DE69633405T2

DE69633405T2 - Behandlung von prostatakrebs mit lhrh-antagonisten

Info

Publication number: DE69633405T2
Application number: DE69633405T
Authority: DE
Inventors: B. Marc GARNICK; J. Christopher MOLINEAUX; L. Malcolm GEFTER
Original assignee: Praecis Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Praecis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1996-11-25
Publication date: 2005-11-17
Anticipated expiration: 2016-11-26
Also published as: EP0871468A1; US5780435A; AU1141397A; DK0871468T3; US6384017B1; JP2000513326A; AU730948B2; CA2238993A1; US6211153B1; EP1297840A2; US6180609B1; EP1297840A3; WO1997022357A1; US6153586A; DE69633405D1; PT871468E; US5843902A; JP4126094B2; ES2227622T3; CA2238993C

Description

Hintergrund der Erfindung
Prostatakrebs ist eine ernste Erkrankung, die weltweit eine steigende Anzahl von Männern betrifft. Etwa
aller Männer weisen im Alter von 50 Jahren zumindest einige krebsartige Prostatazellen auf, wobei die Inzidenz bis auf eine so hohe Anzahl wie 90% bei Männern im Alter von 90 Jahren ansteigt. Alleine in den Vereinigten Staaten sterben jedes Jahr etwa 40.000 Männer an Prostatakrebs.
Prostatakrebs ist eine geschlechtshormonabhängige Krebserkrankung; das bedeutet, dass das Wachstum des Krebses durch männliche Hormone (z. B. Androgene wie Testosteron und Dihydrotestosteron) gefördert wird. Die Entfernung der Hoden (die Kastration) war viele Jahre lang das Standardverfahren zur Verhinderung der Sekretion von männlichen Hormonen durch die Gonaden als Mittel zur Reduktion des Krebswachstums. In jüngster Zeit wurde die Sekretion von männlichen Hormonen durch chemische Mittel unterbunden, indem die Produktion des luteinisierenden Hormons (LH) unterdrückt wurde, welches die Synthese von männlichen Hormonen reguliert. Dass das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon (LHRH) ist ein natürliches Hormon, welches vom Hypothalamus produziert wird und mit dem Rezeptor für das das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon (LHRH-R) in der Hirnanhangdrüse wechselwirkt und so die Produktion des LH stimuliert. Um die LH-Produktion zu vermindern, wurden beispielsweise Superagonisten des Rezeptors für das das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon wie Leuprolid und Goserelin verwendet. Allerdings wirken diese LHRH-Superagonisten anfänglich so, dass sie die LH-Freisetzung stimulieren und nur nach einer langen Behandlungsdauer den LHRH-R desensibilisieren, so dass LH nicht länger produziert wird. Die anfängliche Stimulierung der LH-Produktion durch den Superagonisten führt jedoch zu einem anfänglichen akuten Anstieg der Produktion von männlichen Hormonen, so dass die anfängliche Reaktion auf die Therapie mit Superagonisten eher eine Verschlimmerung als eine Erleichterung der Verfassung des Patienten darstellt (z. B. Anstieg des Tumorwachstums). Dieses Phänomen, welches für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als "Agonisten induzierter Hormonanstieg" oder "Agonisten induzierter Testosteronanstieg" (im Fachgebiet wird dies auch als "Aufflammreaktion" oder "Aufflammantwort" bezeichnet), kann mindestens zwei bis vier Wochen dauern. Zusätzlich kann jede nachfolgende Verabreichung des Superagonisten einen kleinen LH-Anstieg verursachen (welcher als das "akut auf chronisch"-Phänomen bekannt ist), welches die Verfassung des Patienten erneut verschlechtern kann. Der Agonisten induzierte Testosteronanstieg verbietet die Verwendung von LHRH- Superagonisten bei der Behandlung von Spätphasen-Prostatakrebspatienten, bei denen der Krebs Metastasen im Rückenmark ausgebildet hat, da die anfängliche Stimulierung des Krebswachstums eine Kompression und Schädigung des Nervenstrangs bewirken würde. Um sicherzustellen, dass ein möglicher Patient für eine Superagonistentherapie keine Rückenmarksmetastasen aufweist, müssen zusätzliche diagnostische Tests durchgeführt werden, wie beispielsweise die Bild gebende Kernspintomographie [MRI] oder ein Rückenmarks-CAT-Scan, was zusätzliche Kosten für die Superagonistentherapie bedeutet.
Ein Ansatz, der versucht wurde, um den Agonisten induzierten Testosteronanstieg zu vermeiden war es, die Verabreichung eines LHRH-Superagonisten mit einem Antiandrogen, wie z. B. Flutamid, zu kombinieren, was als vollständige Androgen-Ablations-Therapie (AAT) bekannt ist. Die hormonale Therapie mit einem LHRH-Superagonisten in Verbindung mit einem Antiandrogen wurde als eine Präbehandlung vor der vollständigen Entfernung der Prostata verwendet, bekannt als Neoadjuvanstherapie. Die Verwendung von Antiandrogenen ist jedoch mit ernsthaften Nebenwirkungen in der Leber und dem Gastrointestinalsystem verbunden.
Daher besteht ein Bedarf an Behandlungen von Prostatakrebs, die wirksamer sind als solche, bei denen LHRH-Superagonisten verwendet werden, und die sowohl das Auftreten des Agonisten induzierten Testosteronanstiegs vermeiden, und die die Verwendung von Antiandrogenen nicht erforderlich machen (und so die Nebenwirkungen bei der Verwendung von Antiandrogenen verhindern).
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines LHRH-Antagonisten zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung von Prostatakrebs in einem Subjekt vor Verabreichung eines LHRH-Agonisten an das Subjekt bereit, worin der LHRH-Antagonist dem Subjekt über mindestens 14 Tage vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist, und worin:

a) der LHRH-Antagonist kontinuierlich über einen Zeitraum von mindestens etwa 14 Tagen vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist, oder
b) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten gestoppt wird, oder
c) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für ein bis drei Tage mit der Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt, oder
d) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für vier bis zehn Tage mit der Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt.

Daher sind die Medikamente der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von Prostatakrebs verwendbar und sie sind so designed, dass der Agonisten induzierte Testosteronanstieg, der bei den Prostatakrebs Therapien aus dem Stand der Tech nik, bei denen LHRH-Superagonisten verwendet werden, auftritt, reduziert oder eliminiert wird. Da die Verwendungen der vorliegenden Erfindung diesen Testosteronanstieg vermeiden, sind sie bei einer größeren Anzahl von Prostatakrebspatienten anwendbar als die LHRH-Superagonistentherapie (z. B. die Verwendungen der vorliegenden Erfindung können bei Patienten mit Metastasen im Rückenmark verwendet werden). Darüber hinaus können gewisse teure diagnostische Tests, die bevor eine LHRH-Superagonistentherapie begonnen wird, durchgeführt werden müssen, vermieden werden, wenn die vorliegende Erfindung verwendet wird (z. B. ein MRI oder ein spinaler CAT-Scan, welche durchgeführt werden müssen, um Metastasen des Rückenmarks zu finden, bevor eine LHRH-Superagonistentherapie begonnen wird). Außerdem kann die vorliegende Erfindung ohne die Verwendung eines Antiandrogens durchgeführt werden (obwohl bei bestimmten möglichen Ausführungsbeispielen ein Antiandrogen verwendet werden kann) und daher können die Nebenwirkungen, die bei der Verwendung eines Antiandrogens auftreten, vermieden werden.
Die Erfindung stellt weiterhin im Allgemeinen die Kombination mit einer zweiten Therapie zur Verfügung. Unter einem Ausführungsbeispiel betrifft die zweite Therapie ein Verfahren zur Entfernung oder zum Zerstören von Tumorgewebe wie beispielsweise die vollständige Entfernung der Prostata, die Kryochirurgie oder die Bestrahlungstherapie (extern oder interstitiell). Vorzugsweise muss der LHRH-Antagonist dem Subjekt vor der Durchführung des Verfahrens, welches das prostatische Tunorgewebe entfernt oder zerstört, verabreicht werden. In einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel muss der LHRH-Antagonist dem Subjekt drei bis sechs Monate vor der Durchführung des Verfahrens zur Entfernung oder Zerstörung des prostatischen Tumorgewebes verabreicht werden. Die zweistufigen Kombinationsverwendungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin mit zusätzlichen Behandlungen kombiniert werden, wie der Verabreichung eines Antiandrogens oder der Verabreichung von einem oder mehreren Inhibitoren der Biosynthese von Geschlechtssteroiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs, welcher durch LHRH-Agonistentherapie in einem Subjekt, das einer LHRH-Agonistentherapie bedarf, bewirkt. In einem Ausführungsbeispiel muss ein LHRH-Antagonist in einer Formulierung zur verzögerten Freisetzung verabreicht werden; und die Verabreichung des LHRH-Agonisten an das Subjekt, so dass in dem Subjekt der Agonisten induzierte Hormoneinstieg inhibiert wird.
Unter einem anderen Ausführungsbeispiel muss der LHRH-Antagonist für eine Dauer von mindestens etwa 14 Tagen in einer Dosierung von 15–300 μg/kg/Tag (bevorzugt 15–200 μg/kg/Tag und noch mehr bevorzugt 15–100 μg/kg/Tag) verabreicht werden; und ein LHRH-Agonist muss verabreicht werden, so dass in dem Subjekt der Agonisten induzierte Hormonanstieg inhibiert wird.
In noch einem weiteren Ausführungsbeispiel muss ein LHRH-Antagonist verabreicht werden, der die folgende Struktur besitzt: Ac-D-Nal¹, 4-Cl-D-Phe², D-Pal³, N-Me-Tyr⁵, D-Asn⁶, Lys(iPr)⁸, D-Ala¹⁰-LHRH; und es muss ein LHRH-Agonist verabreicht werden, so dass in dem Subjekt der Agonisten induzierte Hormonanstieg inhibiert wird.
Unter noch einem weiteren Ausführungsbeispiel muss ein LHRH-Antagonist mit der folgenden Struktur verabreicht werden: Ac-D-Nal¹, 4-Cl-D-Phe², D-Pal³, N-Me-Tyr⁵, D-Asn⁶, Lys(iPr)⁸, D-Ala¹⁰-LHRH in einer Dosierung von 15–300 μg/kg/Tag (mehr bevorzugt 15–200 μg/kg/Tag und noch mehr bevorzugt 15–100 μg/kg/Tag) in einer Formulierung zur verzögerten Wirkstofffreisetzung für eine Periode von mindestens 14 Tagen; und es muss ein LHRH-Agonist verabreicht werden, so dass der Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt inhibiert wird.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung betrifft die Inhibition des "akut auf chronisch" Agonisten induzierten Hormonanstiegs, welcher durch eine periodische LHRH-Agonistentherapie in einem Subjekt, welches einer LHRH-Agonisten Therapie gegen Krebs bedarf, bewirkt.
Dies umfasst:
Die Verabreichung von LHRH-Agonisten in regelmäßigen Abständen an das Subjekt; und die Co-Verabreichung von LHRH-Antagonisten zusammen mit dem LHRH-Agonisten in jedem Intervall an das Subjekt; so dass der "akut auf chronisch" Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt verhindert wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt grafisch die Spiegel an Plasmatestosteron (in ng/ml) in erwachsenen männlichen Ratten, denen eine osmotische Pumpe implantiert wurde, welche den LHRH-Antagonisten PPI-149 (in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag) für 15 Tage freisetzte, gefolgt von der Implantation von einer zweiten osmotischen Pumpe, die den LHRH-Agonisten Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag) am Tag 14 freisetzte, so dass es eine eintägige Überlappung bei der Behandlung mit Antagonisten und Agonisten gab.
2 zeigt eine grafische Darstellung der Spiegel an Plasmatestosteron (in ng/ml) in erwachsenen männlichen Ratten, denen eine osmotische Pumpe implantiert war, die den LHRH-Antagonisten PPI-149 (in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag) für 15 Tage, gefolgt von der Implantation einer zweiten osmotischen Pumpe am Tag 14, wobei die Pumpe den LHRH-Agonisten Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag) freisetzte, so dass sich eine eintägige Überlappung in der Behandlung mit Antagonist und Agonist ergab.
3 zeigt eine grafische Darstellung der Spiegel an Plasmatestosteron (in ng/ml) in erwachsenen männlichen Ratten, denen eine osmotische Pumpe implantiert war, die den LHRH-Antagonisten PPI-149 (in einer Konzentration von 15 oder 50 μg/kg/Tag) für 28 Tage, gefolgt von der Implantation einer zweiten osmotischen Pumpe am Tag 27, wobei die Pumpe den LHRH-Agonisten Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag) freisetzte, so dass sich eine eintägige Überlappung in der Behandlung mit Antagonist und Agonist ergab.
4 zeigt eine grafische Darstellung von Plasmatestosteronspiegeln (in ng/ml) in männlichen adulten Ratten, denen eine osmotische Pumpe implantiert war, die den LHRH-Antagonist PPI-149 (in einer Konzentration von 15 oder 50 μg/kg/Tag) für 28 Tage freisetzte, gefolgt von der Implantation einer zweiten osmotischen Pumpe am Tag 21, wobei die Pumpe den LHRH-Agonisten Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag) freisetzte, so dass sich eine Überlappung in den Behandlungen mit Antagonist und Agonist von 7 Tagen ergab.
5 zeigt eine grafische Darstellung der Plasmatestosteronspiegel (in ng/ml) bei Javaneraffen (engl: Cynomolgus monkey), denen eine osmotische Pumpe implantiert war, die den LHRH-Antagonisten PPI-149 (in einer Konzentration von 0, 30, 100 bzw. 300 μg/kg/Tag) 28 Tage freisetzte, gefolgt von der Entfernung der Pumpe und der Verabreichung einer einzelnen intramuskulären Dosierung eines Depots, nämlich einer Formulierung zur verzögerten Freisetzung von Leuprolid äquivalent zu einer Konzentration von 1,6 mg/kg am Tag 28, so dass keine Überlappung in den Behandlungen im Antagonist und Agonist resultierte.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Die folgende Beschreibung beschreibt die Verwendung eines LHRH-Antagonisten zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung von Prostatakrebs in einem Subjekt vor Verabreichung eines LHRH-Agonisten an das Subjekt, worin der LHRH-Antagonist dem Subjekt über mindestens 14 Tage vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist, und worin:

a) der LHRH-Antagonist kontinuierlich über einen Zeitraum von mindestens etwa 14 Tagen vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist; oder
b) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten vor Verabreichung des LHRH-Agonisten gestoppt wird, oder
c) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für ein bis drei Tage mit der Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt, oder
d) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für vier bis zehn Tage mit der Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt wie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist.

Es werden Kombinationsverwendungen für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Prostatakrebs in einem Subjekt, welches hieran bedarf hat, bereitgestellt.
Erfindungsgemäß soll der Ausdruck "Subjekt" warmblütige Tiere, bevorzugt Säugetiere einschließlich Menschen, umfassen. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Subjekt ein Primat. In einem noch mehr bevorzugten Ausführungsbeispiel ist dieser Primat ein Mensch.
Erfindungsgemäß bedeutet der Ausdruck "LHRH-Antagonist" eine Verbindung, die den Rezeptor für das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon inhibiert, so dass das Freisetzen des luteinisierenden Hormons inhibiert wird. Der Ausdruck "LHRH-Antagonist" kann mit dem Begriff "LHRH-R-Antagonist" synonym verwendet werden, wobei Bezug genommen wird auf Verbindungen, die LHRH-R so inhibieren, dass die Freisetzung von LH inhibiziert wird. LHRH-Antagonisten wurden im Fachgebiet beschrieben: siehe beispielsweise U.S. Patent 5,470,947 (Folkers et al.); Folkers et al., PCT Veröffentlichungsnummer WO 89/01944; U.S. Patent 5,413,990 (Haviv); U.S. Patent 5,300,492 (Haviv); U.S. Patent 5,371,070 (Koerber et al.); U.S. Patent 5,296,468 (Hoeger et al.); U.S. Patent 5,171,835 (Janaky et al.); U.S. Patent 5,003,011 (Coy et al.); U.S. Patent 4,431,635 (Coy); U.S. Patent 4,992,421 (De et al.); U.S. Patent 4,851,385 (Roeske); U.S. Patent 4,801,577 (Nestor, Jr. et al.) und U.S. Patent 4,689,396 (Roeske et al.). Bevorzugte LHRH-Antagonisten sind solche, die eine geringe Histamin freisetzende Aktivität aufweisen (z. B. eine ED₅₀ für die Histaminfreisetzung in einem Standard-in-vitro-Histaminfreisetzungstest von wenigstens 3 μg/ml, bevorzugt mindestens 5 μg/ml und noch mehr bevorzugt von mindestens 10 μg/ml) und die wasserlöslich sind. Bevorzugte wasserlösliche LHRH-Antagonisten mit geringer Histaminfreisetzungsaktivität umfassen Verbindungen wie sie in der WO 96/40757 offenbart sind. Ein besonderer bevorzugter LHRH-Antagonist umfasst die Struktur: Ac-D-Nal¹, 4-Cl-D-Phe², D-Pal³, N-Me-Tyr⁵, D-Asn⁶, Lys(iPr)⁸, D-Ala¹⁰-LHRH (vorliegend als PPI-149 bezeichnet) (weiter beschrieben in der WO 96/40757). Die Histaminfreisetzungsaktivität wird vorzugsweise gemäß des in U.S. Patent 4,851,385 (Roeske) beschriebenen Verfahrens bestimmt. Die Effizienz eines zu untersuchenden LHRH-Antagonisten hinsichtlich der Inhibition des LH Freisetzung kann beispielsweise in einem Tiermodell untersucht werden, wie es in Corbin und Beattie, Endocrine Res. Commun. 2: 1 (1975) geschrieben ist. In diesem Testsystem wird die LHRH-antagonistische Aktivität einer zur untersuchenden Verbindung bestimmt, indem die antiovulatorische Aktivität (AOA) der Verbindung in Ratten gemessen wird.
Der Ausdruck "LHRH-Agonist" bedeutet im vorliegenden Zusammenhang eine Verbindung, die den Rezeptor für das das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon stimuliert, so dass das luteinisierende Hormon freigesetzt wird (z. B. eine Verbindung, die die Aktivität von LHRH nachahmt). Ein LHRH-Agonist kann dabei eine größere LH-freisetzende Aktivität aufweisen als das natürliche LHRH (wird als "Superagonist" bezeichnet). Auf dem Fachgebiet sind viele LHRH-Agonisten und Superagonisten bekannt. Kommerziell erhältliche LHRH-Agonisten beinhalten Leuprolid (Handelsname: Lupron^®; Abbott/TAP), Goserelin (Handelsname: Zoladex^®; Zeneca), Buserelin (Hoechst), Triptorelin (auch als Decapeptyl, D-Trp-6-LHRH und Debiopharm^® bekannt; Ipsen/Beaufour), Nafarelin (Handelsname "Synarel^®; Syntex), Lutrelin (Wyeth), Cystorelin (Hoechst), Gonadorelin (Ayerst) und Histrelin (Ortho). Bevorzugte LHRH-Agonisten sind Leuprolid, Goserelin und Triptorelin.
Für eine Übersicht über LHRH-Agonisten und -Antagonisten siehe auch B. H. Vickery et al., ed. (1984); "LHRH und seine Analoga: Kontrazeptive und therapeutische Anwendungen", MTP Press Limited, Lancaster, PA; und G. Schaison (1989) J. Steroid Biochem. 33 (4B): 795. Beispielhafte LHRH-Agonisten und -Antagonisten, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen Nona- und Decapeptide und auch Peptidmimetica, die die Struktur von natürlichem LHRH nachahmen.
Im vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Begriff "Antiandrogen" eine Verbindung, die auf die Freisetzung oder die Wirkung von Androgenen antagonistisch wirkt. Antiandrogene sind im Fachgebiet bekannt (siehe beispielsweise U.S. Patent 4,386,080) und sind kommerziell erhältlich (z. B. Androcour, ein Produkt der Schering AG). Zu untersuchende Antiandrogene können mittels Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, untersucht werden (siehe z. B. Goos et al., (1982) „verbessertes Verfahren zur Untersuchung von Antiandrogenen", Arch. Dermatol. Res. 273: 333–341). Antiandrogene können Steroide oder Nichtsteroide sein. Erfindungsgemäß bevorzugte Antiandrogene umfassen nicht steroide Antiandrogene wie Flutamid (4'-Nitro-3'-trifluormethylisobutyranilid; erhältlich von Schering-Plough unter dem Handelsnamen Eulexin^®), Bicalutamid und Nilutamid.
Der Ausdruck "Inhibitor der Biosynthese von Geschlechtssteroiden" soll Inhibitoren der Biosynthese von adrenalen Geschlechtssteroiden (z. B. Aminoglutethimiden) und Inhibitoren der Biosynthese von testikulären Geschlechtssteroiden (z. B. Ketoconazole) oder Kombinationen hiervon umfassen. Falls ein Inhibitor der Biosynthese adrenaler Geschlechtssteroide verwendet wird, kann es von Vorteil sein, dem Patienten gleichzeitig Hydrocortison in einer Dosierung zu verabreichen, die ausreichend ist, normale Glucocorticoidspiegel zu erhalten.
Verschiedene Gesichtspunkte der Erfindung werden in den folgenden Unterabschnitten weiter beschrieben.
I. Die Bebandlung von Prostatakrebs
Die Erfindung stellt im Allgemeinen einen LHRH-Antagonisten in Verbindung mit einem LHRH-Agonisten bereit.
Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die weitere Kombination mit mindestens einem Verfahren, welches prostatisches Tumorgewebe entfernt oder zerstört, wie die völlige Prostataentfernung, die Kryochirurgie, die externe Bestrahlungstherapie (z. B. Röntgenbestrahlung) oder die interstitielle Bestrahlungstherapie (z. B. die Implantation von radioaktivem Samen). Die Art, die Dosierung und die Dauer der LHRH-Antagonistentherapie werden so ausgewählt, dass eine wirksame Verhinderung der Androgensekretion erreicht wird, ohne dass der Hormonanstieg auftritt, der die Verwendung von LHRH-Agonisten bei anderen Behandlungsmethoden begleitet. Vorzugsweise muss der LHRH-Antagonist dem Subjekt vor der Durchführung des Verfahrens, das das prostatische Tumorgewebe entfernt oder zerstört, verabreicht werden. Beispielsweise kann ein LHRH-Antagonist in einer neoadjuvanten hormonellen Herunterregulierungstherapie vor einer radikalen Prostataentfernung (oder einem anderen Verfahren zur Entfernung oder Zerstörung des Tumorgewebes) verwendet werden. Der LHRH-Antagonist wird vorzugsweise für eine Zeitdauer verabreicht, die ausreichend ist, um eine Größenabnahme der Prostata oder des prostatischen Tumorgewebes vor Durchführung des Verfahrens, welches das prostatische Tumorgewebe entfernt oder zerstört, zu bewirken. Eine geeignete Zeitdauer für die Präadministration eines LHRH-Antagonisten liegt typischerweise zwischen ungefähr einem Monat und etwa einem Jahr, bevorzugt zwischen etwa drei Monaten und ungefähr sechs Monaten.
Es wird erwartet, dass die Verwendung von LHRH-Antagonisten in einer Kombinationsbehandlung die Androgenproduktion genügend reduziert, so dass eine zusätzliche Verwendung eines Antiandrogens nicht nötig ist. In bestimmten Situationen kann es jedoch günstig sein, ein Antiandrogen zu verwenden, und diese Verwendung kann daher innerhalb eines anderen Ausführungsbeispiels die Verabreichung eines Antiandrogens an das Subjekt in Verbindung mit dem LHRH-Antagonisten vor der Durchführung des Verfahrens, welches das prostatische Tumorgewebe entfernt oder zerstört, umfassen. Da die Verwendung von LHRH-Antagonisten den Agonisten induzierten Hormonanstieg vermeiden, welcher mit LHRH-Agonisten auftritt, wird erwartet, dass bei Verwendung eines Antiandrogens in Verbindung mit einem LHRH-Antagonisten die Dosierung und die Dauer der Behandlung mit dem Antiandrogen, verglichen mit der Situation wo ein Antiandrogen in Verbindung mit einem LHRH-Agonisten verwendet wird, reduziert ist. In einem weiteren Ausführungsbeispiel kann diese Verwendung weiterhin die Verabreichung von einem oder mehreren Inhibitoren der Biosynthese von Geschlechtssteroiden an ein Subjekt in Verbindung mit einem Antiandrogen betreffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines LHRH-Antagonisten zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung von Prostatakrebs in einem Subjekt vor Verabreichung eines LHRH-Agonisten an das Subjekt, worin der LHRH-Antagonist dem Subjekt über mindestens 14 Tage vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist, und worin:

a) der LHRH-Antagonist kontinuierlich über einen Zeitraum von mindestens etwa 14 Tagen vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist; oder
b) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten gestoppt wird, oder
c) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für ein bis drei Tage mit der Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt, oder
d) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für vier bis zehn Tage mit der Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt.

Die Art, Dosierung und Dauer der kombinierten LHRH-Antagonisten- und LHRH-Agonisten-Therapie werden dabei so gewählt, dass der Agonisten induzierte Hormonanstieg verglichen mit der Situation wenn der der LHRH-Agonist alleine verwendet wird, reduziert oder eliminiert wird (weiter diskutiert in Sektion II unten). Der LHRH-Agonist sollte also gleichzeitig oder nach dem Beginn der Verabreichung des LHRH-Antagonisten verabreicht werden, jedoch nicht zuvor. Einem bevorzugten Ausführungsbeispiel zufolge muss ein LHRH-Antagonist an ein Subjekt für mindestens eine Woche verabreicht werden, bevor LHRH-Agonist dem Subjekt gegeben werden kann. Sobald die LHRH-Agonistentherapie begonnen wurde, kann die LHRH-Antagonistentherapie fortgeführt werden (d. h. der Antagonist und der Agonist können zusammen verabreicht werden) oder die LHRH-Antagonistentherapie kann auch abgebrochen werden (d. h. der LHRH-Antagonist wird zunächst alleine dem Subjekt verabreicht und dann wird der LHRH-Agonist dem Subjekt alleine verabreicht). In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel werden der LHRH-Antagonist und der LHRH-Agonist für eine Dauer von einem Monat bis zu einem Jahr, besonders bevorzugt für etwa drei bis sechs Monate, verabreicht. In bestimmten Ausführungsbeispielen wird ein Verfahren durchgeführt, welches das Tumorgewebe entfernt oder zerstört (z. B. die vollständige Entfernung der Prostata, die Kryochirurgie oder die Bestrahlungstherapie) nach der Verabreichung des LHRH-Antagonisten und des LHRH-Agonisten durchgeführt.
Wie oben beschrieben ist es zwar nicht notwendig, die LHRH-Antagonisten-/LHRH-Agonistentherapie mit zusätzlichen Arzneimitteln durchzuführen, trotzdem kann es in bestimmten Situationen vorteilhaft sein, den LHRH-Antagonist und den LHRH-Agonist mit weiteren Arzneimitteln zu kombinieren, wie beispielsweise einem Antiandrogen und/oder einem oder mehreren Inhibitoren der Biosynthese von Geschlechtssteroiden.
Wie weiter unten detaillierter diskutiert wird, ist eine bevorzugte Verabreichungsform für einen LHRH-Antagonisten (alleine oder in Kombination mit einem LHRH-Agonisten) die Depotinjektion oder andere Verabreichungsverfahren der freien Freisetzung oder der verzögerten Abgabe. Ein bevorzugter Verabreichungsweg für ein Antiandrogen ist die orale Verabreichung. Die vollständige Entfernung der Prostata, die Kryochirurgie oder die Bestrahlungstherapie (extern oder interstitiell) kann unter Verwendung von Standardverfahren durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung kann bei der Behandlung von Prostatakrebs bei männlichen Subjekten in jedem Stadium der Krebserkrankung verwendet werden, obwohl bestimmte Behandlungsformeln für bestimmte Krebstypen besonders bevorzugt sind. Für Zusammenfassungen bezüglich des Screenings und der diagnostischen Verfahren für Prostatakrebs, siehe z. B. Garnick, M. (1993) Annals of Internal Medicine 118: 803–818; und Garnick, M. (1994) Scientific American 270: 72–81. Die Prostatakrebserkrankung wird im Allgemeinen auf einer Skala von vier Buchstaben eingeteilt und bewertet: A, B, C und D. Tumore im Stadium A) sind mikroskopisch; Stufe A₁ bezeichnet Tumore, die nur eine relativ kleine Fläche betreffen und aus gut ausdifferenziertem Gewebe bestehen, während Stufe-A₂-Tumore diffuser sind und weniger gut differenziert. Stufe-B-Tumore sind groß genug, um während einer Rektaluntersuchung ertastet zu werden, während Stufe-C-Prostatatumore sich schon über die gesamte Drüse verbreitet haben und typischerweise die Grenzen der Prostata in das umliegende Gewebe drücken. Stufe-D-Tumore haben bereits Metastasen gebildet, z. B. in den Lymphknoten, in Knochen oder in anderen Organen. Alternativ hierzu können die Tumore in das TNM-System eingestuft werden, wobei die Tumore auf einer Skala sich progressiv verschlechternder Erkrankungen von T1a bis T4b eingestuft werden (z. B. sind T1c-Tumore nicht-tastbar und nicht-sichtbar und werden nur durch erhöhte Blutspiegel des Prostata spezifischen Antigens nachgewiesen). Die Erfindung ist bei der Behandlung einer jeden Stufe von Prostatakrebs verwendbar. Dem Fachmann wird jedoch klar sein, dass solche Methoden, die Verfahren zur Entfernung oder Zerstörung von Tumorgewebe der Prostata umfassen, vorzugsweise dann ausgeführt werden, wenn nicht-metastasierte Tumore vorliegen. Beispielsweise wird die vollständige Entfernung der Prostata vorzugsweise mit Stufe-A-, -B- und manchen Stufe-C-Tumoren durchgeführt (d. h. bei Stufe-C-Tumoren, wo das Tumorwachstum noch nicht wesentlich über die Grenzen der Prostatadrüse hinausgeht) und auch mit Stufe-T1c-Tumoren. Die Bestrahlungstherapie (z. B. extern oder interstitiell) wird vorzugsweise bei Stufe-A-, -B- oder -C-Tumoren wie auch bei T1c-Tumoren durchgeführt.
Um die Effizienz einer Behandlung zu bewerten, kann die Größe der Prostata über im Fachgebiet bekannte Verfahren bestimmt werden, beispielsweise die rektale Untersuchung, die transrektale Ultrasonographie oder die bildgebende magnetische Resonanzdarstellung. Darüber hinaus können die Größe oder der Umfang des Prostatatumors (und ggf. von metastatischen Tumoren) mittels bekannter Methoden wie dem Prostata spezifischen Antigen-Bluttest (unten weiter beschrieben), Knochenszintigrafie, Röntgenuntersuchungen, Skelettbegutachtungen, intravenöse Pyelographie, CAT-Scan, bildgebende Kernresonanz, physikalische Untersuchung, Biopsie und Ähnlichem bestimmt werden. Für eine Behandlung, die eine chirurgische Maßnahme umfasst (z. B. bei der Neoadjuvanztherapie, wobei ein LHRH-Antagonist vor der radikalen Prostataentfernung verabreicht wird), kann der Tumor auch während der Operation bewertet werden (z. B. kann die Prostatadrüse während der chirurgischen Maßnahme untersucht werden und/oder es kann eine Biopsie durchgeführt und untersucht werden). Es kann also sowohl die klinische Einstufung als auch die Einstufung während der Operation verwendet werden, um das Ausmaß der Erkrankung zu bewerten. Es wird erwartet, dass die erfindungsgemäße Verwendung eines LHRH-Antagonisten in einem Tumorstadium zur Zeit der radikalen Prostataentfernung resultiert, welches verglichen mit Verfahren, bei denen ein LHRH-Agonist verwendet wird, verbessert ist.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Bewertung des Ausmaßes des Prostatakrebses ist es, den Spiegel an Prostata spezifischen Antigen (PSA) im Blut eines Subjekts zu untersuchen. Der PSA-Bluttest ist ein in vernünftigem Maße spezifischer, sensitiver, schneller und nicht besonders teurer Test zur Untersuchung von Prostatakrebs. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass ein Blut-PSA-Spiegel über 4 ng/ml auf die Gegenwart von Prostatakrebs hinweist, wobei Spiegel über 10 ng/ml Krebs besonders wahrscheinlich machen. Bei einem Subjekt, welches eine erfindungsgemäße Behandlung mit einem LHRH-Antagonisten erfährt, können PSA-Spiegel vor Beginn der Behandlung gemessen werden, und die Effizienz der Behandlung kann bewertet werden, indem periodisch die PSA-Spiegel in dem Blut des Subjekts gemessen werden, wobei abnehmende PSA-Spiegel als Indikator für die Effizienz der Behandlung betrachtet werden. Der PSA-Nadir (d. h. der Punkt, an dem die PSA-Spiegel nicht weiter abnehmen, obwohl eine weitere Behandlung mit einem LHRH-Antagonisten durchgeführt wird) kann als Indikationspunkt für den Beginn einer zweiten Therapie verwendet werden, beispielsweise für die Durchführung eines Verfahrens zur Entfernung oder Zerstörung des prostatischen Tumorgewebes (wie die vollständige Entfernung der Prostata, die Kryochirurgie und/oder die Bestrahlungstherapie). Es wird erwartet, dass der PSA-Nadir unter Verwendung eines LHRH-Antagonisten verglichen mit einem LHRH-Agonisten schneller erreicht wird, da unter Verwendung eines LHRH-Antagonisten der Hormonanstieg vermieden wird.
Zusätzlich oder alternativ können die Plasmakonzentrationen an Geschlechtshormonen überwacht werden, um die Effizienz der Arzneimitteltherapie zu bewerten. Die Konzentrationen an Hormonen wie Testosteron, Dihydrotestosteron, Dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-Sulfat, Androst-5-ene-3β, 17β-Diol und dem Östrogen 17β-Estradiol können über Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gemessen werden (siehe z. B. F. Labrie et al., (1983) The Prostate 4: 579).
Vorzugsweise werden verminderte Spiegel an Testosteron und Dihydrotestosteron als Indikatoren für die Effizienz der Behandlung verwendet.
Die vom nationalen Prostatakrebs-Projekt (siehe z. B. The Prostate, 1: 375–382) entwickelten Antwortkriterien für die Prostata können auch zur Bewertung der Behandlungseffizienz verwendet werden. Für Behandlungsmethoden, die die Entfernung oder Zerstörung von Tumorgewebe umfassen (wie die vollständige Entfernung der Prostata, die Kryochirurgie und/oder die Bestrahlungstherapie), wird ein LHRH-Antagonist vorzugsweise solange verabreicht, bis die Größe der Prostata oder eines Prostatatumors abgenommen hat und/oder die PSA-Spiegel vor Durchführung des Verfahrens abgenommen haben.
II. Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs in der Prostatakrebstherapie
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines LHRH-Antagonisten zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs, welcher während der LHRH-Agonistentherapie auftritt, bei der Behandlung von Prostatakrebs. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Agonisten induzierter Hormonanstieg" (z. B. "Agonisten induzierter Testosteronanstieg") den vorübergehenden Anstieg in der gonadotropen oder gonadalen Steroidhormonsekretion (Testosteronsekretion), welche aus der Verabreichung des LHRH-Agonisten resultiert und welcher bei Primaten mehrere Tage andauern kann. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs" die Abnahme oder die Verminderung des Ausmaßes der gonadotrophen oder gonadalen Geschlechtshormonsekretion. Diese Inhibition kann teilweise sein, ist jedoch bevorzugt eine vollständige Inhibition des Hormonanstiegs. Wie vorliegend gezeigt wird, erlaubt die Erfindung die vollständige Eliminierung des Hormonanstiegs. Die erfindungsgemäßen Verwendungen umfassen im Allgemeinen die Verabreichung eines LHRH-Antagonisten in Kombination mit einem LHRH-Agonisten an ein Subjekt, welches einen Bedarf für eine LHRH-Agonistentherapie bedarf. In den verschiedenen Ausführungsbeispielen umfasst die Erfindung die Verwendung von ausgewählten LHRH-Antagonisten Formulierungen, ausgewählter LHRH-Dosierungen und/oder einen ausgewählten Typ eines LHRH-Antagonisten.
In einem Ausführungsbeispiel umfasst die Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs:
die Verabreichung eines LHRH-Antagonisten in einer Formulierung für die verzögerte Freisetzung an ein Subjekt; und
die Verabreichung eines LHRH-Agonisten an ein Subjekt;
so dass der Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt verhindert wird.
Die Formulierung zur verzögerten Freisetzung des LHRH-Antagonisten muss kontinuierlich für eine Zeitdauer von mindestens etwa 14 Tagen (z. B. etwa 14 bis 28 Tage, oder einen Monat) vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten verabreicht werden. Die Verabreichung des LHRH-Antagonisten kann vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten gestoppt werden oder die Behandlung mit dem LHRH-Antagonisten und dem LHRH-Agonisten kann alternativ hierzu eine Überlappung aufweisen. Unter einem Ausführungsbeispiel dauert dieser Overlap etwa ein bis drei Tage, vorzugsweise einen Tag. In einem anderen Ausführungsbeispiel beträgt diese Überlappung etwa vier bis zehn Tage, vorzugsweise etwa sieben Tage.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Formulierung für die verzögerte Freisetzung" für solche Formulierungen, die eine kontinuierliche Abgabe eines LHRH-Antagonisten an ein Subjekt über eine gewisse Zeitdauer, vorzugsweise einige Tage bis Wochen erlaubt. Solche Formulierungen werden normalerweise subkutan oder intramuskulär verabreicht und erlauben eine kontinuierliche und gleichmäßige Freisetzung einer vorbestimmten Menge eines Arzneimittels in einem Subjekt. Die Formulierung zur verzögerten Freisetzung eines LHRH-Antagonisten kann beispielsweise eine Formulierung sein, welche ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Poly-Lactid-Polymer, ein Poly-Glycolid-Polymer und einem Poly-Lactid-/Poly-Glycolid-Copolymer umfasst (z. B. ist das Arzneimittel in einer Mikrokapsel umkapselt, welche das Polymer oder das Copolymer umfasst). Solche Formulierungen für die verzögerte Freisetzung, die für die Depotinjektion geeignet sind, sind im Fachgebiet zur Verabreichung von LHRH-Agonisten wie Leuprolid bekannt (z. B. U.S. Patent 4,677,191 und 4,728,721; solche Formulierungen werden außerdem in Abschnitt III unten weiter beschrieben). Die Formulierungen zur verzögerten Freisetzung können so formuliert werden, dass eine Verabreichung des Arzneimittels über eine vorbestimmte Zeitdauer ermöglicht wird. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfasst die Formulierung zur verzögerten Freisetzung des LHRH-Antagonisten die Formulierung in einer osmotischen Pumpe (d. h. die LHRH-Formulierung ist in der osmotischen Pumpe eingeschlossen). Entsprechende osmotische Pumpen, die so formuliert werden können, dass sie die Freisetzung einer vorbestimmten Menge eines Arzneimittels über eine vorbestimmte Zeitdauer erlauben, sind auf dem Fachgebiet bekannt (z. B. die Alzet Pumpe, kommerziell erhältlich von Alza, Palo Alto, CA). Die von der Formulierung zur verzögerten Freisetzung freigesetzte LHRH-Antagonisten-Dosierung ist vorzugsweise 15–300 μg/kg/Tag, mehr bevorzugt 15–200 μg/kg/Tag und besonders bevorzugt 15–100 μg/kg/Tag. Wie in Beispiel 4 gezeigt, wurde eine vollständige Verhinderung des Agonisten induzierten Hormonanstiegs mit einer Vorbehandlung mit einem LHRH-Antagonisten erreicht.
Der für die Verabreichung in einer Formulierung zur verzögerten Freisetzung bevorzugte LHRH-Antagonist weist folgende Struktur auf: Ac-D-Nal¹, 4-Cl-D-Phe², D-Pal³, N-Me-Tyr⁵, D-Asn⁶, Lys(iPr)⁸, D-Ala¹⁰-LHRH (vorliegend als PPI-149 bezeichnet). Der LHRH-Agonist kann einer der vielen LHRH-Agonisten sein, welcher auf dem Fachgebiet bekannt sind, beispielsweise Leuprolid, Goserelin, Triptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin oder Histrelin. Bevorzugte LHRH-Agonisten sind Leuprolid, Goserelin und Triptorelin, vorzugsweise Leuprolid. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Subjekt ein Primat, besonders bevorzugt ein Mensch.
Unter einem anderen Ausführungsbeispiel umfasst die Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs:
die Verabreichung eines LHRH-Antagonisten für eine Zeitdauer von mindestens 14 Tagen in einer Dosierung von 15–300 μg/kg/Tag an ein Subjekt; und
die Verabreichung eines LHRH-Agonisten an das Subjekt;
so dass der Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt inhibiert wird.
Vorzugsweise muss der LHRH-Antagonist in einer Dosierung von 15–200 μg/kg/Tag verabreicht werden, und besonders bevorzugt in einer Dosierung von 15–100 μg/kg/Tag. Vorzugsweise wird der LHRH-Antagonist kontinuierlich unter Verwendung einer Formulierung für die verzögerte Freisetzung verabreicht (z. B. eingekapselt in einer Polymer-Mikrokapsel oder einer osmotischen Pumpe, wie oben diskutiert).
Die Verabreichung des LHRH-Antagonisten kann vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten gestoppt werden oder es kann alternativ hierzu ein Overlap bei der Verabreichung des LHRH-Antagonisten und -Agonisten bestehen (z. B. ein Overlap von etwa ein bis drei Tagen, vorzugsweise einem Tag; oder ein Overlap von vier bis sieben Tagen, bevorzugt etwa sieben Tage). Ein bevorzugter LHRH-Antagonist ist PPI-149. Die LHRH-Agonisten könnten beispielsweise Leuprolid, Goserelin, Triptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin oder Histrelin sein. Bevorzugte LHRH-Agonisten sind Leuprolid, Goserelin und Triptorelin, besonders bevorzugt ist Leuprolid. In einem bevorzugten Beziehungsbeispiel ist das Subjekt ein Primat, besonders bevorzugt ein Mensch.
Unter noch einem weiteren Ausführungsbeispiel umfasst die Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs:
die Verabreichung eines LHRH-Agonisten mit der folgenden Struktur: Ac-D-Nal¹, 4-Cl-D-Phe², D-Pal³, N-Me-Tyr⁵, D-Asn⁶, Lys(iPr)⁸, D-Ala¹⁰-LHRH; und
die Verabreichung eines LHRH-Agonisten an das Subjekt;
so dass der Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt inhibiert wird.
Vorzugsweise wird der LHRH-Antagonist für eine Zeitdauer von mindestens 14 Tagen verabreicht. Die Dosierung des LHRH-Antagonisten liegt vorzugsweise bei 15–300 μg/kg/Tag, mehr bevorzugt 15–200 μg/kg/Tag und am meisten bevorzugt 15–100 μg/kg/Tag. Der LHRH-Antagonist wird vorzugsweise kontinuierlich unter Verwendung einer Formulierung für die verzögerte Freisetzung verabreicht (z. B. er liegt in einer Polymer-Mikrokapsel eingekapselt oder in einer osmotischen Pumpe, wie oben diskutiert vor).
Die Verabreichung des LHRH-Antagonisten kann vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten gestoppt werden oder es kann alternativ hierzu ein Overlap in der Behandlung mit LHRH-Antagonist und -Agonist bestehen (z. B. ein Overlap von etwa ein bis drei Tagen, vorzugsweise einen Tag, oder ein Overlap von etwa vier bis sieben Tagen, vorzugsweise etwa sieben Tage). Der LHRH-Agonist kann beispielsweise Leuprolid, Goserelin, Triptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin oder Histrelin sein. Bevorzugte LHRH-Agonisten sind Leuprolid, Goserelin und Triptorelin, besonders bevorzugt Leuprolid. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Subjekt ein Primat, besonders bevorzugt ein Mensch.
In einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel umfasst die Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs:
die Verabreichung eines LHRH-Antagonisten mit der folgenden Struktur: Ac-D-Nal¹, 4-Cl-D-Phe², D-Pal³, N-Me-Tyr⁵, D-Asn⁶, Lys(iPr)⁸, D-Ala¹⁰-LHRH in einer Dosierung von etwa 15–300 μg/kg/Tag in einer Formulierung zur verzögerten Freisetzung für eine Zeitdauer von mindestens etwa 14 Tagen an ein Subjekt; und
die Verabreichung eines LHRH-Agonisten an ein Subjekt;
so dass der Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt inhibiert wird.
Besonders bevorzugt liegt die Dosierung an LHRH-Antagonisten bei 15–200 μg/kg/Tag und noch mehr bevorzugt bei 15–100 μg/kg/Tag. Vorzugsweise besteht die Formulierung für die verzögerte Freisetzung in einer Formulierung, welche ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Poly-Lactid-Polymer, einem Poly-Glycolid-Polymer und einem Poly-Lactid-/Poly-Glycolid-Polymer umfasst oder umfasst eine Formulierung in eine osmotische Pumpe. Die Verabreichung des LHRH-Antagonisten kann vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten gestoppt werden oder es kann alternativ hierzu ein Overlap bei der Behandlung mit LHRH-Antagonist und -Agonist bestehen (z. B. ein Overlap von etwa ein bis drei Tagen, vorzugsweise einen Tag, oder ein Overlap von etwa vier bis sieben Tagen, vorzugsweise etwa sieben Tage). Der LHRH-Agonist kann beispielsweise Leuprolid, Goserelin, Troiptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin oder Histrelin sein. Bevorzugte LHRH-Agonisten sind Leuprolid, Goserelin und Triptorelin, besonders bevorzugt Leuprolid. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Subjekt ein Primat, besonders bevorzugt ein Mensch. In einem besonderen Unterausführungsbeispiel der Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs betrifft die Erfindung die Inhibition des Phänomens des "akut auf chronisch"-Hormonanstiegs. Das Phänomen des "akut auf chronisch"-Hormonanstiegs betrifft die periodischen Anschübe der Hormonspiegel, die auftreten können mit jeder Wiederverabreichung eines LHRH-Agonisten an ein Subjekt, welches einer LHRH-Agonistentherapie unterzogen wird, nachdem der anfängliche Hormonanstieg, welcher die anfängliche Verabreichung des LHRH-Agonisten begleitet, auftrat. Die Erfindung stellt die Inhibition des "akut auf chronisch" Agonisten induzierten Hormonanstiegs, welche durch die LHRH-Agonistentherapie in einem Subjekt mit einem Bedarf für die LHRH-Agonistentherapie bewirkt wird bereit, umfassend:
die Verabreichung eines LHRH-Agonisten in regulären Intervallen an ein Subjekt; und
die Co-Verabreichung eines LHRH-Antagonisten mit dem LHRH-Agonisten bei jedem Intervall;
so dass der "akut auf chronisch" Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt inhibiert wird.
Die regulären Intervalle, bei denen der LHRH-Agonist verabreicht werden muss, können beispielsweise monatliche oder wöchentliche Intervalle sein. Erfindungsgemäß muss der LHRH-Antagonist während dieser Intervalle an das Subjekt coverabreicht werden (z. B. monatlich oder wöchentlich). Die Co-Verabreichung des LHRH-Antagonisten "während jeden Intervalls" soll erfindungsgemäß die Verabreichung des LHRH-Antagonisten zusammen mit dem LHRH-Agonisten umfassen (z. B. können sowohl der LHRH-Agonist als auch der LHRH-Antagonist als einzelne monatliche oder wöchentliche Injektion verabreicht werden, wobei jeder zur selben Zeit verabreicht wird). Darüber hinaus soll die Coverabreichung des LHRH-Antagonisten "während jeden Intervalls" die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für eine Zeitdauer bevor die LHRH-Agonisten-Reverabreichung durchgeführt wird, umfassen, wobei diese möglicherweise für eine bestimmte Zeitdauer fortgesetzt wird, nachdem die Wiederverabreichung des LHRH-Agonisten beendet wurde. Angenommen, die LHRH-Agonisten-Wiederverabreichung umfasst beispielsweise eine einzelne Injektion, einmal im Monat. Um den "akut auf chronisch" Agonisten induzierte Hormonanstieg zu inhibieren, kann die LHRH-Antagonisten-Verabreichung für eine kurze Zeitdauer (z. B. ein bis fünf Tage) vor der einzelnen LHRH-Agonisteninjektion begonnen werden, und die LHRH-Agonistenverabreichung kann bis zum Tag der LHRH-Agonisteninjektion durchgeführt werden, und kann falls nötig auch für eine kurze Zeitdauer (z. B. ein bis fünf Tage) nach der LHRH-Agonisteninjektion fortgeführt werden. Um den LHRH-Antagonisten während dieser Zeitdauer kontinuierlich an das Subjekt zu verabreichen, können tägliche Injektionen des LHRH-Antagonisten durchgeführt werden oder alternativ hierzu können Formulierungen für die verlangsamte Freisetzung des LHRH-Antagonisten, welche eine kontinuierliche Freisetzung des LHRH-Antagonisten in einem Subjekt über die Dauer dieser Zeitperiode sicherstellen, verwendet werden.
Vorzugsweise ist der LHRH-Antagonist in einer Dosierung von 15–300 μg/kg/Tag zu verabreichen, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 15–200 μg/kg/Tag und ganz besonders bevorzugt in einer Dosierung von 15–100 μg/kg/Tag. Ein zur Verwendung in dem Verfahren bevorzugter LHRH-Antagonisten hat die folgende Struktur: Ac-D-Nal¹, 4-Cl-D-Phe², D-Pal³, N-Me-Tyr⁵, D-Asn⁶, Lys(iPr)⁸, D-Ala¹⁰-LHRH. Bevorzugter LHRH-Agonisten umfassen Leuprolid, Goserelin, Triptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin und Histrelin (besonders bevorzugt Leuprolid). In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Subjekt ein Primat (vorzugsweise ein Mensch).
III. Pharmazeutische Zusammensetzung
Erfindungsgemäß geeignete LHRH-Antagonisten können in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingebaut werden, die für die Verabreichung an ein Subjekt geeignet sind. Vorzugsweise wird der LHRH-Antagonist alleine in die pharmazeutische Zusammensetzung formuliert, obwohl unter gewissen Ausführungsbeispielen der LHRH-Antagonist kann mit einer oder mehreren anderen Arzneimitteln wie einem LHRH-Agonisten, Antiandrogen und/oder Geschlechtssteroid-Biosynthese-Inhibitor kombiniert werden (insgesamt vorliegend als "Kombinationsarzneimittel" bezeichnet). Unter einem bevorzugten Ausführungsbeispiel umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung einen LHRH-Antagonisten und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die bei den benötigten Dosierungen und Zeitdauern wirksam ist, um das gewünschte Resultat zu erreichen. Die therapeutisch wirksame Menge eines LHRH-Antagonisten kann aufgrund von Faktoren wie dem Erkrankungsstadium, dem Alter und dem Gewicht des Individuums variieren und der Fähigkeit des LHRH-Antagonisten (alleine oder in Kombination mit einer oder mehrerer Kombinationsarzneimittel) die gewünschte Antwort in dem Individuum hervorzurufen. Die Dosierungsanweisungen können variiert werden, um die optimale therapeutische Antwort sicherzustellen. Eine therapeutisch wirksame Menge ist auch eine solche, bei der die toxischen oder schädlichen Wirkungen des Antagonisten durch die therapeutisch günstigen Wirkungen mehr als aufgehoben werden. Ein nicht als begrenzend aufzufassender Bereich für eine therapeutisch wirksame Menge eines LHRH-Antagonisten liegt bei 0,01 μg/kg–10 mg/kg, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 5 mg/kg. Es muss hierbei beachtet werden, dass die Dosierungswerte abhängig von der Schwere der Erkrankung, die behandelt werden soll, variieren können. Es ist außerdem verständlich, dass für jedes einzelne Subjekt die spezifischen Dosierungen über die Zeit entsprechend dem Bedarf des Individuums und der professionellen Bewertung durch die Person, die die Verabreichung durchführt oder die Verabreichung der Zusammensetzung überwacht, justiert werden sollten, und dass die hierin vorgestellten Dosierungsbereiche nur beispielhaft sind, und nicht dazu dienen sollen, den Umfang oder die Ausübung des beanspruchten Zusammensetzung zu begrenzen. Zur Unterdrückung des Agonisten induzierten Hormonanstiegs liegen die bevorzugten Dosie rungen des LHRH-Antagonisten in Bereichen wie sie oben in Sektion II beschrieben sind.
Erfindungsgemäß umfasst der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger" alle und jede Lösungen, Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakterielle Mittel und Antipilzmittel, isotone und absorbtionsverzögernde Mittel und Ähnliche, welche physiologisch kompatibel sind. Vorzugsweise ist der Träger für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane oder die parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion) geeignet. Abhängig vom Verabreichungsweg kann der aktive Bestandteil von einem Material umkapselt sein, um die Verbindung vor der Wirkung von Säuren und anderen natürlichen Bedingungen zu schützen, welche die Verbindung inaktivieren könnten.
Ein LHRH-Antagonist kann vermittels einer großen Anzahl verschiedener Methoden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, verabreicht werden. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird der LHRH-Antagonist in einer zeitversetzten Formulierung (auch als Formulierung zur verzögerten Freisetzung bezeichnet) verabreicht, beispielsweise in einer Zusammensetzung, welches ein Polymer für die verlangsamte Freisetzung oder einer Zusammensetzung, welche für eine Depotinjektion geeignet ist, verabreicht. Die aktive Verbindung kann mit Trägermitteln hergestellt werden, die die Verbindung gegen die schnelle Freisetzung schützen, beispielsweise eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung einschließlich von Implantaten, transdermalen Pflastern und mikroverkapselten Verabreichungssystemen. Bioabbaubare, biokompatible Polymere können verwendet werden, wie beispielsweise Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglykolsäure, Kollagen, Polyorthoester, Polymilchsäure oder Polymilchsäure-Polyglykolsäure-Copolymere (PLG). Viele Verfahren zur Herstellung von solchen Formulierungen sind patentiert oder allgemein auf dem Fachgebiet bekannt. Siehe beispielsweise "Sustained und Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed. Marcel Dekker, Inc. New York, 1978. Besonders bevorzugte Formulierungen umfassen Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung, wie sie zum Beispiel auf dem Fachgebiet zur Verabreichung von Leuprolid (Handelsname: Lupron^®) bekannt sind, z. B. Mikrokapseln (U.S. Patent 4,652,441 und 4,917,893), injizierbare Formulierungen (U.S. Patent 4,849,228), Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere zur Verwendung bei der Herstellung von Mikrokapseln oder injizierbaren Formulierungen (U.S. Patent 4,677,191 und 4,728,721) und Zusammensetzungen für die verzögerte Freisetzung von wasserlöslichen Polypeptiden (U.S. Patent 4,675,189).
In geeigneter Formulierung kann ein LHRH-Agonist oral verabreicht werden, beispielsweise in Verbindung mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem assimilierbaren essbaren Träger. Der LHRH-Agonist (und andere Bestandteile), können ebenso in einer Hart- oder Weichkapsel aus Gelatine eingeschlossen sein, in Tabletten gepresst vorliegen oder direkt in die Ernährung des Subjekts aufge nommen werden. Für die therapeutische orale Verabreichung kann der LHRH-Antagonist in ein Vehikel eingebaut werden und in Form von unverdaulichen Tabletten, bukalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Ähnlichem verwendet werden. Der Prozentsatz des LHRH-Antagonisten in den Zusammensetzungen und Herstellungen kann natürlich auch variiert werden. Die Menge an LHRH-Antagonisten in den entsprechenden therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist eine solche, dass eine geeignete Dosierung erhalten werden wird.
Um einen LHRH-Antagonisten (alleine oder mit einem oder mehreren Kombinationsarzneimitteln) auf andere Weise als parenteral zu verabreichen kann es notwendig sein, die Verbindung mit einem Material, welches die Inaktivierung verhindert, zu beschichten oder damit zusammen zu verabreichen. Beispielsweise kann der LHRH-Antagonist an ein Subjekt in einem geeigneten Träger, beispielsweise einem Liposom oder einem Verdünnungsmittel verabreicht werden. Pharmazeutisch annehmbare Versuchsmittel umfassen Salzlösungen und wässrige Pufferlösungen. Liposomen umfassen Wasser-in-Öl-in-Wasser CGF-Emulsionen wie auch konventionelle Liposomen (Strejan et al. (1984), J. Neuroimmunol. 7: 27). Pharmazeutisch annehmbare Trägermittel umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Prüfer für die unvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. Die Verwendung von solchen Medien und Mitteln für pharmazeutisch aktive Substanzen ist im Fachgebiet gut bekannt. Außer für den Fall, dass irgendein konventionelles Medium oder Mittel mit der aktiven Verbindung inkompatibel ist, ist eine Verwendung davon in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung umfasst. Auch können in den Zusammensetzungen supplementäre aktive Verbindungen eingebaut sein.
Therapeutische Zusammensetzungen müssen normalerweise unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen steril und stabil sein. Die Zusammensetzung kann als Lösung formuliert werden, als Mikroemulsion, als Liposom oder als irgendeine andere geordnete Struktur, die geeignet für eine hohe Arzneimittelkonzentration ist. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, welches beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol und Ähnliches) umfasst und geeignete Mischungen hieraus. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch Verwendung einer Beschichtung wie beispielsweise Lecithin sichergestellt werden, durch die Sicherstellung der erforderlichen Partikelgröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotone Mittel, beispielsweise Zucker, Polyalalkohole wie Mannitol, Sorbitol oder Natriumchlorid in der Zusammensetzung zu umfassen. Die verlängerte Absorption der indizierbaren Zusammensetzung kann sichergestellt werden, indem die Zusammensetzung ein Mittel zur verzögerten Absorption eingebaut wird, beispielsweise Monosterinsalze und Gelatine.
Sterile indizierbare Lösungen können durch Einbau der aktiven Verbindung (d. h. des LHRH-Antagonisten) in der erforderlichen Menge in ein geeignetes Lösungsmittel mit einem oder einer Kombination von Zutaten, die oben aufgezählt wurden, wie erforderlich hergestellt werden, gefolgt von einer Filtrationssterilisation. Im Allgemeinen werden Dispersionen durch Einbau der aktiven Verbindung in ein steriles Vehikel hergestellt, welche ein basisches Dispersionsmedium enthält, und die anderen erforderlichen Zutaten auswählt aus den oben aufgezählten. Im Falle von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen indizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Verfahren zur Herstellung das Vakuumtrocknen und das Gefriertrocknen, wobei ein Pulver der aktiven Zutat plus allen zusätzlichen gewünschten Zutaten aus einer vorher steril filtrierten Lösung davon gewonnen wird.
Die Dosierungsmengen können justiert werden, um die optimale therapeutische Respons zu erhalten. Beispielsweise kann ein einziger Bolus verabreicht werden, es können verschiedene Teildosierungen über die Zeit verabreicht werden oder die Dosierung kann proportional reduziert oder angehoben werden wie es entsprechend der Anforderungen der therapeutischen Situation angezeigt ist. Es ist insbesondere vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in einer Dosierungseinheitsform zu formulieren, um die Einfachheit der Verabreichung und die Gleichförmigkeit der Dosierung sicherzustellen. Der Ausdruck „Dosierungseinheitsform" bedeutet für die Zwecke der vorliegenden Erfindung physikalisch unterscheidbare Einheiten, die als einzelne Dosierungen für die Säugetiersubjekte, die behandelt werden sollen, geeignet sind; jede Einheit enthält eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung, die so berechnet ist, dass der gewünschte therapeutische Effekt in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Trägermittel erreicht wird. Die Spezifizierung der Dosierungseinheitsform der vorliegenden Erfindung werden durch (a) die spezifischen Eigenschaften der aktiven Verbindung und des besonderen therapeutischen Effekts, der erreicht werden soll, diktiert und sind davon direkt abhängig sowie von (b) den Begrenzungen, die im Fachgebiet bestehen, für die Compoundierung einer solchen aktiven Verbindung für die Behandlung von Sensitivität in Individuen.
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele dargestellt, welche jedoch nicht als begrenzend verstanden werden sollten.
Beispiel 1
Ein menschliches Subjekt mit einem lokalisierten Prostatatumor (z. B. Stadium B) wird erfindungsgemäß wie folgt behandelt:
Ein LHRH-Antagonist mit einer geringen Histamin-freisetzenden Aktivität wird in einer Depotformulierung durch intramuskuläre Injektion von 10 mg des LHRH-Antagonisten in eine Milchsäure-/G1ykolsäure-Copolymer-Mikrokapsel (die Mikrokapseln werden wie im U.S. Patent 4,849,228 beschrieben hergestellt) oder al ternativ hierzu unter Verwendung einer geeigneten Pumpe für die kontinuierliche Arzneimittelverabreichung verabreicht. Zusätzliche Depotinjektionen werden jeden Monat verabreicht, typischerweise für eine Gesamtbehandlungsdauer von drei bis sechs Monaten (obwohl längere Behandlungsdauern, je nach dem individuellen Bedarf und der professionellen Bewertung durch die Person, welche die Therapie überwacht, angewendet werden können). Die Größe und das Fortschreiten des Prostatatumors wird durch transrektale Ultrasonographie, rektale Untersuchung und dem Test für das Prostata spezifische Antigen gemessen. Eine vollständige Entfernung der Prostata, die Kryochirurgie oder die Bestrahlungstherapie (extern oder interstitiell), wird mittels Standardtechniken durchgeführt, wenn der Prostatatumor in Größe oder Umfang abgenommen hat und/oder der PSA-Nadir erreicht ist. Die LHRH-Agonisten-Verabreichung kann nach der radikalen Prostataentfernung, Kryochirurgie oder der Bestrahlungstherapie fortgeführt werden entsprechend dem individuellen Bedarf und der professionellen Bewertung durch die die Therapie überwachende Person.
Beispiel 2
Ein menschliches Subjekt mit einem lokalisierten (z. B. Stadium B) Prostatakrebs wird mit einem LHRH-Antagonisten wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. Nach einer einmonatigen Behandlung mit dem LHRH-Antagonisten wird ein LHRH-Agonist (z. B. Leuprolid, Goserelin oder Triptorelin) verabreicht. Beispielsweise wird Leuprolid in einer Depotformulierung über intermuskuläre Injektion von 7,5 mg Leuprolid in einer Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer-Mikrokapsel (die Mikrokapseln werden wie in U.S. Patent 4,849,228 beschrieben hergestellt) verabreicht. Die orale Verabreichung von Flutamid (250 mg alle acht Stunden) wird ebenso begonnen. Die Behandlung mit dem LHRH-Antagonisten wird fortgesetzt, so dass das Subjekt mit dem LHRH-Antagonisten, Leuprolid und Flutamid in Kombination behandelt wird. Die Progression des Prostatatumors wird wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Falls nötig kann nach einer Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Größe und die Progression des Prostatatumors zu reduzieren oder den PSA-Nadir zu erreichen (z. B. drei bis sechs Monate), eine vollständige Entfernung der Prostata, eine Kryochirurgie oder eine Bestrahlungstherapie (extern oder interstitiell) vermittels Standardtechnik durchgeführt werden.
Beispiel 3
Ein menschliches Subjekt mit einem metastasierenden Prostatakrebs (z. B. Stufe D) wird mit einem LHRH-Antagonisten wie in Beispiel 2 beschrieben) für einen Monat behandelt, wonach die LHRH-Antagonisten-Therapie unterbrochen wird und das Subjekt mit einer Kombination aus einem LHRH-Agonisten (z. B. Leuprolid, Goserelin oder Triptorelin) und einem Antiandrogen (z. B. Flutamid), wie in Beispiel 2 beschrieben, weiterbehandelt wird, wodurch der durch die Verwendung eines LHRH-Agonisten erwartungsgemäß hervorgerufene Agonisten induzierte Testestoronanstieg verringert wird.
Beispiel 4
In diesem Beispiel wurden Plasmatestosteronspiegel in erwachsenen männlichen Ratten oder Javaaffen gemessen, welche mit einer Kombination aus einem LHRH-Antagonisten und einem LHRH-Agonisten behandelt wurden, um zu untersuchen, ob ein voriges Behandeln mit einem LHRH-Antagonisten den Agonisten induzierten Testosteronanstieg verhindern kann, welcher normalerweise durch die Verabreichung des LHRH-Agonisten induziert würde.
In einer ersten Serie von Experimenten wurde adulten männlichen Ratten ein LHRH-Antagonist mit der Struktur: Ac-D-Nal¹, 4-Cl-D-Phe², D-Pal³, N-Me-Tyr⁵, D-Asn⁶, Lys(iPr)⁸, D-Ala¹⁰-LHRH verabreicht (vorliegend als PPI-149 bezeichnet). PPI-149 wurde über eine subkutane kontinuierliche osmotische Minipumpe verabreicht (z. B. die Alzet-Pumpe, kommerziell erhältlich von Alza, Palo Alto, CA) in einer Dosierung von 15 μg/kg/Tag oder 50 μg/kg/Tag. Die PPI-149-Verabreichung wurde für insgesamt etwa 15 bis 28 Tage nach einigen unterschiedlichen Protokollen durchgeführt. Eine zweite Pumpe, welche Leuprolid (Handelsname: Lupron^®) in einer Dosierung von 1,8 μg/kg/Tag freisetzte, wurde so implantiert, dass ein Overlap von 0, 1 oder 7 Tagen mit der vorher implantierten Pumpe, welche PPI-149 freisetzte, resultierte. Die Resultate von verschiedenen unabhängigen Experimenten sind in den 1–4 gezeigt.
In dem Experiment, welches in 1 gezeigt wird, wurde PPI-149 (in einer Dosierung von 15 μg/kg/Tag oder 50 μg/kg/Tag) über eine osmotische Pumpe für 28 Tage verabreicht, dann wurde diese Pumpe entfernt und eine zweite Pumpe, die Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag) verabreichte implantiert, so dass kein Overlap zwischen der Behandlung mit dem Antagonisten bzw. dem Agonisten auftrat. Die Plasmatestosteronspiegel (in ng/ml) wurden während der verlängerten Verabreichung von PPI-149 alleine und dem folgenden Ersatz der PPI-149-Pumpe mit der Leuprolid-Pumpe gemessen. Die in 1 gezeigten Resultate zeigen, dass PPI-149 in einer Dosierung von 50 μg/kg/Tag die Plasmatestosteronspiegel auf den Spiegel von Kastraten herabsetzte und den Leuprolid induzierten Testosteronanstieg verhinderte, wenn es vor der Behandlung mit dem Agonisten und ohne irgendeinen Overlap bei der Behandlung mit Antagonist und Agonist gegeben wird.
In dem in 2 gezeigten Experiment wurde PPI-149 (in einer Dosierung von 50 μg/kg/Tag) durch eine osmotische Pumpe für einen Zeitraum von 15 Tagen verabreicht und dann wurde eine zweite Pumpe, welche Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag) verabreichte implantiert, so dass ein Overlap von einem Tag bei der Behandlung mit Antagonist bzw. Agonist auftrat (d. h. die erste PPI-149 freisetzende Pumpe wurde einen Tag nach der Implantation der zweiten Leuprolid-freisetzenden Pumpe entfernt. Die Plasmatestosteronspiegel wurden während der verlängerten Verabreichung von PPI-149 alleine und auf die Entfer nung der PPI-Pumpe folgend, wenn Leuprolid also alleine verabreicht wurde, gemessen. Die Resultate sind in dem Graphen der 2 gezeigt und demonstrieren, dass PPI-149 in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag die Plasmatestosteronspiegel auf den Spiegel von Kastraten unterdrückt und der leuprolidinduzierte Testosteronanstieg verhindert, wenn vor der Behandlung mit dem Agonisten und einem Tag Overlap bei der Behandlung mit Antagonist und Agonist gegeben wird.
In dem in 3 gezeigten Experiment wurde PPI-149 (in einer Konzentration von 15 μg/kg/Tag oder 50 μg/kg/Tag) durch eine osmotische Pumpe für 28 Tage verabreicht und dann wurde eine zweite Pumpe, welche Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag) verabreichte implantiert, so dass es einen Overlap von einem Tag zwischen der Behandlung mit Antagonist bzw. Agonist gab (d. h. die erste PPI-149 freisetzende Pumpe wurde einen Tag nach der Implantation der zweiten Leuprolid freisetzenden Pumpe entfernt). Die Plasmatestosteronspiegel wurden während der verlängerten Verabreichung von PPI-149 alleine und auf die Entfernung der PPI-149-Pumpe folgend, wenn Leuprolid also alleine verabreicht wurde, gemessen. Die Resultate sind in dem Graphen von 3 gezeigt und demonstrieren, dass PPI-149 in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag die Plasmatestosteronspiegel auf die Spiegel von Kastraten herabsenkte und den Leuprolid induzierten Testosteronanstieg verhinderte, wenn es vor Behandlung mit dem Agonisten und mi einem Tag Overlap bei der Behandlung mit Antagonist und Agonist gegeben wird.
In dem in 4 gezeigten Experiment wurde PPI-149 (in einer Konzentration von 15 μg/kg/Tag oder 50 μg/kg/Tag) durch eine osmotische Pumpe 28 Tage lang verabreicht und dann wurde eine zweite Pumpe, die Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag) verabreichte implantiert, so dass ein siebentägiger Overlap zwischen der Behandlung mit Antagonisten und Agonist auftrat (d. h. die erste PPI-149 freisetzende Pumpe wurde sieben Tage nach der Implantation der zweiten Leuprolid freisetzenden Pumpe entfernt). Die Plasmatestosteronspiegel wurden während der verlängerten Verabreichung von PPI-149 alleine und auf die Entfernung der PPI-Pumpe folgend, wenn das Leuprolid also alleine verabreicht wurde, gemessen. Die Resultate sind im Graphen der 4 gezeigt und demonstrieren, dass PPI-149 in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag die Plasmatestosteronlevel auf solche von Kastraten absenkt und den Leuprolid induzierten Testosteronanstieg verhinderte, wenn es vor der Behandlung mit dem Agonisten und mit einem siebentägigen Overlap bei der Behandlung mit Antagonist und Agonist gegeben wird.
In adulten männlichen Ratten kann PPI-149 in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag daher den Testosteronanstieg, der durch die Verabreichung eines LHRH-Agonisten ausgelöst wird verhindern, wenn PPI-149 entweder 0, 1 oder 7 Tage vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten verabreicht wird.
In einer zweiten Serie von Experimenten wurde männlichen Javaaffen der LHRH-Antagonist PPI-149 über eine subkutane kontinuierliche osmotische Minipumpe verabreicht (Alzet-Pumpe; Alza, Palo Alto, CA) in einer Dosierung von 0, 30, 100 oder 300 μg/kg/Tag für eine Zeitdauer von 28 Tagen. Am Tag 28 wurden die Pumpen entfernt und den Affen wurde eine einzelne intramuskuläre Dosis der Depotformulierung für die fortgesetzte Freisetzung (einen Monat) von Lupron^® verabreicht, äquivalent zu 0,6 mg/kg. Diese Dosierung an Leuprolid ist 1,6-fach höher als die bei der Behandlung von Prostatakrebs bei Menschen (0,1 mg/kg) und 3,2-mal höher als die für die Behandlung von Endometriose (0,05 mg/kg) verwendete.
Das Resultat dieser Experimente ist in 5 als Graph gezeigt und demonstriert, dass eine Dosierung von 100 μg/kg/Tag von PPI-149 eine schnelle und vollständige medizinische Kastration innerhalb der ersten zwei Tage der Behandlung induziert. Zusätzlich ist die gleiche Dosierung von PPI-149 fähig, eine komplette Blockade des Testosteronanstiegs zu induzieren, welcher normalerweise aus der Depotformulierung von Lupron^® resultiert. Da in diesen Experimenten eine hohe Dosierung an Leuprolid verwendet wurde (1,6- bis 3,2-mal höher als die klinisch verwendete Dosierung) wird erwartet, dass die gleiche Behandlung mit PPI-149 den Agonisten induzierten Testosteronanstieg, der durch die drei Monate der Depotformulierung von Lupron^® wie auch durch die ein- oder dreimonatige Formulierung von Zoladex^® (Gosarelin) und anderen LHRH-Agonisten, wie Triptorelin (Decapeptyl; D-Trp-6-LHRH), die momentan sich auf dem Markt befinden, ebenfalls blockieren wird.

Claims

Verwendung eines LHRH-Antagonisten zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung von Prostatakrebs in einem Subjekt vor Verabreichung eines LHRH-Agonisten an das Subjekt, worin der LHRH-Antagonist dem Subjekt über mindestens 14 Tage vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist, und worin: a) der LHRH-Antagonist kontinuierlich über einen Zeitraum von mindestens etwa 14 Tagen vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist; oder b) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten gestoppt wird, oder c) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für ein bis drei Tage mit der Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt, oder d) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für vier bis zehn Tage mit der Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament als eine Depotpräparat-Formulierung bereitgestellt ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der LHRH-Antagonist die folgende Struktur besitzt: Ac-D-Nal¹, 4-Cl-DPhe², D-Pal³, N-Me-Tyr⁵, D-Asn⁶, Lys(iPr)⁸, D-Ala¹⁰-LHRH.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 3, worin die Depotpräparat-Formulierung des LHRH-Antagonisten a) eine Formulierung ist, die ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus einem Poly-Lactid-Polymer, einem Poly-Glycolid-Polymer und einem Poly-Lactid/Poly-Glycolid Copolymer, oder b) das Formelhafte in einer osmotischen Pumpe umfasst.
Verwendung nach jedem vorangehenden Anspruch, worin der Agonist-induzierte Hormonanstieg „akut-bei-chronisch" ist und worin der LHRH-Agonist in regelmäßigen Intervallen (z. B. monatlich oder wöchentlich) zu verabreichen ist und der LHRH-Antagonist mit dem LHRH-Agonisten während jedem Intervall zusammen verabreicht wird.
Verwendung nach jedem vorangehenden Anspruch, worin der LHRH-Agonist ausgewählt ist aus Leuprolid, Goserelin, Triptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin und Histrelin.
Verwendung nach jedem vorangehenden Anspruch, worin der LHRH-Antagonist ein ED50 zur Histaminfreisetzung in einer Standard in vitro Histamin-Freisetzungsprüfung besitzt von a) mindestens 3 μg/ml oder b) mindestens 5 μg/ml oder c) mindestens 10 μg/ml.
Verwendung nach jedem vorangehenden Anspruch, worin die Dosierung des LHRH-Antagonisten 15 – 300 μg/kg/Tag beträgt.
Verwendung nach jedem vorangehenden Anspruch, worin die Dosierung a) 15 – 200 μg/kg/Tag oder b) 15 – 100 μg/kg/Tag beträgt.
Verwendung nach jedem vorangehenden Anspruch, worin die Behandlung weiterhin eine zweite Prostatakrebstherapie umfasst, die Prostatatumorgewebe entfernt oder zerstört.
Verwendung nach Anspruch 12, worin die zweite Prostatakrebstherapie ausgewählt ist aus der Prostataexstirpation, der Kryochirurgie, der externen Strahlungstherapie und der Radiumspickungstherapie.
Verwendung eines Antiandrogens in der Verwendung wie in jedem vorangehenden Anspruch beschrieben, worin das Medikament eine kombinierte Zubereitung zur Verabreichung des LHRH-Antagonisten, des LHRH-Agonisten und des Antiandrogens ist.
Verwendung nach Anspruch 12, worin das Antiandrogen a) ein steroides Antiandrogen; oder b) ein nicht-steroides Antiandrogen ist; oder c) ausgewählt ist aus Flutamid, Bicalutamid und Nilutamid.
Verwendung eines Inhibitors der Sexualsteroid-Biosynthese in der Verwendung wie in jedem der Ansprüche 1 bis 11 beansprucht, worin das Medikament eine kombinierte Zubereitung ist zur Verabreichung des LHRH-Antagonisten, des LHRH-Agonisten und des Inhibitors der Sexualsteroid-Biosynthese.