den Tagen 1, 29, 57, 85, 113 und 141: 7,5 mg plus täglich Bicalutamid (Casodex®). Tag 1 bis Tag 169. Wenn die Behandlungfortgesetzt wird, siehe Abschnitt V. C. Behandlung zur Dosierung über Tag 169 hinaus.
  • Ergebnisse
  • In Studie A wurden 271 Patienten eingeschrieben, 91 Patienten wurden so randomisiert, dass sie Leuprolid (Lupron-Depot®) 7,5 mg erhielten, und 180 Patienten wurden so randomisiert, dass sie Abarelix-Depot erhielten. Der erste Patient erhielt die Studienmedikation am 1. Dezember 1998, der letzte Patient erhielt die erste Dosis am 7. April 1999, und der letzte Patient beendete die Tag-169-Beurteilungen am 14. September 1999. 26 Zentren in den Vereinigten Staaten schrieben zumindest einen Patienten in die Studie ein.
  • In Studie B wurden 255 Patienten eingeschrieben, 85 Patienten wurden so randomisiert, dass sie Leuprolid (Lupron-Depot®) plus Bicalutamid (Casodex®) erhielten, und 170 Patienten wurden so randomisiert, dass sie Abarelix-Depot erhielten. Zweiundzwanzig Zentren in den Vereinigten Staaten schrieben zumindest einen Patienten in die Studie ein.
  • In Studie A stieg der mittlere Spiegel an follikelstimulierendem Hormon (FSH) in der Aktivkontrollgruppe an Tag 2 auf mehr als das Doppelte über den Grundlinienmittelwert an (siehe Tabelle 2). Bis zu Tag 8 sank der mittlere FSH-Spiegel in der Aktivkontrollgruppe auf weniger als die Hälfte des Grundlinienmittelwerts (4,0 mIU/ml) und verblieb bis Tag 85 bei etwa diesem Wert. Hingegen verringerte sich der mittlere FSH-Spiegel in der Abarelix-Depotgruppe bereits an Tag 2 auf einen Wert unterhalb des Grundlinienwerts (5,0 mIU/ml) und blieb bis Tag 85 auf diesem Wert. Tabelle 2: Studie A. Mittlere Serumspiegel von follikelstimulierendem Hormon
    Behandlungsgruppe
    Lupron-Depot® (Leuprolid) N = 89 Abarelix-Depot N = 180
    n Mittlere FSH-Spiegel n Mittlere FSH-Spiegel p-Wert1
    (mIU/ml) (mIU/ml)
    Grundlinie 88 9,0 180 8,0 0,584
    Tag 2 88 21,0 179 5,0 < 0,001
    Tag 4 85 10,0 173 3,0 < 0,001
    Tag 8 82 4,0 177 3,0 < 0,001
    Tag 15 88 2,5 179 2,0 0,842
    Tag 29 88 3,0 179 1,0
    Tag 57 85 4,0 174 1,0
    Tag 85 86 4,5 175 2,0
    1Wilcoxon-Rangsummentest
  • In Studie B stieg der mittlere FSH-Spiegel in der Aktivkontrollgruppe an Tag 2 auf mehr als das Doppelte des mittleren Grundlinienspiegels, gefolgt von einem nachfolgenden Rückgang auf etwa die Hälfte des Grundlinienspiegels (siehe Tabelle 3). In der Abarelix-Depotgruppe sank der FSH-Spiegel bis Tag 2 auf einen Spiegel unter dem mittleren Grundlinienwert, und danach allmählich auf 1 mIU/ml (Nachweisgrenze des Tests). Tabelle 3: Studie B. Mittlere Serumspiegel von follikelstimulierendem Hormon
    Behandlungsgruppe
    Lupron-Depot® (Leuprolid) plus Casodex® (Bicalutamid) N = 83 Abarelix-Depot N = 168
    n Mittlere FSH-Spiegel n Mittlere FSH-Spiegel p-Wert1
    (mIU/ml) (mIU/ml)
    Grundlinie 83 8,0 167 8,0 0,853
    Tag 2 80 17,0 165 5,0 < 0,001
    Tag 4 80 8,5 162 4,0 < 0,001
    Tag 8 79 4,0 165 3,0 0,014
    Tag 15 79 3,0 165 2,0 0,363
    Tag 29 81 3,0 168 1,0
    Tag 57 78 4,0 164 1,0
    Tag 85 80 5,0 164 2,0
    1Wilcoxon-Rangsummentest
  • Daher war, wie in den Tabellen 2 und 3 und in 4 gezeigt, in beiden Studien A und B Abarelix-Depot der aktiven Kontrollmedikation (d. h. Leuprolid (Lupron-Depot®) bei rascher Unterdrückung der FSH-Spiegel überlegen. Die mittleren FSH-Spiegel waren in der Abarelix-Depotgruppe an Tag 2 bis Tag 8 signifikant niedriger als in der Aktivkontrollgruppe. Zusätzlich schien die Unterdrückung von FSH in Abarelix-Depotgruppe im Vergleich zur Aktivkontrollgruppe von Tag 29 bis Tag 85 robuster zu sein.
  • Beispiel 3
  • Die Wirkung von Abarelix-Depot auf FSH-Spiegel wurde in multizentrischen Phase-III-Studien beurteilt und mit der Wirkung von Leuprolid ± Bicalutamid (L ± B) auf die FSH-Spiegel verglichen. Die FSH-Spiegel wurden die ganze Studie hindurch bei Patienten, die mit Injektionen von 100 mg Abarelix-Depot und 7,5 mg Leuprolid ± orales tägliches Bicalutamid 50 mg behandelt wurden, gemessen. Die Vermeidung eines FSH-Sprungs (auf 50% über dem Grundlinien-FSH) an Tag 2 und Aufrechterhaltung der FSH-Unterdrückung (≤ FSH an der Grundlinie) an Tag 169 wurden bei 512 Patienten beurteilt. Die Daten aus den zwei Studien wurden für mit Abarelix-Depot behandelte Patienten zusammengezogen. Tabelle 5: Patienten (%) mit FSH-Reaktion
    Abarelix-Depot Leuprolid Leuprolid + Bicalutamid
    Vermeidung von FSH-Sprüngen 345/345 (100%) 14/87 (16%) 8/80% (10%)
    Aufrechterhaltung der FSH-Unterdrückung (Tag 169) 312/322 (97%) 66/80 (82%) 48/69 (70%)
  • FSH-Spiegel wurden mit Abarelix-Depot im Vergleich zu L ± B rasch unterdrückt. Keiner der mit Abarelix-Depot behandelten Patienten – gegenüber 84% der mit Leuprolid (Lupron-Depot®) behandelten und 90% der mit L + B behandelten Patienten – erlebten einen Hormonsprung. Die FSH-Unterdrückung wurde bei allen bis auf 3% der mit Abarelix-Depot behandelten Patienten beibehalten – im Vergleich zu 18% der mit Leuprolid (Lupron-Depot®) behandelten Patienten und zu 30% der mit L + B behandelten Patienten (siehe Tabelle 5). Die vorangegangenen Daten zeigen, dass im Vergleich zu Leuprolid, mit oder ohne Bicalutamid, Abarelix-Depot eine andere Wirkung auf FSH zeigt, die sich wie folgt manifestiert: eine rasche Reduktion der FSH-Spiegel, Vermeidung eines FSH-Sprungs und bessere Aufrechterhaltung der FSH-Unterdrückung.
  • Beispiel 4
  • Die Wirkung von Abarelix-Depot-Behandlung auf die FSH-Spiegel wurde mit der Wirkung einer L ± B-Behandlung auf die FSH-Spiegel in zwei verschiedenen Phase-III-Versuchen bei Patienten in frühem und spätem Stadium von PC verglichen, die Kandidaten für anfängliche Hormontherapie waren. Patienten wurden so randomisiert, dass sie monatlich eine intramuskuläre Injektion von Abarelix-Depot 100 mg oder Leuprolid 7,5 mg ± täglich orales Bicalutamid 50 mg erhielten. Mit Abarelix-Depot behandelte Patienten erhielten eine weitere Injektion an Tag 15. FSH-Spiegel wurden in kurzen Intervallen während der gesamten Studie gemessen. Die Vermeidung eines FSH-Sprungs (auf 50% über dem Grundlinienwert) an Tag 2 und die Aufrechterhaltung der FSH-Unterdrückung (≤ FSH an der Grundlinie) an Tag 169 wurden bei 512 Patienten bewertet. Die Abarelix-Depot-Daten aus den zwei Studien wurden zusammengezogen. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 6 angeführt. Tabelle 6: FSH-Spiegel (ng/ml)
    Tag 1 Tag 2 Tag 4 Tag 29 Tag 85 Tag 169
    Leuprolid 15 31,5 15 3 4,5 5
    Leuprolid ± Bicalutamid 8 17 8,5 3 5 5
    Abarelix-Depot 8 5 4 1 1 2
  • FSH-Sprünge wurden bei 100% der mit Abarelix-Depot behandelten Patienten vermieden – im Vergleich zu 16% der mit Leuprolid behandelten Patienten und 10% der mit L + B behandelten Patienten. Alle bis auf 3% der Patienten, die mit Abarelix-Depot behandelt wurden, behielten die Unterdrückung von FSH an Tag 169 bei – gegenüber 18% und 30% der mit Leuprolid bzw. L + B behandelten Patienten. Wie sich aus diesen Ergebnissen ergibt, zeigte Abarelix-Depot im Vergleich zu Leuprolid ± Bicalutamid eine unterschiedliche Wirkung auf FSH. Abarelix-Depot: 1) vermied den anfänglichen Sprung von FSH; 2) unterdrückte FSH schneller und auf geringere Werte; und 3) behielt die Unterdrückung von FSH wirksamer bei.

Claims (3)

  1. Verwendung eines GnRH-Antagonisten, der für eine in vivo Verabreichung zur Reduzierung des FSH- als auch des LH-Plasmaspiegels in einem Subjekt geeignet ist, zur Herstellung eines Medikaments einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung, zur Behandlung von gegenüber Hormon unempfänglichem Prostatakrebs in einem Subjekt, worin der GnRH-Antagonist eine Peptidverbindung ist, welche die Struktur umfasst: A-B-C-D-E-F-G-H-I-J worin A pyro-Ala, Ac-D-Nal, Ac-D-Qal, Ac-Sar oder Ac-D-Pal oder ein Analog davon ist; B His oder 4-Cl-D-Phe oder ein Analog davon ist; C Trp, D-Pal, D-Nal, L-Nal-D-Pal(N-O) ist, oder D-Trp oder ein Analog davon; D Ser ist, oder ein Analog davon; E N-Me-Ala, Tyr, N-Me-Tyr, Ser, Lys(iPr), 4-Cl-Phe, His, Asn, Met, Ala, Arg oder Ile ist, oder ein Analog davon; F D-Asn oder D-Gln ist; G Leu oder Trp ist, oder ein Analog davon; H Lys(iPr), Gln, Met oder Arg ist, oder ein Analog davon; I Pro ist, oder ein Analog davon; J Gly-NH2 oder D-Ala-NH2 ist, oder ein Analog davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wahlweise worin der GnRH-Antagonist eine Peptidverbindung ist, welche die Struktur umfasst: Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin die Formulierung mit verzögerter Freisetzung des GnRH-Antagonisten einen festen ionischen Komplex eines GnRH-Antagonisten umfasst und ein Träger-Makromolekül, worin der zur Bildung des Komplexes verwendete Träger und GnRH-Antagonist in einem Gewichtsverhältnis von Träger:Antagonist von 0,5: 1 bis 0,1:1 kombiniert werden, und wobei die Dosis des GnRH-Antagonisten 100–200 mg/Monat beträgt.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der FSH-Spiegel auf etwa 1 mIU/ml oder weniger, oder auf etwa 2 mIU/ml oder weniger, oder auf etwa 3 mIU/ml oder weniger, oder auf etwa 4 mIU/ml oder weniger reduziert wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der GnRH-Antagonist ein ED50 für Histaminfreisetzung in einem Standard in vitro Histaminfreisetzungs-Assay von mindestens 3 μg/ml, oder mindestens 5 μg/ml, oder mindestens 10 μg/ml aufweist.
DE60132072T 2000-02-28 2001-02-28 Verwendungen zur behandlung von fsh-verbundenen zuständen mit gnrh antagonisten Expired - Fee Related DE60132072T2 (de)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18557400P 2000-02-28 2000-02-28
US18557300P 2000-02-28 2000-02-28
US185573P 2000-02-28
US185574P 2000-02-28
US23833800P 2000-10-05 2000-10-05
US23833700P 2000-10-05 2000-10-05
US238338P 2000-10-05
US238337P 2000-10-05
PCT/US2001/006535 WO2001064236A2 (en) 2000-02-28 2001-02-28 METHODS FOR TREATING FSH RELATED CONDITIONS WITH GnRH ANTAGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60132072D1 DE60132072D1 (de) 2008-02-07
DE60132072T2 true DE60132072T2 (de) 2008-12-11

Family

ID=27497642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60132072T Expired - Fee Related DE60132072T2 (de) 2000-02-28 2001-02-28 Verwendungen zur behandlung von fsh-verbundenen zuständen mit gnrh antagonisten

Country Status (9)

Country Link
US (3) US7109171B2 (de)
EP (1) EP1261363B1 (de)
JP (1) JP2003525249A (de)
AR (1) AR033804A1 (de)
AT (1) ATE381938T1 (de)
AU (1) AU784866B2 (de)
CA (1) CA2401022A1 (de)
DE (1) DE60132072T2 (de)
WO (1) WO2001064236A2 (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
US7109171B2 (en) * 2000-02-28 2006-09-19 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating FSH related conditions with GnRH antagonists
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
GB2397649B (en) * 2002-07-22 2005-12-21 Ardana Bioscience Ltd Screening method and anti-tumor drug candidate obtained therefrom
US20110086799A1 (en) * 2003-08-11 2011-04-14 Siler-Khodr Theresa M GnRH II Analogs and Uses Thereof in the Immune System
US20070135352A1 (en) * 2003-10-13 2007-06-14 Michael Jemec Use of lh for generating libido and reaching orgasm in female subjects
GB0616111D0 (en) 2006-06-16 2006-09-20 Ardana Bioscience Ltd Agents, methods and uses
CA2673128C (en) * 2006-10-24 2018-07-03 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
US8142649B2 (en) 2009-01-29 2012-03-27 Baxter International Inc. Method for optimizing tidal therapies employing ultrafiltrate trending
US8182673B2 (en) 2009-01-29 2012-05-22 Baxter International Inc. Drain and fill logic for automated peritoneal dialysis
US8936720B2 (en) 2010-09-17 2015-01-20 Baxter International Inc. Drain and fill logic for automated peritoneal dialysis
FR3055807B1 (fr) * 2016-09-15 2019-08-16 Edix Sa Dispositif connecteur-seringue pour administrer separement au moins deux produits en quantites controlees et en une seule injection
WO2018177746A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) A gnrh antagonist for use in the treatment of a women affected with polycystic ovary syndrome
MX2019014482A (es) 2017-06-05 2020-08-17 ObsEva SA Régimenes de dosificación de antagonistas de hormona liberadora de gonadotropina para tratar miomas uterinos y reducir la menstruación.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935491A (en) 1987-08-24 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5780435A (en) * 1995-12-15 1998-07-14 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists
WO1997044037A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US20070185033A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US5821230A (en) * 1997-04-11 1998-10-13 Ferring Bv GnRH antagonist decapeptides
CA2336879C (en) * 1998-07-20 2010-06-01 Peptech Limited Sustained-release formulations comprising peptides, polypeptides, proteins or nucleic acids as active ingredients
US7005418B1 (en) * 1999-09-23 2006-02-28 Zentaris Gmbh Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction
US7109171B2 (en) * 2000-02-28 2006-09-19 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating FSH related conditions with GnRH antagonists
AU2002235348A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-30 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
DE60132072D1 (de) 2008-02-07
EP1261363B1 (de) 2007-12-26
WO2001064236A2 (en) 2001-09-07
JP2003525249A (ja) 2003-08-26
EP1261363A2 (de) 2002-12-04
US20070015714A1 (en) 2007-01-18
US20020058035A1 (en) 2002-05-16
US20090197813A1 (en) 2009-08-06
US7109171B2 (en) 2006-09-19
AU784866B2 (en) 2006-07-13
CA2401022A1 (en) 2001-09-07
AU4188301A (en) 2001-09-12
ATE381938T1 (de) 2008-01-15
WO2001064236A3 (en) 2002-05-10
AR033804A1 (es) 2004-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69633405T2 (de) Behandlung von prostatakrebs mit lhrh-antagonisten
DE69738300T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen mit verzoegerter freisetzung, die wasserunloesliche komplexverbindungen enthalten
DE60132072T2 (de) Verwendungen zur behandlung von fsh-verbundenen zuständen mit gnrh antagonisten
DE69727572T2 (de) Wässrige peptidzubereitung
DE69728582T2 (de) Stabile, nichtwäßrige Formulierung einer Peptidverbindung
DE69722620T2 (de) Nicht-waessrige protische peptidzubereitungen
DE69802422T3 (de) Kombination von tyrosinkinaseinhibitoren und chemischer kastration zur behandlung von prostatakrebs
DE69737635T2 (de) Formulierung zur verzögerten Freisetzung von Peptidagonisten und -analoga des GnRH
DE60315964T2 (de) Verbesserung der herstellung von endogenen gonadotropin
US20070066536A1 (en) Methods for treating hormone associated conditions using a combination of LHRH antagonists and specific estrogen receptor modulators
MX2009001396A (es) Aplicacion de dosis iniciales de analogos lhrh y dosis de mantenimiento de antagonistas lrh para el tratamiento de canceres dependientes de hormona y kits farmaceuticos correspondientes.
KR20010043014A (ko) 일과성 열감 및 여성유방증의 치료방법
US5773032A (en) Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
EP1282400B1 (de) Pharmazeutische darreichungsform für peptide, verfahren zu deren herstellung und verwendung
DE69831241T2 (de) Gonadotropin freisetzendes Hormon Antagonist
DE4342092B4 (de) Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
EP1565160B1 (de) Darreichungsform für pharmazeutisch aktive peptide mit anhaltender wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
US6211152B1 (en) Formulations for peptide release
EP1029868A1 (de) Mittel gegen hysteromyomas das dienogest als wirkstoff enthält
AU770460B2 (en) Methods for detecting lesions in dense breast tissue using LHRH antagonists
DE69434553T2 (de) Lang wirkende injektionssuspensionen von lhrh-analogen und ein verfahren für ihre herstellung
EP3701965A1 (de) Zusammensetzung mit mindestens einem gnrh-antagonisten
ZA200102452B (en) Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues.
Engel et al. Luteinizing hormone-releasing hormone antagonists in gynecology

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee