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Hintergrund der Erfindung
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Prostatakrebs
ist eine ernste Erkrankung, die weltweit eine steigende Anzahl von
Männern
betrifft. Etwa
aller
Männer
weisen im Alter von 50 Jahren zumindest einige krebsartige Prostatazellen
auf, wobei die Inzidenz bis auf eine so hohe Anzahl wie 90% bei
Männern
im Alter von 90 Jahren ansteigt. Alleine in den Vereinigten Staaten
sterben jedes Jahr etwa 40.000 Männer
an Prostatakrebs.
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Prostatakrebs
ist eine geschlechtshormonabhängige
Krebserkrankung; das bedeutet, dass das Wachstum des Krebses durch
männliche
Hormone (z. B. Androgene wie Testosteron und Dihydrotestosteron)
gefördert
wird. Die Entfernung der Hoden (die Kastration) war viele Jahre
lang das Standardverfahren zur Verhinderung der Sekretion von männlichen Hormonen
durch die Gonaden als Mittel zur Reduktion des Krebswachstums. In
jüngster
Zeit wurde die Sekretion von männlichen
Hormonen durch chemische Mittel unterbunden, indem die Produktion
des luteinisierenden Hormons (LH) unterdrückt wurde, welches die Synthese
von männlichen
Hormonen reguliert. Dass das luteinisierende Hormon freisetzende
Hormon (LHRH) ist ein natürliches
Hormon, welches vom Hypothalamus produziert wird und mit dem Rezeptor
für das
das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon (LHRH-R) in der Hirnanhangdrüse wechselwirkt
und so die Produktion des LH stimuliert. Um die LH-Produktion zu
vermindern, wurden beispielsweise Superagonisten des Rezeptors für das das
luteinisierende Hormon freisetzende Hormon wie Leuprolid und Goserelin
verwendet. Allerdings wirken diese LHRH-Superagonisten anfänglich so, dass sie die LH-Freisetzung
stimulieren und nur nach einer langen Behandlungsdauer den LHRH-R
desensibilisieren, so dass LH nicht länger produziert wird. Die anfängliche
Stimulierung der LH-Produktion durch den Superagonisten führt jedoch
zu einem anfänglichen
akuten Anstieg der Produktion von männlichen Hormonen, so dass
die anfängliche
Reaktion auf die Therapie mit Superagonisten eher eine Verschlimmerung
als eine Erleichterung der Verfassung des Patienten darstellt (z.
B. Anstieg des Tumorwachstums). Dieses Phänomen, welches für die Zwecke der
vorliegenden Erfindung als "Agonisten
induzierter Hormonanstieg" oder "Agonisten induzierter
Testosteronanstieg" (im
Fachgebiet wird dies auch als "Aufflammreaktion" oder "Aufflammantwort" bezeichnet), kann
mindestens zwei bis vier Wochen dauern. Zusätzlich kann jede nachfolgende
Verabreichung des Superagonisten einen kleinen LH-Anstieg verursachen
(welcher als das "akut
auf chronisch"-Phänomen bekannt
ist), welches die Verfassung des Patienten erneut verschlechtern
kann. Der Agonisten induzierte Testosteronanstieg verbietet die
Verwendung von LHRH- Superagonisten
bei der Behandlung von Spätphasen-Prostatakrebspatienten,
bei denen der Krebs Metastasen im Rückenmark ausgebildet hat, da
die anfängliche
Stimulierung des Krebswachstums eine Kompression und Schädigung des Nervenstrangs
bewirken würde.
Um sicherzustellen, dass ein möglicher
Patient für
eine Superagonistentherapie keine Rückenmarksmetastasen aufweist, müssen zusätzliche
diagnostische Tests durchgeführt
werden, wie beispielsweise die Bild gebende Kernspintomographie
[MRI] oder ein Rückenmarks-CAT-Scan,
was zusätzliche
Kosten für
die Superagonistentherapie bedeutet.
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Ein
Ansatz, der versucht wurde, um den Agonisten induzierten Testosteronanstieg
zu vermeiden war es, die Verabreichung eines LHRH-Superagonisten
mit einem Antiandrogen, wie z. B. Flutamid, zu kombinieren, was
als vollständige
Androgen-Ablations-Therapie (AAT) bekannt ist. Die hormonale Therapie
mit einem LHRH-Superagonisten in Verbindung mit einem Antiandrogen
wurde als eine Präbehandlung
vor der vollständigen
Entfernung der Prostata verwendet, bekannt als Neoadjuvanstherapie.
Die Verwendung von Antiandrogenen ist jedoch mit ernsthaften Nebenwirkungen
in der Leber und dem Gastrointestinalsystem verbunden.
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Daher
besteht ein Bedarf an Behandlungen von Prostatakrebs, die wirksamer
sind als solche, bei denen LHRH-Superagonisten verwendet werden, und
die sowohl das Auftreten des Agonisten induzierten Testosteronanstiegs
vermeiden, und die die Verwendung von Antiandrogenen nicht erforderlich
machen (und so die Nebenwirkungen bei der Verwendung von Antiandrogenen
verhindern).
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines LHRH-Antagonisten
zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung
von Prostatakrebs in einem Subjekt vor Verabreichung eines LHRH-Agonisten
an das Subjekt bereit, worin der LHRH-Antagonist dem Subjekt über mindestens
14 Tage vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist,
und worin:
- a) der LHRH-Antagonist kontinuierlich über einen Zeitraum
von mindestens etwa 14 Tagen vor Verabreichung des LHRH-Agonisten
zu verabreichen ist, oder
- b) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten vor der Verabreichung
des LHRH-Agonisten gestoppt wird, oder
- c) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für ein bis drei Tage mit der
Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt, oder
- d) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für vier bis zehn Tage mit der
Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt.
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Daher
sind die Medikamente der vorliegenden Erfindung für die Behandlung
von Prostatakrebs verwendbar und sie sind so designed, dass der
Agonisten induzierte Testosteronanstieg, der bei den Prostatakrebs
Therapien aus dem Stand der Tech nik, bei denen LHRH-Superagonisten
verwendet werden, auftritt, reduziert oder eliminiert wird. Da die
Verwendungen der vorliegenden Erfindung diesen Testosteronanstieg
vermeiden, sind sie bei einer größeren Anzahl
von Prostatakrebspatienten anwendbar als die LHRH-Superagonistentherapie
(z. B. die Verwendungen der vorliegenden Erfindung können bei
Patienten mit Metastasen im Rückenmark
verwendet werden). Darüber
hinaus können
gewisse teure diagnostische Tests, die bevor eine LHRH-Superagonistentherapie
begonnen wird, durchgeführt
werden müssen,
vermieden werden, wenn die vorliegende Erfindung verwendet wird
(z. B. ein MRI oder ein spinaler CAT-Scan, welche durchgeführt werden
müssen,
um Metastasen des Rückenmarks
zu finden, bevor eine LHRH-Superagonistentherapie
begonnen wird). Außerdem
kann die vorliegende Erfindung ohne die Verwendung eines Antiandrogens
durchgeführt
werden (obwohl bei bestimmten möglichen
Ausführungsbeispielen
ein Antiandrogen verwendet werden kann) und daher können die
Nebenwirkungen, die bei der Verwendung eines Antiandrogens auftreten,
vermieden werden.
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Die
Erfindung stellt weiterhin im Allgemeinen die Kombination mit einer
zweiten Therapie zur Verfügung.
Unter einem Ausführungsbeispiel
betrifft die zweite Therapie ein Verfahren zur Entfernung oder zum
Zerstören
von Tumorgewebe wie beispielsweise die vollständige Entfernung der Prostata,
die Kryochirurgie oder die Bestrahlungstherapie (extern oder interstitiell).
Vorzugsweise muss der LHRH-Antagonist dem Subjekt vor der Durchführung des
Verfahrens, welches das prostatische Tunorgewebe entfernt oder zerstört, verabreicht
werden. In einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel muss der LHRH-Antagonist
dem Subjekt drei bis sechs Monate vor der Durchführung des Verfahrens zur Entfernung
oder Zerstörung
des prostatischen Tumorgewebes verabreicht werden. Die zweistufigen
Kombinationsverwendungen der vorliegenden Erfindung können weiterhin
mit zusätzlichen
Behandlungen kombiniert werden, wie der Verabreichung eines Antiandrogens oder
der Verabreichung von einem oder mehreren Inhibitoren der Biosynthese
von Geschlechtssteroiden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Inhibition des Agonisten induzierten
Hormonanstiegs, welcher durch LHRH-Agonistentherapie in einem Subjekt,
das einer LHRH-Agonistentherapie bedarf, bewirkt. In einem Ausführungsbeispiel
muss ein LHRH-Antagonist in einer Formulierung zur verzögerten Freisetzung
verabreicht werden; und die Verabreichung des LHRH-Agonisten an
das Subjekt, so dass in dem Subjekt der Agonisten induzierte Hormoneinstieg
inhibiert wird.
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Unter
einem anderen Ausführungsbeispiel muss
der LHRH-Antagonist für
eine Dauer von mindestens etwa 14 Tagen in einer Dosierung von 15–300 μg/kg/Tag
(bevorzugt 15–200 μg/kg/Tag
und noch mehr bevorzugt 15–100 μg/kg/Tag)
verabreicht werden; und ein LHRH-Agonist muss verabreicht werden,
so dass in dem Subjekt der Agonisten induzierte Hormonanstieg inhibiert
wird.
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In
noch einem weiteren Ausführungsbeispiel muss
ein LHRH-Antagonist verabreicht werden, der die folgende Struktur
besitzt: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH; und es muss ein LHRH-Agonist verabreicht
werden, so dass in dem Subjekt der Agonisten induzierte Hormonanstieg
inhibiert wird.
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Unter
noch einem weiteren Ausführungsbeispiel
muss ein LHRH-Antagonist mit der folgenden Struktur verabreicht
werden: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH in
einer Dosierung von 15–300 μg/kg/Tag
(mehr bevorzugt 15–200 μg/kg/Tag
und noch mehr bevorzugt 15–100 μg/kg/Tag)
in einer Formulierung zur verzögerten
Wirkstofffreisetzung für
eine Periode von mindestens 14 Tagen; und es muss ein LHRH-Agonist verabreicht
werden, so dass der Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt
inhibiert wird.
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Ein
weiteres Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung betrifft die Inhibition des "akut auf chronisch" Agonisten induzierten
Hormonanstiegs, welcher durch eine periodische LHRH-Agonistentherapie
in einem Subjekt, welches einer LHRH-Agonisten Therapie gegen Krebs
bedarf, bewirkt.
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Dies
umfasst:
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Die
Verabreichung von LHRH-Agonisten in regelmäßigen Abständen an das Subjekt; und die Co-Verabreichung
von LHRH-Antagonisten zusammen mit dem LHRH-Agonisten in jedem Intervall
an das Subjekt; so dass der "akut
auf chronisch" Agonisten
induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt verhindert wird.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 zeigt
grafisch die Spiegel an Plasmatestosteron (in ng/ml) in erwachsenen
männlichen Ratten,
denen eine osmotische Pumpe implantiert wurde, welche den LHRH-Antagonisten
PPI-149 (in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag) für 15 Tage freisetzte, gefolgt
von der Implantation von einer zweiten osmotischen Pumpe, die den
LHRH-Agonisten Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag)
am Tag 14 freisetzte, so dass es eine eintägige Überlappung bei der Behandlung
mit Antagonisten und Agonisten gab.
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2 zeigt
eine grafische Darstellung der Spiegel an Plasmatestosteron (in
ng/ml) in erwachsenen männlichen
Ratten, denen eine osmotische Pumpe implantiert war, die den LHRH-Antagonisten PPI-149
(in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag)
für 15
Tage, gefolgt von der Implantation einer zweiten osmotischen Pumpe
am Tag 14, wobei die Pumpe den LHRH-Agonisten Leuprolid (in einer
Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag)
freisetzte, so dass sich eine eintägige Überlappung in der Behandlung
mit Antagonist und Agonist ergab.
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3 zeigt
eine grafische Darstellung der Spiegel an Plasmatestosteron (in
ng/ml) in erwachsenen männlichen
Ratten, denen eine osmotische Pumpe implantiert war, die den LHRH-Antagonisten PPI-149
(in einer Konzentration von 15 oder 50 μg/kg/Tag) für 28 Tage, gefolgt von der
Implantation einer zweiten osmotischen Pumpe am Tag 27, wobei die
Pumpe den LHRH-Agonisten Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag)
freisetzte, so dass sich eine eintägige Überlappung in der Behandlung mit
Antagonist und Agonist ergab.
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4 zeigt
eine grafische Darstellung von Plasmatestosteronspiegeln (in ng/ml)
in männlichen adulten
Ratten, denen eine osmotische Pumpe implantiert war, die den LHRH-Antagonist
PPI-149 (in einer Konzentration von 15 oder 50 μg/kg/Tag) für 28 Tage freisetzte, gefolgt
von der Implantation einer zweiten osmotischen Pumpe am Tag 21,
wobei die Pumpe den LHRH-Agonisten Leuprolid (in einer Konzentration
von 1,8 μg/kg/Tag)
freisetzte, so dass sich eine Überlappung
in den Behandlungen mit Antagonist und Agonist von 7 Tagen ergab.
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5 zeigt
eine grafische Darstellung der Plasmatestosteronspiegel (in ng/ml)
bei Javaneraffen (engl: Cynomolgus monkey), denen eine osmotische
Pumpe implantiert war, die den LHRH-Antagonisten PPI-149 (in einer
Konzentration von 0, 30, 100 bzw. 300 μg/kg/Tag) 28 Tage freisetzte,
gefolgt von der Entfernung der Pumpe und der Verabreichung einer
einzelnen intramuskulären
Dosierung eines Depots, nämlich
einer Formulierung zur verzögerten Freisetzung
von Leuprolid äquivalent
zu einer Konzentration von 1,6 mg/kg am Tag 28, so dass keine Überlappung
in den Behandlungen im Antagonist und Agonist resultierte.
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Genaue Beschreibung
der Erfindung
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Die
folgende Beschreibung beschreibt die Verwendung eines LHRH-Antagonisten zur
Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung
von Prostatakrebs in einem Subjekt vor Verabreichung eines LHRH-Agonisten an das
Subjekt, worin der LHRH-Antagonist dem Subjekt über mindestens 14 Tage vor
Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist, und worin:
- a) der LHRH-Antagonist kontinuierlich über einen Zeitraum
von mindestens etwa 14 Tagen vor Verabreichung des LHRH-Agonisten
zu verabreichen ist; oder
- b) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten vor Verabreichung
des LHRH-Agonisten
gestoppt wird, oder
- c) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für ein bis drei Tage mit der
Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt, oder
- d) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für vier bis zehn Tage mit der
Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt wie in den beigefügten Ansprüchen definiert
ist.
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Es
werden Kombinationsverwendungen für die Herstellung eines Medikamentes
zur Behandlung von Prostatakrebs in einem Subjekt, welches hieran bedarf
hat, bereitgestellt.
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Erfindungsgemäß soll der
Ausdruck "Subjekt" warmblütige Tiere,
bevorzugt Säugetiere
einschließlich
Menschen, umfassen. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das Subjekt
ein Primat. In einem noch mehr bevorzugten Ausführungsbeispiel ist dieser Primat
ein Mensch.
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Erfindungsgemäß bedeutet
der Ausdruck "LHRH-Antagonist" eine Verbindung,
die den Rezeptor für
das luteinisierende Hormon freisetzende Hormon inhibiert, so dass
das Freisetzen des luteinisierenden Hormons inhibiert wird. Der
Ausdruck "LHRH-Antagonist" kann mit dem Begriff "LHRH-R-Antagonist" synonym verwendet
werden, wobei Bezug genommen wird auf Verbindungen, die LHRH-R so
inhibieren, dass die Freisetzung von LH inhibiziert wird. LHRH-Antagonisten
wurden im Fachgebiet beschrieben: siehe beispielsweise U.S. Patent 5,470,947
(Folkers et al.); Folkers et al., PCT Veröffentlichungsnummer WO 89/01944;
U.S. Patent 5,413,990 (Haviv); U.S. Patent 5,300,492 (Haviv); U.S.
Patent 5,371,070 (Koerber et al.); U.S. Patent 5,296,468 (Hoeger
et al.); U.S. Patent 5,171,835 (Janaky et al.); U.S. Patent 5,003,011
(Coy et al.); U.S. Patent 4,431,635 (Coy); U.S. Patent 4,992,421
(De et al.); U.S. Patent 4,851,385 (Roeske); U.S. Patent 4,801,577
(Nestor, Jr. et al.) und U.S. Patent 4,689,396 (Roeske et al.).
Bevorzugte LHRH-Antagonisten sind solche, die eine geringe Histamin
freisetzende Aktivität
aufweisen (z. B. eine ED50 für die Histaminfreisetzung
in einem Standard-in-vitro-Histaminfreisetzungstest
von wenigstens 3 μg/ml,
bevorzugt mindestens 5 μg/ml
und noch mehr bevorzugt von mindestens 10 μg/ml) und die wasserlöslich sind. Bevorzugte
wasserlösliche
LHRH-Antagonisten mit geringer Histaminfreisetzungsaktivität umfassen
Verbindungen wie sie in der WO 96/40757 offenbart sind. Ein besonderer
bevorzugter LHRH-Antagonist umfasst die Struktur: Ac-D-Nal1,
4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH (vorliegend
als PPI-149 bezeichnet) (weiter beschrieben in der WO 96/40757).
Die Histaminfreisetzungsaktivität wird
vorzugsweise gemäß des in
U.S. Patent 4,851,385 (Roeske) beschriebenen Verfahrens bestimmt.
Die Effizienz eines zu untersuchenden LHRH-Antagonisten hinsichtlich
der Inhibition des LH Freisetzung kann beispielsweise in einem Tiermodell untersucht
werden, wie es in Corbin und Beattie, Endocrine Res. Commun. 2:
1 (1975) geschrieben ist. In diesem Testsystem wird die LHRH-antagonistische Aktivität einer
zur untersuchenden Verbindung bestimmt, indem die antiovulatorische
Aktivität
(AOA) der Verbindung in Ratten gemessen wird.
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Der
Ausdruck "LHRH-Agonist" bedeutet im vorliegenden
Zusammenhang eine Verbindung, die den Rezeptor für das das luteinisierende Hormon freisetzende
Hormon stimuliert, so dass das luteinisierende Hormon freigesetzt
wird (z. B. eine Verbindung, die die Aktivität von LHRH nachahmt). Ein LHRH-Agonist
kann dabei eine größere LH-freisetzende
Aktivität
aufweisen als das natürliche
LHRH (wird als "Superagonist" bezeichnet). Auf
dem Fachgebiet sind viele LHRH-Agonisten
und Superagonisten bekannt. Kommerziell erhältliche LHRH-Agonisten beinhalten
Leuprolid (Handelsname: Lupron®; Abbott/TAP), Goserelin
(Handelsname: Zoladex®; Zeneca), Buserelin (Hoechst),
Triptorelin (auch als Decapeptyl, D-Trp-6-LHRH und Debiopharm® bekannt;
Ipsen/Beaufour), Nafarelin (Handelsname "Synarel®; Syntex),
Lutrelin (Wyeth), Cystorelin (Hoechst), Gonadorelin (Ayerst) und
Histrelin (Ortho). Bevorzugte LHRH-Agonisten sind Leuprolid, Goserelin
und Triptorelin.
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Für eine Übersicht über LHRH-Agonisten und
-Antagonisten siehe auch B. H. Vickery et al., ed. (1984); "LHRH und seine Analoga:
Kontrazeptive und therapeutische Anwendungen", MTP Press Limited, Lancaster, PA;
und G. Schaison (1989) J. Steroid Biochem. 33 (4B): 795. Beispielhafte
LHRH-Agonisten und -Antagonisten,
die für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen
Nona- und Decapeptide und auch Peptidmimetica, die die Struktur
von natürlichem
LHRH nachahmen.
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Im
vorliegenden Zusammenhang bedeutet der Begriff "Antiandrogen" eine Verbindung, die auf die Freisetzung
oder die Wirkung von Androgenen antagonistisch wirkt. Antiandrogene
sind im Fachgebiet bekannt (siehe beispielsweise U.S. Patent 4,386,080)
und sind kommerziell erhältlich
(z. B. Androcour, ein Produkt der Schering AG). Zu untersuchende
Antiandrogene können
mittels Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, untersucht
werden (siehe z. B. Goos et al., (1982) „verbessertes Verfahren zur
Untersuchung von Antiandrogenen",
Arch. Dermatol. Res. 273: 333–341).
Antiandrogene können
Steroide oder Nichtsteroide sein. Erfindungsgemäß bevorzugte Antiandrogene
umfassen nicht steroide Antiandrogene wie Flutamid (4'-Nitro-3'-trifluormethylisobutyranilid;
erhältlich
von Schering-Plough unter dem Handelsnamen Eulexin®),
Bicalutamid und Nilutamid.
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Der
Ausdruck "Inhibitor
der Biosynthese von Geschlechtssteroiden" soll Inhibitoren der Biosynthese von
adrenalen Geschlechtssteroiden (z. B. Aminoglutethimiden) und Inhibitoren
der Biosynthese von testikulären
Geschlechtssteroiden (z. B. Ketoconazole) oder Kombinationen hiervon
umfassen. Falls ein Inhibitor der Biosynthese adrenaler Geschlechtssteroide
verwendet wird, kann es von Vorteil sein, dem Patienten gleichzeitig
Hydrocortison in einer Dosierung zu verabreichen, die ausreichend
ist, normale Glucocorticoidspiegel zu erhalten.
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Verschiedene
Gesichtspunkte der Erfindung werden in den folgenden Unterabschnitten
weiter beschrieben.
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I. Die Bebandlung von
Prostatakrebs
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Die
Erfindung stellt im Allgemeinen einen LHRH-Antagonisten in Verbindung
mit einem LHRH-Agonisten bereit.
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Ein
Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die weitere Kombination
mit mindestens einem Verfahren, welches prostatisches Tumorgewebe
entfernt oder zerstört,
wie die völlige
Prostataentfernung, die Kryochirurgie, die externe Bestrahlungstherapie
(z. B. Röntgenbestrahlung)
oder die interstitielle Bestrahlungstherapie (z. B. die Implantation
von radioaktivem Samen). Die Art, die Dosierung und die Dauer der
LHRH-Antagonistentherapie werden so ausgewählt, dass eine wirksame Verhinderung
der Androgensekretion erreicht wird, ohne dass der Hormonanstieg
auftritt, der die Verwendung von LHRH-Agonisten bei anderen Behandlungsmethoden
begleitet. Vorzugsweise muss der LHRH-Antagonist dem Subjekt vor
der Durchführung
des Verfahrens, das das prostatische Tumorgewebe entfernt oder zerstört, verabreicht
werden. Beispielsweise kann ein LHRH-Antagonist in einer neoadjuvanten hormonellen
Herunterregulierungstherapie vor einer radikalen Prostataentfernung
(oder einem anderen Verfahren zur Entfernung oder Zerstörung des
Tumorgewebes) verwendet werden. Der LHRH-Antagonist wird vorzugsweise für eine Zeitdauer
verabreicht, die ausreichend ist, um eine Größenabnahme der Prostata oder
des prostatischen Tumorgewebes vor Durchführung des Verfahrens, welches
das prostatische Tumorgewebe entfernt oder zerstört, zu bewirken. Eine geeignete
Zeitdauer für
die Präadministration
eines LHRH-Antagonisten liegt typischerweise zwischen ungefähr einem
Monat und etwa einem Jahr, bevorzugt zwischen etwa drei Monaten
und ungefähr
sechs Monaten.
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Es
wird erwartet, dass die Verwendung von LHRH-Antagonisten in einer
Kombinationsbehandlung die Androgenproduktion genügend reduziert,
so dass eine zusätzliche
Verwendung eines Antiandrogens nicht nötig ist. In bestimmten Situationen
kann es jedoch günstig
sein, ein Antiandrogen zu verwenden, und diese Verwendung kann daher
innerhalb eines anderen Ausführungsbeispiels
die Verabreichung eines Antiandrogens an das Subjekt in Verbindung
mit dem LHRH-Antagonisten
vor der Durchführung
des Verfahrens, welches das prostatische Tumorgewebe entfernt oder
zerstört,
umfassen. Da die Verwendung von LHRH-Antagonisten den Agonisten induzierten
Hormonanstieg vermeiden, welcher mit LHRH-Agonisten auftritt, wird
erwartet, dass bei Verwendung eines Antiandrogens in Verbindung
mit einem LHRH-Antagonisten die Dosierung und die Dauer der Behandlung
mit dem Antiandrogen, verglichen mit der Situation wo ein Antiandrogen
in Verbindung mit einem LHRH-Agonisten verwendet wird, reduziert ist.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel
kann diese Verwendung weiterhin die Verabreichung von einem oder
mehreren Inhibitoren der Biosynthese von Geschlechtssteroiden an
ein Subjekt in Verbindung mit einem Antiandrogen betreffen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines LHRH-Antagonisten
zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in der Behandlung
von Prostatakrebs in einem Subjekt vor Verabreichung eines LHRH-Agonisten
an das Subjekt, worin der LHRH-Antagonist dem Subjekt über mindestens
14 Tage vor Verabreichung des LHRH-Agonisten zu verabreichen ist,
und worin:
- a) der LHRH-Antagonist kontinuierlich über einen Zeitraum
von mindestens etwa 14 Tagen vor Verabreichung des LHRH-Agonisten
zu verabreichen ist; oder
- b) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten vor der Verabreichung
des LHRH-Agonisten gestoppt wird, oder
- c) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für ein bis drei Tage mit der
Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt, oder
- d) die Verabreichung des LHRH-Antagonisten für vier bis zehn Tage mit der
Verabreichung des LHRH-Agonisten überlappt.
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Die
Art, Dosierung und Dauer der kombinierten LHRH-Antagonisten- und
LHRH-Agonisten-Therapie werden dabei so gewählt, dass der Agonisten induzierte
Hormonanstieg verglichen mit der Situation wenn der der LHRH-Agonist
alleine verwendet wird, reduziert oder eliminiert wird (weiter diskutiert
in Sektion II unten). Der LHRH-Agonist sollte also gleichzeitig
oder nach dem Beginn der Verabreichung des LHRH-Antagonisten verabreicht
werden, jedoch nicht zuvor. Einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
zufolge muss ein LHRH-Antagonist an ein Subjekt für mindestens
eine Woche verabreicht werden, bevor LHRH-Agonist dem Subjekt gegeben
werden kann. Sobald die LHRH-Agonistentherapie begonnen wurde, kann
die LHRH-Antagonistentherapie fortgeführt werden (d. h. der Antagonist
und der Agonist können
zusammen verabreicht werden) oder die LHRH-Antagonistentherapie
kann auch abgebrochen werden (d. h. der LHRH-Antagonist wird zunächst alleine dem Subjekt verabreicht
und dann wird der LHRH-Agonist dem Subjekt alleine verabreicht). In
einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
werden der LHRH-Antagonist und der LHRH-Agonist für eine Dauer
von einem Monat bis zu einem Jahr, besonders bevorzugt für etwa drei
bis sechs Monate, verabreicht. In bestimmten Ausführungsbeispielen
wird ein Verfahren durchgeführt,
welches das Tumorgewebe entfernt oder zerstört (z. B. die vollständige Entfernung
der Prostata, die Kryochirurgie oder die Bestrahlungstherapie) nach
der Verabreichung des LHRH-Antagonisten und des LHRH-Agonisten durchgeführt.
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Wie
oben beschrieben ist es zwar nicht notwendig, die LHRH-Antagonisten-/LHRH-Agonistentherapie
mit zusätzlichen
Arzneimitteln durchzuführen,
trotzdem kann es in bestimmten Situationen vorteilhaft sein, den
LHRH-Antagonist und den LHRH-Agonist mit weiteren Arzneimitteln
zu kombinieren, wie beispielsweise einem Antiandrogen und/oder einem
oder mehreren Inhibitoren der Biosynthese von Geschlechtssteroiden.
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Wie
weiter unten detaillierter diskutiert wird, ist eine bevorzugte
Verabreichungsform für
einen LHRH-Antagonisten (alleine oder in Kombination mit einem LHRH-Agonisten)
die Depotinjektion oder andere Verabreichungsverfahren der freien
Freisetzung oder der verzögerten
Abgabe. Ein bevorzugter Verabreichungsweg für ein Antiandrogen ist die
orale Verabreichung. Die vollständige
Entfernung der Prostata, die Kryochirurgie oder die Bestrahlungstherapie
(extern oder interstitiell) kann unter Verwendung von Standardverfahren
durchgeführt
werden.
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Die
vorliegende Erfindung kann bei der Behandlung von Prostatakrebs
bei männlichen
Subjekten in jedem Stadium der Krebserkrankung verwendet werden,
obwohl bestimmte Behandlungsformeln für bestimmte Krebstypen besonders
bevorzugt sind. Für
Zusammenfassungen bezüglich
des Screenings und der diagnostischen Verfahren für Prostatakrebs, siehe
z. B. Garnick, M. (1993) Annals of Internal Medicine 118: 803–818; und
Garnick, M. (1994) Scientific American 270: 72–81. Die Prostatakrebserkrankung
wird im Allgemeinen auf einer Skala von vier Buchstaben eingeteilt
und bewertet: A, B, C und D. Tumore im Stadium A) sind mikroskopisch;
Stufe A1 bezeichnet Tumore, die nur eine
relativ kleine Fläche betreffen
und aus gut ausdifferenziertem Gewebe bestehen, während Stufe-A2-Tumore
diffuser sind und weniger gut differenziert. Stufe-B-Tumore sind
groß genug,
um während
einer Rektaluntersuchung ertastet zu werden, während Stufe-C-Prostatatumore sich schon über die
gesamte Drüse
verbreitet haben und typischerweise die Grenzen der Prostata in
das umliegende Gewebe drücken.
Stufe-D-Tumore haben bereits
Metastasen gebildet, z. B. in den Lymphknoten, in Knochen oder in
anderen Organen. Alternativ hierzu können die Tumore in das TNM-System eingestuft
werden, wobei die Tumore auf einer Skala sich progressiv verschlechternder
Erkrankungen von T1a bis T4b eingestuft werden (z. B. sind T1c-Tumore nicht-tastbar
und nicht-sichtbar und werden nur durch erhöhte Blutspiegel des Prostata
spezifischen Antigens nachgewiesen). Die Erfindung ist bei der Behandlung
einer jeden Stufe von Prostatakrebs verwendbar. Dem Fachmann wird
jedoch klar sein, dass solche Methoden, die Verfahren zur Entfernung
oder Zerstörung
von Tumorgewebe der Prostata umfassen, vorzugsweise dann ausgeführt werden,
wenn nicht-metastasierte Tumore vorliegen. Beispielsweise wird die
vollständige
Entfernung der Prostata vorzugsweise mit Stufe-A-, -B- und manchen
Stufe-C-Tumoren durchgeführt
(d. h. bei Stufe-C-Tumoren, wo das Tumorwachstum noch nicht wesentlich über die
Grenzen der Prostatadrüse
hinausgeht) und auch mit Stufe-T1c-Tumoren. Die Bestrahlungstherapie
(z. B. extern oder interstitiell) wird vorzugsweise bei Stufe-A-,
-B- oder -C-Tumoren wie auch bei T1c-Tumoren durchgeführt.
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Um
die Effizienz einer Behandlung zu bewerten, kann die Größe der Prostata über im Fachgebiet bekannte
Verfahren bestimmt werden, beispielsweise die rektale Untersuchung,
die transrektale Ultrasonographie oder die bildgebende magnetische
Resonanzdarstellung. Darüber
hinaus können
die Größe oder
der Umfang des Prostatatumors (und ggf. von metastatischen Tumoren)
mittels bekannter Methoden wie dem Prostata spezifischen Antigen-Bluttest (unten
weiter beschrieben), Knochenszintigrafie, Röntgenuntersuchungen, Skelettbegutachtungen, intravenöse Pyelographie,
CAT-Scan, bildgebende Kernresonanz, physikalische Untersuchung,
Biopsie und Ähnlichem
bestimmt werden. Für
eine Behandlung, die eine chirurgische Maßnahme umfasst (z. B. bei der
Neoadjuvanztherapie, wobei ein LHRH-Antagonist vor der radikalen
Prostataentfernung verabreicht wird), kann der Tumor auch während der
Operation bewertet werden (z. B. kann die Prostatadrüse während der
chirurgischen Maßnahme
untersucht werden und/oder es kann eine Biopsie durchgeführt und
untersucht werden). Es kann also sowohl die klinische Einstufung
als auch die Einstufung während der
Operation verwendet werden, um das Ausmaß der Erkrankung zu bewerten.
Es wird erwartet, dass die erfindungsgemäße Verwendung eines LHRH-Antagonisten
in einem Tumorstadium zur Zeit der radikalen Prostataentfernung
resultiert, welches verglichen mit Verfahren, bei denen ein LHRH-Agonist
verwendet wird, verbessert ist.
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Ein
bevorzugtes Verfahren zur Bewertung des Ausmaßes des Prostatakrebses ist
es, den Spiegel an Prostata spezifischen Antigen (PSA) im Blut eines
Subjekts zu untersuchen. Der PSA-Bluttest ist ein in vernünftigem
Maße spezifischer,
sensitiver, schneller und nicht besonders teurer Test zur Untersuchung
von Prostatakrebs. Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass ein
Blut-PSA-Spiegel über
4 ng/ml auf die Gegenwart von Prostatakrebs hinweist, wobei Spiegel über 10 ng/ml
Krebs besonders wahrscheinlich machen. Bei einem Subjekt, welches
eine erfindungsgemäße Behandlung
mit einem LHRH-Antagonisten erfährt,
können
PSA-Spiegel vor Beginn der Behandlung gemessen werden, und die Effizienz der
Behandlung kann bewertet werden, indem periodisch die PSA-Spiegel
in dem Blut des Subjekts gemessen werden, wobei abnehmende PSA-Spiegel als
Indikator für
die Effizienz der Behandlung betrachtet werden. Der PSA-Nadir (d.
h. der Punkt, an dem die PSA-Spiegel nicht weiter abnehmen, obwohl eine
weitere Behandlung mit einem LHRH-Antagonisten durchgeführt wird)
kann als Indikationspunkt für
den Beginn einer zweiten Therapie verwendet werden, beispielsweise
für die
Durchführung
eines Verfahrens zur Entfernung oder Zerstörung des prostatischen Tumorgewebes
(wie die vollständige
Entfernung der Prostata, die Kryochirurgie und/oder die Bestrahlungstherapie).
Es wird erwartet, dass der PSA-Nadir unter Verwendung eines LHRH-Antagonisten
verglichen mit einem LHRH-Agonisten schneller erreicht wird, da
unter Verwendung eines LHRH-Antagonisten
der Hormonanstieg vermieden wird.
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Zusätzlich oder
alternativ können
die Plasmakonzentrationen an Geschlechtshormonen überwacht
werden, um die Effizienz der Arzneimitteltherapie zu bewerten. Die
Konzentrationen an Hormonen wie Testosteron, Dihydrotestosteron,
Dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-Sulfat, Androst-5-ene-3β, 17β-Diol und
dem Östrogen
17β-Estradiol
können über Verfahren,
die dem Fachmann bekannt sind, gemessen werden (siehe z. B. F. Labrie
et al., (1983) The Prostate 4: 579).
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Vorzugsweise
werden verminderte Spiegel an Testosteron und Dihydrotestosteron
als Indikatoren für
die Effizienz der Behandlung verwendet.
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Die
vom nationalen Prostatakrebs-Projekt (siehe z. B. The Prostate,
1: 375–382)
entwickelten Antwortkriterien für
die Prostata können
auch zur Bewertung der Behandlungseffizienz verwendet werden. Für Behandlungsmethoden,
die die Entfernung oder Zerstörung
von Tumorgewebe umfassen (wie die vollständige Entfernung der Prostata,
die Kryochirurgie und/oder die Bestrahlungstherapie), wird ein LHRH-Antagonist
vorzugsweise solange verabreicht, bis die Größe der Prostata oder eines
Prostatatumors abgenommen hat und/oder die PSA-Spiegel vor Durchführung des
Verfahrens abgenommen haben.
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II. Inhibition des Agonisten
induzierten Hormonanstiegs in der Prostatakrebstherapie
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines LHRH-Antagonisten
zur Herstellung eines Medikamentes zur Inhibition des Agonisten
induzierten Hormonanstiegs, welcher während der LHRH-Agonistentherapie
auftritt, bei der Behandlung von Prostatakrebs. Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Agonisten induzierter
Hormonanstieg" (z.
B. "Agonisten induzierter Testosteronanstieg") den vorübergehenden
Anstieg in der gonadotropen oder gonadalen Steroidhormonsekretion
(Testosteronsekretion), welche aus der Verabreichung des LHRH-Agonisten
resultiert und welcher bei Primaten mehrere Tage andauern kann. Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Inhibition des Agonisten
induzierten Hormonanstiegs" die
Abnahme oder die Verminderung des Ausmaßes der gonadotrophen oder
gonadalen Geschlechtshormonsekretion. Diese Inhibition kann teilweise
sein, ist jedoch bevorzugt eine vollständige Inhibition des Hormonanstiegs.
Wie vorliegend gezeigt wird, erlaubt die Erfindung die vollständige Eliminierung
des Hormonanstiegs. Die erfindungsgemäßen Verwendungen umfassen im
Allgemeinen die Verabreichung eines LHRH-Antagonisten in Kombination
mit einem LHRH-Agonisten an ein Subjekt, welches einen Bedarf für eine LHRH-Agonistentherapie
bedarf. In den verschiedenen Ausführungsbeispielen umfasst die
Erfindung die Verwendung von ausgewählten LHRH-Antagonisten Formulierungen,
ausgewählter
LHRH-Dosierungen und/oder
einen ausgewählten
Typ eines LHRH-Antagonisten.
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In
einem Ausführungsbeispiel
umfasst die Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs:
die
Verabreichung eines LHRH-Antagonisten in einer Formulierung für die verzögerte Freisetzung
an ein Subjekt; und
die Verabreichung eines LHRH-Agonisten
an ein Subjekt;
so dass der Agonisten induzierte Hormonanstieg
in dem Subjekt verhindert wird.
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Die
Formulierung zur verzögerten
Freisetzung des LHRH-Antagonisten muss kontinuierlich für eine Zeitdauer
von mindestens etwa 14 Tagen (z. B. etwa 14 bis 28 Tage, oder einen
Monat) vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten verabreicht werden.
Die Verabreichung des LHRH-Antagonisten kann vor der Verabreichung
des LHRH-Agonisten gestoppt werden oder die Behandlung mit dem LHRH-Antagonisten
und dem LHRH-Agonisten kann alternativ hierzu eine Überlappung
aufweisen. Unter einem Ausführungsbeispiel
dauert dieser Overlap etwa ein bis drei Tage, vorzugsweise einen
Tag. In einem anderen Ausführungsbeispiel
beträgt
diese Überlappung
etwa vier bis zehn Tage, vorzugsweise etwa sieben Tage.
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Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung steht der Ausdruck "Formulierung für die verzögerte Freisetzung" für solche
Formulierungen, die eine kontinuierliche Abgabe eines LHRH-Antagonisten
an ein Subjekt über
eine gewisse Zeitdauer, vorzugsweise einige Tage bis Wochen erlaubt.
Solche Formulierungen werden normalerweise subkutan oder intramuskulär verabreicht
und erlauben eine kontinuierliche und gleichmäßige Freisetzung einer vorbestimmten
Menge eines Arzneimittels in einem Subjekt. Die Formulierung zur
verzögerten
Freisetzung eines LHRH-Antagonisten kann beispielsweise eine Formulierung
sein, welche ein Polymer ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Poly-Lactid-Polymer, ein Poly-Glycolid-Polymer
und einem Poly-Lactid-/Poly-Glycolid-Copolymer umfasst (z. B. ist
das Arzneimittel in einer Mikrokapsel umkapselt, welche das Polymer
oder das Copolymer umfasst). Solche Formulierungen für die verzögerte Freisetzung,
die für die
Depotinjektion geeignet sind, sind im Fachgebiet zur Verabreichung
von LHRH-Agonisten wie Leuprolid bekannt (z. B. U.S. Patent 4,677,191
und 4,728,721; solche Formulierungen werden außerdem in Abschnitt III unten
weiter beschrieben). Die Formulierungen zur verzögerten Freisetzung können so
formuliert werden, dass eine Verabreichung des Arzneimittels über eine
vorbestimmte Zeitdauer ermöglicht
wird. In einem anderen Ausführungsbeispiel umfasst
die Formulierung zur verzögerten
Freisetzung des LHRH-Antagonisten die Formulierung in einer osmotischen
Pumpe (d. h. die LHRH-Formulierung ist in der osmotischen Pumpe
eingeschlossen). Entsprechende osmotische Pumpen, die so formuliert
werden können,
dass sie die Freisetzung einer vorbestimmten Menge eines Arzneimittels über eine vorbestimmte
Zeitdauer erlauben, sind auf dem Fachgebiet bekannt (z. B. die Alzet
Pumpe, kommerziell erhältlich
von Alza, Palo Alto, CA). Die von der Formulierung zur verzögerten Freisetzung
freigesetzte LHRH-Antagonisten-Dosierung
ist vorzugsweise 15–300 μg/kg/Tag,
mehr bevorzugt 15–200 μg/kg/Tag
und besonders bevorzugt 15–100 μg/kg/Tag.
Wie in Beispiel 4 gezeigt, wurde eine vollständige Verhinderung des Agonisten
induzierten Hormonanstiegs mit einer Vorbehandlung mit einem LHRH-Antagonisten
erreicht.
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Der
für die
Verabreichung in einer Formulierung zur verzögerten Freisetzung bevorzugte LHRH-Antagonist
weist folgende Struktur auf: Ac-D-Nal1,
4-Cl-D-Phe2, D-Pal3,
N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH (vorliegend
als PPI-149 bezeichnet). Der LHRH-Agonist kann einer der vielen LHRH-Agonisten
sein, welcher auf dem Fachgebiet bekannt sind, beispielsweise Leuprolid,
Goserelin, Triptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin
oder Histrelin. Bevorzugte LHRH-Agonisten sind Leuprolid, Goserelin
und Triptorelin, vorzugsweise Leuprolid. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
ist das Subjekt ein Primat, besonders bevorzugt ein Mensch.
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Unter
einem anderen Ausführungsbeispiel umfasst
die Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs:
die
Verabreichung eines LHRH-Antagonisten für eine Zeitdauer von mindestens
14 Tagen in einer Dosierung von 15–300 μg/kg/Tag an ein Subjekt; und
die
Verabreichung eines LHRH-Agonisten an das Subjekt;
so dass
der Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt inhibiert
wird.
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Vorzugsweise
muss der LHRH-Antagonist in einer Dosierung von 15–200 μg/kg/Tag
verabreicht werden, und besonders bevorzugt in einer Dosierung von
15–100 μg/kg/Tag.
Vorzugsweise wird der LHRH-Antagonist kontinuierlich unter Verwendung einer
Formulierung für
die verzögerte
Freisetzung verabreicht (z. B. eingekapselt in einer Polymer-Mikrokapsel
oder einer osmotischen Pumpe, wie oben diskutiert).
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Die
Verabreichung des LHRH-Antagonisten kann vor der Verabreichung des
LHRH-Agonisten gestoppt werden oder es kann alternativ hierzu ein Overlap
bei der Verabreichung des LHRH-Antagonisten und -Agonisten bestehen
(z. B. ein Overlap von etwa ein bis drei Tagen, vorzugsweise einem
Tag; oder ein Overlap von vier bis sieben Tagen, bevorzugt etwa
sieben Tage). Ein bevorzugter LHRH-Antagonist ist PPI-149. Die LHRH-Agonisten
könnten beispielsweise
Leuprolid, Goserelin, Triptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin,
Cystorelin, Gonadorelin oder Histrelin sein. Bevorzugte LHRH-Agonisten
sind Leuprolid, Goserelin und Triptorelin, besonders bevorzugt ist
Leuprolid. In einem bevorzugten Beziehungsbeispiel ist das Subjekt
ein Primat, besonders bevorzugt ein Mensch.
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Unter
noch einem weiteren Ausführungsbeispiel
umfasst die Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs:
die
Verabreichung eines LHRH-Agonisten mit der folgenden Struktur: Ac-D-Nal1,
4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH;
und
die Verabreichung eines LHRH-Agonisten an das Subjekt;
so
dass der Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt inhibiert
wird.
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Vorzugsweise
wird der LHRH-Antagonist für eine
Zeitdauer von mindestens 14 Tagen verabreicht. Die Dosierung des
LHRH-Antagonisten liegt vorzugsweise bei 15–300 μg/kg/Tag, mehr bevorzugt 15–200 μg/kg/Tag
und am meisten bevorzugt 15–100 μg/kg/Tag.
Der LHRH-Antagonist wird vorzugsweise kontinuierlich unter Verwendung
einer Formulierung für
die verzögerte
Freisetzung verabreicht (z. B. er liegt in einer Polymer-Mikrokapsel
eingekapselt oder in einer osmotischen Pumpe, wie oben diskutiert
vor).
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Die
Verabreichung des LHRH-Antagonisten kann vor der Verabreichung des
LHRH-Agonisten gestoppt werden oder es kann alternativ hierzu ein Overlap
in der Behandlung mit LHRH-Antagonist und -Agonist bestehen (z.
B. ein Overlap von etwa ein bis drei Tagen, vorzugsweise einen Tag,
oder ein Overlap von etwa vier bis sieben Tagen, vorzugsweise etwa
sieben Tage). Der LHRH-Agonist kann beispielsweise Leuprolid, Goserelin,
Triptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin
oder Histrelin sein. Bevorzugte LHRH-Agonisten sind Leuprolid, Goserelin
und Triptorelin, besonders bevorzugt Leuprolid. In einem bevorzugten
Ausführungsbeispiel
ist das Subjekt ein Primat, besonders bevorzugt ein Mensch.
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In
einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel
umfasst die Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs:
die
Verabreichung eines LHRH-Antagonisten mit der folgenden Struktur:
Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH in einer Dosierung von etwa 15–300 μg/kg/Tag
in einer Formulierung zur verzögerten
Freisetzung für
eine Zeitdauer von mindestens etwa 14 Tagen an ein Subjekt; und
die
Verabreichung eines LHRH-Agonisten an ein Subjekt;
so dass
der Agonisten induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt inhibiert
wird.
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Besonders
bevorzugt liegt die Dosierung an LHRH-Antagonisten bei 15–200 μg/kg/Tag
und noch mehr bevorzugt bei 15–100 μg/kg/Tag.
Vorzugsweise besteht die Formulierung für die verzögerte Freisetzung in einer
Formulierung, welche ein Polymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus einem Poly-Lactid-Polymer,
einem Poly-Glycolid-Polymer und einem Poly-Lactid-/Poly-Glycolid-Polymer umfasst oder
umfasst eine Formulierung in eine osmotische Pumpe. Die Verabreichung
des LHRH-Antagonisten kann vor der Verabreichung des LHRH-Agonisten gestoppt
werden oder es kann alternativ hierzu ein Overlap bei der Behandlung
mit LHRH-Antagonist und -Agonist bestehen (z. B. ein Overlap von
etwa ein bis drei Tagen, vorzugsweise einen Tag, oder ein Overlap
von etwa vier bis sieben Tagen, vorzugsweise etwa sieben Tage).
Der LHRH-Agonist kann beispielsweise Leuprolid, Goserelin, Troiptorelin,
Buserelin, Nafarelin, Lutrelin, Cystorelin, Gonadorelin oder Histrelin
sein. Bevorzugte LHRH-Agonisten sind Leuprolid, Goserelin und Triptorelin,
besonders bevorzugt Leuprolid. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
ist das Subjekt ein Primat, besonders bevorzugt ein Mensch. In einem
besonderen Unterausführungsbeispiel
der Inhibition des Agonisten induzierten Hormonanstiegs betrifft
die Erfindung die Inhibition des Phänomens des "akut auf chronisch"-Hormonanstiegs. Das Phänomen des "akut auf chronisch"-Hormonanstiegs betrifft
die periodischen Anschübe
der Hormonspiegel, die auftreten können mit jeder Wiederverabreichung
eines LHRH-Agonisten an
ein Subjekt, welches einer LHRH-Agonistentherapie unterzogen wird,
nachdem der anfängliche
Hormonanstieg, welcher die anfängliche
Verabreichung des LHRH-Agonisten begleitet, auftrat. Die Erfindung stellt
die Inhibition des "akut
auf chronisch" Agonisten induzierten
Hormonanstiegs, welche durch die LHRH-Agonistentherapie in einem
Subjekt mit einem Bedarf für
die LHRH-Agonistentherapie
bewirkt wird bereit, umfassend:
die Verabreichung eines LHRH-Agonisten
in regulären
Intervallen an ein Subjekt; und
die Co-Verabreichung eines
LHRH-Antagonisten mit dem LHRH-Agonisten bei jedem Intervall;
so
dass der "akut auf
chronisch" Agonisten
induzierte Hormonanstieg in dem Subjekt inhibiert wird.
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Die
regulären
Intervalle, bei denen der LHRH-Agonist verabreicht werden muss,
können beispielsweise
monatliche oder wöchentliche
Intervalle sein. Erfindungsgemäß muss der
LHRH-Antagonist während
dieser Intervalle an das Subjekt coverabreicht werden (z. B. monatlich
oder wöchentlich).
Die Co-Verabreichung des LHRH-Antagonisten "während
jeden Intervalls" soll
erfindungsgemäß die Verabreichung
des LHRH-Antagonisten zusammen mit dem LHRH-Agonisten umfassen (z.
B. können sowohl
der LHRH-Agonist als auch der LHRH-Antagonist als einzelne monatliche oder
wöchentliche
Injektion verabreicht werden, wobei jeder zur selben Zeit verabreicht
wird). Darüber
hinaus soll die Coverabreichung des LHRH-Antagonisten "während jeden Intervalls" die Verabreichung
des LHRH-Antagonisten für
eine Zeitdauer bevor die LHRH-Agonisten-Reverabreichung durchgeführt wird,
umfassen, wobei diese möglicherweise
für eine
bestimmte Zeitdauer fortgesetzt wird, nachdem die Wiederverabreichung des
LHRH-Agonisten beendet wurde. Angenommen, die LHRH-Agonisten-Wiederverabreichung
umfasst beispielsweise eine einzelne Injektion, einmal im Monat.
Um den "akut auf
chronisch" Agonisten
induzierte Hormonanstieg zu inhibieren, kann die LHRH-Antagonisten-Verabreichung
für eine
kurze Zeitdauer (z. B. ein bis fünf
Tage) vor der einzelnen LHRH-Agonisteninjektion begonnen werden,
und die LHRH-Agonistenverabreichung kann bis zum Tag der LHRH-Agonisteninjektion
durchgeführt
werden, und kann falls nötig
auch für
eine kurze Zeitdauer (z. B. ein bis fünf Tage) nach der LHRH-Agonisteninjektion fortgeführt werden.
Um den LHRH-Antagonisten während
dieser Zeitdauer kontinuierlich an das Subjekt zu verabreichen,
können
tägliche
Injektionen des LHRH-Antagonisten
durchgeführt
werden oder alternativ hierzu können
Formulierungen für
die verlangsamte Freisetzung des LHRH-Antagonisten, welche eine
kontinuierliche Freisetzung des LHRH-Antagonisten in einem Subjekt über die
Dauer dieser Zeitperiode sicherstellen, verwendet werden.
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Vorzugsweise
ist der LHRH-Antagonist in einer Dosierung von 15–300 μg/kg/Tag
zu verabreichen, besonders bevorzugt in einer Dosierung von 15–200 μg/kg/Tag
und ganz besonders bevorzugt in einer Dosierung von 15–100 μg/kg/Tag.
Ein zur Verwendung in dem Verfahren bevorzugter LHRH-Antagonisten
hat die folgende Struktur: Ac-D-Nal1, 4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH. Bevorzugter LHRH-Agonisten umfassen
Leuprolid, Goserelin, Triptorelin, Buserelin, Nafarelin, Lutrelin,
Cystorelin, Gonadorelin und Histrelin (besonders bevorzugt Leuprolid).
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
ist das Subjekt ein Primat (vorzugsweise ein Mensch).
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III. Pharmazeutische Zusammensetzung
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Erfindungsgemäß geeignete
LHRH-Antagonisten können
in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingebaut werden, die für die Verabreichung an
ein Subjekt geeignet sind. Vorzugsweise wird der LHRH-Antagonist
alleine in die pharmazeutische Zusammensetzung formuliert, obwohl
unter gewissen Ausführungsbeispielen
der LHRH-Antagonist kann mit einer oder mehreren anderen Arzneimitteln
wie einem LHRH-Agonisten, Antiandrogen und/oder Geschlechtssteroid-Biosynthese-Inhibitor
kombiniert werden (insgesamt vorliegend als "Kombinationsarzneimittel" bezeichnet). Unter
einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung einen LHRH-Antagonisten
und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
-
Für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die
bei den benötigten
Dosierungen und Zeitdauern wirksam ist, um das gewünschte Resultat
zu erreichen. Die therapeutisch wirksame Menge eines LHRH-Antagonisten
kann aufgrund von Faktoren wie dem Erkrankungsstadium, dem Alter
und dem Gewicht des Individuums variieren und der Fähigkeit
des LHRH-Antagonisten (alleine oder in Kombination mit einer oder
mehrerer Kombinationsarzneimittel) die gewünschte Antwort in dem Individuum
hervorzurufen. Die Dosierungsanweisungen können variiert werden, um die
optimale therapeutische Antwort sicherzustellen. Eine therapeutisch
wirksame Menge ist auch eine solche, bei der die toxischen oder
schädlichen
Wirkungen des Antagonisten durch die therapeutisch günstigen
Wirkungen mehr als aufgehoben werden. Ein nicht als begrenzend aufzufassender
Bereich für
eine therapeutisch wirksame Menge eines LHRH-Antagonisten liegt
bei 0,01 μg/kg–10 mg/kg,
vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 5 mg/kg. Es muss hierbei beachtet
werden, dass die Dosierungswerte abhängig von der Schwere der Erkrankung,
die behandelt werden soll, variieren können. Es ist außerdem verständlich,
dass für
jedes einzelne Subjekt die spezifischen Dosierungen über die
Zeit entsprechend dem Bedarf des Individuums und der professionellen
Bewertung durch die Person, die die Verabreichung durchführt oder
die Verabreichung der Zusammensetzung überwacht, justiert werden sollten,
und dass die hierin vorgestellten Dosierungsbereiche nur beispielhaft
sind, und nicht dazu dienen sollen, den Umfang oder die Ausübung des
beanspruchten Zusammensetzung zu begrenzen. Zur Unterdrückung des
Agonisten induzierten Hormonanstiegs liegen die bevorzugten Dosie rungen
des LHRH-Antagonisten in Bereichen wie sie oben in Sektion II beschrieben
sind.
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Erfindungsgemäß umfasst
der Ausdruck "pharmazeutisch
annehmbarer Träger" alle und jede Lösungen,
Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakterielle Mittel und Antipilzmittel,
isotone und absorbtionsverzögernde
Mittel und Ähnliche,
welche physiologisch kompatibel sind. Vorzugsweise ist der Träger für die intravenöse, intramuskuläre, subkutane
oder die parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion) geeignet.
Abhängig
vom Verabreichungsweg kann der aktive Bestandteil von einem Material umkapselt
sein, um die Verbindung vor der Wirkung von Säuren und anderen natürlichen
Bedingungen zu schützen,
welche die Verbindung inaktivieren könnten.
-
Ein
LHRH-Antagonist kann vermittels einer großen Anzahl verschiedener Methoden,
die auf dem Fachgebiet bekannt sind, verabreicht werden. In einem
bevorzugten Ausführungsbeispiel
wird der LHRH-Antagonist in einer zeitversetzten Formulierung (auch
als Formulierung zur verzögerten
Freisetzung bezeichnet) verabreicht, beispielsweise in einer Zusammensetzung,
welches ein Polymer für
die verlangsamte Freisetzung oder einer Zusammensetzung, welche
für eine
Depotinjektion geeignet ist, verabreicht. Die aktive Verbindung
kann mit Trägermitteln
hergestellt werden, die die Verbindung gegen die schnelle Freisetzung
schützen,
beispielsweise eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung
einschließlich
von Implantaten, transdermalen Pflastern und mikroverkapselten Verabreichungssystemen.
Bioabbaubare, biokompatible Polymere können verwendet werden, wie
beispielsweise Ethylenvinylacetat, Polyanhydride, Polyglykolsäure, Kollagen,
Polyorthoester, Polymilchsäure
oder Polymilchsäure-Polyglykolsäure-Copolymere (PLG).
Viele Verfahren zur Herstellung von solchen Formulierungen sind
patentiert oder allgemein auf dem Fachgebiet bekannt. Siehe beispielsweise "Sustained und Controlled
Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed. Marcel Dekker,
Inc. New York, 1978. Besonders bevorzugte Formulierungen umfassen
Zusammensetzungen zur kontrollierten Freisetzung, wie sie zum Beispiel
auf dem Fachgebiet zur Verabreichung von Leuprolid (Handelsname:
Lupron®)
bekannt sind, z. B. Mikrokapseln (U.S. Patent 4,652,441 und 4,917,893),
injizierbare Formulierungen (U.S. Patent 4,849,228), Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere zur Verwendung
bei der Herstellung von Mikrokapseln oder injizierbaren Formulierungen
(U.S. Patent 4,677,191 und 4,728,721) und Zusammensetzungen für die verzögerte Freisetzung
von wasserlöslichen Polypeptiden
(U.S. Patent 4,675,189).
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In
geeigneter Formulierung kann ein LHRH-Agonist oral verabreicht werden,
beispielsweise in Verbindung mit einem inerten Verdünnungsmittel
oder einem assimilierbaren essbaren Träger. Der LHRH-Agonist (und
andere Bestandteile), können ebenso
in einer Hart- oder Weichkapsel aus Gelatine eingeschlossen sein,
in Tabletten gepresst vorliegen oder direkt in die Ernährung des
Subjekts aufge nommen werden. Für
die therapeutische orale Verabreichung kann der LHRH-Antagonist in ein
Vehikel eingebaut werden und in Form von unverdaulichen Tabletten,
bukalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen,
Sirupen, Waffeln oder Ähnlichem verwendet
werden. Der Prozentsatz des LHRH-Antagonisten
in den Zusammensetzungen und Herstellungen kann natürlich auch
variiert werden. Die Menge an LHRH-Antagonisten in den entsprechenden therapeutisch
verwendbaren Zusammensetzungen ist eine solche, dass eine geeignete
Dosierung erhalten werden wird.
-
Um
einen LHRH-Antagonisten (alleine oder mit einem oder mehreren Kombinationsarzneimitteln) auf
andere Weise als parenteral zu verabreichen kann es notwendig sein,
die Verbindung mit einem Material, welches die Inaktivierung verhindert,
zu beschichten oder damit zusammen zu verabreichen. Beispielsweise
kann der LHRH-Antagonist an ein Subjekt in einem geeigneten Träger, beispielsweise einem
Liposom oder einem Verdünnungsmittel
verabreicht werden. Pharmazeutisch annehmbare Versuchsmittel umfassen
Salzlösungen
und wässrige Pufferlösungen.
Liposomen umfassen Wasser-in-Öl-in-Wasser
CGF-Emulsionen wie auch konventionelle Liposomen (Strejan et al.
(1984), J. Neuroimmunol. 7: 27). Pharmazeutisch annehmbare Trägermittel
umfassen sterile wässrige
Lösungen
oder Dispersionen und sterile Prüfer
für die
unvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen.
Die Verwendung von solchen Medien und Mitteln für pharmazeutisch aktive Substanzen
ist im Fachgebiet gut bekannt. Außer für den Fall, dass irgendein
konventionelles Medium oder Mittel mit der aktiven Verbindung inkompatibel
ist, ist eine Verwendung davon in den pharmazeutischen Zusammensetzungen
der Erfindung umfasst. Auch können
in den Zusammensetzungen supplementäre aktive Verbindungen eingebaut
sein.
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Therapeutische
Zusammensetzungen müssen
normalerweise unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen steril
und stabil sein. Die Zusammensetzung kann als Lösung formuliert werden, als Mikroemulsion,
als Liposom oder als irgendeine andere geordnete Struktur, die geeignet
für eine
hohe Arzneimittelkonzentration ist. Der Träger kann ein Lösungsmittel
oder ein Dispersionsmedium sein, welches beispielsweise Wasser,
Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol
und Ähnliches)
umfasst und geeignete Mischungen hieraus. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise
durch Verwendung einer Beschichtung wie beispielsweise Lecithin
sichergestellt werden, durch die Sicherstellung der erforderlichen Partikelgröße im Falle
von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven
Mitteln. In vielen Fällen
ist es bevorzugt, isotone Mittel, beispielsweise Zucker, Polyalalkohole
wie Mannitol, Sorbitol oder Natriumchlorid in der Zusammensetzung
zu umfassen. Die verlängerte
Absorption der indizierbaren Zusammensetzung kann sichergestellt werden,
indem die Zusammensetzung ein Mittel zur verzögerten Absorption eingebaut
wird, beispielsweise Monosterinsalze und Gelatine.
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Sterile
indizierbare Lösungen
können
durch Einbau der aktiven Verbindung (d. h. des LHRH-Antagonisten)
in der erforderlichen Menge in ein geeignetes Lösungsmittel mit einem oder
einer Kombination von Zutaten, die oben aufgezählt wurden, wie erforderlich
hergestellt werden, gefolgt von einer Filtrationssterilisation.
Im Allgemeinen werden Dispersionen durch Einbau der aktiven Verbindung
in ein steriles Vehikel hergestellt, welche ein basisches Dispersionsmedium
enthält,
und die anderen erforderlichen Zutaten auswählt aus den oben aufgezählten. Im
Falle von sterilen Pulvern für
die Herstellung von sterilen indizierbaren Lösungen sind die bevorzugten
Verfahren zur Herstellung das Vakuumtrocknen und das Gefriertrocknen,
wobei ein Pulver der aktiven Zutat plus allen zusätzlichen
gewünschten
Zutaten aus einer vorher steril filtrierten Lösung davon gewonnen wird.
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Die
Dosierungsmengen können
justiert werden, um die optimale therapeutische Respons zu erhalten.
Beispielsweise kann ein einziger Bolus verabreicht werden, es können verschiedene
Teildosierungen über
die Zeit verabreicht werden oder die Dosierung kann proportional
reduziert oder angehoben werden wie es entsprechend der Anforderungen
der therapeutischen Situation angezeigt ist. Es ist insbesondere
vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in einer Dosierungseinheitsform
zu formulieren, um die Einfachheit der Verabreichung und die Gleichförmigkeit
der Dosierung sicherzustellen. Der Ausdruck „Dosierungseinheitsform" bedeutet für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung physikalisch unterscheidbare Einheiten,
die als einzelne Dosierungen für
die Säugetiersubjekte,
die behandelt werden sollen, geeignet sind; jede Einheit enthält eine
vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung, die so berechnet ist,
dass der gewünschte
therapeutische Effekt in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen
Trägermittel
erreicht wird. Die Spezifizierung der Dosierungseinheitsform der
vorliegenden Erfindung werden durch (a) die spezifischen Eigenschaften
der aktiven Verbindung und des besonderen therapeutischen Effekts,
der erreicht werden soll, diktiert und sind davon direkt abhängig sowie
von (b) den Begrenzungen, die im Fachgebiet bestehen, für die Compoundierung
einer solchen aktiven Verbindung für die Behandlung von Sensitivität in Individuen.
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Die
Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele dargestellt,
welche jedoch nicht als begrenzend verstanden werden sollten.
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Beispiel 1
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Ein
menschliches Subjekt mit einem lokalisierten Prostatatumor (z. B.
Stadium B) wird erfindungsgemäß wie folgt
behandelt:
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Ein
LHRH-Antagonist mit einer geringen Histamin-freisetzenden Aktivität wird in
einer Depotformulierung durch intramuskuläre Injektion von 10 mg des
LHRH-Antagonisten
in eine Milchsäure-/G1ykolsäure-Copolymer-Mikrokapsel
(die Mikrokapseln werden wie im U.S. Patent 4,849,228 beschrieben
hergestellt) oder al ternativ hierzu unter Verwendung einer geeigneten
Pumpe für
die kontinuierliche Arzneimittelverabreichung verabreicht. Zusätzliche
Depotinjektionen werden jeden Monat verabreicht, typischerweise
für eine
Gesamtbehandlungsdauer von drei bis sechs Monaten (obwohl längere Behandlungsdauern,
je nach dem individuellen Bedarf und der professionellen Bewertung
durch die Person, welche die Therapie überwacht, angewendet werden
können).
Die Größe und das
Fortschreiten des Prostatatumors wird durch transrektale Ultrasonographie,
rektale Untersuchung und dem Test für das Prostata spezifische
Antigen gemessen. Eine vollständige
Entfernung der Prostata, die Kryochirurgie oder die Bestrahlungstherapie
(extern oder interstitiell), wird mittels Standardtechniken durchgeführt, wenn
der Prostatatumor in Größe oder
Umfang abgenommen hat und/oder der PSA-Nadir erreicht ist. Die LHRH-Agonisten-Verabreichung
kann nach der radikalen Prostataentfernung, Kryochirurgie oder der
Bestrahlungstherapie fortgeführt
werden entsprechend dem individuellen Bedarf und der professionellen
Bewertung durch die die Therapie überwachende Person.
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Beispiel 2
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Ein
menschliches Subjekt mit einem lokalisierten (z. B. Stadium B) Prostatakrebs
wird mit einem LHRH-Antagonisten wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt.
Nach einer einmonatigen Behandlung mit dem LHRH-Antagonisten wird
ein LHRH-Agonist (z. B. Leuprolid, Goserelin oder Triptorelin) verabreicht.
Beispielsweise wird Leuprolid in einer Depotformulierung über intermuskuläre Injektion von
7,5 mg Leuprolid in einer Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer-Mikrokapsel (die
Mikrokapseln werden wie in U.S. Patent 4,849,228 beschrieben hergestellt) verabreicht.
Die orale Verabreichung von Flutamid (250 mg alle acht Stunden)
wird ebenso begonnen. Die Behandlung mit dem LHRH-Antagonisten wird fortgesetzt,
so dass das Subjekt mit dem LHRH-Antagonisten, Leuprolid und Flutamid
in Kombination behandelt wird. Die Progression des Prostatatumors wird
wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Falls nötig kann nach einer Zeitdauer,
die ausreichend ist, um die Größe und die
Progression des Prostatatumors zu reduzieren oder den PSA-Nadir
zu erreichen (z. B. drei bis sechs Monate), eine vollständige Entfernung
der Prostata, eine Kryochirurgie oder eine Bestrahlungstherapie
(extern oder interstitiell) vermittels Standardtechnik durchgeführt werden.
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Beispiel 3
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Ein
menschliches Subjekt mit einem metastasierenden Prostatakrebs (z.
B. Stufe D) wird mit einem LHRH-Antagonisten wie in Beispiel 2 beschrieben)
für einen
Monat behandelt, wonach die LHRH-Antagonisten-Therapie unterbrochen
wird und das Subjekt mit einer Kombination aus einem LHRH-Agonisten
(z. B. Leuprolid, Goserelin oder Triptorelin) und einem Antiandrogen
(z. B. Flutamid), wie in Beispiel 2 beschrieben, weiterbehandelt
wird, wodurch der durch die Verwendung eines LHRH-Agonisten erwartungsgemäß hervorgerufene Agonisten
induzierte Testestoronanstieg verringert wird.
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Beispiel 4
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In
diesem Beispiel wurden Plasmatestosteronspiegel in erwachsenen männlichen
Ratten oder Javaaffen gemessen, welche mit einer Kombination aus
einem LHRH-Antagonisten und einem LHRH-Agonisten behandelt wurden,
um zu untersuchen, ob ein voriges Behandeln mit einem LHRH-Antagonisten
den Agonisten induzierten Testosteronanstieg verhindern kann, welcher
normalerweise durch die Verabreichung des LHRH-Agonisten induziert würde.
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In
einer ersten Serie von Experimenten wurde adulten männlichen
Ratten ein LHRH-Antagonist mit der Struktur: Ac-D-Nal1,
4-Cl-D-Phe2, D-Pal3, N-Me-Tyr5, D-Asn6, Lys(iPr)8, D-Ala10-LHRH verabreicht
(vorliegend als PPI-149 bezeichnet). PPI-149 wurde über eine
subkutane kontinuierliche osmotische Minipumpe verabreicht (z. B.
die Alzet-Pumpe, kommerziell erhältlich
von Alza, Palo Alto, CA) in einer Dosierung von 15 μg/kg/Tag
oder 50 μg/kg/Tag. Die
PPI-149-Verabreichung
wurde für
insgesamt etwa 15 bis 28 Tage nach einigen unterschiedlichen Protokollen
durchgeführt.
Eine zweite Pumpe, welche Leuprolid (Handelsname: Lupron®)
in einer Dosierung von 1,8 μg/kg/Tag
freisetzte, wurde so implantiert, dass ein Overlap von 0, 1 oder
7 Tagen mit der vorher implantierten Pumpe, welche PPI-149 freisetzte,
resultierte. Die Resultate von verschiedenen unabhängigen Experimenten
sind in den 1–4 gezeigt.
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In
dem Experiment, welches in 1 gezeigt wird,
wurde PPI-149 (in einer Dosierung von 15 μg/kg/Tag oder 50 μg/kg/Tag) über eine
osmotische Pumpe für
28 Tage verabreicht, dann wurde diese Pumpe entfernt und eine zweite
Pumpe, die Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag)
verabreichte implantiert, so dass kein Overlap zwischen der Behandlung
mit dem Antagonisten bzw. dem Agonisten auftrat. Die Plasmatestosteronspiegel
(in ng/ml) wurden während
der verlängerten
Verabreichung von PPI-149 alleine und dem folgenden Ersatz der PPI-149-Pumpe
mit der Leuprolid-Pumpe gemessen. Die in 1 gezeigten
Resultate zeigen, dass PPI-149 in einer Dosierung von 50 μg/kg/Tag die
Plasmatestosteronspiegel auf den Spiegel von Kastraten herabsetzte
und den Leuprolid induzierten Testosteronanstieg verhinderte, wenn
es vor der Behandlung mit dem Agonisten und ohne irgendeinen Overlap
bei der Behandlung mit Antagonist und Agonist gegeben wird.
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In
dem in 2 gezeigten Experiment wurde PPI-149 (in einer
Dosierung von 50 μg/kg/Tag)
durch eine osmotische Pumpe für
einen Zeitraum von 15 Tagen verabreicht und dann wurde eine zweite
Pumpe, welche Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag)
verabreichte implantiert, so dass ein Overlap von einem Tag bei
der Behandlung mit Antagonist bzw. Agonist auftrat (d. h. die erste
PPI-149 freisetzende Pumpe wurde einen Tag nach der Implantation
der zweiten Leuprolid-freisetzenden Pumpe entfernt. Die Plasmatestosteronspiegel
wurden während
der verlängerten
Verabreichung von PPI-149 alleine und auf die Entfer nung der PPI-Pumpe
folgend, wenn Leuprolid also alleine verabreicht wurde, gemessen.
Die Resultate sind in dem Graphen der 2 gezeigt
und demonstrieren, dass PPI-149 in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag
die Plasmatestosteronspiegel auf den Spiegel von Kastraten unterdrückt und
der leuprolidinduzierte Testosteronanstieg verhindert, wenn vor
der Behandlung mit dem Agonisten und einem Tag Overlap bei der Behandlung mit
Antagonist und Agonist gegeben wird.
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In
dem in 3 gezeigten Experiment wurde PPI-149 (in einer
Konzentration von 15 μg/kg/Tag oder
50 μg/kg/Tag)
durch eine osmotische Pumpe für 28
Tage verabreicht und dann wurde eine zweite Pumpe, welche Leuprolid
(in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag)
verabreichte implantiert, so dass es einen Overlap von einem Tag
zwischen der Behandlung mit Antagonist bzw. Agonist gab (d. h. die
erste PPI-149 freisetzende Pumpe wurde einen Tag nach der Implantation
der zweiten Leuprolid freisetzenden Pumpe entfernt). Die Plasmatestosteronspiegel
wurden während
der verlängerten
Verabreichung von PPI-149 alleine und auf die Entfernung der PPI-149-Pumpe
folgend, wenn Leuprolid also alleine verabreicht wurde, gemessen.
Die Resultate sind in dem Graphen von 3 gezeigt
und demonstrieren, dass PPI-149 in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag
die Plasmatestosteronspiegel auf die Spiegel von Kastraten herabsenkte
und den Leuprolid induzierten Testosteronanstieg verhinderte, wenn
es vor Behandlung mit dem Agonisten und mi einem Tag Overlap bei
der Behandlung mit Antagonist und Agonist gegeben wird.
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In
dem in 4 gezeigten Experiment wurde PPI-149 (in einer
Konzentration von 15 μg/kg/Tag oder
50 μg/kg/Tag)
durch eine osmotische Pumpe 28 Tage lang verabreicht und dann wurde
eine zweite Pumpe, die Leuprolid (in einer Konzentration von 1,8 μg/kg/Tag)
verabreichte implantiert, so dass ein siebentägiger Overlap zwischen der
Behandlung mit Antagonisten und Agonist auftrat (d. h. die erste PPI-149
freisetzende Pumpe wurde sieben Tage nach der Implantation der zweiten
Leuprolid freisetzenden Pumpe entfernt). Die Plasmatestosteronspiegel
wurden während
der verlängerten
Verabreichung von PPI-149 alleine und auf die Entfernung der PPI-Pumpe
folgend, wenn das Leuprolid also alleine verabreicht wurde, gemessen.
Die Resultate sind im Graphen der 4 gezeigt
und demonstrieren, dass PPI-149 in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag
die Plasmatestosteronlevel auf solche von Kastraten absenkt und
den Leuprolid induzierten Testosteronanstieg verhinderte, wenn es
vor der Behandlung mit dem Agonisten und mit einem siebentägigen Overlap bei
der Behandlung mit Antagonist und Agonist gegeben wird.
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In
adulten männlichen
Ratten kann PPI-149 in einer Konzentration von 50 μg/kg/Tag
daher den Testosteronanstieg, der durch die Verabreichung eines
LHRH-Agonisten ausgelöst
wird verhindern, wenn PPI-149 entweder 0, 1 oder 7 Tage vor der
Verabreichung des LHRH-Agonisten verabreicht wird.
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In
einer zweiten Serie von Experimenten wurde männlichen Javaaffen der LHRH-Antagonist PPI-149 über eine
subkutane kontinuierliche osmotische Minipumpe verabreicht (Alzet-Pumpe;
Alza, Palo Alto, CA) in einer Dosierung von 0, 30, 100 oder 300 μg/kg/Tag
für eine
Zeitdauer von 28 Tagen. Am Tag 28 wurden die Pumpen entfernt und
den Affen wurde eine einzelne intramuskuläre Dosis der Depotformulierung
für die
fortgesetzte Freisetzung (einen Monat) von Lupron® verabreicht, äquivalent
zu 0,6 mg/kg. Diese Dosierung an Leuprolid ist 1,6-fach höher als
die bei der Behandlung von Prostatakrebs bei Menschen (0,1 mg/kg)
und 3,2-mal höher
als die für die
Behandlung von Endometriose (0,05 mg/kg) verwendete.
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Das
Resultat dieser Experimente ist in 5 als Graph
gezeigt und demonstriert, dass eine Dosierung von 100 μg/kg/Tag
von PPI-149 eine schnelle und vollständige medizinische Kastration
innerhalb der ersten zwei Tage der Behandlung induziert. Zusätzlich ist
die gleiche Dosierung von PPI-149 fähig, eine komplette Blockade
des Testosteronanstiegs zu induzieren, welcher normalerweise aus
der Depotformulierung von Lupron® resultiert.
Da in diesen Experimenten eine hohe Dosierung an Leuprolid verwendet
wurde (1,6- bis 3,2-mal höher
als die klinisch verwendete Dosierung) wird erwartet, dass die gleiche Behandlung
mit PPI-149 den Agonisten induzierten Testosteronanstieg, der durch
die drei Monate der Depotformulierung von Lupron® wie
auch durch die ein- oder dreimonatige Formulierung von Zoladex® (Gosarelin)
und anderen LHRH-Agonisten, wie Triptorelin (Decapeptyl; D-Trp-6-LHRH),
die momentan sich auf dem Markt befinden, ebenfalls blockieren wird.